ES2617520T3 - Diagnóstico y control de enfermedad renal crónica utilizando NGAL - Google Patents

Diagnóstico y control de enfermedad renal crónica utilizando NGAL Download PDF

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ES2617520T3 ES12150519.2T ES12150519T ES2617520T3 ES 2617520 T3 ES2617520 T3 ES 2617520T3 ES 12150519 T ES12150519 T ES 12150519T ES 2617520 T3 ES2617520 T3 ES 2617520T3
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Prasad Devarajan
Thomas L. Nickolas
Kiyoshi Mori
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Abstract

Un método para evaluar el estado de lesión renal crónica en un mamífero que comprende las etapas de: (a) determinar el nivel de NGAL (lipocaína asociada a gelatinasa de neutrófilos) en una muestra de suero o plasma obtenida de un mamífero, no presentando el mamífero ninguna lesión renal aguda, infección bacteriana o vírica aguda, inflamación aguda, lesión crónica o aguda en otro órgano diferente al riñón, ni cáncer, que aporte al nivel de NGAL en la muestra; y (b) evaluar el estado de lesión renal crónica del mamífero en función del nivel de NGAL en la muestra, en el que el estado de lesión renal crónica consiste en la presencia, ausencia y/o grado de lesión renal crónica en un mamífero, siendo el nivel de NGAL en la muestra de un mamífero que tiene lesión renal crónica, elevado en comparación con el nivel de NGAL en una muestra de un mamífero que tiene una función renal normal.

Description

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fuentes diferentes. Esto corrobora la hipótesis de que NGAL de riñón es generada por el túbulo renal como respuesta a la lesión, en cambio NGAL circulante es generada por otro órgano como respuesta a la misma lesión.
El hecho de distinguir NGAL de riñón de la NGAL circulante en un fluido corporal puede ser útil para el diagnóstico
5 de cualquier lesión renal, así como su grado. La NGAL que se encuentra en la orina es predominantemente NGAL de riñón, si bien puede incluir cierta proporción y nivel de NGAL circulante, que se filtra normalmente y se reabsorbe completamente en un riñón sano, pero que se puede filtrar hacia la orina en un riñón dañado. En consecuencia, cualquier NGAL urinaria predice una lesión renal.
2. MÉTODOS NGAL SEGÚN LA INVENCIÓN
El ensayo de NGAL se puede realizar en una muestra de fluido corporal de un mamífero cualquiera. Un sujeto mamífero que presenta lesión renal aguda tendrá presente normalmente en la orina y en el torrente sanguíneo una cantidad o un nivel significativos de proteína NGAL, que puede sobrecargar la presencia del NGAL que esté
15 presente en el fluido corporal como consecuencia de una lesión renal subclínica o una lesión renal crónica estable. Por consiguiente, la práctica de la presente invención implica la selección o identificación de un sujeto mamífero que no presenta una lesión renal aguda. Normalmente, el profesional clínico o facultativo puede determinar clínicamente si un sujeto presenta o no una lesión renal aguda a través de medios perfectamente conocidos en la técnica, tales como exclusión de eventos recientes como cirugías, isquemia, deshidratación, septicemia y uso de nefrotoxina.
La NGAL medida puede tener su origen no solamente en las células del túbulo renal dañado, sino también en los neutrófilos circulantes. Por ejemplo, se ha demostrado que los niveles de NGAL en suero aumentan en situaciones clínicas inflamatorias, como infecciones víricas o bacterianas graves, peritonitis aguda grave y exacerbaciones pulmonares agudas de fibrosis quística. Dada la posibilidad de expresión de NGAL de neutrófilos, en particular en el
25 torrente sanguíneo, normalmente, se evalúa clínicamente al sujeto también para determinar si presenta otra afección que pueda aportar significativamente al nivel de NGAL en la muestra. Dicha afección puede incluir, sin limitarse solo a ellas, infección vírica o bacteriana aguda, inflamación aguda, incluyendo epitelios inflamados, una lesión crónica o aguda de otro órgano y cáncer. En general, cada una de estas afecciones se puede identificar en un sujeto a través de una evaluación clínica normal y por lo general no están asociadas con la lesión renal.
Puede haber enfoques alternativos para evaluar una muestra de suero o plasma extraída de un sujeto que tiene cierto nivel de NGAL aportado por neutrófilos circulantes activados o por alguna otra afección no relacionada con lesión renal. Un enfoque consiste en tratar de sustraer una cantidad pronosticada de NGAL aportada por dicha fuente del nivel total de NGAL. Otro enfoque consiste en establecer un nivel mínimo u otro nivel predeterminado, con
35 expectativas de excluir muestras de afecciones que no tienen el efecto de lesión renal o que la causen.
