JP4857114B2 - 2−ヒドロキシ−4置換ピリジンの製造方法 - Google Patents
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Description
2−ヒドロキシ−4−シアノピリジンの製造方法としては、[iii]4−シアノピリジン N−オキサイドをトリフルオロ酢酸無水物と110℃で7日間反応させて4−シアノ−2−ピリドンを得る方法[ヌクレオサイズ アンド ヌクレオタイズ(Nucleosides & Nucleotides),3(4),369−388,(1984):非特許文献1]が知られている。
2−ヒドロキシ−4−メチルピリジンの製造方法としては、[iv]4−メチルピリジンをアセチル ハイポフルオライトと−10℃で反応させて2−アセトキシ−4−メチルピリジンを得た後、加水分解して4−メチル−2−ピリドンを得る方法[ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー(Journal of the American Chemical Society),109,3789−3790,(1987):非特許文献2]が知られている。
2−ヒドロキシイソニコチン酸アミドの製造方法は知られていない。なお、2−ヒドロキシ−4−ピリジンアルドキシムは文献未記載の新規化合物である。
しかしながら、前記の製造方法[i]〜[iv]の内、方法[i]は、ハロゲンガスの取り扱いに注意が必要なうえ、反応には特殊な装置が必要である。また、方法[ii]〜方法[iv]は、特殊な試薬を扱い、かつ温度条件が厳しく、また工程数が多く煩雑であり、工業的手法とは言い難い。このように、化学的合成による方法では、工程数が多く、しかも取扱注意な原料を使用するため、実用的な方法ではない。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
で表される4置換ピリジンに、その2位にヒドロキシル基を導入する能力を有する微生物又はその処理物を作用させることを特徴とする、一般式(2):
で表される2−ヒドロキシ−4置換ピリジンの製造方法に関する。
本発明方法のより好ましい態様においては、特に前記微生物が、デルフティア・スピーシーズ YGK−A649(FERM BP−10389)、デルフティア・スピーシーズ YGK−C217(FERM BP−10388)、又はアシドボラックス・スピーシーズ YGK−A854(FERM BP−10387)である。
出発原料としてイソニコチン酸を使用する際は、イソニコチン酸又はその塩を用いることができる。イソニコチン酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩)、又はアンモニウム塩を挙げることができる。
本発明方法において出発原料として用いる4置換ピリジンは、当該4置換ピリジンそのものを使用することができるが、当該4置換ピリジンを合成して得られた反応液をそのまま使用することもできる。例えば、出発原料として4−ピリジンアルドキシムを使用する際は、4−ピリジンアルドキシムそのものを使用することができるが、4−ピリジンカルバルデヒドから合成された4−ピリジンアルドキシムを含む反応液をそのまま使用することもできる。
更に前記微生物の好ましい態様として具体的には、デルフティア・スピーシーズ YGK−A649、デルフティア・スピーシーズ YGK−C217、又はアシドボラックス・スピーシーズ YGK−A854を挙げることができる。デルフティア・スピーシーズ YGK−A649は、平成16年7月27日付けで、デルフティア・スピーシーズ YGK−C217及びアシドボラックス・スピーシーズ YGK−A854は平成16年3月18日付けで、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター(あて名:〒305−8566 日本国茨城県つくば市東1丁目1番地1 中央第6)に国内寄託されたものであり、平成17年8月2日から国際寄託に移行されている。国際受託番号(国際受託番号に続く[]内は国内受託番号)はそれぞれFERM BP−10389[FERM P−20138]、FERM BP−10388[FERM P−19740]、FERM BP−10387[FERM P−19741]である。
