JP5219513B2 - 血管形成及び腫瘍増殖阻害用ポリペプチド化合物 - Google Patents
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Description
ある観点において、本発明はEphB4又はエフリンB2で仲介される機能を阻害するポリペプチド薬であり、EphB4及びエフリンB2蛋白質のモノマー性リガンド結合部を含むものを提供する。本明細書において示すように、EphB4及びエフリンB2は癌及び望ましくない又は過度の血管形成に関連した病気を含む種々の病状に関与する。従って、本発明の特定のポリペプチド薬は、これらの病気を治療するために使用できる。更なる観点において、本発明はEphB4及び/又はエフリンB2が、しばしば高レベルで、種々の腫瘍中で発現されるという発見に基づく。従って、EphB4又はエフリンB2機能をダウンレギュレートするポリペプチド薬は、腫瘍細胞への直接的効果及び腫瘍が採用する血管形成プロセスへの間接的効果により腫瘍へ影響を与える。ある実施形態において、本発明はEphB4又はエフリンB2の機能をダウンレギュレートする薬剤を用いた治療に特に適した腫瘍種を特定する。好ましい実施形態において、本明細書に開示するポリペプチドは生体内での血清中半減期が長くなるように修飾される。
(a)EphB4蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記EphB4ポリペプチドは単量体であってエフリンB2ポリペプチドへ特異的に結合する。随意的に、上記EphB4ポリペプチドは血清中半減期を長くするためのPEG化、血清アルブミン又はその両方といった追加的修飾を含有する。);
(b)エフリンB2蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記可溶性エフリンB2ポリペプチドは単量体であり、EphB4ポリペプチドへ高親和性で結合する。);
よりなる群から選択することができる。
随意的に、腫瘍は同等組織の非癌化細胞よりも高いレベルでエフリンB2及び/又はEphB4を発現する細胞を含む。
(a)EphB4蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記EphB4ポリペプチドは単量体であってエフリンB2ポリペプチドへ特異的に結合する。随意的に、上記EphB4ポリペプチドは血清中半減期を長くするためのPEG化、血清アルブミン又はその両方といった追加的修飾を含有する。);
(b)エフリンB2蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記可溶性エフリンB2ポリペプチドは単量体であり、EphB4ポリペプチドへ高親和性で結合する。);
よりなる群から選択することができる。
随意的に、癌は同等組織の非癌化細胞よりも高いレベルでエフリンB2及び/又はEphB4を発現する癌細胞を含む。癌は転移性癌でもよい。癌は結腸癌、乳癌、中皮腫、前立腺腫瘍、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫及び白血病よりなる群から選択され得る。随意的に、上記癌は血管形成に依存する癌又は血管形成に依存しない癌である。本発明で使用されるポリペプチド薬は、エフリンB2又はEphB4のクラスター化又はリン酸化を阻害し得る。ポリペプチド薬は、ポリペプチド薬と付加的又は相乗的に癌細胞を抑制する1種以上の追加的抗癌化学療法薬と共投与してもよい。
(a)EphB4蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記EphB4ポリペプチドは単量体であってエフリンB2ポリペプチドへ特異的に結合する。随意的に、上記EphB4ポリペプチドは血清中半減期を長くするためのPEG化、血清アルブミン又はその両方といった追加的修飾を含有する。);
(b)エフリンB2蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記可溶性エフリンB2ポリペプチドは単量体であり、EphB4ポリペプチドへ高親和性で結合する。);
よりなる群から選択することができる。
(a)EphB4蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記EphB4ポリペプチドは単量体であってエフリンB2ポリペプチドへ特異的に結合する。随意的に、上記EphB4ポリペプチドは血清中半減期を長くするためのPEG化、血清アルブミン又はその両方といった追加的修飾を含有する。);
(b)エフリンB2蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記可溶性エフリンB2ポリペプチドは単量体であり、EphB4ポリペプチドへ高親和性で結合する。);
よりなる群から選択することができる。可溶性ポリペプチドは製薬上許容し得る担体と共に処方することができる。血管形成関連疾患又は望ましくない血管形成関連プロセスは血管形成依存性癌、良性腫瘍、炎症性障害、慢性関節リューマチ及び乾癬、眼性血管形成病、オスラーウェバー症候群、心筋性血管形成、プラーク新生血管形成、毛細血管拡張症、血友病性関節、繊維血管腫、毛細血管拡張乾癬強皮症、化膿性肉芽腫、ルベオーシス、関節炎、糖尿病性新生血管形成及び脈管形成よりなる群から選択され得る。ポリペプチド薬は可溶性ポリペプチドと追加的又は相乗的に血管形成を抑制する少なくとも1種の追加的抗血管形成薬と共投与してもよい。
(a)EphB4蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記EphB4ポリペプチドは単量体であってエフリンB2ポリペプチドへ特異的に結合する。随意的に、上記EphB4ポリペプチドは血清中半減期を長くするためのPEG化、血清アルブミン又はその両方といった追加的修飾を含有する。);
(b)エフリンB2蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記可溶性エフリンB2ポリペプチドは単量体であり、EphB4ポリペプチドへ高親和性で結合する。);
よりなる群から選択することができる。
(a)患者中のEphB4及び/又はエフリンB2を発現する複数の癌細胞を有する腫瘍を特定するステップ;並びに
(b)ポリペプチド薬を患者へ投与するステップ;
を含有する。
ポリペプチド薬は:
(a)EphB4蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記EphB4ポリペプチドは単量体であってエフリンB2ポリペプチドへ特異的に結合する。随意的に、上記EphB4ポリペプチドは血清中半減期を長くするためのPEG化、血清アルブミン又はその両方といった追加的修飾を含有する。);
(b)エフリンB2蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する可溶性ポリペプチド(但し、上記可溶性エフリンB2ポリペプチドは単量体であり、EphB4ポリペプチドへ高親和性で結合する。);
よりなる群から選択することができる。
本発明の一部は、エフリン/エフリンレセプター(エフリン/eph)経路を経由するシグナルが腫瘍生成に貢献することを発見したことに基づいている。発明者らは、腫瘍組織中のエフリンB2及びEphB4の発現を検出し、エフリン/エフリンレセプターを経由するシグナルをブロックする抗腫瘍治療薬を開発した。更に、本発明は、EphB4及び/又はエフリンB2のポリペプチド-ベースの機能阻害のためのポリペプチド治療薬及び方法を提供する。従って、本発明はある観点において、癌並びに血管形成関連障害及び望ましくない血管形成関連プロセスを治療するために使用できる数多くのポリペプチド化合物(薬)を提供する。本発明者は修飾された形態のエフリンB2及びEphB4ポリペプチドを作り出し、該修飾形態が薬物動態学を顕著に向上させることを実証した。従って、本発明はある観点において、癌並びに血管形成関連障害及び望ましくない血管形成関連プロセスを治療するために使用できる数多くのポリペプチド化合物(薬)を提供する。
ある観点において、本発明はエフリンB2蛋白質の細胞外領域を含有する可溶性ポリペプチド(ここでエフリンB2可溶性ポリペプチドと言う)又はEphB4蛋白質の細胞外領域を含有する可溶性ポリペプチド(ここでEphB4可溶性ポリペプチドと言う)に関する。好ましくは、本発明の可溶性ポリペプチドは単量体であり、高親和でエフリンB2又はEphB4へ結合できる。特に、本発明のEphB4可溶性ポリペプチドは、EphB4蛋白質の球状領域を含有する。一例としてEphB4可溶性ポリペプチドを図1、2及び15に示す。エフリンB2可溶性ポリペプチドの一例は図3及び14に示す。
X-O(CH2CH2O)n-1CH2CH2OH (1)(式中、nは20〜2300であり、XはH又は末端修飾(例:C1-4アルキル)である。一実施形態において、本発明のPEGは一端がヒドロキシ若しくはメトキシ、すなわち、H又はCH3(“メトキシ”PEG)で終了する。PEGは結合反応に必要な化学基(分子の化学合成によるもの又は分子の部分に最適距離を与えるためのスペーサー)を更に含有することができる。加えて、PEGは相互に結合した1又は2以上のPEG側鎖から構成されることができる。分枝状PEGは例えばポリエチレンオキシドを種々のポリオール、例えばグリセロール、ペンタエリスリトール及びソルビトールに付加することで調製可能である。分枝状PEGは例えばEP-A 0 473 084及び米国特許第5,932,462号に記載されている。PEGの一形態としては、二つのPEG側鎖(PEG2)がリジンの第1級アミノ基を介して結合しているものが挙げられる(Monfardini, C, et al., Bioconjugate Chem. 6 (1995) 62-69)。
PEG化したEphB4をどのように治療上使用するのか、望まれる投薬量、循環時間、タンパク質加水分解に対する耐性、免疫原性及びその他の考慮事項に基づき、当業者であればPEGの適切な分子量を選択することができる。PEGについての議論及び蛋白質の特性を高めるためのEPGの使用に関しては、「N. V. Katre, Advanced Drug Delivery Reviews 10: 91-114 (1993)」を参照されたい。
ある観点においては、本発明はEphB4又はエフリンB2可溶性ポリペプチドをエンコードする単離された及び/又は組み換え型核酸に関する。本発明の核酸は、単鎖又は二重鎖、DNA又はRNA分子でもよい。これらの核酸は治療薬として有用である。例えば、これらの核酸は、治療用として細胞又は患者へ投与された組み換え型可溶性ポリペプチドの製造に有用である。又、これら核酸は、遺伝子治療法等の治療用として細胞又は患者へ直接に投与できる。