Por otra parte, un sujeto mamífero con una infección vírica o bacteriana aguda o una inflamación aguda, normalmente, tendrá presente en el torrente sanguíneo una mayor cantidad o nivel de proteína NGAL, que puede ocultar o sobrecargar la presencia de NGAL presente en el suero o el plasma como consecuencia de una lesión renal crónica sub-clínica, estable o avanzada. Por consiguiente, la práctica de la presente invención implica la selección o identificación de un sujeto mamífero que no presenta una infección vírica o bacteriana aguda o una inflamación aguda que pueda elevar el nivel de NGAL circulante de la sangre. Alternativamente, con el dato de que el sujeto presenta una infección vírica o bacteriana aguda en algún grado, el profesional clínico o el médico puede incluir como factor la aportación de NGAL circulante al nivel total de NGAL determinado cuando se evalúa el estado 45 de lesión renal. Normalmente, el profesional clínico o el médico puede determinar clínicamente si el sujeto presenta
o no una inflamación o infección vírica o bacteriana aguda a través de los medios perfectamente conocidos en la técnica (p.ej. recuento de glóbulos blancos, cultivo bacteriano y similares).
Asimismo, un sujeto que presente una lesión crónica o aguda de otro órgano diferente al riñón, tendrá normalmente expresada y presente en el torrente sanguíneo una mayor cantidad o nivel de proteína NGAL, que puede ocultar o sobrecargar la presencia de cualquier NGAL presente en el suero o plasma como consecuencia de una lesión renal crónica sub-clínica, estable o avanzada. Por consiguiente, la práctica de la presente invención implica la selección o identificación de un sujeto que no presenta una lesión crónica o aguda de otro órgano diferente al riñón, que pueda elevar el nivel de NGAL circulante en la sangre. Alternativamente, con el dato de que el sujeto presenta una lesión
55 crónica o aguda de otro órgano en algún grado, el profesional clínico o el médico puede incluir como factor dicha aportación de NGAL circulante en el nivel de NGAL total determinado cuando se evalúa el estado de lesión renal. Normalmente, el profesional clínico o el médico pueden determinar clínicamente si el sujeto presenta o no una lesión crónica o aguda de otro órgano diferente del riñón a través de los medios perfectamente conocidos en la técnica.
Asimismo, si bien se ha demostrado que un riñón sano puede eliminar de manera eficaz y cuantitativa NGAL circulante del torrente sanguíneo, se desconoce cómo afecta a este papel un riñón lesionado crónicamente, y la acumulación resultante (gradual o rápida) de NGAL circulante en suero.
a. Muestreo de fluido corporal
65 En la técnica se conocen métodos para recoger, manipular y tratar la orina, la sangre, el suero y el plasma, así como
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imagen9
La presente invención emplea la detección de un biomarcador NGAL en métodos.
En general, la detección de NGAL según la invención se basa en la formación de un complejo de NGAL y un anticuerpo contra NGAL (denominado anticuerpo de captura) y, a continuación, la detección opcional de la NGAL
5 poniendo en contacto el complejo con un segundo anticuerpo para detectar el biomarcador o el anticuerpo de captura. El anticuerpo detectable se puede marcar con un marcador detectable o con un medio de detección, tal como un marcador radioactivo, una enzima, un colorante biológico, una perla magnética o biotina, como se conoce bien en la técnica.
Normalmente, según la invención, la etapa de detección (p.ej. determinación) de la cantidad (nivel o concentración) de NGAL en la muestra de suero o plasma comprende: poner en contacto la muestra de suero o plasma con un anticuerpo para NGAL para permitir la formación de un complejo anticuerpo-NGAL y determinación de la cantidad del complejo anticuerpo-NGAL. La cantidad de complejo anticuerpo-NGAL es una función de la cantidad de NGAL en cada muestra. La etapa de poner en contacto la muestra de fluido con un anticuerpo para NGAL para permitir la
15 formación del complejo anticuerpo-NGAL implica normalmente la etapa de poner en contacto la muestra con un medio (p.ej. un soporte sólido o una fase solida) sobre el que se fija el anticuerpo.
Normalmente, la etapa de determinar la presencia o cantidad del complejo anticuerpo-NGAL en la muestra de fluido corporal implica poner en contacto el complejo con un segundo anticuerpo para detectar NGAL. Más allá, esta etapa puede incluir opcionalmente las etapas de: separar el material no unido de la muestra del complejo anticuerpo-NGAL, poner en contacto el complejo anticuerpo-NGAL con un segundo anticuerpo para NGAL para permitir la formación de un complejo NGAL-segundo anticuerpo, separar el segundo anticuerpo sin unir del complejo NGALsegundo anticuerpo y determinar en la muestra la cantidad de complejo NGAL-segundo anticuerpo , siendo la cantidad del complejo NGAL-segundo anticuerpo en la muestra una función de la cantidad de complejo anticuerpo
25 NGAL en la muestra.
Todavía más allá, la etapa de determinación de la cantidad del complejo NGAL-segundo anticuerpo en la muestra puede incluir métodos bien conocidos en la técnica, incluyendo las etapas de: añadir a la muestra peroxidasa de rábano picante (HRP) conjugada con estreptavidina para formar un complejo con el complejo NGAL-segundo anticuerpo, añadir a la muestra sustrato de peróxido colorante para hacerlo reaccionar con la HRP-conjugada con estreptavidina y generar un producto teñido, y a continuación, leer la intensidad del color del producto teñido con un lector de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), siendo la intensidad del color una función de la cantidad del complejo NGAL-segundo anticuerpo en la muestra.
