JPH0637472B2 - ピリジルオキシ誘導体 - Google Patents

ピリジルオキシ誘導体

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JPH0637472B2
JPH0637472B2 JP63016846A JP1684688A JPH0637472B2 JP H0637472 B2 JPH0637472 B2 JP H0637472B2 JP 63016846 A JP63016846 A JP 63016846A JP 1684688 A JP1684688 A JP 1684688A JP H0637472 B2 JPH0637472 B2 JP H0637472B2
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昭彦 細田
憲明 柏葉
一 松本
安男 関根
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Fujirebio Inc
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式 （式中、Ａは水酸基または保護された水酸基、Ｙは-CH2
CH2-または-CH＝CH-で表わされる基であり、Ｚはハロゲ
ン原子、アミノ基、フタルイミド基、水酸基または保護
された水酸基である。）で表されるピリジルオキシ誘導
体、ならびに一般式 （式中、Ａはハロゲン原子、水酸基または保護された水
酸基、Ｙは-CH2CH2-または-CH＝CH-で表わされる基であ
り、ｎは０、１または２である。）で表されるピリジル
オキシ誘導体に関する。一般式(I)で表されるピリジル
オキシ誘導体、ならびに一般式(II)で表されるピリジル
オキシ誘導体はヒスタミンH2受容体拮抗作用に基づく抗
潰瘍剤として有用な化合物への中間体となり得る化合物
である（下記参考例参照）。
（従来の技術） 従来、ヒスタミンH2受容体拮抗作用に基づく抗消化性潰
瘍剤は特開昭61-85365号明細書に で表される化合物が開示されている。更に高活性の化合
物を見出すべく検討した結果 が本出願人により開発された（特願昭62-56434号）。両
化合物に共通する合成法として （式中、Ｗは、二置換アミノ基である。）なる化合物と （式中、Ｙは前記と同じである。）なる化合物の両者を
反応させることにより目的化合物への中間体 （式中、ＷおよびＹは前記と同じである。）を得てい
た。
（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、前記した従来の合成法は、前記した中間
体Ａへの誘導が極めて煩雑であり、工業的に採用するに
は問題があった。
（問題点を解決するための手段） 本発明者等は、従来の欠点を克服すべく検討した結果、
前記一般式(I)および前記一般式(II)で表されるピリジ
ルオキシ誘導体が前記したごとくの化合物ＡおよびＢ等
の製造に極めて有用な化合物であることを見出し、本発
明を完成した。
本発明の前記一般式(I)で表されるピリジルオキシ誘導
体は、例えば、以下の反応式に従い製造することができ
る。
（式中、Ａ′は保護された水酸基、Ｙは-CH2CH2-または
-CH＝CH-で表わされる基であり、Ｒ′は、水酸基の保護
基であり、Ｘ′，Ｘ″はそれぞれ独立にハロゲン原子で
ある。） また本発明の前記一般式(II)で表されるピリジルオキシ
誘導体は、例えば、以下の反応式に従い製造することが
できる。
（Ａ′は保護された水酸基、Ｘはハロゲン原子、Ｙは-C
H2CH2-または-CH＝CH-で表わされる基であり、Ｒは、ｐ
−ニトロフェニル基、2,4−ジニトロフェニル基または
ｏ−ニトロフェニル基で表わされる基であり、ｎは０，
１または２である） 〔第一工程〕 本工程は、前記一般式(III)で表されるハロゲンピリジ
ン誘導体と一般式(IV)で表されるアルコール誘導体を反
応させ、前記一般式(1-a)で表されるピリジルオキシ誘
導体を製造するものである。
本工程の原料である前記一般式(III)で表されるハロゲ
ンピリジン誘導体のＸ″としては、ブロム原子、クロル
原子などを用いることができ、以下(i)および(ii)に記
載する反応式に従い製造することができる化合物であ
る。
(i) （式中、Ａ′は、保護された水酸基である。） 即ち、工業的に入手容易な２−アミノ−４−メチルピリ
ジンを前記反応式に併記した条件にて反応させることに
より製造することができる。
(ii) （式中、Ａ′は保護された水酸基である。） 即ち、工業的に入手容易なイソニコチン酸 Ｎ−オキシ
ドを前記反応式に併記した条件にて反応させることによ
り製造することができる。
なお、水酸基の保護基としては、テトラヒドロピラニ
ル、メトキシメチル、メトキシエチル、トリフェニルメ
チル、およびトリメチルシリルなどを使用することがで
きる。
前記一般式(IV)で表されるアルコール誘導体としては、
例えば４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−