ポリペプチド治療薬を、EphB4、エフリンB2又は両方のアンタゴニストとしてスクリーニングする数多くのアプローチがある。例えば、化合物又は分子の高スループットスクリーニングが、血管形成を阻害するか腫瘍増殖を阻害する試薬又はドラッグを特定するために実施できる。試験試薬は、(化学)合成的に製造され、組み換え型技術により製造され、又は天然原料から単離されたいずれの化学製品(元素、分子、化合物、ドラッグ)でもよい。例えば、試験試薬はペプチド、ポリペプチド、ペプトイド、糖類、ホルモン類、又は核酸分子でもよい。更に、試験試薬は、小分子又は化学的組み合わせにより、例えばライブラリへ組み込まれて製造されたより大きい複合体でもよい。これらのライブラリーとして、例えば、アルコール、アルキルハライド、アミン、アミド、エステル、アルデヒド、エーテル及び他の有機的化合物種が挙げられる。試験試薬も又、溶解産物又は細胞の増殖培地(細菌性、動物又は植物性)から単離された天然物若しくは遺伝子的に設計された製品、又は細胞溶解産物若しくは増殖培地自身でもよい。試験系への試験化合物の形態は、単離体又は、特に初期スクリーニングステップ中では、化合物の混合物のいずれでもよい。
ある実施形態において、本発明は血管形成阻害方法及び血管形成関連障害治療方法を提供する。又、例えば、本発明は腫瘍増殖阻害又は減少方法及び癌患者治療方法を提供する。これらの方法は、治療的有効量の1以上の上記ポリペプチド治療薬を患者への投与を含む。これらの方法は好ましくは動物、更に好ましくはヒトの治療用及び予防的処置を目的とする。
特に、本発明のポリペプチド治療薬は癌(腫瘍)の治療又は防止に有用であり、その例として本発明を限定するものではないが、腸癌、乳癌、中皮腫、前立腺癌、膀胱癌、頭部癌及び頚部癌等の扁平上皮細胞癌(HNSCC)、カポジ肉腫、及び白血病が挙げられる。
ある実施形態において、本発明の方法は単独で実施できる。又、本発明の方法は、増殖性障害(例えば、腫瘍)の治療又は防止を目的とする他の従来の抗癌治療用アプローチと組み合わせても使用できる。例えば、これら方法は、予防的癌防止、外科手術後の癌再発及び癌転移の防止、及び他の従来の癌治療法の補強剤(adjuvant)として使用できる。本発明では従来の癌治療法(例えば、化学療法、放射線治療法、光線療法、免疫療法、及び外科的治療)の有効性が本発明のポリペプチド治療薬の使用により強化されることを認識できる。
ある実施形態において、本発明のポリペプチド治療薬(例えば、可溶性ポリペプチド又は抗体)は、医薬的に適用可能なキャリアと共に配合できる。これら治療薬は、単体として又は医薬的配合物(組成物)の成分として投与できる。化合物は、ヒトへの使用又は動物用医薬に適した方法で投与するために配合できる。ドデシル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の、湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤及び香料、保存薬及び抗酸化剤も又本発明の組成物中に存在できる。
(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチルグリコール、ドデシル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物等の吸収剤;並びに(10)着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、本発明の医薬的組成物は又、緩衝剤を含有してもよい。類似種の固体組成物も又、ラクトース又は乳糖類、並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用した、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用できる。
ヒトエフリンB2及びEphB4蛋白質の細胞外領域の可溶性誘導体は、予測される短縮された完全長のエフリンB2(B4ECv3、B2EC)の細胞外領域、又はその領域とB2EC-FC、B4ECv2-FC及びB4ECv3-FC等のヒト免疫グロブリンの定常領域(IgGl Fcフラグメント)との翻訳上の(translational)融合のいずれかを表す。代表的ヒトエフリンB2構築物及びヒトEphB4構築物を図14及び図15に示す。
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である。
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A.結合アッセイ:
10μlのNi-NTA-アガロースをマイクロ遠心機用試験管中で、結合バッファBB(20mM Tris-HCl、0.15M NaCl、0.1%ウシ血清アルブミンpH8)中で稀釈した50μl表示量のB4ECv3を使用してインキュベートした。振とう台上でのインキュベーション30分後、Ni-NTAビーズを1.4mlのBBで2回洗浄し、次に50μlのB2-APを使用して最終濃度50nMとした。結合を30分間振とう台上で行い、次に試験管を遠心分離し、1.4mlのBBで1回洗浄した。沈降したAP量をPNPP処理後に比色分析で測定した。
(溶液中の阻害)
50μlのBB中に稀釈された異なる量のB4ECv3を、50μlの5nM B2EC-AP試薬で予備インキュベートした(エフリンB2外部ドメインの胎盤性アルカリホスファターゼとの蛋白質融合)。1時間インキュベーション後、結合していないB2EC-APを膜結合した完全長EphB4を発現するHEK293細胞5000と共に20分間沈降させた。結合反応を1.2mlのBBで希釈して停止し、次に10分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、採取された細胞に関するアルカリホスファターゼ活性をパラ-ニトロフェニルホスフェート(PNPP)基質を添加して測定した。
B4ECv3を20mM Tris-HCl、0.15M NaCl、0.1%BSA、pH8中で順に稀釈し、膜結合した完全長エフリンB2を発現するHEK293細胞5000と混合した。インキュベーション1時間後、50μlの5nM B4EC-AP試薬(EphB4外部ドメインと胎盤性アルカリホスファターゼとの蛋白質融合)をそれぞれの試験管中へ30分間添加し、未結合のエフリンB2結合部位を検出した。結合反応を1.2mlのBBでの希釈により停止し、遠心分離した。細胞-沈降したAPの比色分析的反応をPNPP基質で展開した。
(プロテインA-アガロースベースアッセイ)10μlのプロテインA-アガロースをエッペンドルフ型試験管中で、結合バッファBB(20mM Tris-HCl、0.15M NaCl、0.1%BSA、pH8)中に稀釈した50μlの表示量のB4EC-FCと共にインキュベートした。振とう台上でインキュベーション30分間後、プロテインAアガロースビーズを1.4mlのBBで2回洗浄し、次に50μlのB2ECAP試薬を適用して最終濃度50nMとした。結合を30分間振とう台上で行い、次に試験管を遠心分離し、1.4mlのBBで1回洗浄した。沈降したAPの比色分析的反応をPNPPの適用後に測定した(図6)。
(溶液中阻害)B4ECv3について記載した上記参照。結果を図7に示す。
(細胞ベースの阻害)B4ECv3について記載した上記参照。
E.B2EC-FC結合アッセイ;
(プロテインA-アガロースベースアッセイ)B4EC-FCについて記載した上記参照。結果を図8に示す。
(ニトロセルロースベースのアッセイ)B4EC-FCについて記載した上記参照。
A.増殖阻害アッセイ:
ヒトへその緒静脈内皮細胞(HUVEC)(1.5×103)を100μlのEBM-2(Clonetic社製、番号CC3162)を含む96-ウェルプレート中にプレートする。24時間後(第0日)、試験用組み換え型蛋白質(100μl)をそれぞれのウェルへEBM-2培地中に2×目的濃度(5〜7濃度レベル)で添加する。第0日に、1のプレートを20%メタノール中0.5%クリスタルバイオレットで10分間染色し、水で洗浄し、空気乾燥する。残っているプレートを72時間37℃でインキュベートする。72時間後、プレートを20%メタノール中0.5%クリスタルバイオレットで染色し、水で洗浄し、空気乾燥する。染色は、エタノール:0.1Mクエン酸ナトリウム1:1溶液で溶離し(第0日プレートを含む)、吸光度540nmでELISAリーダー(Dynatechラボラトリーズ社製)を使用して測定する。第0日吸光度を72時間プレート結果から減じ、データをコントロール増殖(ビヒクル処理した細胞)割合としてプロットする。IC50(50%阻害を発生する薬剤濃度)をプロットしたデータから算出する。
マトリゲル(商標)(60μlの10mg/ml;Collaborative Lab社製、番号35423)を氷冷96-ウェルプレートのそれぞれのウェル中に配置した。プレートを室温で15分間放置し、次に37℃30分間インキュベートし、マトリゲルをポリマー化した。その間に、HUVECをEGM-2(Clonetic社製、番号CC3162)中に濃度2×105細胞/mlで調製する。試験化合物を2×目的濃度(5濃度レベル)で同一の培地中に調製する。細胞(500μl)及び2×ドラッグ(500μl)を混合し、200μlのこの懸濁液をポリマー化したマトリゲル上で複製配置する。インキュベーション24時間後、三個の試験画像をBioquant画像分析システムを使用してそれぞれの濃度で得る。未処理のコントロールと比較した薬剤効果(IC50)を、形成されたコードの長さ及び結合数を測定して評価する。
移動を、48-ウェルボイデンチャンバー(商標)及び8μm孔径のコラーゲン被覆された(10μg/mlラット尾コラーゲン;Collaborative Lab社製)ポリカーボネートフィルター(Osmonics、Inc.)を使用して評価する。底部チャンバーウェルに27〜29μlのDMEM培地のみ(ベースライン)又は化学走性誘因物質含有培地(bFGF、VEGF又はスイス3T3細胞条件付け培地)を配置する。上部チャンバーに試験化合物を含む又は含まないDMEM+1%BSA中で調製される45μlのHUVEC細胞懸濁液(1×106細胞/ml)を配する。37℃で5時間インキュベーション後、膜をPBS中で洗浄し、Diff-Quick溶液中に固定化して染色する。フィルターをガラススライド上に、移動した細胞を下向きに配置し、上部の細胞をKimwipe(商標)を使用して除去する。試験は4〜6複製物及びそれぞれのウェルからの5視野を計測して行う。陰性無刺激コントロール値を刺激されたコントロール及びドラッグ処理した値から除き、データを平均移動細胞±S.D.としてプロットする。IC50をプロットしたデータから算出する。