35 Además del ensayo ELISA NGAL, tal como se describe en los ejemplos, se pueden utilizar otros métodos de análisis que proporcionen especificidad, sensibilidad y precisión satisfactorias, y pueden incluir un dispositivo de flujo lateral y una varilla. Por ejemplo, se recubre la superficie de una varilla con un anticuerpo de captura para NGAL, y se utiliza un anticuerpo de detección en contra marcado con enzima para detectar NGAL que se une con el anticuerpo de captura. En general, de acuerdo con la presente invención, se puede diseñar y utilizar cualquier ensayo de unión en el que se apliquen los principios descritos en el presente documento y que se conozca en la técnica para detectar y llevar un control de NGAL. En particular, se puede confeccionar un método y un kit para detectar el biomarcador NGAL adaptando los métodos y kits conocidos en la técnica para la rápida detección de otras proteínas y ligandos en una muestra biológica. Entre los ejemplos de métodos y kits que se pueden adaptar en la presente invención se incluyen los descritos en la patente de Estados Unidos No. 5.656.503, publicada por May col. el 12 de agosto de
45 1997, la patente de Estados Unidos No. 6.500.627, publicada por O’Conner y col. el 31 de diciembre de, 2002, la patente de Estados Unidos No. 4.870.007, publicada por Smith-Lewis el 26 de septiembre de 1989, la patente de Estados Unidos No. 5.273.743, publicada por Ahlem y col. el 28 de diciembre de 1993, y la patente de Estados Unidos No. 4.632.901, publicada para Valkers y col. el 30 de diciembre de 1986.
En los métodos de la presente invención son útiles los anticuerpos tanto monoclonales como policlonales que se unen a NGAL. Los anticuerpos están disponibles en el mercado o se pueden preparar a través de métodos conocidos en la técnica. Los anticuerpos monoclonales para NGAL se describen por ejemplo en "Characterization of two ELISAs for NGAL, a newly described lipocalin in human neutrophils", Lars Kjeldsen y col., (1996) Journal of Immunological Methods, Vol. 198, 155-16. Entre los ejemplos de anticuerpos monoclonales para NGAL disponibles
55 en el mercado se incluyen los obtenidos a través de Antibody Shop, Copenhague, Dinamarca, como por ejemplo, HYB-211-01, HYB-211-02, y NYB-211-05. Normalmente, se pueden utilizar HYB-211-01 y HYB-211-02 con NGAL en sus formas reducida y no reducida. En "An Iron Delivery Pathway Mediated by a Lipocalin", Jun Yang y col., Molecular Cell, (2002), Vol. 10, 1045-1056, se describe un ejemplo de anticuerpo policlonal para NGAL. Para preparar dicho anticuerpo policlonal, se inmunizaron conejos con proteína NGAL filtrada con gel recombinante. Se incubaron los sueros con perlas 4B GST-sefarosa para separar los contaminantes, produciendo los anticuerpos policlonales en suero tal como describieron los autores de la solicitud en Jun Yang y col., Molecular Cell (2002).
De igual modo, se puede preparar NGAL purificada de diversas formas (p.ej. NGAL humana recombinante) para su uso como material normalizado y de calibración, tal como se conoce en la técnica (p.ej. tal como describen Kjeldsen
65 y col., (1996)) o está disponible en el mercado.
imagen10
intra-ensayo son de 5-10%. Todas las medidas se realizan por triplicado y en modo oculto. Se mide NGAL en suero como ng/ml y se puede expresar como valores log-transformados.
b. ELISA NGAL -URINE (Ejemplo de referencia)
5 A no ser que se especifique de otro modo, el nivel de NGAL se determina en la orina con un ensayo ELISA del siguiente modo. Se recubren placas de microtitulación durante toda la noche a 4 ºC con un anticuerpo monoclonal de ratón generado contra NGAL humana (NoHYB211-05, Antibody Shop, Gentofte, Dinamarca). Todas las etapas posteriores se llevan a cabo a temperatura ambiente. Se bloquean las placas con tampón que contiene BSA al 1%,
10 se recubren con 100 µl de orina (centrifugada) o lo normal (concentraciones de NGAL comprendidas entre -1000 ng/ml) y se incuban con anticuerpo monoclonal biotinilado contra NGAL humana (NoHYB211-01B, Antibody Shop), seguido de HRP conjugada con avidina (Dako, Carpenteria, California, Estados Unidos.), se añade sustrato de TMB (BD Biosciences, San José, CA) para el revelado de color, cuya lectura se realiza al cabo de 30 minutos a 450 nm con un lector de microplaca (Benchmark Plus, BioRad, Hercules, California, Estados Unidos.). Los coeficientes de
15 variación inter-e intra-ensayo son de 5-10%. Todas las medidas se realizan por triplicado y en modo oculto. La NGAL urinaria (riñón) se mide como ng/ml y se puede expresar como valores log-transformados.
c. ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS RESULTADOS
20 Se utiliza una prueba t o una prueba de suma de rangos de Mann-Whitney de dos muestras para comparar las variables continuas. Las variables categóricas se comparan utilizando una prueba de Chi cuadrado o una prueba exacta de Fisher. S Las asociaciones entre variables se evalúan mediante un análisis de correlación de Pearson. La comparación entre correlaciones se realiza aplicando pruebas estadísticas Z de Steiger creando puntuaciones Z a partir de los coeficientes de correlación. El análisis residual se realiza para evaluar la concordancia entre las
25 diferentes variables de predicción (creatinina en suero, eTFG, NGAL y cistatina C) y la TFG medida. Para medir la sensibilidad y la especificidad para NGAL y cistatina C en suero a diferentes puntos de corte de TFG, se generan curvas características de funcionamiento del receptor ROC utilizando un programa SAS MACRO y en el análisis se utiliza el paquete estadístico SAS 9.1. El área bajo la curva (AUC) se calcula para establecer la calidad de NGAL y cistatina C como biomarcadores. Un AUC de 0,5 no es mejor de lo esperado por azar, en cambio un valor de 1,0
30 significa un biomarcador perfecto. A no ser que se especifique de otro modo, los valores se presentan como una media ± DT. Un valor de P ≤ 0,05 se considera estadísticamente significativo.
Ejemplo de referencia 2:
35 (a) Expresión de NGAL urinaria en una población de pacientes con ERC
Los niveles de NGAL urinaria se evaluaron en 91 pacientes ambulatorios de la clínica de nefrología general del Columbia University Medical Center (CUMC) que fueron remitidos por nefrólogos externos a consulta para el tratamiento. Eran pacientes con enfermedad renal como resultado de diversas etiologías. En la Tabla 2, a 40 continuación, se muestran sus características basales. La edad promedio fue de 49,2 años y cerca de la mitad de la cohorte eran mujeres. Se determinó el coeficiente de correlación entre NGAL y otros parámetros continuos por transformación log de NGAL, junto con la creatinina en suero, la relación de la albúmina con respecto a la creatinina en la orina (UACR) y el total de proteína urinaria. Se observó una correlación entre el log NGAL y el log de creatinina en suero en la visita basal (r = 0,54, p<0,0001), el cambio de creatinina en suero entre la visita basal y la de
45 seguimiento (r = 0,49, p = 0,002), TFG (r = -0,22, p = 0,04), log UACR (r = 0,55, p < 0,0001), y el log del total de proteína urinaria (r = 0,61, p = <0,0001). No existió correlación entre la NGAL urinaria y la edad (DT 17,0=, la presión arterial sistólica (DT 15,8), la presión arterial diastólica (DT 11,6), el peso (DT 24,1) y la albúmina en suero (DT 4,3).
Tabla 2: Características de población basal
Datos demográficos
Valor
Edad (años -Media)
49,2
Mujeres (%)
47,8
Raza (%)
Blanca
73,9
Negra
10,2
Hispana
4,6
Asiática
8,0
Otras
3,4
Parámetros clínicos
Presión arterial sistólica (mmHg -media)
135,4
Presión arterial diastólica (mmHg -media)
81,6
Peso (kg -media)
83,3
Tabla 2: Características de población basal
Datos demográficos
Valor
Parámetros de laboratorio
NGAL en orina (g/ml -media)
94,6
Proteína en orina aislada (mg/gm -media)
3,2
Relación de albúmina/creatinina en la orina (mg/mg media)
- 2.338,6
Creatinina en suero (mg/dl -media)
2,6
Albúmina en suero (g/dl -media)
4,2
TFG estimada (ml/minuto -media)
46,4
La Tabla 3 enumera las etiologías de ERC en esta cohorte. De los 91 pacientes, únicamente 81 tuvieron diagnósticos asignados. Las etiologías de ERC consistieron en 38% glomerulonefritis, 44% síndrome nefrótico y 17% otras causas. La media del nivel de NGAL urinaria para todos los pacientes fue 94,6 ng/ml de orina. Los niveles de NGAL urinaria medios según la etiología de ERC fueron 71,2 ng/ml para el grupo con glomerulonefritis, 101,7 ng/ml para el grupo con síndrome nefrótico y 78,2 ng/ml para el grupo con otras etiologías de enfermedad renal (véase FIG. 1). Dichos niveles no fueron estadísticamente diferentes entre sí según ANOVA (prueba F = 0,6890).