ブテン−１−オール、４−（トリフェニルメチルオキ
シ）−２−ブテン−１−オール、４−ベンジルオキシ−
２−ブテン−１−オール、４−（２−テトラヒドロフリ
ル）−２−ブテン−１−オール４−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−ブタン−１−オール、４−（トリフ
ェニルメチルオキシ）−ブタン−１−オール、４−ベン
ジルオキシ−ブタン−１−オール、４−（２−テトラヒ
ドロフリル）−ブタン−１−オール等を使用することが
できる。
前記一般式(III)と前記一般式(IV)との反応による前記
一般式(1-a)で表わされるピリジルオキシ誘導体は以下
に示す(イ)法および(ロ)法の条件で行なうことができる。
(イ)法 本法は、相間移動触媒および無機塩基の存在下に行うも
のである。相間移動触媒としては、有機アンモニウム
塩、クラウンエーテル類がよい。有機アンモニウム塩と
しては、例えばヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム等を使用でき、クラウンエーテル類とし
ては、１２−クラウン−４、１８−クラウン−６等を使
用できる。また無機塩基としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を使
用できる。
相間移動触媒および無機塩基の使用量は、基質の1/10等
量から２等量を用いる。
反応を行うには溶媒中で行うことが望ましく、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメト
キシエタン(DME)、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサ
ン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド(DMF)等のア
ミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリ
ル類を好適に使用できる。
反応温度は、８０〜２００℃の範囲で行うのが好まし
い。
(ロ)法 本工程は、アルカリ金属化合物の存在下に行うことがで
きる。アルカリ金属化合物としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等を使用でき、
その使用量は基質の１〜３等量である。
反応を行うには溶媒中で行うことが望ましく、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、DME、T
HF、ジオキサン等のエーテル類、DMF等のアミド類、ア
セトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を好適
に使用できる。
反応温度は、３５〜１２０℃の範囲で行うのが好まし
い。
〔第二工程〕
本工程は、前記一般式(1-a)で表されるピリジルオキシ
誘導体を加水分解することにより、前記一般式(1-b)で
表されるピリジルオキシ誘導体を製造するものである。
本工程は、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸、クエン酸等の酸類、ｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム、塩化ピリジニウム等の
存在下に行うことが望ましい。
反応を行うには溶媒中行うことが望ましく、メタノール
(MeOH)、エタノール(EtOH)、プロパノール(PrOH)等のア
ルコール類、水、アセトンを使用できる。
反応は、２５〜７０℃で円滑に進行する。
〔第三工程〕
本工程は、前記一般式(1-b)で表されるピリジルオキシ
誘導体とハロゲン化剤とを反応させ、前記一般式(1-c)
で表されるピリジルオキシ誘導体を製造するものであ
る。
本工程に使用するハロゲン化剤としては、例えば塩化チ
オニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスル
ホニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、無
水メタンスルホン酸、三臭化リン、臭化メタンスルホニ
ル等を使用できる。
本工程は塩基を使用することが好ましい。塩基として
は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基類を使用できる。塩基の使用量は、前記のハロゲ
ン化剤に対して少なくとも等量が好ましい。
反応は溶媒中行うことが望ましく、例えばクロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF，DME等のエー
テル類を好適に用いることができる。
反応は、−１０〜１５℃で円滑に進行する。
〔第四工程〕
本工程は、前記一般式(1-c)で表されるピリジルオキシ
誘導体とフタルイミドまたはそのアルカリ金属塩とを反
