JP4879993B2 - Ngalを使用する慢性腎疾患の診断および監視 - Google Patents
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Description
特に、本発明は、体液サンプル中の好中球ゼラチナーゼを伴うリポカリン(Neutrophil Gelatinase−Associated Lipocalin)(NGAL)の量を検出する(例えば、レベルを決定する)ことによって、慢性腎疾患(CRD)および/または慢性腎不全(CRF)に苦しんでいるもしくは発現するリスクを有する、ならびに悪化しつつあるCRDおよびCRFに苦しんでいる哺乳動物における現在のおよび進行中の腎臓状態を評定する方法に関する。本発明は、治療前および特に治療後の体液中のNGALのレベルを決定することにより、慢性腎障害の治療の有効性を監視する方法も提供する。バイオマーカーとしてのNGALの性質および特性が、慢性腎障害および慢性腎障害状態の変化の早期検出のためのこのような方式のこの使用を可能にする。
定義
別様に定義されていない限り、本明細書で用いるすべての専門および学術用語は、本発明が属する当分野における当業者が一般に理解しているものと同じ意味を有する。
腎臓NGALは、尿細管上皮損傷に反応してネフロンにより生産されるものであり、尿細管間質性(TI)障害のマーカーである。虚血または腎毒性からの急性腎不全(ARF)において、正常な血清クレアチニンレベルにもかかわらず、軽度の「潜在性」腎虚血後でさえ、被検者の尿中のNGALレベルが上昇することは、十分に確立されている。本明細書で説明する腎臓NGALは、様々な病因の慢性腎疾患の腎臓によって発現され、尿中の高い腎臓NGALレベルにより、進行性腎不全が大いに予測される。従って、NGALを、本明細書においてさらに説明するように長期的なやり方で慢性腎疾患を有する患者における腎臓機能低下の非観血的、早期発現バイオマーカーとして評定し、証明済みの腎臓疾患進行バイオマーカーと比較した。加えて、一連の病理試験も行って、損傷した腎臓における腎臓NGAL発現の特徴を評価した。
本発明者らは、正常な腎機能を有するヒト、マウスおよびラットにおいて、ならびに急性腎疾患において、NGALを広範に研究した。本発明者らは、NGALが、肝臓および脾臓によって血行へと正常に分泌され、これが、糸球体によって濾過され、次いで近位尿細管によって回収されることを発見した。ここで、NGALは、リソソーム内で(23KDaから14KDaに)分解され、NGAL腎杯内に位置するリガンドが放出される。殆どないが、何らかのNGALが、正常なヒトおよびマウスの尿中で見出される場合、近位尿細管による循環性非腎臓NGALの捕捉は、非常に効果的である[ヒトの場合、濾過される負荷量=(21ng/mL 循環性NGAL)x(GFR)、これに対して、尿NGAL=22ng/mL。マウスの場合、濾過される負荷量=(100ng/mL 循環性NGAL)x(GFR)、これに対して、尿NGAL=40ng/mL]。NGALの全身注射によるNGAL蛋白質の大量過負荷(1mg)後でさえ、蛋白質は、尿では殆ど回収されない。近位尿細管への吸収は、メガリンの作用を反映する可能性が高い。これは、尿中に注射されたNGALの著しい増加量を含有するメガリンノックアウトマウスにおいて確かめた。尿では少量の分解NGAL(14kDa)しか見出されず、腎臓内でのプロセッシングを反映している。本発明者らは、腎クリアランスの結果である可能性が高い、血漿t1/2から10分を算出した。これらのデータは、腎臓発現NGALのバイオマーカーとしての尿NGAL(尿から回収されるNGAL)の特異性を強調する。
急性疾患、例えば敗血症および腎臓の虚血を含む外科的処置の際、循環性NGALレベルは、103から104倍増加する。本発明者らは以前に、急性腎不全を有するヒト腎臓の生検材料が、広範なNGAL免疫陽性小胞を示すことを発見した。おそらく細胞内小胞が存在し、これらは、リソソームのマーカーと共局在している。従って、標準的な場合、例えば、急性腎不全の場合、NGALの腎外プールが、これを捕捉する近位尿細管に蛋白質を送達するように思われる。