Tabla 3: Diagnósticos de riñón según subgrupo patológico
Síndrome nefrítico (n=31)
Porcentaje
Enfermedad relacionada con anticardiolipina
3,2
Nefropatía C1q
3,2
Glomerulonefritis crónica (GN)
6,5
GN Fibrilar
3,2
GN por inmunocomplejos
3,2
Nefropatía por IgA
42,0
GN membranoproliferativa
6,5
Glomerulonefritis rápidamente progresiva(RPGN)
3,2
Nefritis lúpica
29
Síndrome nefrótico (n=36)
Porcentaje
Amiloide
2,8
Glomerulosclerosis Focal y segmentaria (FSGS)
47,2
Enfermedad de cambios mínimos
16,7
Nefropatía membranosa
30,6
Nefrótico no especificado
2,8
Otros (n=14)
Porcentaje
ERC no especificada
28,5
Nefropatía diabética
28,6
Toxicidad por litio
14,3
Enfermedad renal poliquística
28,6
10 b. Expresión de NGAL urinaria y su relación con el estado de avance de la enfermedad renal
En la Tabla 4 se muestran las características basales de los pacientes estratificados en progresión según un criterio de valoración primario de un aumento del 25% o más de la creatinina en suero o el desarrollo de enfermedad renal en fase terminal en torno a la siguiente visita de seguimiento. Se obtuvo información de seguimiento de 82 pacientes
15 de los 91 de origen. Dieciocho pacientes (22,0%) de la cohorte alcanzaron el criterio de valoración primario. La NGAL urinaria (o “del riñón”) media para los pacientes que alcanzaron la fase terminal fue 294,6 ng/ml, mientras que para los que no alcanzaron la fase terminal el nivel de NGAL fue 46,6 ng/ml (p < 0,0001). El grupo de pacientes que avanzaron hacia una fase terminal también tuvieron una proteinuria media significativamente más alta y una TFG media significativamente más baja.
20
Tabla 4: Características de la población según el estado de avance
Personas que presentan avance
Personas sin avance valor p de
Datos demográficos
n se n se
Edad (años -Media) Mujeres (%) Raza (%)
Blanca
Negra Hispana Asiática
Otros
Parámetros clínicos Presión arterial sistólica (mmHg -media) Presión arterial diastólica (mmHg-media) Peso (kg -media)
Enfermedad renal Diagnóstico Síndrome nefrítico (%) Síndrome nefrótico (%) Otros (%) Parámetros de laboratorio NGAL en orina (m/dl media) Proteína en orina aislada (mg/gm -media) Creatinina en suero (mg/dl -media) Albúmina en suero (g/dl media) TFG estimada (ml/minuto -media)
16 10
12 1 0 4 0
16
16
15
4 8 3
18 7 18 13 15
54,4 55,6
70,6 5,9 0 23,5 0
141,3
83,3
81,4
26,7 53,3 20,0
294,6 10,2 4,8 3,4 29,0 3,57
4,45 2,35 4,79
46,02 4,07 0,56 0,26 10,05
64 29
48 6 4 3 2
63
63
62
25 23 11
64 43 63 58 62
49,4 45,3
76,2 9,5 6,4 4,8 3,2
133,7
81,0
83,8
42,4 39,0 18,6
46,6 2,2 2,0 4,4 49,3 2,15
1,97 1,56 3,24
10,90 0,06 0,16 0,65 3,86
0,3 0,6 0,2
0,1 0,3 1,0
0,6
<0,0001 0,004 0,0001 0,2 0,001
A continuación, se construyeron modelos de regresión lineal para evaluar la relación entre la NGAL urinaria y la función renal y la proteinuria, estratificando después el resultado. En dichos modelos, se realizó la transformación logarítmica de los valores de NGAL, creatinina en suero y el AUCR para normalizar las propiedades distribucionales de los datos. En la Tabla 5, se enumeran los coeficientes de regresión. Hubo una relación lineal significativa entre el log NGAL y el log creatinina en suero solamente para los pacientes que avanzaron hacia la fase terminal.
Tabla 5: Coeficientes de regresión para Log NGAL y parámetros del riñón
Personas que presentan avance
se valor de p Personas que no presentan avance se valor de p
Variable
Log Creatinina en suero
0,28 0,1 0,01 0,23 0,1 0,1
Total Proteinuria
-0,07 0,02 0,03 16,4 3,3 < 0,0001
Log UACR
0,32 0,23 0,2 0,49 0,1 < 0,0001
10 Tal como se observa en la FIG.2, en los pacientes en los que existió un avance, existe una asociación lineal significativa en dirección positiva entre NGAL y los niveles de creatinina (R2 = 0,3382). Tal como se observa en la FIG. 3, el diagrama de puntos confirma la asociación no significativa de los niveles de NGAL y la creatinina en suero
en las personas que no presentaron un avance (R2 = 0,0364). Dicho de otro modo, es muy bueno que las personas que presentan un avance tengan niveles de NGAL, ya que se añaden como información de pronóstico a la creatinina en suero.