A.EphB4の球状領域が内皮性管形成アッセイ中で、エフリンB2結合のために、及びEphB4由来の可溶性蛋白質活性を測定するために必要である。
レセプターの可溶性組み換え型誘導体の抗血管形成活性に必要十分なEphB4の異所性部位のサブドメインを特定するために、EphB4ECの4種の組み換え型欠失変異体を生産し、試験した(図16)。EphB4の細胞外部位は、EphB及びEphAレセプターファミリーの他の構成員と同様に、N-末端リガンド結合球状領域、次にシステイン-リッチ領域及び2個のフィブロネクチン型IIIリピート(FNIII)を含有する。EphB4の完全異所性部位を含有する組み換え型B4-GCF2蛋白質に加え、球状領域及びCys-リッチ領域(B4-GC)を含有するEphB4ECの3個の欠失変異体を構築した;即ち、球状、Cys-リッチ及び第一のFNIII領域(GCF1)並びに削除された球状領域(CF2)を有するECD変異体。球状領域のみを含有する短縮されたEphB4EC蛋白質の数個のバージョンを生産するための試みは成功せず、その理由はこれら全ての構築物から発現した蛋白質の分泌の欠如、及び細胞内で発現された組み換え型蛋白質により結合されたリガンドの不存在であった。更に、B4-GCF2の非標識化体(GCF2-Fという)は、追加的に融合されたアミノ酸を有さないEphB4の完全な細胞外領域を含有するものであり、発現され、精製され、ここで記載される実験の幾つかで使用された。
更に、EphB4の球状領域は、内皮性管形成アッセイ中のEphB4由来の可溶性蛋白質の活性に必要であることが発見された。
可溶性EphB4が血管形成経路中の主要な3段階に作用したか否かを決定するために、初期実験を行った。これらは、HUV/AECによるin vitroの移動/侵潤、増殖及び細管形成への可溶性EphB4の効果を確定することにより実施した。可溶性EphB4への曝露は、投薬量依存性挙動でのボイデンチャンバー(商標)アッセイ中のbFGF及びVEGF-両方の誘起移動を非常に阻害し、nMでの重要性を確定した(図18)。マトリゲル(商標)被覆されたウェル上の、HUV/AECSによる細管形成は、bFGF及びVEGFの不存在及び存在のいずれでも可溶性EphB4により投薬量依存性挙動で非常に阻害された(図19)。又in vitroで可溶性EphB4のnMはHUVECSへ細胞毒性であったか否かを評価した。
MTSアッセイで評価したように、可溶性EphB4のこれらの投薬量では細胞毒性効果が検出されなかった(図20)。
可溶性EphB4がin vivo血管形成を直接に阻害することを示すために、ネズミマトリゲルプラグ実験を行った。bFGF及びVEGFを可溶性EphB4の存在又は非存在下で補充したマトリゲル(商標)をBalb/C nu/nuマウスへs.c.注射し、半固体プラグを6日間で形成した。増殖因子無しのプラグは、6日後に実質的に血管形成又は脈管構造が生じなかった(図21)。反対に、bFGF及びVEGFを補充されたプラグは、プラグ全体に充分な血管形成及び脈管を生じた。μgの可溶性EphB4で処理したマウスから取り出されたプラグでは、増殖因子なしのプラグと比較してプラグの血管形成が顕著に減少した(図21)。更に、プラグの組織試験は脈管染色が減少したことを示した(図21)。
可溶性EphB4はBalb/C Nu/Nuマウス中のSCC15腫瘍の増殖を抑制することが発見された(図23)。
E.可溶性EphB4は角膜新生血管形成を阻害した;
可溶性EphB4のin vivo抗血管形成活性を更に検討するために、bFGFで誘起されたマウス角膜中の新生血管形成に対する可溶性EphB4投与の阻害的効果を試験した。角膜マイクロポケット中へ移植されたHydron(商標)ペレットは、通常の血管面積中の血管形成を増殖因子の存在下で誘起できる。マウス角膜中の血管形成応答は中程度であり、血管芽の発生は遅れ、新しい毛細血管はまばらでゆっくりとしか成長しなかった。コントロールグループと比べて、移植7日目に、bFGFによりマウス角膜中で誘起された新生血管形成は、可溶性EphB4-処理したグループ中で顕著に阻害された(図24)。
同一のモデルを、可溶性EphB4のin vivo効果を決定するために使用した。SCC15腫瘍をマトリゲルと共に増殖因子有り又は無しでプレインキュベートして皮下移植し、又sc単独で移植し、マウスを一日1〜5ugの可溶性EphB4でsc又はip処理して実験した。
組織分析は、通常腫瘍細胞の生存縁部um幅で囲まれている、全SCC15腫瘍中の壊死の中心面積の存在を明らかにした。中心壊死面積はしばしば大きく接触性(confluent)であり、細胞詳細部の喪失を示した。腫瘍断片面積の割合として評価した壊死は、可溶性EphB4-処理したグループで非常に(p<0.02)多かった(コントロールに対する処理体の%壊死)。可溶性EphB4処理した腫瘍体積の減少はこの蛋白質の腫瘍血管供給に対する効果によるのか否かを決定するために、血管中の内皮細胞を、腫瘍断片中で抗血小板細胞付着分子(PECAM-1;CD31)抗体を使用した免疫染色法を使用して特定し、微細血管の密度を評価した(図26)。微細血管密度は、コントロール中及び可溶性EphB4-処理した腫瘍中の、腫瘍細胞の外側の生存縁部(よく区別される核を有する腫瘍の周辺部へ隣接する細胞の均一層)と類似した。微細血管密度は非常に内側にあり、コントロール腫瘍より可溶性EphB4-処理した壊死性中心面積に接触する腫瘍細胞の生存領域がより少なかった。マッソン社製トリクローム(商標)染色で特定されるように、繊維素沈着はコントロール腫瘍より、内側生存縁部中の血管中及び周囲並びに可溶性EphB4処理した中心壊死性コアで増加した。可溶性EphB4処理した腫瘍の生存縁部の外側では、脈管管腔は空腔を保持し、赤血細胞を含有するが、繊維素沈着は多くの脈管周囲で顕著であった。可溶性EphB4は、試験された正常組織(肺、肝臓及び腎臓)中の内皮に対してはこれらの効果が無いことが発見された。
本実施例の材料及び方法の詳細な説明は米国特許出願公開第20050084873号明細書に見出すことができる。
ヒト前立腺癌細胞系PC3細胞を10%半透膜ろ過したウシ胎仔血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン/ネオマイシン抗生物質混合物と共にRPMI培地中で維持した。細胞を5%CO2/95%空気湿生雰囲気下37℃で保持した。通常、細胞を接触するまで60mmディッシュ中で増殖し、10分間1μg/mlのRPMI中でマウスエフリンB2-Fc融合で処理してEphB4レセプター活性化するか、コントロールとして単純(plain)培地で処理した。EphB4レセプター活性化に対する可溶性EphB4ECD蛋白質の異なる誘導体の効果を試験するために、3セットの細胞を使用した。第一のセットで、細胞を種々の蛋白質(5蛋白質;GC、GCF1、GCF2、GCF2-F、CF2)で5μg/ml 20分間処理した。第二セットの細胞では、適用前に、蛋白質を1:5(EphB4蛋白質:B2-Fc)モル比でエフリンB2-Fcと予備混合し、20分間インキュベートし、細胞上に10分間適用した。第三セットの細胞では、細胞を最初に蛋白質と20分間5μg/mlで処理し、培地を1μg/mlのエフリンB2-Fcを含有する新しい培地で置換し、更に10分間インキュベートした。
マトリゲル(商標)(60μlの10mg/ml;Collaborative Lab社製、カタログ番号35423)を氷冷96-ウェルプレートのそれぞれのウェル中に設置した。プレートを室温で15分間放置し、次に37℃で30分間インキュベートしてマトリゲル(商標)をポリマー化した。その間に、ヒトへその緒の静脈内皮細胞を、EGM-2(Clonetic社製、カタログ番号CC3162)中、濃度2×105細胞/mlで調製した。試験蛋白質を同じ培地中の2×目的濃度(5濃度レベル)で調製した。細胞(500μl)及び2×蛋白質(500μl)を混合し、200μlのこの懸濁液をポリマー化したマトリゲル(商標)の複製物中に加えた。インキュベーション24時間後、三個の試験画像をそれぞれの濃度でBioquant(商標)画像分析システムを使用して取った。蛋白質添加効果(IC50)を形成されたコード長さ及び結合数を測定して、未処理のコントロールと比較して評価した。
HUVECのVEGFへの走化性を、modifiedボイデンチャンバー(商標、マトリゲルでコートしたトランスウェル膜フィルターインサート;24ウェルプレート、6.5mm直径、8μm孔径、10μm厚ポリカーボネート膜(BD Biosciences社製))を使用して評価した。200μlのEBM中のHUVEC細胞の懸濁液(2×105細胞/ml)を、上室チャンバーに接種し、可溶性EphB4蛋白質を刺激剤(VEGF又はbFGF)と同時にチャンバーの下室へ添加し、100nM〜1μM試験化合物の存在又は非存在下で10〜20ng/mlのVEGFに応答してポリカーボネートフィルターを通過するそれらの移動を測定した。37℃で4〜24時間インキュベーション後、フィルターの上部表面を綿棒でスクレープし、フィルターを固定してDiff Quick(商標)で染色した。200×倍率で10のランダム視野を計測し、結果を視野当りの平均数として示した。刺激されたコントロール及び蛋白質処理したサンプル値から陰性無刺激コントロール値を除き、データを平均移動した細胞±S.D.としてプロットした。IC50をプロットしたデータから算出した。
HUVEC(1.5×103細胞)を100μlのEBM-2(Clonetic社製、カタログ番号CC3162)を含む96-ウェルプレート中にプレートした。24時間後(第0日)、試験用組み換え型蛋白質(100μl)をそれぞれのウェルへEBM-2培地中に2×目的濃度(5〜7濃度レベル)で添加した。第0日に、1のプレートを20%メタノール中0.5%クリスタルバイオレットで10分間染色し、水で洗浄し、空気乾燥した。残っているプレートを72時間37℃でインキュベートした。72時間後、プレートを20%メタノール中0.5%クリスタルバイオレットで染色し、水で洗浄し、空気乾燥した。染色は、エタノール:0.1Mクエン酸ナトリウム1:1溶液で溶離し(第0日プレートを含む)、吸光度540nmでELISAリーダー(Dynatechラボラトリーズ社製)を使用して測定した。第0日吸光度を72時間プレート結果から減じ、データをコントロール増殖(ビヒクル処理した細胞)割合としてプロットした。IC50値をプロットしたデータから算出した。
