JP4960982B2 - ブラケスレアトリスポラの選択された菌株の発酵による改善されたリコペン産生方法、このようにして得たリコペンの調合物及び使用 - Google Patents
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Description
酸化防止剤の役割をするとともに、リコペンは心臓血管疾患及びいくつかのタイプの癌を防ぎ、成長制御活性がある[Giovannucci et al. (1995) J. Nat. Cancer Inst. 87: 1767−1776; Stahl W.and Sies, H. (1996) Arch. Biochem. Biophys. 336: 1−9;Clinton, SK. (1998) Nutr. Rev. 56: 35−51]。これは消費者の側からの需要増大をもたらした。高純度化合物としてのリコペンの生産は過去においては化学合成と結びついていた[米国特許第5208381号;米国特許第5166445号;米国特許第4105855号;米国特許第2842599号]。しかし、今では、自然起源のリコペン源及び特別な抽出プロセスに基づく代替ルートが存在する。
本発明は、真菌類B.trisporaによるリコペンを高収量で得る一連の方法、並びにその回収及び調合方法を記載する。本発明は、(i)リコペンの過剰産生株(overproducer)であるB.trispora変異株の取得選択方法の設計、(ii)改善された発酵条件の開発、(iii)菌糸体からのリコペン回収方法の確立及び(iv)従来技術に存在していた様々な媒体中での安定性及び溶解度の問題を克服する調合物の達成からなる。B.trisporaは、リコペンの生物工学的生産のために産業上大きな重要性を有する真菌類である。実際、前記方法は、現在産業上使用されている合成プロセスに見合うものであることがわかる。
CM:カロテン マイナス(−)
LM:リコペン マイナス(−)
CP:カロテン プラス(+)
LP:リコペン プラス(+)。
Blakeslea trisporaの菌株は、ブダペスト条約の規定に従って、以下の番号及び日付により、モスクワ113545(ロシア)、Dorozhny Proezd 1、GN11 Genetikaロシア国立産業微生物コレクション(VKPM)に寄託された:
VKPM F−117(12.21.1979)、VKPM F−208(12.20.1979)、VKPM F−551(11.19.1992)、VKPM F−674(11.19.1992)、VKPM F−726(01.21.1997)、VKPM F−727(01.21.1997)、VKPM F−736(10.07.1997)、VKPM F−741(01.28.1998)、VKPM F−744(01.28.1998)及びVKPM F−816(12.13.2000)。
初めに、B.trisporaの(+)及び(−)菌株について変異誘導方法を開発し、下記の点を分析した:(i)様々なタイプの変異誘導剤、(ii)変異原濃度、(iii)胞子の濃度、(iv)インキュベーションpH及び(v)処理時間。このようにして、エチルメタンスルホネート(EMS)及びN−メチル−N−ニトロ−ニトロソグアニジン(NTG)が変異誘導剤として選択された。
この例は、(i)トリスポリック酸の使用及び(ii)コロニーの色強度に基づいて、リコペン過剰産生株であるB.trispora(−)菌株を選択するための方法について記載する。図1は、本発明で用いたB.trispora(−)菌株の系統発生を示す。
B.trispora(+)のリコペン過剰産生変異株の選択を、実施例1に記載した変異胞子を使用して行った。これらの胞子を、0.1%のイミダゾールを補ったサッター(Sutter)IV固体培地を含むペトリ皿上に播種し、分離されたコロニーを得るために25℃で7日間インキュベートした。次に、各コロニーからの一部を予めB.trispora(−)を播種したPDA皿に移した。(+)と(−)の菌株の播種点の間の距離は、およそ2cmでなければならない。固体培地中のリコペン産生レベルは、(−)菌株のコロニーと(+)菌株のコロニーの交差ゾーンでの着色強度から評価した。このようにして、B.trispora菌株CPA1(+)を選択し、これは一連の(−)菌株との混合固体培養でリコペンのより高い収量を生じた。次いで、B.trispora菌株CPA1(+)からの産生レベルを、実施例4及び5に記載するように、液培地中の混合培養物中で分析した。本発明の中で使用するB.trispora(+)菌株の系統発生をスキーム3に示す。