応させることにより前記一般式(1-d)で表されるピリジ
ルオキシ誘導体を製造するものである。
本工程でフタルイミドを用いる場合は、前記第一工程
(イ)の方法の条件と全く同様に行えばよく、フタルイミ
ドのアルカリ金属塩を用いる場合には前記第一工程(イ)
の方法から無機金属の使用を除いて行えばよい。
その他の条件については全て第一工程(イ)の方法の条件
と全く同様に行うことができる。
〔第五工程〕
本工程は、前記一般式(1-d)で表されるピリジルオキシ
誘導体を加水分解することにより前記一般式(1-e)で表
されるピリジルオキシ誘導体を製造するものである。
本工程は、ヒドラジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類、
メチルアミン、エチルアミン等の有機塩基類の存在下に
行うことが好ましい。前記試薬類の使用量は、前記一般
式(1-d)で表されるピリジルオキシ誘導体に対し等量用
いることが望ましい。
反応を行うには溶媒中行うことが望ましく、MeOH，EtO
H，PrOH等のアルコール類、水、エーテル、THF，DME等
のエーテル類を使用できる。
反応は、３０〜１００℃で円滑に進行する。
〔第六工程〕
本工程は、前記一般式(1-e)で表されるピリジルオキシ
誘導体と前記一般式(V)で表されるフルフリルチオエス
テルとを反応させることにより前記一般式(II-a)で表さ
れるピリジルオキシ誘導体を製造するものである。
本工程の一方の原料である前記一般式(V)で表されるフ
ルフリルチオエステルは、例えば、２−（フルフリルス
ルフィニル）酢酸とニトロフェノール類（例えばｐ−ニ
トロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、ｏ−ニト
ロフェノール等）を脱水縮合剤（例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド等）の存在下反応させることにより得
ることができる。
本工程を実施するには溶媒中で行うことが望ましく、例
えば、エチルエーテル、THF，DME、ジオキサン等のエー
テル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、DMF等のアミド類を使用できる。
反応は、０〜５０℃で円滑に進行する。
〔第七工程〕 本工程は、前記一般式(II-a)で表されるピリジルオキシ
誘導体を脱保護し、前記一般式(II-b)で表されるピリジ
ルオキシ誘導体を製造するものである。
本工程は、酸の存在下に行うことが必要である。酸とし
ては、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸、クエン酸等の有機酸を好
適に使用できる。酸の使用量は、前記一般式(II-a)で表
されるピリジルオキシ誘導体に対して１ないし５当量で
ある。
反応を行うには溶媒中行うことが望ましく、MeOH，EtO
H，PrOH等のアルコール類、水、アセトンを使用でき
る。
反応は、７０〜１２０℃で円滑に進行する。
〔第八工程〕
本工程は、前記一般式(II-b)で表されるピリジルオキシ
誘導体とハロゲン化剤とを反応させ、前記一般式(II-c)
で表されるピリジルオキシ誘導体を製造するものであ
る。
本工程に使用するハロゲン化剤としては、例えば塩化チ
オニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスル
ホニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、無
水メタンスルホン酸、三臭化リン、臭化メタンスルホニ
ル等を使用できる。
本工程は、塩基の存在下使用することが好ましい。塩基
としては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基
類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基類を使用できる。塩基の使用量は、前記
のハロゲン化剤に対して少なくとも等量が好ましい。
反応は溶媒中行うことが望ましく、例えばクロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF，DME等のエー
テル類を好適に用いることができる。
反応は、−１０〜１５℃で円滑に進行する。
本工程で製造される一般式(II-c)で表されるピリジルオ
キシ誘導体は、通常単離せず、次の反応に用いる事がで
きる。
以上のごとくして本発明の化合物を製造することができ
る。以下、実施例および参考例により更に詳細に説明す
る。
参考例１ ２−アミノ−４−メチルピリジン(108.1g)を４７％臭化
水素酸（５００ml）に溶かし寒剤で０℃にし、臭素（５
００ｇ）を滴下した。反応が５℃以下になるように調節
しながら亜硝酸ナトリウム(172.5g)の水（５００ml）溶
液を滴下した。すべて滴下してから１時間攪拌し水酸化
ナトリウム（約３００ｇ）の水（１）溶液を滴下し溶