慢性腎不全を有する患者からの尿が、(尿クレアチニンレベルについて補正したときでさえ)血清中に存在するよりはるかに多くのNGALを含有したことは、注目に値する。これは、NGALが、尿細管間質区画における急性変化だけでなく、慢性疾患も反映することを示唆している。加えて、NGALは、二つの異なる動物系列の慢性腎疾患の4/5腎摘出モデルにおいて最も発現される蛋白質の一つであることが判明した。これらの予備データは、病的レベルでのNGALが、CRDの効力あるマーカーであることを示している。
ARFおよびCRDを有する患者の尿から単離した腎臓NGALの等電点(pI)の分析を行い、好中球から単離したNGAL(すなわち、循環性NGAL)の等電点と比較した。循環性NGALは、8.5から9.2のpIを有し、一方、ARFとCRDの両方からの腎臓NGALは、6.9、8.2および8.8から9.2のより複雑なpIを有した。これは、腎臓NGALおよび循環性NGALが、異なってグリコシル化されており、従って、異なる源に由来することを示唆している。これは、障害に反応して腎尿細管により腎臓NGALが産生され、一方、同じ障害に反応して別の器官により循環性NGALが産生されるという仮説を支持する。
本発明のNGALのアッセイは、任意の哺乳動物からの体液サンプルを用いて行うことができる。本発明のために、急性腎障害を経験している哺乳動物被検者は、潜在性腎障害または安定した慢性腎障害の結果として体液中に存在する一切のNGALの存在を圧倒し得る有意なNGAL蛋白質量またはレベルの存在を、尿中および血流中の両方に有する。従って、本発明の実施は、概して、急性腎障害を経験していない哺乳動物被検者の選択または特定を含む。概して、臨床医または医師は、当分野において周知の手段により、例えば、外科手術、虚血、脱水症、敗血症および腎毒使用などの最近の事象を除外することにより、被検者が急性腎障害を経験しているのか、経験していないのかを臨床的に判定することができる。
本発明を実施する際、尿、血液、血清および血漿ならびに他の体液の収集、取り扱いおよび処理には、当分野において周知の方法を使用することができる。必須ではないが、一般に、二つ以上の引き続いてのまたは後続の体液サンプルを、同様の手段、例えば、時刻、採取または収集するサンプルの量、ならびにサンプルを取り扱うおよび処理するための手段によって、採取することができる。
被検者の腎臓の健常な状態は、体液サンプルにおいてアッセイしたNGALのレベルを評価または比較することによって診断することができる。一つの実施形態において、被検者の腎尿細管細胞障害状態は、体液中のNGALの単なる存在に基づいて評価される、例えば、アッセイまたは他の検出手段によって判定される。もう一つの実施形態において、被検者の腎尿細管細胞障害状態は、体液中のNGALのレベルに基づいて評価され、例えば、アッセイまたは他の検出手段によって検出または判定される。
本発明は、方法、アッセイおよびキットにおける、ならびにこれらにおいて利用する成分中の、NGALバイオマーカーの検出を利用する。
a.MGAL ELISA−血清
特に別の指定がない限り、血清中のNGALのレベルは、次のようなELISAでアッセイする。ヒトNGALに対して産生させたマウスモノクローナル抗体(#HYB211−05、デンマーク、GentofteのAntibody Shop)を用いて、4℃で一晩、マイクロタイタープレートを被覆する。すべての後続段階は、室温で行った。1%BSAを含有するバッファでプレートをブロックし、血清または標準物質(1から1000ng/mLの範囲のNGAL濃度)100μLで被覆し、ヒトNGALに対するビオチン化モノクローナル抗体(#HYB211−01B、Antibody Shop)と共に温置し、この後、アビジンコンジュゲート型HRP(米国、カリフォルニア州、カーペンテリアのDako)と共に温置する。TMB基質(カリフォルニア州、サンホゼのBD Biosciences)を発色のために添加し、30分後、マイクロプレートリーダー(Benchmark Plus、米国、カリフォルニア州、ハーキュリーズのBioRad)を用いて450nmでこの発色を読み取る。アッセイ間およびアッセイ内の係数変動は、5から10%である。すべての測定は、三重反復で、および盲検式で行う。血清NGALは、ng/mLとして測定し、ならびに対数変換値として表示する場合もある。