In vivo血管形成をマウス中の皮下組織からマトリゲルプラグ含有試験サンプル中への血管の成長としてアッセイした。マトリゲル(商標)は急速に体温で固体ゲルを形成し、因子をトラップして除放及び周囲の組織への長期間の曝露を可能とする。4℃で液状のマトリゲル(商標)(8.13mg/ml、0.5ml)を内皮細胞成長補充物(ECGS)、試験蛋白質プラスECGS又はマトリゲル(商標)プラスビヒクル単独(PBS含有0.25%BSA)と混合した。マトリゲル(商標)(0.5ml)をメスnu/nuマウス(6週齢)の腹部皮下組織へ腹膜中心線に沿って注射した。それぞれのグループに3マウスを使用した。動物は、慣習及びNIHガイドラインに従って取り扱った。6日目に、マウスを犠牲にし、プラグを回収し、組織を処理した。通常表面の皮膚を除去し、ゲルをサポート用に腹膜ライニングを保持したまま取り出し、10%緩衝ホルマリンのPBS溶液中で固定化してパラフィン中に包埋した。3μmの断片に切断し、H&E又はマッソン社製トリクローム(商標)染色で染色し、光学顕微鏡で試験した。
マウス角膜マイクロポケットアッセイをKenyonら、1996の詳細に従い行った。簡潔には、90ngのbFGF(R&D)又は180ngのVEGF(R&Dシステムズ社製、ミネアポリス、MN、米国)のいずれか及び40μgのスクロース硫酸アルミニウム(シグマ社製)を含有するhydronペレット(ポリヒドロキシエチルメタクリレート[ポリHEMA]、Interferon Sciences社製、ニューブランズウィック、NJ、米国)を作成した。手術用顕微鏡を使用して、間質性直線状角膜切開を外科用ブレード(商標、Bard-Parker社製、no.15)を使用して麻酔した動物の外側直筋の挿入物と平行に行った。基質内のマイクロポケットを、改良フォングレーフェ刀(2’30mm)を使用して切開した。1個のペレットを移植し、一時的(temporal)角膜輪部(bFGFペレット用に0±7±1±0mm及びVEGFペレット用に0±5mm内)に対して進め、それぞれの増殖因子用のペレット位置内での相違は、このモデル内でVEGFの比較的弱い血管形成刺激を生じるために必要であるように決定された。次に抗生物質軟膏(エリスロマイシン)を手術した目へ適用し、感染を防止し表面不規則性を減少させた。次に角膜輪部脈管構造からペレットに向かって延びる血管の応答を測定した。ここで示される新生血管形成の隣接した外周部のデータ及び臨床性写真はペレット移植後6日目に得られ、その日は最大血管形成応答日であることが明らかになった。
「マトリゲル(商標)」マトリックス被覆された9-mm細胞培養インサート(孔径8μm;ベクトンディッキンソン社製、フランクリンレイクス、NJ)を24-ウェルプレート中に配置した。HUVEC細胞を密度5×103/ウェル細胞で培養インサートの上層中に接種し、24時間EphB4ECDの存在下で血清フリーEBMで培養した。コントロールグループを同じ培地中にEphB4無しに培養した。次に0.5mlのヒトSCC15細胞系、条件付け培地を、培養インサートの下層中に化学走性誘因物質として充填した。細胞を24時間インキュベートし、次に上層中に残っている細胞を綿棒でかきとり下層中の通過した細胞を5%グルタルアルデヒドで固定化し、Diff Quick(商標)で染色した。マトリゲル(商標)マトリックス及びそれぞれの8μm孔径の培養インサートを通過した細胞合計数を光学的顕微鏡を使用して測定し、侵潤インデックスとして規定した(細胞数/面積)。
対数的に増殖するSCC15(頭部及び頚部扁平上皮細胞癌細胞系)を5×106細胞密度で、EphB4ECDの存在又は非存在下で、ヒトbFGFの存在又は非存在下で、胸腺欠損マウスBalb/cヌードマウス中に、マトリゲル(商標、BD Biosciences社製)合成基底膜(1:1v/v)と共に皮下注射し、2週間腫瘍を検査した。EphB4ECDグループ中の腫瘍体積は、ビヒクルグループ中のそれよりも移植後の増殖因子の存在及び不存在で3倍小さかった。グループ間に体重の違いはなかった。切除された腫瘍の横断面の免疫組織化学試験及びTUNEL-陽性アポトーシス又は壊死、CD34免疫染色法、及びBrdU増殖速度試験を、脱パラフィン化後、再水和し、内因性ペルオキシダーゼ活性のためにクエンチし、プロテアーゼKでの透過化処理で10分後行った。血管密度の量的評価も又行った。局部的腫瘍内デリバリー又はEphB4ECDのIVデリバリーも又、週2回行った。
全動物は動物愛護協会組織に承認されたプロトコルに従って取り扱った。癌細胞(5×106)をヌードマウスの背中皮膚に皮下接種した。腫瘍が約100mm3の大きさまで増殖した時に(通常12日かかった)、sEphB4を腹膜内又は皮下に1回/日注射し、腫瘍発生を2週間監視した。腫瘍体積を式a2×bに従って算出した、但しa及びbはそれぞれ最小及び最大直径である。スチューデントt試験を腫瘍体積を比較するために使用し、P<0.05は優位であるとみなした。
腫瘍を4%ホルムアルデヒド中に固定化し、パラフィン中に包埋し、5μmに断片化し、ヘマトキシリンエオシンで染色した。脈管密度をコンピュータベースの画像分析機を使用して半定量化した(それぞれのグループのマウス3頭からの断片当たり5視野)。
A.前立腺癌細胞系中のEphB4の発現;
最初にウェスタンブロット法により種々の前立腺癌細胞系中でEphB4蛋白質の発現について試験した。前立腺癌細胞系は顕著な変異体を120kD EphB4中に豊富に示すことが見いだされた。レベルはPC3中で比較的高く、PC3M(PC3の転移性クローン)でさえ高い。一方、正常前立腺由来の細胞系(MLC)はEphB4の発現を僅か又は全く示さない(図27A)。次にPC3細胞中のEphB4の活性化段階をリン酸化試験により確認した。正常培養条件下でさえ、EphB4はそのリガンド、エフリンB2により更に誘起されるにもかかわらず、ホスホリル化されることが明らかになった(図27B)。
EphB4が臨床性前立腺サンプル中で発現したか否かを決定するために、前立腺癌外科的標本からの腫瘍組織及び隣接した正常組織を試験した。前立腺標本中のEphB4の組織的分布を免疫組織化学法により決定した。明らかに、EphB4発現は新生物性上皮に限定され(図28、左上)、間質性及び正常前立腺上皮では存在しない(図28、右上)。前立腺組織アレイ中、試験された32前立腺癌の24が陽性であった。量的RT-PCRによりEphB4mRNAは、臨床性サンプルの正常及び腫瘍組織の両方で発現したことが明らかになった。しかし、腫瘍EphB4mRNAレベルは、このケースでは正常な場合よりも少なくとも3倍高かった(図28、右下)。
PC3細胞は、PTEN発現(Davisら、1994、Science.266:816-819)及び野生型p53機能(Galeら、1997、Cell Tissue Res.290:227-241)を欠如することは当分野で公知である。EphB4の比較的高い発現はp53及び/又はPTENに関係するか否かを、野生型p53及び/又はPTENのPC3細胞の再導入により検討した。トランスフェクション効率及び希釈効果を補填するために、トランスフェクトされた細胞は共トランスフェクトされた短縮されたCD4マーカーについて分類された。PC3細胞中のEphB4の発現は、野生型p53又はPTENのいずれかの再導入により減少した。p53及びPTENの共トランスフェクションは、EphB4の発現を更に阻害しなかった(図29A)。
発明者らは以前にRXRαは前立腺癌細胞系中でダウンレギュレーションされることを発見したが(Zhongら、2003、Cancer Biol Ther.2:179-184)、EphB4発現は、「正常」前立腺(MLC)、前立腺癌(PC3)及び転移性前立腺癌(PC3M)を検討した時には逆の発現パターンを有することを今回発見し(図27A)、RXRαはEphB4の発現をレギュレートするのではないかと考えた。この関係を確認するために、EphB4の発現を構成的にRXRαを発現するCWR22R及びCWR22R-RXRα間で比較した。RXRα過発現細胞系でのEphB4発現の適度な減少が発見された一方、FGF8はEphB4発現に効果がなかった。初期結果に適合するように、EphB4は「正常」良性前立腺肥大性細胞系BPH-1中に発見されなかった(図29B)。
EGFR及びIGF-1Rは両方共PC3細胞増殖に対するオートクリン及びパラクリン作用を有することを示した。EphB4発現はより悪性の細胞系ではより高いために、EphB4発現はこれらのpro-生存増殖因子と相関関係を有することが予測された。独立してEGFR及びIGF-1Rシグナルをブロッキングすることによりその関係を試験した。EphB4は、EGFRキナーゼ阻害剤AG1478を使用したEGFRシグナルのブロッキング後(図30A)又はIGF-1R中和抗体を使用したIGF-1Rシグナル経路のブロックにおいて(図30B)ダウンレギュレーションされた。
前立腺癌モデル中のこのEphB4過発現の有意性を確定するために、比較的高いEphB4の発現を示すPC3細胞に研究を集中した。EphB4発現を減少させる2つのアプローチは、siRNA及びAS-ODNであった。EphB4コーディング領域の異なるセグメントを相補する多くの異なるホスホロチオアート-改質AS-ODNについて、EphB4阻害の特異性及び効率を試験した。完全長EphB4発現ベクターAS-10で一時的にトランスフェクトされた293細胞を使用すると、最も効果的であることが発見された(図31B)。類似のアプローチを特異的siRNAの選択へ適用した。EphB4 siRNA472は、EphB4蛋白質発現を効果的にノックダウンした(図31A)。siRNA472及びアンチセンスAS-10ODNの両方は、投薬量依存性挙動でPC3細胞の生存能力を減少した(図31C、D)。関係のないsiRNA又はセンスオリゴヌクレオチドは生存能力に効果がなかった。
PC3細胞は、マウス内へ同所的に注射した場合に局部的に進行的に増殖し、リンパ節転移を形成できる。PC3細胞のIn vitro移動に対するEphB4の機能を検討するために創傷治癒アッセイを行った。創傷がPC3細胞の単層中に導入された場合、次の20時間のコースで、細胞はクリアな領域中へ進行的に移動した。しかし、細胞がsiRNA472でトランスフェクトされ、創傷が導入された場合、この移動は非常に阻害された(図31E)。PC3細胞の10μMのEphB4 AS-10による12時間の予備処理は、同じ効果を生じた(図31F)。更に、siRNA472を有するPC3細胞中EphB4発現のノックダウンは、コントロールsiRNAと比べてこれらの細胞のマトリゲル(商標)侵入能力を激しく減少させたことがダブル-チャンバー侵潤アッセイにより評価された(図31G)。