液を塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗
し乾燥させた後溶媒を留去した。残渣を蒸溜し２−ブロ
モ−４−メチルピリジン（１２６ｇ、７３％）を得た。
沸点７９〜８１℃／４〜５mmHg．1 H-NMR（δ，CDCl3）：8.22(1H,d,J＝4.9Hz),7.33(1H,
s),7.70(1H,d,J＝4.9Hz),2.34(3H,s). 参考例２ ２−ブロモ−４−メチルピリジン（５０ｇ）を硫酸（４
００ml）に溶かし、氷冷下無水クロム酸(87.2g)を少量
ずつ加えた。１時間攪拌し氷水中にいれ、析出した結晶
を濾取した。粗結晶をエタノールから再結晶し、２−ブ
ロモ−４−ピリジンカルボン酸を(48.8g、83%)得た。
融点213.9〜214.4℃ 参考例３ 水素化ホウ素ナトリウム(17.4g)をTHF(1.6）に懸濁さ
せ、メカニカルスターラーで攪拌した。氷水にて冷却
し、２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸(62.8g)を少
量ずつ加えた。室温まで昇温後、水素の発生が止むまで
攪拌し、三フッ化ホウ素・エーテラート(75.8ml)のTHF
（５００ml）溶液を室温にて３時間かけて滴下した。滴
下終了後そのまま２０時間攪拌した。反応溶液を氷水に
て冷却し、1.5Ｎ−塩酸を加えpH１〜２とし、THFを減圧
留去した。４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加えpH１０〜
１１とし、酢酸エチルにて抽出、有機層は飽和食塩水で
洗浄した。水層はさらに酢酸エチルにて２回抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層は合わせて無水硫
酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮することにより２
−ブロモ−４−ピリジンメタノール(51.3ｇ、８８％）
を得た。
融点63.3−64.4℃（ジイソプロピルエーテル）1 H-NMR（δ，CDCl3)：8.31(1H,d,J＝4.5Hz),7.38(1H,
s),7.22(1H,d,J＝4.5Hz),4.76(2H,s),2.40〜2.70(1H,
m). IR(cm-1,KBr)：3268,1598,1382,1070. C6H6BrO：実測値 186.9638 計算値 186.9633 参考例４ ２−ブロモ−４−ピリジンメタノール(21.36g)、ジメト
キシメタン（７０ml）及びｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物(2.15g)をベンゼン(300ml)に懸濁し、３Åモレキ
ュラーシーブ(25g)を入れたソックスレー抽出器を通
し、２０時間還流した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄、水洗、乾燥後、減圧下濃縮し
た。残渣を蒸溜することにより２−ブロモ−４−（メト
キシメトキシメチル）ピリジン(13.2g、50％）を得た。
沸点：１１８〜１２５℃／３mmHg.1 H-NMR（δ，CDCl3)：8.33(1H,d,J＝4.8Hz),7.51(1H,
s),7.22(1H,dd,J＝4.8,2.1Hz),4.73(2H,s),4.59(2H,s),
3.41(3H,s). IR(cm-1,film)：2950,1600,1550,1470,1390. C8H10BrNO2：実測値 232.9880 計算値 232.9876 参考例５ イソニコチン酸オキシド（８７ｇ）、オキシ塩化リン
（３５０ml）、五塩化リン（１９２ｇ）を混合し、３時
間還流した。反応混合液を氷にあけ、一夜放置した。生
じた沈澱を濾取し、エタノールから再結晶することで２
−クロロ−４−ピリジンカルボン酸（６５ｇ、６６％）
を得た。
融点：228.1〜228.7℃ IR(cm-1,KBr)：1718,1604,1566,1458,1372. C6H4NO2Cl：実測値 156.9940 計算値 156.9931 参考例６ 水素化ホウ素ナトリウム(35.59g)をTHF（３）に懸濁
させ、メカニカルスターラーで攪拌した。氷水にて冷却
し、２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸(98.83g)を少
量ずつ加えた。室温まで昇温後、水素の発生が止むまで
攪拌し、三フッ化ホウ素・エーテラート（１５８ml）の
THF(1000ml)溶液を室温にて３時間かけて滴下した。滴
下終了後そのまま２０時間攪拌した。反応溶液を氷水に
て冷却し、1.5Ｎ−塩酸を加えpH１〜２とし、THFを減圧
下留去した。４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加えpH１０
〜１１とし、酢酸エチルにて抽出、有機層は飽和食塩水