特に別の指定がない限り、尿中のNGALのレベルは、次のようなELISAでアッセイする。ヒトNGALに対して産生させたマウスモノクローナル抗体(#HYB211−05、デンマーク、GentofteのAntibody Shop)を用いて、4℃で一晩、マイクロタイタープレートを被覆する。すべての後続段階は、室温で行った。1%BSAを含有するバッファでプレートをブロックし、尿(遠心分離したもの)または標準物質(1から1000ng/mLの範囲のNGAL濃度)100μLで被覆し、ヒトNGALに対するビオチン化モノクローナル抗体(#HYB211−01B、Antibody Shop)と共に温置し、この後、アビジンコンジュゲート型HRP(米国、カリフォルニア州、カーペンテリアのDako)と共に温置する。TMB基質(カリフォルニア州、サンホゼのBD Biosciences)を発色のために添加し、30分後、マイクロプレートリーダー(Benchmark Plus、米国、カリフォルニア州、ハーキュリーズのBioRad)を用いて450nmでこの発色を読み取る。アッセイ間およびアッセイ内の係数変動は、5から10%である。すべての測定は、三重反復で、および盲検式で行う。尿(腎臓)NGALは、ng/mLとして測定し、ならびに対数変換値として表示する場合もある。
2サンプルt検定またはマン・ホイットニー順位和検定を用いて、連続変数を比較する。カテゴリー変数は、カイ二乗検定またはフィッシャー正確確立検定を用いて比較する。ピアソン相関分析により、変数間の関連を評定する。相関間の比較は、相関係数からZスコアを作ることによるスタイガーのZ量統計を用いて行う。残渣分析を行って、種々の予測因子(血清クレアチニン、eGFR、NGALおよびシスタチンC)と測定GFRとの間の一致を評価する。様々なGFRカットオフでの血清NGALおよびシスタチンCについての感度および特異性をを測定するために、SAS MACROプログラムを使用して受信者動作特性(ROC)曲線を作成し、SAS 9.1統計パッケージをこの分析に使用する。曲線下面積(AUC)を算出して、バイオマーカーとしてのNGALおよびシスタチンCの質を確かめる。0.5のAUCは、偶然による期待値同然であり、これに対して1.0の値は、完璧なバイオマーカーを意味する。特に別の指定がない限り、値は、平均±SDとして提示する。P≦0.05は、統計学的に有意とみなす。
外部腎臓病学者から治療相談を委託されたコロンビア大学メディカルセンター(CUMC)の一般腎臓病クリニックからの91人の外来患者において、尿NGALレベルを評定した。これらは、一定範囲の病因に起因する腎臓疾患を有する患者であった。下の表2は、彼らのベースライン特性を示すものである。平均年齢は、49.2歳であり、この集団の約半分は女性であった。NGALと他の連続パラメータとの間の相関係数は、血清クレアチニン、尿アルブミン対クレアチニン比(UACR)および全尿蛋白と共に、対数変換NGALによって測定した。Log NGALは、ベースライン訪問時のlog血清クレアチニン(r=0.54、p<0.0001)、ベースライン訪問と追跡調査訪問の間の血清クレアチニンの変化(r=0.49、p=0.002)、GFR(r=−0.22、p=0.04)、log UACR(r=0.55、p<0.0001)、および全尿蛋白のlog(r=0.61、p=<0.0001)と相関することが判明した。尿NGALと年齢(SD 17.0)、収縮期血圧(SD 15.8)、拡張期血圧(SD 11.6)、体重(SD 24.1)、および血清アルブミン(SD 4.3)との間に相関はなかった。
表4は、次の追跡調査訪問までの血清クレアチニンの25%以上増加またはESRDの発現という一次エンドポイントへの進行に基づいて階層分類した患者のベースライン特性を示すものである。追跡調査情報は、最初の91人のうち82人の患者に基づいて得た。この集団の18人の患者(22.0%)は、一次エンドポイントに到達した。前記エンドポイントに到達した患者の平均尿(または「腎臓」)NGALは、294.6ng/mLであり、一方、前記エンドポイントに到達しなかった者は、46.6ng/mL(p<0.0001)のNGALレベルを有した。エンドポイントに進行した患者のグループは、有意に高い平均蛋白尿および有意に低い平均GFRも有した。