EphB4のノックダウンは細胞生存能力減少を生じたために(図31C)、これが細胞周期に対する効果に起因するのかを検討した。コントロールsiRNAトランスフェクトした細胞との比較において、siRNA472はコントロールsiRNA処理した細胞と比べてサブG0及びS期フラクション中の細胞の蓄積を生じた。コントロールsiRNA処理した細胞と比べてsiRNA472処理細胞中で、サブG0フラクションは1%から7.9%へ増加し、S期フラクションは14.9%から20.8%へ増加した(図32A)。サブG0及びG2での細胞周期停止はアポトーシスを表す。EphB4ノックダウンの結果としてのアポトーシスは、ELISAアッセイにより確認された。アポトーシスの投薬量依存性増加は、PC3細胞がコントロールsiRNAではなくsiRNA472でトランスフェクトされた場合に確認された(図32B)。100nMで、siRNA472トランスフェクトされた細胞中ではコントロールsiRNAトランスフェクトされたPC3細胞中よりも15倍多くアポトーシスを生じた。
本実施例の材料及び方法の詳細な説明は米国特許出願公開第20050084873号明細書に見出すことができる。
悪性中皮腫(MM)は、稀な新生物であり、最もしばしば胸膜性及び腹腔性漿液表面から生じる。胸膜腔は、最もしばしば患部となる部位であり(>90%)、次が腹膜である(6〜10%)(Carboneら、2002、Semin Oncol.29:2-17)。これはアスベスト暴露とは強い関連性があり、約80%の悪性中皮腫病はアスベストを摂取又は吸入した患者に生じる。この腫瘍は、現在に至るまで従来の治療法ではあまり効き目がなく、これらの患者の予後は非常に不良である(Leeら、2000、Curr Opin Pulm Med.6:267-74)。
悪性中皮腫の診断及び処理に関するいくつかの臨床性問題は、未だ解決されていない。胸膜又は腹部流体からの中皮腫の診断は非常に困難であり、しばしば胸腔鏡又は腹腔鏡又は開胸バイオプシー並びにこの腫瘍に選択的に発現するmeosthelin等の所定のマーカー用の免疫組織化学染色法を必要とする。現在まで、攻撃的な化学療法養生法及び長期間の放射線治療法であっても介入が治療効果のあるものとは証明されていない。多くのケースで生存平均値は、診断後たったの12〜18月である。
新規な診断用マーカー及び新しい診断用及び治療用アプローチに使用される標的を特定するために、中皮腫細胞及び臨床性サンプル系中のEphB4及びそのリガンドエフリンB2の発現を評価した。
悪性中皮腫細胞系中のエフリンB2及びEphB4の発現を、種々の方法によりRNA及び蛋白質レベルで決定した。RT-PCRは全ての4個の細胞系はエフリンB2及びEphB4を発現することを示した(図33A)。これらの細胞系中の蛋白質発現をウェスタンブロット法により決定した。EphB4の特異的バンドは120kDに見られた。更に、エフリンB2を、ウェスタンブロット法で試験された全細胞系中に37kDバンドとして検出した(図33B)。エフリンB2の特異的バンドは、陰性コントロールとして試験された293ヒト胎児腎臓細胞中に観察されなかった。
中皮腫細胞中のEphB4転写の存在を確認するために、in situハイブリダイゼーションをチャンバースライド上で培養されたNCI H28細胞系に対して実施した。EphB4に対する特異的シグナルをアンチセンスプローブを使用して検出した。エフリンB2転写物も又同じ細胞系中に検出した。EphB4及びエフリンB2両方用のセンスプローブは陰性コントロールとして働き、細胞とハイブリダイズしなかった(図34)。EphB4及びエフリンB2蛋白質の発現は、免疫蛍光分析により細胞系中に確認された(図35)。3個の細胞系は強いEphB4の発現を示し、一方エフリンB2の発現はH28及びH2052中に存在し、H2373中では弱く検出可能であった。
胸膜の悪性中皮腫と診断された患者の胸水から培養された腫瘍細胞を単離し、パッセージ1でEphB4及びエフリンB2の両方について陽性染色を示した(図35、最下列)。これらの結果は、中皮腫細胞系中でのEphB4及びエフリンB2の共発現を確認する。腫瘍細胞系中で見られるこれらの結果が、病状において発現を真に反映するかどうかを決定するために、腫瘍バイオプシーサンプルをEphB4及びエフリンB2のために免疫組織化学染色した。両方の蛋白質に対する抗体は、腫瘍細胞中で陽性染色を示した。代表的データを図36に示す。
EphB4の細胞増殖中の作用を、EphB4特異的消毒(antisepses)オリゴヌクレオチド及びsiRNAを使用して試験した。培養されたH28のEphB4アンチセンスによる処理は、細胞生存能力を減少した。最も有効なEphB4発現阻害剤は、EphB4 AS-10(図37A)であった。EphB4 siRNA472のトランスフェクションは、同じ効果を生じた(図37B)。
MMは局部的に進行する病気であり、しばしば拡張し胸壁、心臓及び食道等の隣接する重要器官中へ成長する。このin vitroプロセスを研究する試みにおいて、発明者らは以前に記載した技術を使用して創傷治癒アッセイを実施した(3:36)。創傷がサブ接触性H28細胞中へ導入された場合に、次の28時間の間、細胞は創傷範囲内へ進行的に移動する。しかし、細胞をEphB4 AS-10で24時間予備処理してから創傷が導入された場合、この移動は実質的に完全に防止される(図38A)。ボイデンチャンバー(商標)アッセイによりEphB4 siRNAを使用した移動研究は、EphB4発現の阻害と共に細胞移動が非常に阻害されたことを示した(図38B)。
本実施例の材料及び方法の詳細な説明は米国特許出願公開第20050084873号明細書に見出すことができる。
頭部癌及び頚部癌の扁平上皮細胞癌(HNSCC)は、世界で最も頻度の高い第6位の癌であり、毎年900000病例が診断されると見積もられる。それはいくつかの発展途上国では全悪性疾患のほとんど50%である。米国では、50000人の新患者及び8000人の死亡が毎年報告されている。タバコ発癌物質は、重要因子としてアルコール消費、年齢、性別及び民族的背景と共にこの病気の主要な病因性要因であると考えられる。
高いEphB4の発現は血液性悪性疾患、乳癌、子宮内膜癌及び腸癌中で報告されているが、EphB4蛋白質レベルに対しては限られたデータしかなく、HNSCC等のこの蛋白質の腫瘍生物学に対する生物学的有意性データは完全に欠落している。
免疫組織化学法(in situハイブリダイゼーション)及びウェスタンブロット法によりヒト腫瘍組織中でEphB4の発現を研究した。20個の採取された有望な腫瘍組織を、IRB認定に従って、EphB及びEphAファミリーの他の構成員と反応しない特異的EphB4モノクローナル抗体と評価した。EphB4発現を染色強度を変化させて全ケースで観察する。図39A(左上)は代表的ケースを示し、H&E腫瘍構造で明らかなように、EphB4は腫瘍領域中のみで発現したことを示す(図39A左下)。ストロマ中のEphB4の着色がないことに注目すべきである。第二に、リンパ節中の転移性腫瘍部位は陽性染色法を示し、一方リンパ節の残りの部分は陰性のままである(図39A、右上)。
主要な腫瘍(リンパ節転移)からの組織及び包含されていない組織のウェスタンブロット法を実施して、これらの部位中のEphB4発現の相対的なレベルを決定した。20症例の腫瘍及び正常な隣接組織を採取し、陽性腫瘍のリンパ節でこれらの20症例中の9例を採取した。代表的症例を図39Cに示す。EphB4発現をそれぞれの腫瘍サンプルで観察した。同様に、全腫瘍陽性リンパ節は主要な腫瘍以上のEphB4発現を示した。正常な隣接組織中には発現は無いか最小で観察された。
腫瘍細胞に限定されるEphB4の発現を示した後、次にHNSCC中のEphB4発現のin vitroモデルがあるかどうかの決定を試みた。6個のHNSCC細胞系をEphB4蛋白質発現についてウェスタンブロット法により検討した(図40A)。これらの大部分は強いEphB4発現を示し、その結果次の研究の基礎を確立した。EGFRは強くHNSCCと関係するために、EphB4発現はEGFRの活性化と関係するかを検討した。EGFR陽性細胞系であるSCC-15でのパイロット実験は、最適時間は24時間であり濃度1mMの特異的EGFRキナーゼ阻害剤AG1478(図40B)がEphB4の発現を阻害することを確認した。全細胞系を試験して、全体で活発なEGFR発現があるが、SCC-4では検出可能であるが強くないことをが示された(図40C、上段)。EGFR阻害剤AG1478への応答において、EphB4合計量の顕著な損失が所定の細胞系(SCC-15及びSCC-25)で観察された一方、他では効果は観察されなかった(SCC-9、-12、-13及び-71)。従って、SCC-15及び-25は、EGFR活性によりレギュレートされるEphB4のモデルとして使用できる一方、SCC-9、-12、-13及び-71は、EGFR活性とは関係のないHNSCC中のEphB4のレギュレーションのモデルであり、その場合、p53、PTEN、IL-6等の他の因子からインプットされてもよい、又、試験された全ての細胞系中でEphB4のリガンド、即ちエフリンB2の発現を表した。いくつかの系でEphB4と共に、エフリンB2発現はEGFR活性によりレギュレートされる一方、それは他の細胞系とは関係ないことを示した。
次に、siRNA又はAS-ODN法を使用して発現除去効果を検討して、HNSCCにおけるEphB4発現作用を研究した。EphB4配列への数個のsiRNAを展開し、それは、図42Aで表示したように程度を変化させるEphB4発現をノックダウンした。siRNA50及び472でトランスフェクトされたSCC-15、-25及び-71細胞系で、生存能力は減少し、それはEphB4発現のブロッキングに最も効果的であった(図42B)。EphB4 siRNA1562及び2302又はエフリンB2siRNA254では生存能力への影響はほとんど観察されなかった。EphB4を発現しないSCC-4中では(参照図40A)、細胞生存能力の減少は生じなかった。siRNA50及び472処理で見られた細胞生存能力減少はサブG0での細胞の蓄積のせいであり、アポトーシスを示す。この効果は、時間及び投薬量両方に依存する(図42C及び表1)。反対に、EphB4レベルを減少するのに効果的でなかく、生存能力にわずかな影響しか示さなかったsiRNA2302は、mockリポフェクタミン2000(商標)トランスフェクションと比べて細胞周期中の変化を全く生じなかった。
次にEphB4がHNSCCの移動に作用するかを決定しようとした。
移動への寄与は、成長及び転移と関係する。移動は、創傷治癒/スクレープアッセイを使用して評価した。接触性SCC15及びSCC25培養物を、無菌性プラスチックパスツールピペットを使用した単回スクレープにより創傷し、境界を明確に定める3mm帯を残した。試験化合物の存在下での細胞の清澄化領域中への移動を、24、48及び72時間後に評価して定量化した。図43Dに示されるように、細胞移動はEphB4発現をブロックするAS-10へ応答して顕著に減少した一方、不活性化合物のAS-1及びスクランブルされたODNは効果が無いかほとんどなかった。AS-10による移動の阻害も又ボイデンダブルチャンバー(商標)アッセイを使用して示された(図43E)。