1.形態的・培養的性質(+は陽性、−は陰性を表す。)
(1)細胞形態:桿菌
(2)幅:0.8μm
(3)長さ:1.5〜2.0μm
(4)胞子形成:−
(5)運動性:+
(6)コロニー形態:周縁全縁、隆起状態レンズ状、表面形状スムーズ、クリーム色
(1)グラム染色:−
(2)各培養温度での生育:37℃ +、45℃ −
(3)カタラーゼ:+
(4)オキシダーゼ:+
(5)酸/ガス産生(グルコース):−/−
(6)O/Fテスト(グルコース):−/−
(7)硝酸塩還元:+
(8)インドール産生:−
(9)ブドウ糖 酸性化:−
(10)アルギニンジヒドロラーゼ:−
(11)ウレアーゼ:−
(12)エスクリン加水分解:−
(13)ゼラチン加水分解:−
(14)β−ガラクトシダーゼ:−
(15)各種化合物の資化性
ブドウ糖:−
L−アラビノース:−
D−マンノース:−
D−マンニトール:+
N−アセチル−D−グルコサミン:−
マルトース:−
グルコン酸カリウム:+
n−カプリン酸:+
アジピン酸:+
dl−リンゴ酸:+
クエン酸ナトリウム:−
酢酸フェニル:+
(16)チトクロームオキシダーゼ:+
(17)MacConkey寒天培地での生育性:+
本菌株よりゲノムDNAを抽出し、16S rRNA遺伝子(16S rDNA)のうち5’末端側約500塩基の配列を解析した。決定された塩基配列を配列表の配列番号1に示す。こうして得られた本菌株の16S rDNA塩基配列(配列番号1)を用いて、DNA塩基配列データベース(GenBank/DDBJ/EMBL)に対して相同性を検索し、近縁菌群と系統樹を作製した結果、本菌株はデルフティア属に属すると推定された。最も近縁であった基準株はデルフティア・アシドボランス(Delftia acidovorans)IAM12409株〔Accession No.AB021417〕であり、相同率は99%であった。
以上の結果より、本菌株をデルフティア・スピーシーズであると判定した。従って、本発明は、この新規菌株にも関する。
1.形態的・培養的性質(+は陽性、−は陰性を表す。)
(1)細胞形態:桿菌
(2)幅:0.8μm
(3)長さ:1.5〜3.0μm
(4)胞子形成:−
(5)運動性:+
(6)コロニー形態:周縁やや波状、低凸状、光沢あり、クリーム色
(1)グラム染色:−
(2)各培養温度での生育:37℃ +、45℃ −
(3)カタラーゼ:+
(4)オキシダーゼ:+
(5)酸/ガス産生(グルコース):−/−
(6)O/Fテスト(グルコース):−/−(アルカリ産生)
(7)硝酸塩還元:+
(8)インドール産生:−
(9)ブドウ糖 酸性化:−
(10)アルギニンジヒドロラーゼ:−
(11)ウレアーゼ:−
(12)エスクリン加水分解:−
(13)ゼラチン加水分解:−
(14)β−ガラクトシダーゼ:−
(15)各種化合物の資化性
ブドウ糖:−
L−アラビノース:−
D−マンノース:−
D−マンニトール:+
N−アセチル−D−グルコサミン:−
マルトース:−
グルコン酸カリウム:+
n−カプリン酸:+
アジピン酸:+
dl−リンゴ酸:+
クエン酸ナトリウム:−
酢酸フェニル:+
(16)チトクロームオキシダーゼ:+
本菌株よりゲノムDNAを抽出し、16S rRNA遺伝子(16S rDNA)のうち5’末端側約500塩基の配列を解析した。決定された塩基配列を配列表の配列番号2に示す。こうして得られた本菌株の16S rDNA塩基配列(配列番号2)を用いて、DNA塩基配列データベース(GenBank/DDBJ/EMBL)に対して相同性を検索し、近縁菌群と系統樹を作製した結果、本菌株はデルフティア属に属すると推定された。最も近縁であった基準株はデルフティア・ツルハテンシス(Delftia tsuruhatensis)T7株〔Accession No.AB075017〕であり、相同率は99%であった。