前記エンドポイントに到達した患者の間での尿NGALの評価により、NGALが、腎機能低下の独立予測子であり得るという仮説に至った。進行性腎不全の重要な予測子である尿NGALと尿蛋白の両方について、感度分析を行った。一次エンドポイントは、追跡調査時までの血清クレアチニンの25%増加またはESRDの発現として選択した。NGALの曲線下面積(AUC)は、0.908であり、蛋白尿についてのNGALの曲線下面積(AUC)は、0.833であった。次いで、全NGAL蛋白尿に対する最高感度および特異性を与える、NGALレベルの高端または上のカットオフ値を、定義した。追跡調査訪問時のより劣った腎機能の発現の予測としては、NGAL濃度120ng/mLで、感度は83.3%であり、特異性は、85.9%であった。全尿蛋白については、1日に1グラムのカットオフにより、85.7%の感度および81.4%の特異性が実証された。このカットオフを用いて、NGALと蛋白尿の両方についてカプラン・マイヤー曲線を作成した(図6および7)。図6に示すように、一次エンドポイントの発現についてのメディアン生存期間は、尿NGAL≧120ng/mL(p<0.0001)を有するグループでは125日であった。1日に1グラムのカットオフによって定義される蛋白尿を有するグループと有さないグループについての生存曲線には差がなかった(図7、p=0.3)。
次に、同じ被検者を用いて、追跡調査時(122.1日+45.7日)までに血清クレアチニンの50%増加または末期腎疾患の発現の一次エンドポイントを選択した。血清クレアチニンについてのROC下面積は、0.783であり、蛋白尿についての曲線下面積は、0.775であった。これに基づき、妥当な感度(0.75)、特異性(0.88)、正の予測値(0.63)および負の予測値(0.93)をもたらす、150ng NGAL/(尿のmL)の任意の上のカットオフ値を設定して、慢性腎不全に進行した被検者の最大数を同定した。ng/(クレアチニンのmg)で測定したNGALの感度および特異性は、それぞれ、0.75および0.84であった。
尿NGALレベルと腎臓生検に基づく線維症の程度との間の関係を評価するために、91人の患者の集団からの16の腎臓生検材料を用いて線維症スコアの結果を調査した。これらの16は、CUMCの腎臓病理部が研究していたため、選択した。これらの生検材料は、この尿NGALレベルより前、2年以内に得たものであった。回帰分析は、腎生検後2年以内に得た尿NGALレベルが、生検に基づく線維症のパーセントと非常に相関することを示した(図8、r2=0.53、p<0.001)。これは、NGALレベルが腎臓損傷の慢性を反映することを示唆していると考えられる。これが真実であるならば、これは、腎臓予後不良を予測する点でのこの有用性の病理学的確証となる。一括して、これらのデータは、慢性腎疾患の進行の予測バイオマーカーとしてのNGALの発見および特性付けにおける革新的で非常に衝撃的な発展を示している。
a.CRD患者集団における循環性NGAL発現
2から4期CRD(測定GFR=15から89mL/分/1.73m2)を有する45人の連続した子供および青年(年齢6から21歳)を、将来を見越して、2002年と2004年の間に補充した。CRDの病期は、K/DOQIガイドラインに従って定義した。この研究中に腎臓移植を受けた被検者はおらず、移植後でもなかった。CRDの人口統計、原因および継続期間ならびに投薬についての医療記録を見直した。
CRDを有する子供についてのこの研究は、(a)高い血清NGALレベルが、特徴として存在すること、(b)血清NGALが、血清シスタチンC、測定CFR、およびeGFRと密接に相関すること、(c)血清NGALとシスタチンCの両方が、CRDの定量に有用であることがわかること、および(d)NGALが、より低い測定GFRレベルで、シスタチンCおよびeGFRより性能が優れていることを明示した。