実施例1、2及び3に記載するように選択したB.trisporaの(+)菌株と(−)菌株を、液体培地及び混合培養中でリコペン産生レベルを決定するため、フラスコ中で発酵させた。このために、接種原培地を1リットル当たり以下の組成で調製した:大豆粉23g、トウモロコシ粉47g、KH2PO40.5g、チアミン塩酸塩0.002g。また、pHは6.3に調節した。B.trisporaのCPA1(+)菌株を、67mlの培地を含む500mlフラスコ中、1ml当たり103胞子の割合で播種した。B.trisporaのCMB2(−)菌株を、100mlの培地を含む500mlフラスコ中、1ml当たり104胞子の割合で播種した。両方のタイプの接種原を25℃で44時間250rpmにてインキュベートした。
実施例1、2及び3に記載するように選択したB.trisporaのLMA1(−)菌株及びCPA1(+)菌株を、液体培地及び混合培養中でリコペン産生レベルを決定するため、フラスコ中で発酵させた。このために、(+)菌株及び(−)菌株から種菌を調製し、実施例4に記載したのと同様にしてフラスコ中で発酵を行った。違いは、この場合、リコペン環化酵素活性の化学的阻害剤を添加しなかった点である。発酵終了時点で、実施例4に記載したのと同様にしてリコペン産生を評価した。
実施例2及び3に記載したのと同様にして選択したB.trisporaのCPA1(+)菌株及びCMB2(−)菌株を、リコペン収量を決定するため、半商用発酵槽中で培養した。このために、接種原培地を1リットル当たり以下の組成で調製した(大豆粉23g、トウモロコシ粉47g、KH2PO40.5g、チアミン塩酸塩0.002g。また、pHは6.3に調節した)。培地を500ml含む2000mlフラスコ中、(+)菌株と(−)菌株を別々に播種し、25℃で44〜48時間、250rpmにてインキュベートした。
実施例2及び3に記載する方法で選択したB.trisporaのCPA1(+)菌株及びLMA1(−)菌株を、リコペン環化酵素の阻害剤を加えずに、リコペン産生レベルを決定するため半商用発酵槽中で培養した。このために、接種原培地を1リットル当たり以下の組成で調製した(大豆粉23g、トウモロコシ粉47g、KH2PO40.5g、チアミン塩酸塩0.002g。また、pHは6.3に調節した)。培地を500ml含む2000mlフラスコ中、(+)菌株と(−)菌株を別々に播種し、25℃で44〜48時間、250rpmにてインキュベートした。
生合成経路をリコペン段階で中断した生合成プロセスに対応する、3リットルの発酵培地を収穫した。培地の滴定濃度は1リットル当たりリコペン3gであった。この培地のバイオマスをブフナー漏斗(濾過シートの役割をする円形の紙又はカードを支える磁器フィルター漏斗)による濾過によって回収し、湿潤バイオマス750gを得た。湿潤バイオマスを5.2lの共沸イソプロピルアルコール(85/15)に再懸濁し、45±5℃で30分間撹拌した。ブフナー漏斗を使用して精製バイオマスの回収を繰り返した。このバイオマスを真空下、残留溶媒/水含有量が8%未満となるまで45±5℃以下の温度のレンジ中で18時間乾燥させた。乾燥した精製バイオマス150gが得られ、リコペン含有量は5.5%の分析値と等しかった。乾燥バイオマスをボールミル中及び1mmスクリーンを用いて磨砕し、同じパーセンテージ含有量の固体を得た(溶媒抽出を可能にするようにこれを条件調整した)。
Netzsch製Minizeta 003タイプの実験室ボールミルに、以下の順で下記のものを装入した。0.5〜0.75mmの直径の微粒子、ヒマワリ油(Koipe)23.5g、D,L−アルファトコフェロール(Merck)0.065g及び実施例8に記載するように得た結晶リコペン6.5g。混合物を5分間3000rpmにて磨砕し、深い赤みがかった紫色の粘着性液体25gを得た。油性懸濁液の分光分析から、リコペン含有量は21%であることが明らかになった。他のカロテノイド類もリコペンのcis異性体もHPLCでは存在が検出されなかった。結晶は10ミクロン未満であった。
1500lのリコペン発酵培地(リコペン濃度2.3g/l)を、4500リットルのイソプロピルアルコール/水(85/15)共沸混合物と直接混合した。45±5℃で30分間撹拌した後、バイオマスを遠心デカンターを使用して液体から分離した。湿潤精製バイオマス約250kgを回収した。