細胞生存能力及び運動性を減少するEphB4 AS-10の効果を、Balb/Cヌードマウス中のSCC15腫瘍異種移植で決定した。マウスへ毎日20mg/kgAS-10、センスODN又は同体積のPBSをI.P.注射する処理を、腫瘍細胞移植の翌日から開始した。AS-10を投与されるマウス中の腫瘍の成長は、センスODN又はPBS希釈剤単独のいずれかを投与されるマウスと比較して非常に遅滞した(図44)。センスODN処理した及びPBS処理したグループ間に相違がないため、ODNを原因とする非特異的効果は観察されなかった。
本実施例の材料及び方法の詳細な説明は米国特許出願公開第20050084873号明細書に見出すことができる。
カポジ肉腫(KS)は多病巣性血管増殖性病として、最も通常は皮膚及び粘膜に現れ、次に内蔵器官への拡大する(1)。この病気の典型的特徴は、血管形成、水腫、リンパ単球核細胞の湿潤及び紡錘体腫瘍細胞の成長である。病理学上の、確立された障害は、スリット状空間の高密度の血管網を示す。KS血管網は、その基底膜の欠損及びこれらの脈管内部を覆う異常な紡錘体内皮細胞(腫瘍細胞)により正常な脈管からは明らかに区別できる。不良な脈管構造は、障害中のアルブミン、赤血球及び単核細胞を含む血液成分の蓄積を生じる(1)。KS腫瘍は内皮性起源であり;腫瘍細胞は多くの内皮性マーカーを発現し、マーカーとして例えば、「Ulex europeaus」凝集素-1(UEA-1)用レクチン結合部位、CD34、EN-4、PAL-E(2)、及び内皮細胞特異的チロシンキナーゼレセプター、VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1/KDR)、VEGFR-3(Flt-4)、Tie-1及びTie-2(3、RM&PSG未公開データ)が挙げられる。KS細胞はLYVE及びポドプラニン等のリンパ性内皮細胞関係蛋白質と共発現する(4)。
KS腫瘍細胞は動脈性又は静脈性内皮由来かを検討した。更に、HHV-8はKSモデル中で動脈性又は静脈性マーカーの発現に対して効果を有するかを検討した。KS腫瘍細胞は、エフリンB2動脈性マーカーを発現することが発見された。更に、エフリンB2発現は、KS及び内皮細胞系中のHHV-8vGPCRにより誘起された。エフリンB2は、エフリンB2発現又はシグナルの阻害は、KS細胞の生存能力及び機能に有害であるため、KS処理用の可能なターゲットである。
KS障害の非常な血管関連性及び腫瘍細胞の可能性のある内皮細胞起源は、それぞれ静脈性及び動脈性内皮細胞のマーカーである、EphB4及びエフリンB2の発現の検討に寄与した。EphB4転写物ではなくエフリンB2は、KSバイオプシーの腫瘍細胞中にin situハイブリダイゼーションにより検出された(図45A)。エフリンB2アンチセンスプローブ及びH&E染色で示される腫瘍細胞との陽性シグナルの比較は、エフリンB2発現は腫瘍細胞を含有するバイオプシーの面積に限られていることを示す。EphB4アンチセンスプローブでのKS中のシグナルの欠如は、プローブの欠陥のせいではなく、この蛋白質を発現することが示されてた扁平上皮細胞癌中の転写物を検出したせいである(18)。KS腫瘍組織中のエフリンB2の発現の追加的証拠は、FITC複合抗ヒトFc抗体により検出された、EphB4/Fcシグナルの腫瘍細胞への局在化により与えられる。エフリンB2はEphB4用のたった一つのリガンドであるために、この試薬はエフリンB2の発現に特異的である(図45B、左)。第二試薬のみで処理した隣接する断片は、特異的シグナルを示さない。二色共焦点顕微鏡は、エフリンB2陽性細胞中にHHV-8潜伏蛋白質LANA1の存在を表し(図45C、左)、それは腫瘍細胞であり、腫瘍脈管ではなくこの動脈性マーカーを発現していることを示した。腫瘍バイオプシーのPECAM-1抗体での染色は、この腫瘍の高度な血管的性質を明らかにした(図45C、右)。KSバイオプシーに対するエフリンB2及びEphB4発現パターンの有病率のパイロット研究はRT-PCR分析により行った。6例のサンプル全部がエフリンB2に陽性であった一方、ただ2例がEphB4に弱陽性であった(データは記載しない)。
次にKSの病因性要因と思われるHHV-8は、それ自身で内皮細胞中でのエフリンB2の発現を誘起しEphB4発現を抑制できるかを検討した。HUVEC及びHHV-8と有効感染させたBC-1リンパ腫細胞の共培養は、内皮細胞の効果的感染を生じた(16)。充分な洗浄後に残っている内皮細胞の付着単層を、エフリンB2及びEphB4についてRT-PCR及び免疫蛍光により試験した。HUVECは、EphB4静脈性マーカーをRNAレベルで強く発現したが、エフリンB2は発現しなかった(図46B)。反対に、HHV-8感染させた培養物(HUVEC/BC-1及びHUVEC/BC-3)はエフリンB2を発現する一方、EphB4転写物はほとんど見られなかった。
個々のウィルス性蛋白質は全体のウィルスで観察されるエフリンB2の発現を誘起できるかを試験するために、KS-SLK細胞をHHV-8LANA、又はLANA△440又はvGPCRで確実にトランスフェクトした。安定なクローンのウェスタンブロット法で、vGPCRでトランスフェクトされたKS-SLK中では、SLK-LANA又はSLK-LANA△440と比較してエフリンB2が5倍誘導されることが明らかになった(図47A)。ベクター単独(pCEFL)でトランスフェクトされたSLKを、コントロールとして使用した。SLK-vGPCR及びSLK-pCEFL細胞も又、一時的にトランスフェクトされたKS-SLK細胞中で、エフリンB2及びEphB4発現を免疫蛍光により試験した。図47Bは、SLK-pCEFLと比較してSLK-vGPCR細胞中でより高いエフリンB2発現を示す。SLK-pCEFLと比較してSLK-vGPCR中ではEphB4について変化は観察されなかった。これは明らかにSLK-vGPCR細胞はSLK-pCEFL細胞と比較して高レベルのエフリンB2を発現したことを示す。これは、HHV-8のvGPCRは、KS中でエフリンB2の誘導及び動脈性フェノタイプ変換に直接含まれることを示唆する。HHV-8はHUVEC中のエフリンB2の発現を誘起することは上記に示されているので、次にこれは、転写的効果により仲介されるかどうかを試験した。エフリンB25’-フランキングDNA-ルシフェラーゼレポータープラスミドは、下記「材料及び方法」欄に示されるように構成され、HUVEC中に一時的にトランスフェクトされた。エフリンB25’-フランキングDNA配列-2491/-11は、HUVEC細胞中で最小活性を有する(図47C)。これは、エフリンB2は動脈性であり静脈性マーカーではないことに適合する。しかし、培養物中のHUVECはいくつかのエフリンB2をRNAレベルで発現することが示された。HHV-8vGPCRの共トランスフェクションは、コントロール発現ベクターpCEFLと比較してエフリンB2転写を約10倍誘起する。だいたい同等な誘導がエフリンB2配列-2491/-11、-1242/-11、又は-577/-11で観察され、それは、最大活性は-1242/-11ルシフェラーゼ構築物で観察されるにもかかわらず、-577及び-11間の要素がvGPCRへの応答を媒介するのに充分であることを表す。
次に公知のKS増殖因子はエフリンB2発現のvGPCR-仲介された誘導中に含まれるかを検討した。SLK-vGPCR細胞をオンコスタチン-M、IL-6、IL-8、VEGF又はVEGF-Cの中和抗体で36時間処理した。図48Aは、VEGFの中和は、SLK-vGPCR細胞中でエフリンB2の発現を完全にブロックしたことを示す。より少ないが、非常なエフリンB2の減少も、VEGF-C及びIL-8の中和で観察された。オンコスタチン-M又はIL-6の中和で測定可能な効果は観察されなかった。VEGF及びVEGF-CはエフリンB2発現の誘導に必須であることを確認するために、HUVECをVEGF、VEGF-C又はEGFで処理した。HUVECは、2種の異なる濃度の個々の増殖因子(10ng、100ng/ml)を有する5%FBSを含有するEBM-2培地中で48時間増殖した。VEGF-A又はVEGF-Cのみが投薬量依存性挙動でエフリンB2発現を誘起した(図48B)。反対に、EGFはエフリンB2の発現に効果がなかった。
3個のエフリンB2siRNAを「方法」段落記載のように合成した。KS-SLK細胞をsiRNAでトランスフェクトして48時間後、エフリンB2発現をウェスタンブロット法により決定した。エフリンB2siRNA137又は254は、siRNA EphB4 50又はsiRNAGFP等のコントロールsiRNAと比較して、エフリンB2発現を約70%阻害した。エフリンB2 63siRNAは、上記2種のsiRNAエフリンB2よりも効果が低かった(図49A)。
最も効果的エフリンB2siRNA(254)を、次にエフリンB2の発現阻害がKS-SLK又はHUVEC細胞の成長に効果を及ぼすかを決定するために使用した。KS-SLK細胞の生存能力は、エフリンB2蛋白質レベルを阻害するのと同じsiRNAにより減少した(図49B)。KS-SLKは高レベルのエフリンB2を発現し、その結果、エフリンB2発現の維持はこの設定では細胞生存能力に必須であることが示された。図48Bに示されるように、HUVECはVEGFにより刺激された場合以外はエフリンB2を発現しない。エフリンB2 siRNA264は、単独の増殖因子としてVEGFと共に培養されたHUVECの成長を劇的に減少した。反対に、HUVECをIGF、EGF及びbFGFと共に培養した場合は、顕著な効果を示さなかった。コントロールとしてEphB4 siRNA50は、どちらの培養条件下でもHUVECへ有害な効果を示さなかった(図49C)。KS及び主要な内皮細胞の生存能力の阻害に加えて、EphB4-ECDはHUVEC及びKS-SLK中のコード形成及びマトリゲルプラグ(商標)アッセイ中のin vivo血管形成を抑制する(図50)。
本実施例の材料及び方法の詳細な説明は米国特許出願公開第20050084873号明細書に見出すことができる。
図51は膀胱癌細胞系中でのEphB4の発現(A)及びEGFRシグナル経路によるEphB4発現のレギュレーション(B)を示す。
図52は、p53のトランスフェクションは5637細胞中のEphB4の発現を阻害することを示す。
図53はEphB4 siRNA472での処理による膀胱癌細胞系(5637)の増殖阻害を示す。
図54はEphB4 siRNA472でトランスフェクトされた5637細胞のアポトーシス研究の結果を示す。
図55はEphB4アンチセンスプローブの細胞移動に対する効果を示す。5637細胞は、EphB4 AS-10(10μM)で処理された。
図56は、EphB4 siRNAの細胞侵潤に対する効果を示す。5637細胞はsiRNA472又はコントロールsiRNAでトランスフェクトされた。