で洗浄した。水層はさらに酢酸エチルにて２回抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層は合わせて無水
硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮することにより
２−クロロ−４−ピリジンメタノール(75.0ｇ、８３
％）を得た。
融点：65.7〜66.4℃1 H-NMR（δ，CDCl3)：8.30(1H,d,J＝4.6Hz),7.37(1H,
s),7.22(1H,d,J＝4.6Hz),4.76(2H,s),2.70〜2.85(1H,br
-s). IR(cm-1,KBr)：3284,1600,1394. 参考例７ ２−クロロ−４−ピリジンメタノール(4.30g)、ジメト
キシメタン（２０ml）及びｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物(0.57g)をベンゼン(200ml)に懸濁し、３Åモレキ
ュラーシーブ(25g)を入れたソックスレー抽出器を通
し、２０時間還流した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄、水洗、乾燥後、減圧下濃縮し
た。残渣を蒸溜することにより２−クロロ−４−（メト
キシメトキシメチル）ピリジン(4.0ｇ、７１％）を得
た。
沸点：１１８〜１２０℃／５mmHg.1 H-NMR（δ，CDCl3)：8.35(1H,d,J＝5.6Hz),7.36(1H,
s),7.20(1H,d,J＝5.6Hz),4.74(2H,s),4.61(2H,s),3.41
(3H,s). 実施例１ 水酸化ナトリウム（６０％純度、4.8ｇ）をテトラヒド
ロフラン（５０ml）及びジメチルホルムアミド（５ml）
に懸濁させ、氷冷下、２−ブロモ−４−（メトキシメト
キシメチル）ピリジン(13.9g)及び４−（２−オキシテ
トラヒドロピラニル）−cis−２−ブテン−１−オール
(13.25g)のテトラヒドロフラン（２００ml）溶液を滴下
し、１８時間還流した。冷却後、水（１０ml）を加え減
圧下濃縮した。残渣をベンゼンにとり、セライト濾過に
付し、濾液を水洗、乾燥後、溶媒を溜去し２−〔４−
（２−オキシテトラヒドロピラニル）−cis−２−ブテ
ン−１−オキシ〕−４−（メトキシメトキシメチル）ピ
リジン（１６ｇ，８２％）を得た。1 H-NMR（δ，CDCl3)：8.10(1H,d,J＝5.4Hz),6.84(1H,d,
J＝5.4Hz),6.74(1H,s),5.84(2H,s),4.92(2H,d,J＝6Hz),
4.71(2H,s),4.66(1H,t,J＝3.6Hz),4.55(2H,s),4.37(1H,
dd,J＝11.7,6.3Hz),4.19(1H,dd,J＝11.7,6.3Hz),3.87(1
H,m),3.55(1H,m),3.40(3H,s),1.49〜1.80(6H,m). IR(cm-1,film)：2950,1620,1570,1450,1320. C17H25NO5：実測値 323.1745 計算値 323.1733 実施例２ ２−〔４−（２−オキシテトラヒドロピラニル）−cis
−２−ブテン−１−オキシ〕−４−（メトキシメトキシ
メチル）ピリジン（１６ｇ）をエタノール（３００ml）
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(1.3g)
を加え６０℃（浴温）にて１８時間攪拌した。反応終了
後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えアルカリ性とし
減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにとり、水洗、乾燥
後、溶媒を溜去し４−〔４−（メトキシトメキシメチ
ル）ピリジル−２−オキシ〕−cis−２−ブテン−１−
オール(11.28ｇ，９５％）を得た。1 H-NMR（δ，CDCl3)：8.05(1H,d,J＝5.4Hz),6.85(1H,d,
J＝5.4Hz),6.76(1H,s),5.89(1H,m),5.76(1H,m),5.01(2
H,d,J＝6.9Hz),4.71(2H,s),4.56(2H,s),4.32(2H,d,J＝
6.0Hz),3.40(3H,s). IR(cm-1,film)：3400,2950,1620,1560,1420,1320. C12H17NO4：実測値 239.1161 計算値 239.1158 実施例３ ４−〔４−（メトキシメトキシメチル）ピリジル−２−
オキシ〕−cis−２−ブテン−１オール（２ｇ）をジク
ロロメタン（３０ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（３
ｇ）を懸濁させ、氷冷下、塩化チオニル(1.4g)のジクロ
ロメタン（５ml）溶液を滴下した。同条件で１時間攪拌
後、不溶物を濾去し、減圧下濃縮した。残渣をトルエン
（１００ml）に溶解し、フタルイミドカリウム(2.3g)、
硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(305mg)を懸
濁させ、１８時間還流させた。冷却後、不溶物を濾去
し、ベンゼンで希釈、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で洗
浄、水洗、乾燥後、溶媒を溜去しＮ−〔４−〔４−（メ
トキシメトキシメチル）ピリジル−２−オキシ〕−cis
−２−ブテニル〕フタルイミド(2.97ｇ、９７％）を得
た。
融点：69.2〜70.1℃（エタノールエチルエーテル）．1 H-NMR（δ，CDCl3)：8.13(1H,d,J＝5.4Hz),7.84(2H,
m),7.72(2H,m),6.85(1H,d,J＝5.4Hz),6.76(1H,s),5.92
(1H,m),5.68(1H,m),5.11(2H,d,J＝6.6Hz),4.71(2H,s),
4.56(2H,s),4.47(2H,d,J＝7.2Hz),3.41(3H,s). IR(cm-1,KBr)：2960,1720,1630,1570,1400,1320. C20H20N2O5：実測値 368.1360 計算値 368.1372 実施例４ Ｎ−〔４−〔４−（メトキシメトキシメチル）ピリジル
−２−オキシ〕−cis−２−ブテン〕フタルイミド(3.28
5g)をメタノール(100ml)に溶解しヒドラジン・一水和物
(1.48g)を加え、３時間還流した。反応液を減圧下濃縮
後、残渣（結晶）をジクロロメタンで洗浄、濾液を減圧
下濃縮した。残渣を酢酸エチルにとり水洗、乾燥後、溶
媒を溜去し１−アミノ−４−〔４−メトキシメトキシメ
チル）ピリジル−２−オキシ〕−cis−２ブテン(1.84
ｇ、８６％）を得た。1 H-NMR（δ，CDCl3)：8.10(1H,d,J＝4.5Hz),6.85(1H,d,
J＝4.5Hz),6.75(1H,s),5.74(2H,m),4.89(2H,m),4.71(2
H,s),4.55(2H,s),3.45(2H,m),3.40(3H,s),1.49(2H,br-
s). IR(cm-1,film)：3400,3300,2950,1620,1570,1430,1320. C12H18N2O3：実測値 238.1294 計算値 238.1317 実施例５ １−アミノ−４−〔４−（メトキシメトキシメチル）ピ
リジル−２−オキシ〕cis−２−ブテン(1.7g)をテトラ
ヒドロフラン（１００ml）に溶解し、フルフリルチオ酢
酸ｐ−ニトロフェニルエステル(2.34g)を加え、室温に
て一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エ
チルにとり、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で洗浄、水
洗、乾燥後、溶媒を溜去しＮ−〔４−〔４−（メトキシ
メトキシメチル）ピリジル−２−オキシ〕−cis−２−
ブテニル〕−２−（フルフリルチオ）アセトアミド(2.5
g、89%)を得た。1 H-NMR（δ，CDCl3）：8.12(1H,d,J＝4.2Hz),7.36(1H,
m),6.86(2H,d,J＝4.2Hz),6.77(1H,s),6.29(1H,dd,J＝3.
3,1.8Hz),6.20(1H,d,J＝3.9Hz),5.85(1H,m),5.62(1H,
m),4.93(2H,d,J＝6.3Hz),4.72(2H,s),4.56(2H,s),3.99
(2H,t,J＝5.4Hz),3.74(2H,s),3.41(3H,s),3.22(2H,s). IR(cm-1,film)：3350,2950,1660,1620,1560,1420. C19H24N2O5S：実測値 392.1402 計算値 392.1405 実施例６ Ｎ−〔４−〔４−（メトキシメトキシメチル）ピリジル
−２−オキシ−cis−２−ブテニル〕−２−（フルフリ
ルチオ）アセトアミド（２００mg）をメタノール（１５
ml）に溶解しｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１０
mg）を加え還流した。反応終了後、冷却し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液を加えアルカリ性とした後減圧下濃縮
した。残渣を酢酸エチルにとり水洗、乾燥後、溶媒を溜
去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ベ
ンゼン／酢酸エチル）で分離しＮ−〔４−〔４−（ヒド
ロキシメチル）ピリジル−２−オキシ〕−cis−２−ブ
テニル〕−２−（フルフリルチオ）アセトアミド（８７
mg）、５０％）を得た。1 H-NMR（δ，CDCl3）：8.11(1H,d,J＝6Hz),7.35(1H,d,
1.5Hz),6.86(2H,d,J＝4.2Hz),6.79(1H,s),6.29(1H,dd,J
＝3.3,1.5Hz),5.84(1H,m),5.60(1H,m),4.93(2H,d,J＝5.