実施例10に記載するようにして得たリコペン3.5gを酢酸イソブチル410mlに再懸濁させ、D,L−アルファトコフェロール(Merck)0.35gを加えた。混合物を沸騰(114℃)するまで5分間加熱してリコペンが確実に完全に溶解するようにした。同時に、12gのHi−Cap 100(National Starch)及び12gのPurity Gum 2000(登録商標)(National Starch)を脱塩水325mlに溶解した。熱い有機相を、IKA製Ultraturrax乳化剤を用いて水相上、1段階で5分間かけて乳化し、1.2ミクロンの平均ミセル径(コールターLS230アナライザーで測定)を達成した。乳液を真空蒸留システムに移し、水600ml加え、酢酸イソブチル410mlを水およそ700mlとともに蒸発させた。リコペン含有量1.25%(乾燥質量に基づいて9.8%)の203gの液体調合物(乾燥分12.75%)が得られた。HPLCを使用して含有量23.3%のcisリコペンが検出されたが、他のカロテノイド類は検出されなかった。この液体調合物を、Buchi 190実験室用噴霧器(入口190℃、出口90℃のガス温度を使用)によって噴霧し、リコペン含有量8.4%、含水量6.5%の深赤色粉末を得た。HPLCを使用して含有量23%のcisリコペンが検出されたが、他のカロテノイド類は検出されなかった。
実施例10に記載するようにして得たリコペン3.5gを酢酸イソブチル410mlに再懸濁させ、D,L−アルファトコフェロール(Merck)0.35g、アスコルビン酸パルミテート(Merck)0.7g及びヒマワリ油(Koipe)3.5gを加えた。混合物を沸騰(114℃)するまで5分間加熱してリコペンが確実に完全に溶解するようにした。同時に、10gのHi−Cap 100(National Starch)及び10gのPurity Gum 2000(登録商標)(National Starch)を脱塩水325mlに溶解した。熱い有機相を、IKA製Ultraturrax乳化剤を用いて水相上、1段階で5分間かけて乳化し、1.4 ミクロンの平均ミセル径(コールターLS230アナライザーで測定)を達成した。乳液を真空蒸留システムに移し、水600ml加え、酢酸イソブチル410mlを水およそ700mlとともに蒸発させた。リコペン含有量1.3%(乾燥質量に基づいて9.8%)の195gの液体調合物(乾燥分13.25%)が得られた。HPLCを使用して含有量25%のcisリコペンが検出されたが、他のカロテノイド類は検出されなかった。この液体調合物を、Buchi 190実験室用噴霧器(入口190℃、出口90℃のガス温度を使用)によって噴霧し、リコペン含有量8.5%、含水量6.0%の深赤色粉末を得た。HPLCを使用して含有量24.5%のcisリコペンが検出されたが、他のカロテノイド類は検出されなかった。
実施例10に記載するようにして得た結晶リコペン7.5gをジクロロメタン500mlに再懸濁させ、D,L−アルファトコフェロール(Merck)0.75gを加え、混合物を35℃で5分間加熱した。同時に、27gのHi−Cap 100(National Starch)及び27gのPurity Gum 2000(登録商標)(National Starch)を蒸留水400mlに溶解した。有機相を、IKA製Ultraturrax乳化剤を用いて水相上、1段階で15分間かけて乳化し、0.4ミクロンの平均ミセル径(コールターLS230アナライザーで測定)を達成した。乳液を真空蒸留システムに移し、水600ml加え、ジクロロメタン500mlを水およそ600mlとともに蒸発させた。リコペン含有量1.5%(乾燥質量に基づいて11.5%)の400gの液体調合物(乾燥分13.1%)が得られた。HPLCを使用して含有量6.5%のcisリコペンが検出されたが、他のカロテノイド類は検出されなかった。この液体調合物を、Buchi 190実験室用噴霧器(入口190℃、出口90℃のガス温度を使用)によって噴霧し、リコペン含有量10.6%、含水量5.3%の深赤色粉末を得た。HPLCを使用して含有量6.4%のcisリコペンが検出されたが、他のカロテノイド類は検出されなかった。
実施例10に記載するようにして得た結晶リコペン7.5gをジクロロメタン500mlに再懸濁させ、D,L−アルファトコフェロール(Merck)0.75gを加え、混合物を35℃で5分間加熱した。同時に、27gのHi−Cap 100(National Starch)及び27gのPurity Gum 2000(登録商標)(National Starch)を蒸留水400mlに溶解した。有機相を、IKA製Ultraturrax乳化剤を用いて水相上、1段階で60分間かけて乳化し、0.23ミクロンの平均ミセル径(コールターLS230アナライザーで測定)を達成した。乳液を真空蒸留システムに移し、水600ml加え、ジクロロメタン500mlを水およそ650mlとともに蒸発させた。リコペン含有量1.6%(乾燥質量に基づいて11.4%)の350gの液体調合物(乾燥分14.4%)が得られた。HPLCを使用して含有量20%のcisリコペンが検出されたが、他のカロテノイド類は検出されなかった。この実験室ユニット中で凍結乾燥し、リコペン含有量10.7%、含水量7.4%の綿毛状深赤色粉末を得た。HPLCを使用して含有量15%のcisリコペンが検出されたが、他のカロテノイド類は検出されなかった。