EphB4を発現する細胞系を合成ホスホロチオアート改質オリゴヌクレオチドで処理し、24時間後に採取した。細胞溶解産物を調製し、ウェスタンブロット法分析により、EphB4の相対的量を未処理のコントロール細胞と比較してプローブした。
細胞増殖の阻害に関する研究は、発現EphB4発現を特徴とするHNSCC細胞系中で行った。細胞生存能力の損失は、EphB4発現のノックダウンにより示された。細胞はin vitro処理され、48-ウェルプレート中で培養され、10000細胞/ウェルで接種された。試験化合物を添加し、細胞生存能力を3日目に試験した。EphB4アンチセンスプローブに対する結果を下記表6にまとめた。EphB4RNAiプローブに対する結果を下記表7にまとめた。
KS SLK;内因性高レベルのエフリンB2を発現する細胞系。細胞生存能力を、一定の投薬量のそれぞれのオリゴヌクレオチド(5μM)を使用して試験した。遺伝子発現ダウンレギュレーションを、完全長エフリンB2を安定して発現するように設計された細胞系293を使用して行った。エフリンB2を発現するKS SLKも又一定の投薬量50nMで試験されたRNAiプローブへの応答である生存能力を試験するために使用した。蛋白質発現レベルを完全長エフリンB2を安定して発現する293細胞を使用して、一定の(fixed)50nMのRNAiプローブで24時間処理後の細胞溶解産物中で測定した。
エフリンB2アンチセンスプローブについての結果は、下記表8にまとめた。エフリンB2RNAiプローブについての結果は、下記表9にまとめた。
図57は、G250及びプルダウンアッセイによるEphB4モノクローナル抗体の比較結果を示す。
図58は、EphB4抗体はマトリゲル及び増殖因子の存在下でSCC15細胞のin vivo腫瘍増殖を阻害することを示す。
BaIbCヌードマウスへ2.5×106の生存腫瘍細胞SCC15を皮下注射した。SCC15は、頭部及び頚部扁平上皮細胞癌系である。腫瘍は、nu/nuマウス中に、マトリゲル及び増殖因子並びにAb’と予備混合した2.5〜5×106細胞を皮下注射して開始され、腫瘍異種移植が開始された。マウスを注射14日後に解剖した。SCC15は頭部及び頚部扁平上皮細胞癌系であり、B16は黒色腫細胞系であり、MCF-7は乳癌系である。これらの処理に対する腫瘍の応答を、PBS注射を受けたコントロール処理マウスと比較した。動物の腫瘍増殖を毎日観察し、皮下腫瘍をカリパスを使用して毎2日に測定した。抗体番号1及び23は、コントロールと比較して、特に追加的増殖因子添加なしのコントロールではSCC15腫瘍サイズの顕著な退縮を示した。
図59は、EphB4抗体は、SCC15頭部癌及び頚部癌腫瘍種の、アポトーシス、壊死及び血管形成減少を引き起こすことを示す。
又、EphB4モノクローナル抗体又はコントロールとして同体積のPBSでの隔日治療は、第4日、腫瘍が確立された後に開始して14日間連続した。IP又はSCのいずれかの全身的投与を投与したが顕著な違いは無かった。全実験を実験者の先入観を除くためにダブル-ブラインド手順で実施した。マウスを2週間の治療期間終結時に犠牲にした。腫瘍を死後直ちに採取し、固定化し、免疫組織化学的に処理した。EphB4抗体40mg/kg体重を投与した。EphB4抗体での処理は、コントロール処理マウスと比べてヒトSCC腫瘍の増殖を非常に阻害した(p<0.05)。EphB4抗体での処理は、コントロール処理マウスと比べて腫瘍重量を非常に阻害した(p<0.05)。
A.HSA−EphB4細胞外領域融合の発生
XbaI-NotI形のヒト血清アルブミン断片をGCF2との融合体を作りだすためにPCR増幅し、TAクローニングしてpEF6に導入した。次いで、得られたベクターをXbaIで切断(部分消化)し、HSA断片(1.8kb)をクローニングしてpEF6-GCF2-XbaのXbaIサイトに導入し、融合体発現ベクターを作り出した。得られたベクターは、成熟蛋白質の4位がCからTへの(ThrからIleへの変異を導く)点突然変異を有していた。これをpEF6-GCF2-HSAmutと呼んだ。次のクローニング工程において、該突然変異は該突然変異部分をpEF6-GCF2-IF(ベクター片及びGCF2のN末端部分を含有)からの野生型KpnI断片に置換することによって除去した。この最終的なベクターをpEF6-GCF2と呼んだ。pEF6-GCF2のDNA配列を確認した。
MELRVLLCWASLAAALEETLLNTKLETADLKWVTFPQVDGQWEELSGLDEEQHS VRTYEVCDVQRAPGQAHWLRTGWVPRRGAVHVYATLRFTMLECLSLPRAGRSCK ETFTVFYYESDADTATALTPAWMENPYIKVDTVAAEHLTRKRPGAEATGKVNVKT LRLGPLSKAGFYLAFQDQGACMALLSLHLFYKKCAQLTVNLTRFPETVPRELVVPV AGSCWDAVPAPGPSPSLYCREDGQWAEQPVTGCSCAPGFEAAEGNTKCRACAQG TFKPLSGEGSCQPCPANSHSNTIGSAVCQCRVGYFRARTDPRGAPCTTPPSAPRSW SRLNGSSLHLEWSAPLESGGREDLTYALRCRECRPGGSCAPCGGDLTFDPGPRDLV EPWVWRGLRPDFTYTFEVTALNGVSSLATGPVPFEPVNVTTDREVPPAVSDIRVT RSSPSSLSLAWAVPRAPSGAVLDYEVKYHEKGAEGPSSVRFLKTSENRAELRGLKR GASYLVQVRARSEAGYGPFGQEHHSQTQLDESEGWREQSRDAHKSEVAHRFKDL GEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLF GDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKODNPNLPRLVRPEVDVMC TAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLP KLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLV TDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAE VENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLL LRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYK FQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWL NQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADIC TLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCF A EEGKKLVAASQAALGLである。
LEETLLNTKLETADLKWVTFPQVDGQWEELSGLDEEQHSVRTYEVCDVQRAPGQ AHWLRTGWVPRRGAVHVYATLRFTMLECLSLPRAGRSCKETFTVFYYESDADTAT ALTPAWMENPYIKVDTVAAEHLTRKRPGAEATGKVNVKTLRLGPLSKAGFYLAFQ DQGACMALLSLHLFYKKCAQLTVNLTRFPETVPREL WPVAGSCWDAVPAPGPSPSLYCREDGQWAEQPVTGCSCAPGFEAAEGNTKCRACAQGTFKPLSGEGSCQPCP ANSHSNTIGSAVCQCRVGYFRARTDPRGAPCTTPPSAPRSWSRLNGSSLHLEWSA PLESGGREDLTYALRCRECRPGGSCAPCGGDLTFDPGPRDLVEPWWVRGLRPDFT YTFEVTALNGVSSLATGPVPFEPVNVTTDREVPPAVSDIRVTRSSPSSLSLAWAVPR APSGAVLDYEVKYHEKGAEGPSSVRFLKTSENRAELRGLKRGASYLVQVRARSEA GYGPFGQEHHSQTQLDESEGWREQSRDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQ YLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETY GEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKY LYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSA KQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGD LLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLA ADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCC AAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVP QVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSD RVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTA LVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL
である。
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である。
ヒト胎児腎細胞系(293T細胞)を10%の透析ウシ胎仔血清及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン/ネオマイシン抗体と共にDMEM中に保持した。細胞を5%CO2/95%空気の加湿した大気中にて37℃で保持した。
HSAに融合したEphB4細胞外領域は以下のように精製した。無血清培地中で増殖した一時的にトランスフェクトされた293細胞から700mLの培地を採取し、最終的な体積である120mLに濃縮した[膜:(オメガ、76mm)、50kDa C/O]。濃縮後、サンプルのpHを6mLの1M NaAc(pH5.5)を加えることにより調節した。次いで、サンプルを開始用緩衝剤(SB):20 mM NaAc, 20 mM NaCl, pH 5.5(O/N)で透析した。5mLのSP−セファロースをSBで平衡させてサンプルを搭載した。洗浄:100mLのSB。NaCl溶出:12mL/画分及び20mMの増加。エフリンB2結合活性の大部分は100mM及び120mM画分中に溶出した。