5 Para la proteinuria total, los modelos de regresión demostraron una asociación inversa significativa entre la proteinuria total y el log NGAL en pacientes que alcanzaron la fase terminal (FIG. 4 [R2 = 0,6300] y FIG. 5 [R2 = 0,0634]). Hubo una relación lineal entre log NGAL y log UACR únicamente en los pacientes que no avanzaron hacia la fase terminal.
10 c. NGAL pronostica un futuro deterioro de la función renal
La elevación de la NGAL urinaria entre los pacientes que alcanzaron la fase terminal condujo a la hipótesis de que NGAL puede ser un factor predictivo independiente del deterioro de la función renal. Se llevó a cabo un análisis de la sensibilidad tanto para NGAL urinaria como para la proteína urinaria, un importante factor predictivo de insuficiencia 15 renal progresiva. Se seleccionó como criterio de valoración primario un aumento del 25% de la creatinina en suero o el desarrollo de insuficiencia renal en estado terminal en el momento del seguimiento. El área bajo la curva (AUC) para NGAL fue 0,908 y el de la proteinuria fue 0,833. A continuación, se definió el valor extremo superior o límite superior del nivel de NGAL que dio la mejor sensibilidad y especificidad para NGAL y proteinuria total. A una concentración de NGAL de 120 ng/ml, la sensibilidad fue 83,3% y la especificidad fue 85,9% para pronosticar el 20 desarrollo de una función renal más deficiente en la visita de seguimiento. Para el total de proteína urinaria, un límite de 1 gramo diario demostró una sensibilidad de 85,7% y una especificidad de 81,4%. Se construyeron curvas de Kaplan-Meier utilizando este límite tanto para NGAL como para proteinuria (FIGS. 6 y 7). Tal como se muestra en la FIG. 6, la mediana de tiempo de supervivencia para el desarrollo de criterio de valoración primario fue 125 días en el grupo con una NGAL urinaria ≥120 ng/ml (p < 0.0001). No hubo diferencia en las curvas de supervivencia para el
25 grupo y con proteinuria y sin ella, según se define a través del límite de 1 gm diario (FIG. 7, p = 0,3).
Tabla 6: Modelos de riesgo para la asociación de los niveles de NGAL con Enfermedad Renal Progresiva Modelos de riesgo proporcional de una variable Razón de riesgo valor de p NGAL (> 120 mg/dl) 12,4 0,001 Creatinina en suero (mg/dl) 1,6 0,002 TFG (ml/minuto) 1,0 0,2 Proteinuria > 1 gramo) 3,1 0,3 Hipertensión (SBP ≥140 o DBP ≥90) 2,7 0,1 Modelos de riesgo proporcional con múltiples variables Razón de riesgo valor de p NGAL (> 120 mg/dl) 8,4 0,01 Creatinina en suero (mg/dl) 1,2 0,2
La exploración posterior según modelos de regresión del riesgo proporcional reveló que un valor límite superior de 120 ng/ml de NGAL urinaria fue el único factor predictivo independiente que permaneció asociado significativamente
30 con el empeoramiento de la función renal en el seguimiento en un modelo de múltiples variables (HR 8,4, p < 0,01) (Véase la Tabla 6).
d. Criterio de valoración primario alternativo y valor límite para NGAL
35 Utilizando los mismos sujetos, los autores de la invención seleccionaron después un criterio de valoración primaria de un aumento del 50% de la creatinina en suero o la evolución hacia una fase terminal de la enfermedad renal en el momento del seguimiento (122,1 días 45,7 días). Para la creatinina en suero, el área bajo la ROC fue 0,783 y para la proteinuria, el área bajo la curva fue 0,775. Basándose en esto, los autores de la invención establecieron un límite superior arbitrario de 150 ng NGAL/ml de orina, que proporcionó un valor razonable de sensibilidad (0,75),
40 especificidad (0,88), valor predictivo positivo (0,63) y valor predictivo negativo (0,93) para identificar el máximo número de sujetos que evolucionaron hacia una insuficiencia renal crónica. La sensibilidad y especificidad para NGAL medidas en ng/mg de creatinina fueron 0,75 y 0,84, respectivamente.
e. NGAL y su relación con fibrosis en la biopsia de riñón
45 Con el fin de evaluar la relación entre los niveles de NGAL urinaria y el grado de fibrosis en la biopsia de riñón, los autores de la invención examinaron los resultados de las puntuaciones de fibrosis en 16 muestras de ensayo de la biopsia de riñón de una cohorte de 91 pacientes. Se seleccionaron estas 16 muestras porque habían sido leídas por el departamento de patología renal del CUMC. Estas biopsias se obtuvieron hasta 2 años antes que el nivel de
50 NGAL en la orina. El análisis de regresión indicó que había una buena correlación entre los niveles de NGAL
obtenidos hasta 2 años después de la biopsia renal y el porcentaje de fibrosis en la biopsia (figura 8, r2 = 0,53, p < 0,001). Los autores de la invención piensan que esto indica que los niveles de NGAL en la orina son un reflejo de la cronicidad del daño renal. Si esto es verdad, entonces se trata de una confirmación patológica de su utilidad para predecir resultados renales deficientes. En conjunto, estos datos indican un avance innovador y de alto impacto en el
5 descubrimiento y caracterización de NGAL como un marcador de predicción del avance de una enfermedad renal crónica.