以上の結果より、本菌株をデルフティア・スピーシーズであると判定した。従って、本発明は、この新規菌株にも関する。
1.形態的・培養的性質(+は陽性、−は陰性を表す。)
(1)細胞形態:桿菌
(2)幅:0.7〜0.8μm
(3)長さ:1.5〜2.0μm
(4)胞子形成:−
(5)運動性:+
(6)コロニー形態:全縁滑らか、低凸状、光沢あり、クリーム色
(1)グラム染色:−
(2)各培養温度での生育:37℃ +、45℃ −
(3)カタラーゼ:+
(4)オキシダーゼ:+
(5)酸/ガス産生(グルコース):−/−
(6)O/Fテスト(グルコース):−/−
(7)硝酸塩還元:+
(8)インドール産生:−
(9)ブドウ糖 酸性化:−
(10)アルギニンジヒドロラーゼ:−
(11)ウレアーゼ:−
(12)エスクリン加水分解:−
(13)ゼラチン加水分解:−
(14)β−ガラクトシダーゼ:−
(15)各種化合物の資化性
ブドウ糖:+
L−アラビノース:−
D−マンノース:−
D−マンニトール:−
N−アセチル−D−グルコサミン:−
マルトース:−
グルコン酸カリウム:+
n−カプリン酸:−
アジピン酸:−
dl−リンゴ酸:−
クエン酸ナトリウム:−
酢酸フェニル:−
(16)チトクロームオキシダーゼ:+
(17)Tween 80の加水分解:+
本菌株よりゲノムDNAを抽出し、16S rRNA遺伝子(16S rDNA)のうち5’末端側約500塩基の配列を解析した。決定された塩基配列を配列表の配列番号3に示す。こうして得られた本菌株の16S rDNA塩基配列(配列番号3)を用いて、DNA塩基配列データベース(GenBank/DDBJ/EMBL)に対して相同性を検索し、近縁菌群と系統樹を作製した結果、本菌株はアシドボラックス属に属すると推定された。最も近縁であった基準株はアシドボラックス・デフルビー(Acidovorax defluvii)BSB411株〔Accession No.Y18616〕であり、相同率は99%であった。
以上の結果より、本菌株をアシドボラックス・スピーシーズであると判定した。従って、本発明は、この新規菌株にも関する。
更に、培養の際に、前記微生物が有する、一般式(1)で表される4置換ピリジンから一般式(2)で表される対応する2−ヒドロキシ−4置換ピリジンを生成する能力を最大限に引き出すために、必要に応じて前記4置換ピリジンを培地に添加して培養することもできる。その場合、前記4置換ピリジンの添加量は、培地に対して0.01〜3.0w/v%、好ましくは0.3〜2.0w/v%である。
(1)培地A
脱塩水1.0L中に酵母エキス1.25g、リン酸水素二ナトリウム十二水和物4.3g、リン酸二水素カリウム4.2g、硫酸鉄(II)七水和物0.3g、モリブデン(VI)酸二ナトリウム二水和物0.3g、硫酸マグネシウム七水和物0.5g、及びイソニコチン酸5.0gを含み、水酸化ナトリウム水溶液によりpHを7.0に調整した培地。
脱塩水1.0L中に酵母エキス1.25g、リン酸水素二ナトリウム十二水和物4.3g、リン酸二水素カリウム4.2g、硫酸鉄(II)七水和物0.3g、モリブデン(VI)酸二ナトリウム二水和物0.3g、硫酸マグネシウム七水和物0.5g、イソニコチン酸5.0g、及びグルタミン酸ナトリウム5.0gを含み、水酸化ナトリウム水溶液によりpHを7.0に調整した培地。
脱塩水1.0L中に酵母エキス1.25g、シーライフ1.0g、リン酸水素二ナトリウム十二水和物4.3g、リン酸二水素カリウム4.2g、硫酸鉄(II)七水和物3.0mg、モリブデン(VI)酸二ナトリウム二水和物3.0mg、及びイソニコチン酸5.0gを含み、水酸化ナトリウム水溶液によりpHを7.0又は9.0に調整した培地。オートクレーブ滅菌後の培地pHはそれぞれ7.0又は8.5である。