Claims (40)
- ブラケスレアトリスポラ(Blakeslea trispora)の(+)株と(−)株との混合培養での発酵によりリコペンを生産する方法において、
該ブラケスレアトリスポラ(Blakeslea trispora)の(−)株は、VKPMF−744(−)株をエチルメタンスルホネート(EMS)及びN−メチル−N’−ニトロソグアニジン(NTG)で連続して処理し、該処理後の株にトリスポリック酸を添加し、赤色のコロニーを選択することにより得られるLM(−)変異株であり、
該ブラケスレアトリスポラ(Blakeslea trispora)の(+)株は、VKPM F−816(+)をエチルメタンスルホネート(EMS)で処理し、該処理後の株をイミダゾールを補充した固形培地で増殖し、ブラケスレアトリスポラ(Blakeslea trispora)の(+)株を予め接種した培地に移し、該(+)株のコロニーとの交差ゾーンでの呈色強度により選択することにより得られるCP(+)変異株である、生産方法。 - 請求項1に記載の方法よるリコペンの生産後、
b)前記混合培養で得られる培養培地バイオマスを、リコペンの溶解度は低いが、該バイオマス中の他の親油性物質を溶解し得るアルコールで処理して、湿潤、精製バイオマスを分離し;
c)乾燥、及び粉砕若しくは破砕により、該湿潤、精製バイオマスの状態を調整し;
d)該精製バイオマス中に含まれるリコペンを、食品級の有機溶媒により、固液抽出し;
e)該富化リコペン抽出物を濃縮し;
f)リコペンの溶解度は低いが、該バイオマス中の他の親油性物質を溶解し得るアルコールの添加により、該濃縮抽出物から該リコペンを沈殿/結晶化し;
g)該結晶化を行った液体から、該結晶を濾過及び乾燥して、リコペンの結晶を生じさせ;
h)該リコペンを調合する
ステップを連続して含む、リコペン調合物の製造方法。 - ステップb)で用いられるアルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノールからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- ステップb)を、予め、前記バイオマスを培養培地から分離し、該バイオマスを、前記アルコール中に、アルコール/バイオマス比、1ml/gから10ml/gで、再懸濁することによって行う、請求項2又は3に記載の方法。
- ステップb)において、前記アルコールを、0℃からその沸点に対応する温度で使用することを特徴とする、請求項2〜4の何れか1項に記載の方法。
- 前記アルコールを、10〜50℃で使用することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- ステップb)を、前記バイオマスを予め分離すること無く、該バイオマスを含む発酵培養培地を、前記アルコール中に、1/0.5〜1/5の培地/アルコール比で、室温から混合物の沸点の間の温度で混合することにより直接行うことを特徴とする、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記培地/アルコール比が、1/1〜1/3であることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記温度が、室温から60℃であることを特徴とする、請求項7又は8に記載の方法。
- ステップd)で用いる溶媒がエステルであることを特徴とする、請求項2〜9の何れか1項に記載の方法。
- 前記エステルが、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル又は酢酸イソブチルであることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- ステップd)で加えられる溶媒の量が、ステップc)で生じたバイオマス1g当たり、5〜30mlであることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 前記ステップf)で使用するアルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノールからなる群から選択される、請求項2〜12の何れか1項に記載の方法。
- ステップb)で用いるアルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノールからなる群から選択され、