溶解性EphB4細胞外領域蛋白質(sB4)及びHSAに融合したEphB4細胞外領域(HSA−sB4)の両方を、メーカーのプロトコルに従い、酸化剤としてのメタ−過ヨウ素酸ナトリウム及びEZ-Link Biotin Hydrazide (PIERCE社, Cat. # 21339)を用いてビオチン標識化した。ビオチン化sB4蛋白質のIn vitro安定性を、40μLのマウス血清を用いて2.0×10-9を37℃で0、0.5、1,2及び3日間インキュベートすることにより試験した。2μLの磁性ビーズ及びB2-APを加えて更に1時間室温置いた。緩衝剤で2度洗浄した後、pnPPを加えて1時間置いた。ビオチン化したsB4蛋白質は3日間にわたり非常に安定であり、この期間内でB2結合活性は10%未満しか失われなかった。
B4−HSA融合体蛋白質がエフリンB2へ結合するためのEphB4細胞外領域の能力を保持しているかどうかを試験するため、精製したB4−HSA融合体の能力をGCF2F, GCF2, GC, CF及びB4-Fc融合体(実施例1に記載のようにhIgGIに融合したB4の細胞外領域を含有)のそれと比較した。ビオチン化又はHisタグ化した蛋白質のサンプルを対応するアフィニティ磁性ビーズ及びB2-APに1時間室温で接種した後、PnPPを加えた。結合アッセイの結果を図67に示す。B4−HSAはエフリンB2に対する結合活性の大部分を保持することが分かった。驚くべきことに、B4−HSA蛋白質はエフリンB2に対する結合性がB4−Fc融合体よりも優れていた。
HSAのC末端へのEphB4細胞外領域の融合も生じ、これはエフリンB2へ結合する能力を保持すること、及びEphB4細胞外領域にわたって生体内での安定性が向上することが分かった。
精製したビオチン化sB4及びsB4−HSAの生体内での安定性をアッセイした。各蛋白質をマウス当たり0.5nモルの量でマウスの尾に静脈内注射した。15分(0日)、1、2,3及び6日の時間枠で各マウスの眼から血液を採取した。得られた血清の10mLを使用して、エフリンB2−アルカリホスファターゼ融合蛋白質及び固相としてのストレプトアビジン被覆磁性ビーズを用いた結合アッセイを行った。これら2種の蛋白質の安定性を図68に示す。sB4−HSAはsB4よりも優れた安定性を示すことが分かった。例えば、注射から1日後では、マウス血液中のsB4−HSAのレベルはsB4の5倍であった。
PEG化する前に、上述したビオチン化sB4蛋白質を30kDaのMWCO限外膜を用いて最終濃度2mg/mLまで濃縮した。サンプルをカップリング緩衝剤:30mMリン酸塩、75mMのNaCl、pH8.00でO/N透析した。特に断りのない限り、PEGへの結合は反応性の直鎖状PEGを10倍モル過剰として4℃で18時間行った。使用した反応性PEGはPEG−スクシンイミジルプロピオナート(分子量:約20kDa)であった。分枝鎖状PEG(例えば10kDa、20kDa又は40kDa)を用いてPEGへの結合を同様に行ってもよい。10又は40kDaの他の直鎖状PEG分子を使用してもよい。
異なるpH条件下でビオチン化sB4をPEG化する影響を測定した。sB4をpH6,7又は8でPEG化し、PEG化した産物に対してエフリンB2への結合性を試験した(図69)。エフリンB2結合活性はPEG化をpH6及びpH7で行ったときは保持されたが、pH8で行ったときは部分的に失われた。
ビオチン化sB4蛋白質を30kDaのMWCO限外膜を用いて最終濃度2mg/mLまで濃縮した。サンプルをカップリング緩衝剤:30mMのリン酸塩、75mMのNaCl、pH8.00でO/N透析した。PEGへの結合は反応性PEGを10倍モル過剰として4℃で18時間行った。二重修飾(PEG化及びビオチン化)したsB4をイオン交換クロマトグラフィにかけて非PEG化、モノPEG化及びポリPEG化蛋白質をそれぞれ分離した。サンプルを20mMの酢酸Na、20mMのNaCl、pH5.5でO/N透析して2mLのSP−セファロース上に搭載した。10mLの緩衝剤で洗浄した後、吸収された蛋白質をNaClで徐々に溶出する(3mL/画分、25mMのNaClの増加)ことによって分離した。図71に示すように、得られた画分をPAGEで分析した。画分1,2及び3がポリPEG化、モノPEG化及び未PEG化のビオチン化sB4に対応することが分かった。
SPカラム精製からのビオチン化及びPEG化したsB4の画分1,2及び3(ポリPEG化、モノPEG化及び未PEG化のビオチン化sB4に対応)のエフリンB2への結合能力を標準的なアッセイを用いて試験した。本実験の結果を図72に示す。結合活性の順は未PEG>モノPEG>ポリPEGであることが分かった。
SPカラム精製からのビオチン化及びPEG化したsB4の画分1,2及び3(ポリPEG化、モノPEG化及び未PEG化のビオチン化sB4に対応)を静脈内注射によってマウス内に0.5nモル/マウスの量で導入した。10分、1、2及び3日の時間枠で各マウスから血液を採取した。得られた血清の10mLを使用して、エフリンB2−アルカリホスファターゼ融合蛋白質及び固相としてのストレプトアビジン被覆磁性ビーズを用いた結合アッセイを行った。10分のときに得られたシグナルを100%とした。各蛋白質に対する2匹のマウスは異なる血統とした。結果を図74に示す。PEG化は未PEG化のEphB4よりも生体内でのEphB4の安定性を増加させることが分かった。
ここで挙げた全ての刊行物及び特許は、それぞれの刊行物又は特許がまるで個別具体的に援用されることが指示されているかのように、それらの全部を本明細書に援用する。
本発明の具体例について議論してきたが、上記説明は例示のためであり本発明を限定するためではない。特許請求の範囲及び明細書の記載を基にして、本発明の多くの変形が当業者には理解できるだろう。本発明の範囲は特許請求の範囲(全ての均等物を含む)及び明細書(上記変形も含む)を参照することにより決定されるべきである。
Claims (26)
- EphB4蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有し、ヒト血清アルブミンタンパク質と融合され、単離された可溶性ポリペプチドであって、該ポリペプチドは単量体であってエフリンB2ポリペプチドに特異的に結合し、しかも該ポリペプチドはEphB4とエフリンB2の間の相互作用から生じるシグナリングを阻害するポリペプチド。
- EphB4蛋白質の球状領域か、又はEphB4蛋白質の球状領域に少なくとも90%は同一である配列を含有する請求項1のポリペプチド。
- EphB4蛋白質の前記細胞外領域が、図65(SEQ ID NO:10)により特定されるアミノ酸配列の残基29〜197と少なくとも90%は同一である配列を含有する請求項1記載のポリペプチド。
- EphB4蛋白質の前記細胞外領域が、図65(SEQ ID NO:10)により特定されるアミノ酸配列の残基29〜526と少なくとも90%は同一である配列を含有する請求項1記載のポリペプチド。
- 前記ヒト血清アルブミンタンパク質が成熟型である請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドの生体内における血清中半減期は非修飾EphB4ポリペプチドのそれよりも少なくとも50%長い請求項1〜5何れか一項記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドの生体内における血清中半減期は非修飾EphB4ポリペプチドのそれよりも少なくとも100%長い請求項1〜5何れか一項記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは下記:
(a)エフリンB2活性の阻害;
(b)エフリンB2キナーゼ活性の阻害;
(c)EphB4キナーゼ活性の阻害;
(d)エフリンB2のクラスター化の阻害;及び
(e)EphB4のクラスター化の阻害;
から選択される1又は2以上の活性を有する請求項1〜5何れか一項記載のポリペプチド。 - 請求項1〜5の何れか一項記載のポリペプチド及び製薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- エフリンB2/EphB4を介したシグナルを阻害するのに使用する薬剤を調製するための請求項1〜5何れか一項記載のポリペプチドの使用。
- 腫瘍の増殖速度を減少させるのに使用する薬剤を調製するための請求項1〜5何れか一項記載のポリペプチドの使用。
- 患者の癌を治療するのに使用する薬剤を調製するための請求項1〜5何れか一項記載のポリペプチドの使用。
- 患者の血管形成を阻害するのに使用する薬剤を調製するための請求項1〜5何れか一項記載のポリペプチドの使用。
- 血管形成に関連した疾病に罹患した患者を治療するのに使用する薬剤を調製するための請求項1〜5何れか一項記載のポリペプチドの使用。
- 1個以上の修飾アミノ酸残基を含有する請求項1〜5何れか一項記載のポリペプチド。
- 請求項1〜5何れか一項記載のポリペプチド及び製薬上許容し得る担体を含有する化粧組成物。
- 前記癌は、同等組織の非癌化細胞よりも高いレベルでエフリンB2及び/又はEphB4を発現する癌細胞を含む請求項12記載の使用。
- 前記癌は転移性癌である請求項12記載の使用。
- 前記腫瘍が結腸癌、乳癌、中皮腫、前立腺腫瘍、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、及び白血病から選択される請求項12記載の使用。
- 前記癌が血管形成に依存する癌である請求項12記載の使用。
- 前記癌が血管形成に依存しない癌である請求項12記載の使用。
- EphB4蛋白質のフィブロネクチンタイプ3領域のアミノ酸配列を含有し、ヒト血清アルブミンタンパク質と融合され、単離された可溶性ポリペプチドであって、該ポリペプチドは癌のマウス異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害するポリペプチドであり、しかも該ポリペプチドは単量体であり、EphB4とエフリンB2の間の相互作用から生じるシグナリングを阻害するポリペプチド。
- エフリンB2に結合しない請求項22記載のポリペプチド。
- EphB4蛋白質の球状領域の部分を含まない請求項22記載のポリペプチド。
- 図65(SEQ ID NO:10)の配列の324〜526のアミノ酸配列を含有する請求項22記載のポリペプチド。
- 前記ヒト血清アルブミンタンパク質が成熟型である請求項22に記載のポリペプチド。
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