培地A100mLを500mL容の三角フラスコに入れ、121℃で20分間、オートクレーブ滅菌を実施した。この三角フラスコに、栄養寒天培地に維持したデルフティア・スピーシーズ YGK−A649(FERM BP−10389)の菌体を1白金耳接種し、27℃で24時間振とう培養した。
一方、撹拌、通気、温度、及びpH調整が可能な2L容のジャーファーメンターに培地B1Lを入れ、121℃で20分間、オートクレーブ滅菌を実施した後、このジャーファーメンターに、前記培地Aの24時間培養液10mLを加え、撹拌及び通気を実施しながら27℃及びpH7.0で22時間培養を行った。
その後、pHを6.7として培養液中のイソニコチン酸濃度が0.5〜1.0w/v%の範囲に保たれるようにイソニコチン酸を適宜断続的に添加し、2−ヒドロキシイソニコチン酸の蓄積反応を行った。蓄積が進まなくなった培養77時間目で反応を終了し、培養液の遠心上清を下記の条件でHPLC分析したところ、2−ヒドロキシイソニコチン酸の蓄積量は91.6g(0.66mol)であった。前記培地A及び培地Bに含まれていたイソニコチン酸と前記蓄積反応中に添加したイソニコチン酸の合計量126.1g(1.02mol)に対して、2−ヒドロキシイソニコチン酸のモル変換率は64.3%に相当した。
[HPLCの分析条件]
カラム;Develosil RPAQUEOUS 4.6×250mm、
移動相;0.5v/v%メタノール(85%リン酸を加えてpHを2.5に調整)、
流速;1mL/分、
カラム温度;25℃、
検出波長;210nm、
保持時間;イソニコチン酸=4.1分、2−ヒドロキシイソニコチン酸=16.9分、2,6−ジヒドロキシイソニコチン酸(別称:シトラジン酸)=18.6分。
培地C10mLを25mL容の試験管に入れ、121℃で20分間、オートクレーブ滅菌を実施した。この試験管に、栄養寒天培地に維持した、デルフティア・スピーシーズ YGK−A649(FERM BP−10389)、デルフティア・スピーシーズ YGK−C217(FERM BP−10388)、又はアシドボラックス・スピーシーズ YGK−A854(FERM BP−10387)の菌体をそれぞれ1白金耳接種し、27℃で25時間振とう培養した。なお、培地Cのオートクレーブ滅菌後のpHは、デルフティア・スピーシーズ YGK−A649では7.0とし、他の菌株ではpH8.5とした。
培養終了後、培養液の遠心上清に含まれる目的物の2−ヒドロキシイソニコチン酸と副生成物の2,6−ジヒドロキシイソニコチン酸を定量して、培地に含まれていたイソニコチン酸に対する2−ヒドロキシイソニコチン酸のモル変換率(%)を求めた。また、2−ヒドロキシイソニコチン酸のモル生成量を[a]、2,6−ジヒドロキシイソニコチン酸のモル生成量を[b]として、2−ヒドロキシイソニコチン酸の純度[P](%)を以下の計算式:
P=[a/(a+b)]×100
から求めた。
更に、培養液1mLを遠心分離により集菌し、得られた菌体に0.5w/v%イソニコチン酸を含む0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.0に調整)0.5mLを加え、懸濁した。これを30℃で30分間振とうして反応を行った。生成した2−ヒドロキシイソニコチン酸と2,6−ジヒドロキシイソニコチン酸をHPLCにより定量し、2−ヒドロキシイソニコチン酸蓄積量1μmol/minを1unit(U)として、培養液1Lあたりの2−ヒドロキシイソニコチン酸蓄積活性(U/L broth)を求めた〔以下、静止菌体活性(U/L broth)とする〕。また、上記と同様に、静止菌体反応における2−ヒドロキシイソニコチン酸の純度(%)を求めた。結果を表1に示す。表中における2HINAは2−ヒドロキシイソニコチン酸を表す。