7Hz),4.68(2H,s),3.98(2H,t,J＝6.6Hz),3.73(2H,s),3.2
2(2H,s). IR(cm-1,film)：3400,2950,1660,1620,1570,1420,1400. C17H20N2O4S：実測値 348.1140 計算値 348.1143 実施例７ Ｎ−〔４−〔４−（ヒドロキシメチル）ピリジル−２−
オキシ〕−cis−２−ブテニル〕−２−（フルフリルチ
オ）アセトアミド（９００mg）及びトリエチルアミン
（８３４mg）をクロロホルム（３０ml）に溶解し、塩化
メタンスルホニル（９４６mg）のクロロホルム（５ml）
溶液を氷冷下滴下した。１時間攪拌後、反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄、水洗、乾燥後、溶媒を溜
去した。残渣をエタノールに溶解し、氷冷下ピペリジン
(1.17g)を加え、６時間還流した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチルにとり、１０％酢酸水溶液で抽出
した。水層に炭酸カリウム（固体）を加えアルカリ性と
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥
後、溶媒を溜去しＮ−〔４−〔４−（ピペリジノメチ
ル）ピリジル−２−オキシ〕−cis−２−ブテニル〕−
２−（フルフリルチオ）アセトアミド（８２０mg、７９
％）を得た。1 H-NMR（δ，CDCl3）：8.06(1H,d,J＝4.2Hz),7.35(1H,
d,J＝1.8Hz),6.88(2H,d,J＝4.2Hz),6.74(1H,s),6.29(1
H,dd,J＝4.2,1.8Hz),6.20(1H,d,J＝1.8Hz),5.86(1H,m),
5.64(1H,m),4.91(2H,d,J＝7.2Hz),3.99(2H,t,J＝6.0H
z),3.74(2H,s),3.41(2H,s),3.22(2H,s),2.37(4H,m),1.5
8(4H,m),1.44(2H,m). IR(cm-1,film)：3350,2950,1670,1620,1570,1430,1420,
1310. C22H29N3O3S：実測値 415.1927 計算値 415.1929 参考例８ Ｎ−〔４−〔４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−
オキシ〕−cis−２−ブテニル〕−２−（フルフリルチ
オ）アセトアミド（８１０mg）をジクロロメタン（３０
ml）に溶解し、氷−塩で冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸
（４９３mg）のジクロロメタン（１５ml）溶液を滴下し
た。同条件で１５分間攪拌後、反応液を冷飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄、水洗、乾燥後、溶媒を溜去しＮ
−〔４−〔４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−オ
キシ〕−cis−２−ブテニル〕−２−（フルフリルスル
フィニル）アセトアミド（３８７mg、４５％）を得た。
融点：92.7〜94.9℃1 H-NMR（δ，CDCl3）：8.04(1H,d,J＝5.1Hz),7.44(1H,
d,J＝1.6Hz),7.15〜7.25(1H,br-s),6.73(1H,s),6.47(1
H,d,J＝5.1Hz),6.40(1H,dd,J＝3.1,1.6Hz),5.80〜5.90
(1H,m),5.60〜5.75(1H,m),4.93(2H,t,J＝6.1Hz),4.38(1
H,d,J＝14.2Hz),4.15(2H,dd,J＝6.1,6.1Hz),4.14(1H,d,
J＝14.2Hz),3.69(1H,d,J＝14.2Hz),3.40(2H,s),3.34(1
H,d,J＝14.2Hz),2.30〜2.45(4H,m),1.50〜1.65(4H,m),
1.40〜1.50(2H,m). IR(cm-1,KBr)：3350,2950,1645,1620,1530,1410,1290,1
041. C22H29N3O4S：実測値 431.1883 計算値 431.1879 （発明の効果） 本発明の前記一般式(I)および(II)で表されるピリジル
オキシ誘導体は簡便に製造できる。又、参考例に示した
如く反応に付すことにより容易に前記化合物Ｂに導くこ
とができる。化合物ＢはすぐれたヒスタミンH2受容体拮
抗作用を有する。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、Ａは水酸基または保護された水酸基、Ｙは-CH2
    CH2-または-CH＝CH-で表わされる基であり、Ｚはハロゲ
    ン原子、アミノ基、フタルイミド基、水酸基または保護
    された水酸基である。）で表されるピリジルオキシ誘導
    体。
  2. 【請求項２】一般式 （式中、Ａはハロゲン原子、水酸基または保護された水
    酸基、Ｙは-CH2CH2-または-CH＝CH-で表わされる基であ
    り、ｎは０、１または２である。）で表されるピリジル
    オキシ誘導体。
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