ステップd)で用いる溶媒が、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル及び酢酸イソブチルからなる群から選択され、
ステップf)で用いるアルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノールからなる群から選択される、請求項2、4〜10及び12の何れか1項に記載の方法。 - ステップh)が、冷水分散性(CWD)のリコペンの調製を含み、該調製が、
I.ステップg)からのリコペンの結晶を、酸化防止剤化合物とともに有機溶媒中に再懸濁若しくは溶解し、温度/時間比を調整して、該最終CWDリコペン調合物中のcis−リコペンの割合を制御し;
II.ステップIで得られたリコペンの溶解物を、修飾デンプン水溶液中で乳化又はマイクロカプセル化し;
III.該溶媒と水の一部とを蒸発により除去し、液体調合物を得;
IV.乾燥及び仕上げをする
ステップを含むプロセスによる、請求項2〜14の何れか1項に記載の方法。 - ステップIで用いる溶媒が塩化メチレンである場合、1から15分間、前記温度を20から35℃とする、請求項15に記載の方法。
- ステップIで用いる溶媒が酢酸イソブチルである場合、5分間、温度を114℃とする、請求項15に記載の方法。
- ステップIにおいて、前記酸化防止剤の1種又は混合物を、前記リコペンの重量に対して1〜30%の割合で用いることを特徴とする、請求項15〜17の何れか1項に記載の方法。
- 前記酸化防止剤が、トコフェロール又はアスコルビン酸パルミテート型である、請求項18に記載の方法。
- ステップIで、さらに植物油を加えることを特徴とする、請求項15〜19の何れか1項に記載の方法。
- ステップIIで用いる前記修飾デンプンが、エステルの形態である、請求項15〜20の何れか1項に記載の方法。
- ステップIIで使用される前記修飾デンプンが、コハク酸オクテニルエステルの形態である、請求項21に記載の方法。
- ステップIVにおいて実施される前記液状調合物の乾燥を、高温微粉化による噴霧、比較的低温での流動床微粉化による顆粒化又は凍結乾燥の方法によって行うことを特徴とする、請求項15〜22の何れか1項に記載の方法。
- 前記高温微粉化による噴霧プロセスが、前記調合物に使用される修飾デンプン、又はマイクロカプセル化されたリコペンの流動床内での懸濁液の微粉化による噴霧生成物の凝塊化を含む、ことを特徴とする、請求項23に記載に方法。
- 前記流動床での微粉化による顆粒化プロセスが、種材料に、マイクロカプセル化されたリコペン懸濁液を散布することを含むことを特徴とする、請求項23に記載の方法。
- 前記種材料が不活性材料であることを特徴とする、請求項25に記載の方法。
- 前記種物質が、糖粒子または先に顆粒化された材料の微粉末であることを特徴とする、請求項25に記載の方法。
- 段階IVにおいて実施される前記仕上げが、0.5〜10%の糖又は修飾デンプンの水溶液で粒子を被覆することからなることを特徴とする、請求項15〜27の何れか1項に記載の方法。
- ステップh)が、ステップg)で得られたリコペン結晶を、酸化防止剤及び油と適切な割合で予備混合し、次いで磨砕することにより、リコペンの微結晶懸濁液を調合することからなる、請求項2から14の何れか1項に記載の方法。
- 用いる油が、植物起源である、請求項29に記載の方法。
- 脂質親和性の酸化防止剤を、混合物中でのリコペン重量に対して0.2〜15%の割合で用いることを特徴とする請求項29又は30に記載の方法。
- 95%以上の結晶純度を有し、他のカルテノイドが3%以下である、リコペン結晶。
- 他のカルテノイドを含まない、請求項32記載のリコペン結晶。
- 更に、cis−リコペンの含有量が3%以下である、請求項32又は33に記載のリコペン結晶。
- cis−リコペンを含まない、請求項34に記載のリコペン結晶。
- 請求項32又は33に記載のリコペン結晶を含む、調合物。
- 請求項34又は35に記載のリコペン結晶を含む、調合物。
- 前記リコペン結晶を植物油中に含む、請求項36又は37に記載の調合物。
- 前記リコペン結晶が修飾デンプンでマイクロカプセル化されており、該マイクロカプセル化されているリコペンを有機溶媒中に含む、請求項36又は37に記載の調合物。
- 請求項32〜35の何れか1項に記載するリコペン結晶、又は請求項36〜39に記載する調合物の、食品、医薬、又は化粧品分野の製品の添加物としての使用。
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