実施例1と同様の方法でデルフティア・スピーシーズ YGK−A649(FERM BP−10389)を培養した後、培養液200mLを遠心分離により集菌し、静止菌体を得た。これに、表2に掲げる4置換ピリジン0.5w/v%を含む0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.0に調整)100mLを加え、懸濁した。この懸濁液を、撹拌、通気、温度、及びpH調整を行うことができる100mL容の反応槽に入れ、撹拌、及び通気を行いながら、27℃及びpH7.0にて反応を行った。
44時間反応後、2−ヒドロキシ−4置換ピリジンを定量した。反応生成物はHPLC、HPLC−MSの測定により確認した。結果を表2に示す。
IR(KBr,cm−1);3180,3070,2920,1660,1520,1430,1330,1300,1250,1000,900,870,800,770
1H−NMR(Dimethylsulfoxide,ppm);11.78(1H,s),11.48(1H,s),7.95(1H,s),7.29(1H,d),6.40(1H,s),6.40(1H,d)
MS(MH+);139
実施例1と同様の方法で、デルフティア・スピーシーズ YGK−A649(FERM BP−10389)、デルフティア・スピーシーズ YGK−C217(FERM BP−10388)、又はアシドボラックス・スピーシーズ YGK−A854(FERM BP−10387)を培養した後、培養液10mLを遠心分離により集菌し、静止菌体を得た。この静止菌体に、表3に掲げる4置換ピリジン0.5w/v%を含む0.1Mホウ酸−水酸化ナトリウム緩衝液(pH7.0に調整)2mLを加え、懸濁した。この懸濁液を15mL容の容器に入れ、撹拌をしながら27℃及びpH7.0にて反応を行った。44時間反応後、2−ヒドロキシ−4置換ピリジンを定量した。結果を表3に示す。
塩酸ヒドロキシルアミン1.3gをイオン交換水5gに溶解させ、65℃に加熱し、4−ピリジンカルバルデヒド2gを滴下した。65℃で30分反応させ、4−ピリジンアルドキシムを2.2g含有する反応液を得た。得られた4−ピリジンアルドキシムはHPLCにより確認した。次に、反応液を30℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてpH6になるように中和した。この中和液に600mLの0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.0に調整)を添加し、さらに、実施例1と同様の方法でデルフティア・スピーシーズ YGK−A649(FERM BP−10389)を培養した後、培養液1000mLを遠心分離により集菌し得られた静止菌体を加え、懸濁した。この懸濁液を、撹拌、通気、温度、及びpH調整を行うことができる2000mL容の反応槽に入れ、撹拌、及び通気を行いながら、20℃及びpH7〜8にて反応を行った。108時間反応後、2−ヒドロキシ−4−ピリジンアルドキシムを反応収率87%で得た。得られた2−ヒドロキシ−4−ピリジンアルドキシムは、IR、プロトンNMR及びMSの測定により実施例3に記載する器機分析の数値を示し、構造を確認した。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (4)
- 前記微生物が、デルフティア・スピーシーズ YGK−A649(FERM BP−10389)、デルフティア・スピーシーズ YGK−C217(FERM BP−10388)、又はアシドボラックス・スピーシーズ YGK−A854(FERM BP−10387)である請求項1に記載の2−ヒドロキシ−4置換ピリジンの製造方法。
- デルフティア・スピーシーズ YGK−A649(FERM BP−10389)、デルフティア・スピーシーズ YGK−C217(FERM BP−10388)、及びアシドボラックス・スピーシーズ YGK−A854(FERM BP−10387)からなる群から選んだ微生物。
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