Ejemplo 3: RESULTADOS DE ESTUDIOS DEL PACIENTE (SUERO)
a. Expresión de NGAL circulante en una población de pacientes con ERC
Se reclutó prospectivamente a 45 niños y adolescentes consecutivos (edades 6-21 años) con fases 2-4 de ERC (TFG medida = 15-89 ml/min/1,73 m2) entre 2002 y 2004. Las fases de ERC se definieron con arreglo a la guía K/DOQI. Ninguno de los sujetos recibió trasplante de riñón durante el estudio ni recibió trasplante posterior. Se
15 revisaron los registros médicos para consultar los datos demográficos, las causas y la duración de ERC, así como las medicaciones.
Se midieron los niveles de creatinina en suero utilizando un ensayo espectrofotométrico de reflectancia cinético (Vitros® 950 Chemistry System from Ortho Clinical Diagnostics, Raritan, Nueva Jersey, Estados Unidos.) como parte de la atención de rutina. La TFG estimada (eTFG) se calculó utilizando la fórmula de Schwartz. Asimismo se determinó la función renal en el momento de la admisión en el estudio midiendo la TFG utilizando una sola inyección intravenosa de Ioversol al 74% (Optiray 350®, Mallinckrodt Inc., St Louis, Missouri, Estados Unidos.). Se midió el yodo en muestras de sangre periódicas por análisis por fluorescencia de rayos X (Renalyzer PRX90, Diatron AB Inc, Suecia) y se calculó la TFG desde la pendiente de la curva de desaparición del yodo. Se midió la cistatina C en
25 suero en el momento de la admisión en el ensayo a través de un método inmunonefelométrico consolidado y normalizado (Dade-Behring BN ProSpec System Version 1.1, Marburg, Alemania). Al comparar las medidas de TFG mediante técnicas de trazador nuclear sensible y la cistatina C en suero de 62 pacientes con diversas afecciones renales crónicas, se ha documentado una excelente correlación entre estas técnicas y los coeficientes de variación inter-e intra-ensayos de 5-10% (datos no mostrados). Se realizaron todas las medidas por triplicado y en modo ciego.
Se determinaron los momentos de muestreo en función de la eTFG. Para los sujetos con una eTFG > 60 ml/min/1,73 m2, se obtuvieron las muestras a los 150, 195, y 240 minutos, para los que tuvieron una eTFG de 30-60 ml/min/1,73 m2, a 150, 240, y 300 minutos y para los que tuvieron una eTFG de < 30 ml/min/1,73 m2, a 180, 270, y 360 minutos
35 tras la inyección de Ioversol.
Se midió la NGAL en suero y se analizó estadísticamente en el momento de la admisión en el estudio empleando ELISA NGAL, tal como se describe en la sección Métodos y Ensayos.
Las causas principales de ERC fueron displasia renal /uropatía obstructiva (67%) y enfermedad glomeruloquística (33%). Prácticamente la mitad de los pacientes (46%) estaban tomando medicaciones antihipertensivas. Todos los que tomaban medicación, tomaban inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA). Cuarenta de los pacientes tomaban una IECA o un bloqueador de receptor de angiotensina como agente anti-proteinúrico. La duración media de la ERC era 8,8 ± 5,6 años. Ninguno de los sujetos había padecido la ERC menos de un año.
45 Trece de los pacientes (28%) presentaba una fase 2 de ERC, 19 (42%) una fase 3 y 13 (28%), una fase 4.
No se observó ninguna correlación significativa entre la concentración de NGAL y la de cistatina C en suero y la edad, el peso, la altura, el sexo, la raza o el IMC (todos P>0.1). Sin embargo, sí que se observó una sólida correlación entre los niveles de NGAL y cistatina C (FIG. 9). Por otra parte, hay una gran correlación entre NGAL y cistatina C y la creatinina en suero, eTFG (FIG. 10) y con la TFG medida (FIG. 11). También hubo una correlación entre la TFG medida y eTFG (FIG. 11). La comparación de las correlaciones entre TFG y NGAL frente a la de TFG con cistatina C no fue estadísticamente significativa (prueba de Steiger P=NS). Se llevaron a cabo los análisis residuales para evaluar las concordancias entre las variables de predicción y la TFG medida. La diferencia de porcentaje media para el valor de predicción fue 31 ± 4% para creatinina en suero, 30 ± 2,6% para cistatina C, 18 ±
55 1,9% para eTFG, y 15 ±1,0 para NGAL. El siguiente porcentaje de estimaciones fue detectado también con un 30% del valor de predicción de la TFG medida: 89% de los sujetos para NGAL, 80% para eTFG, 66% para creatinina en suero y 58% para cistatina C.