本発明者らの被検者において、測定GFRとの最高の総合的一致は、血清NGALについて見られた。測定GFRとの卓越した一致は、より軽いCRD度を有する患者において検定したすべてのバイオマーカーについて明らかであったが、NGALは、<30mL/分/1.73m2のGFRレベル(進行したCRD度)ではシスタチンCおよびeGFRより明らかに機能が優れていた。本発明者らの結果は、血清NGALの決定により、CRDにおける、特に、進行したCRDを有する被検者における、腎臓機能不全についての追加の正確な尺度を得ることができることを示している。
Claims (8)
- 哺乳動物における慢性腎障害の可能性を決定する方法であって、急性腎障害を経験していないと決定されている哺乳動物から得られた尿サンプル中のNGALのレベルを、NGALの抗体を用いて決定することを含み、
(i)尿サンプル中のNGALのレベルが、約20ng NGAL/(サンプルのmL)の基底カットオフレベル未満であるとき、評価された慢性腎障害状態が、正常な腎臓機能を示し、
(ii)尿サンプル中のNGALのレベルが、約45ng NGAL/(サンプルのmL)の中間カットオフレベル以上であり、および約150ng NGAL/(サンプルのmL)の上位カットオフレベル以下であるとき、評価された慢性腎障害状態が、軽度慢性腎障害を示し、
(iii)尿サンプル中のNGALのレベルが、約150ng NGAL/(サンプルのmL)の上位カットオフレベル以上であるとき、評価された慢性腎障害状態が、進行した慢性腎障害を示す、
方法。 - 請求項1において評価されたサンプルは第一尿サンプルであり、
a)前記第一尿サンプルを得た後、一定期間が経過した後に得られた少なくとも一つの後続尿サンプル中のNGALのレベルを、NGALに対する抗体を使用して決定する段階;および
b)前記少なくとも一つの後続尿サンプル中のNGALのレベルと前記第一尿サンプル中のNGALのレベルとの比較に基づいて、前記哺乳動物の慢性腎障害状態の変化を評価する段階
をさらに含む、哺乳動物の慢性腎障害状態に関する任意の変化を検出するために使用される請求項1に記載の方法。 - 前記後続尿サンプルにおける前記第一尿サンプルと比較して高いNGALレベルが、前記哺乳動物における慢性腎障害の悪化の指標である、請求項2に記載の方法。
- 前記後続尿サンプルにおける前記第一尿サンプルと比較して低いNGALレベルが、前記哺乳動物における慢性腎障害の改善の指標である、請求項2に記載の方法。
- 請求項1において評価されたサンプルはベースライン尿サンプルであり、
(a)NGALの抗体を使用して、哺乳動物に対する慢性腎障害のための少なくとも一つの治療の後に得られた少なくとも一つの治療後尿サンプル中のNGALのレベルを決定する段階;および
(b)前記少なくとも一つの治療後尿サンプル中のNGALのレベルと前記ベースライン尿サンプル中のNGALのレベルとの比較に基づいて、治療の有効性を評価する段階
をさらに含む、哺乳動物における慢性腎障害の治療の有効性のモニターするために使用される、請求項1に記載の方法。 - 前記治療後尿サンプルにおける前記ベースライン尿サンプルと比較して低いNGALレベルが、前記哺乳動物における慢性腎障害の改善の指標である、請求項5に記載の方法。
- 慢性腎障害が、慢性感染症、慢性炎症、糸球体腎炎、血管疾患、間質性腎炎、薬物、毒物、外傷、腎石、長年にわたる高血圧、糖尿病、うっ血性心不全、鎌状赤血球性貧血および他の血液疾患からの腎症、肝炎、HIV、パルボウイルスおよびBKウイルスに関連した腎症、嚢胞性腎臓疾患、先天性奇形、閉塞、悪性病変、原因不確定の腎臓疾患、ループス腎炎、膜性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、微小変化群、クリオグロブリン血症、ANCA陽性脈管炎、ANCA陰性脈管炎、アミロイド症、多発性骨髄腫、軽鎖沈着症、腎臓移植の合併症、腎臓移植の慢性拒絶反応、慢性同種移植片腎症、ならびに免疫抑制薬の慢性作用の一以上を含む、又はこれらの一以上により引き起こされる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
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