En las FIGS. 12 y 13 se presentan los análisis de las curvas características de funcionamiento de receptor (ROC). Para un límite de TFG = 60 ml/min/1,73 m2, NGAL, cistatina C y eTFG en suero fueron excelente biomarcadores, con una AUC de 0,85, 0,86 y 0,92 respectivamente. Para un límite de TFG = 30 ml/min/1,73 m2, la precisión de diagnóstico de cistatina C (AUC = 0,89) fue similar a la de eTFG (AUC = 0,89) y ligeramente mejor que la de NGAL (AUC = 0,73). En la tabla 7 se muestran los puntos de corte para NGAL y la cistatina C para las mejores eficiencias de diagnóstico.
65 TABLA 7
Variable
Sensibilidad Especificidad VPP VPN
TFG 30 ml/min/1,73 m2
Cistatina C =1,7 mg/l
92 91 80 97
NGAL = 190 ng/ml (In NGAL = 5,2 ng/ml)
70 84 64 87
TFG=60 ml/min/1,73 m2
Cistatina C = 1,21 mg/l
82 77 90 63
NGAL = 45 ng/ml (In NGAL = 3,8 ng/ml)
84 77 90 67
Para investigar mejor las relaciones entre los biomarcadores estudiados y la TFG medida, se llevaron a cabo análisis de correlación en diferentes fases de ERC. Para los sujetos con una TFG medida ≥30 ml/min/1,73 m2 (n=30), se observaron correlaciones significativas para todos los biomarcadores sometidos al ensayo (todos P<0,0001),
5 incluyendo cistatina C (r = 0,45), NGAL (r = 0,52), creatinina en suero (r = 0,70), y eTFG (r = 0,72). Sin embargo, para los sujetos con una TFG medida <30 ml/min/1,73 m2 (n = 15), hubo una mayor correlación de NGAL con la TFG medida (r = 0,62, P<0,0001), seguido de cistatina C (r = 0,41, P<0,0001). No se observó ninguna correlación significativa entre la TFG medida y la creatinina en suero (r = 0,12, P = 0,66) o eTFG (r = 0,20, P = 0.47) en esta fase avanzada de ERC.
10
b. Correlación entre NGAL circulante y otros biomarcadores de ERC conocidos
Este estudio en niños con ERC demostró que (a) característicamente, están presentes niveles elevados de NGAL en suero, (b) existe una estrecha correlación entre NGAL en suero y la cistatina C en suero, la TFG medida y la eTFG,
15 (c) tanto la NGAL como la cistatina C en suero resultan útiles para la cuantificación de ERC, y (d) NGAL supera cistatina C y eTFG a niveles más bajos de TFG medida.
El prerrequisito principal para la identificación y estadificación de ERC es una medida exacta de TFG. En el presente estudio, se calculó la eTFG utilizando la fórmula de Schwartz, así como la cistatina C y NGAL en los análisis de 20 correlación globales y los análisis ROC. No obstante, si bien ROC constituye un método útil para determinar la sensibilidad y la especificidad en puntos de corte específicos, no determina la variabilidad individual del parámetro que se está estudiando. Esto fue especialmente evidente para una eTFG como marcador en los intervalos de TFG medida más bajos (valor de lesión renal más alto), en que tanto la creatinina en suero medida como la eTFG resultaron deficientes. Dichos resultados son los esperados ya que es bien conocido que la fórmula de Schwartz
25 puede sobreestimar la función renal en sujetos con una insuficiencia renal avanzada.
(c) La NGAL circulante es el mejor biomarcador global para ERC
En los sujetos del presente ensayo clínico, la mejor concordancia global con la TGF medida que se encontró fue
30 para NGAL en suero. Si bien fue evidente una concordancia excelente con la TFG medida para todos los biomarcadores sometidos a ensayo en los pacientes con grados moderados de ERC, NGAL superó claramente a la cistatina C y a la eTFG a niveles de TFG de < 30 ml/min/1,73 m2 (en grados de ERC avanzados). Los resultados obtenidos por los autores de la invención indican que la determinación de NGAL en suero puede proporcionar una medida precisa adicional de la disfunción renal en ERC, especialmente en sujetos con una ERC avanzada.
35 Si bien se ha descrito la invención junto con modos de realización preferentes, los expertos en la técnica podrán introducir diversos cambios, sustituciones de equivalentes y alteraciones entorno a la materia objeto expuesta en el presente documento tras la lectura de la memoria descriptiva que precede. Por tanto, la invención se puede poner en práctica de formas distintas a las que se describen de manera específica en el presente documento. Por
40 consiguiente, se pretende que la protección en el presente documento se limite únicamente a las reivindicaciones adjuntas y equivalentes de las mismas.

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