JP4681732B2 - エポシロン誘導体ならびにその合成および使用 - Google Patents
エポシロン誘導体ならびにその合成および使用 Download PDFInfo
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Description
発明の要約
本発明は、側鎖修飾を有するエポシロン誘導体およびこのような化合物を製造する方法、疾病の治療におけるまたは疾病の処置用医薬製剤の製造のためのその使用、およびこのようなアナログの合成に使用する新規中間体および新規合成法に関する。
【0002】
政府の権限
本発明は、国立衛生研究所により授与される承認CA46446の下、政府の支持により成された。米国政府は本発明に一定の権限を有する。
【0003】
発明の背景
エポシロン(1−5)は、天然物質であり、α−およびβ−チューブリンサブユニットの重合化の促進および得られる微小管集合体の安定化により、パクリタキセル耐性腫瘍細胞に対してさえ、細胞毒性を示す。エポシロンは、その微小管結合部位からパクリタキセル(TAXOL(登録商標)の活性本体)を離し、微小管の安定化に関してパクリタキセルよりも、より強力であると報告されている。
【0004】
【化31】
【0005】
必要なのは、優れた薬学的性質、特に以下の特性の一つまたはそれ以上を示すエポシロンAおよびBである:促進された治療指数(例えば、増殖性疾患に対する正常細胞への毒性無しの、例えば、広い範囲の細胞毒性投与量)、良好な薬物動態特性、良好な薬力学的特性、良好な水への溶解性、他の化学療法剤の1つまたはそれ以上に耐性であるか、耐性となる腫瘍タイプに対する良好な効果、製剤の製造を容易にする良好な特性、例えば、特に水を含む、極性溶媒への良好な溶解度、化合物それ自体の簡便な製造、細胞レベルでの増殖の改善された阻害、高いレベルの微小管安定化効果、および/または特異的薬理学的プロフィール。
【0006】
発明の詳細な説明:
本発明は、驚くべきことに1個またはそれ以上の上記の利点を有する新規化合物に関する。
【0007】
本発明の一つの主要な態様は、式I
【化32】
〔式中、
波線は結合“a”がcisまたはtrans形で存在することを示す;
(i)R2は不存在または酸素である;“a”は1重または2重結合であり得る;“b”は不存在または1重結合であり得る;および“c”は不存在または1重結合であり得るが、ただしR2が酸素の場合、“b”および“c”の両方は1重結合であり、“a”は1重結合である;R2が不存在である場合、“b”および“c”は不存在であり、“a”は2重結合である;および“a”が2重結合である場合、R2、“b”および“c”は不存在である;
R3は水素;低級アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル;−CH=CH2;−C=CH;−CH2F;−CH2Cl;−CH2−OH;−CH2−O−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−O−CH3;および−CH2−S−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−S−CH3からなる群から選択される基;
R4およびR5は、独立して水素、メチルまたは保護基から選択され、好ましくは水素である;そして
R1は以下の構造式から選択される基である:
【化33】
または本発明の広い態様において、式
【化34】
(式中、RおよびR'は低級アルキル、特にメチル、または、本発明の広い態様において、更にR'はヒドロキシメチルまたはフルオロメチルおよびRは水素またはメチルである);
(ii)および、R3が低級アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル;−CH=CH2;−C=CH;−CH2F;−CH2Cl;−CH2−OH;−CH2−O−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−O−CH3;または−CH2−S−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−S−CH3であり、R1以外の他の記号が上記で定義の意味である場合、R1はまた以下の構造式から選択される基であり得る:
【化35】
または、R3が、メチル以外の上記(ii)におけるR3で定義の意味である場合、R1はまた式
【化36】
の基でもあり得る
(iii)および、R3が水素、低級アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル;−CH=CH2;−C=CH;−CH2F;−CH2Cl;−CH2−OH;−CH2−O−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−O−CH3;または−CH2−S−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−S−CH3であり、R2が酸素、“b”および“c”が各々1重結合および“a”が1重結合である場合、
R1はまた以下の部分式:
【化37】
であり得る;
(iv)および、R3がメチル以外の低級アルキル、特にエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル;または好ましくは−CH=CH2;−C=CH;−CH2F;−CH2Cl;−CH2−OH;−CH2−O−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−O−CH3;または−CH2−S−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−S−CH3;および、R1以外の他の記号が上記(i)で定義のものである場合、
R1はまた式
【化38】
の部分であり得る〕
により示されるエポシロンアナログ化合物、または塩形成基が存在する場合、式Iの化合物の塩に関する。
【0008】
本発明の他の態様は、式
【化39】
(式中、Qは水素または好ましくはメチルである)
の化合物の合成法および/または式
【化40】
の化合物の合成法に関する。
【0009】
上記および下記で使用する一般的用語は、本明細書の内容において、特記しない限り以下の意味を有する:
用語“低級”は、各々の基が、好ましくは7個まで(7個を含む)、より好ましくは4個まで(4個を含む)の炭素原子を有することを意味する。
【0010】
低級アルキルは直鎖または分枝鎖であり得、7個まで(7個を含む)、より好ましくは4個まで(4個を含む)の炭素原子を有する。好ましくは、低級アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたは更にn−ペンチルまたはn−ヘキシルである。
【0011】
保護基は、好ましくは標準保護基である。式Iの化合物中の他の1個またはそれ以上の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、それらが反応に関与すべきでないため、保護されているか、保護される必要がある場合、これらはペプチド化合物、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用される基である。
【0012】
保護基は既に前駆体で存在し得、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応のような望ましくない2次反応に対して関連する官能基を保護する。それ自体容易に、即ち、望ましくない2次反応なしに、典型的に、加溶媒分解、還元、光分解、または酵素活性により、例えば、生理学的条件と類似の条件下で除去されるのに向いており、最終生産物に存在しないのが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適しているか既知であるか、容易に確立できる。
【0013】
このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基それ自体、およびその除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, “The Peptides”;Volume 3 (編集者:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981,“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jescheit,“aminosaeuren, Peptide, Proteine”(amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982,およびJochen Lehmann,“Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates:monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準引用文献に記載されている。特に好ましい保護基は、tert−ブチルジメチルシリルまたはトリチルのようなヒドロキシ保護基である。
【0014】
R4およびR5は好ましくは水素である。
R3を担持する炭素原子から開始する波線は、結合“a”がtrans−または好ましくはcis−形で存在することを意味する。
塩は、特に式Iの化合物の薬学的に許容される塩である。
【0015】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは、式Iの化合物からの有機酸または無機酸と、塩基性窒素原子から形成され、特に薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、2−、3−または4−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−またはN−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン性酸である。
【0016】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸の使用も可能である。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ(医薬製剤の形で適当であるところで)、これらが従って好ましい。
【0017】
新規化合物の遊離の形と、中間体として、例えば、新規化合物の精製または同定において使用できる塩を含むその塩の形の間の密接な関係の観点から、上記および下記の遊離化合物に関する言及は、また適当であり、好都合である限り、対応する塩もまた言及すると理解される。
【0018】
数字と付随した用語“約”、例えば、“約2倍モル過剰”等は、好ましくは、記載の数字が±10%まで、好ましくは±3%まで分散し得ることを意味することを意図する;最も好ましくは、数字は正確に記載のものである。
【0019】
本発明の好ましい態様において、上記(iv)で記載の化合物I(R1=
【化41】
)は、本発明の範囲から除かれる。
【0020】
また、R1が式
【化42】
の一つの部分である式Iの化合物ではない式Iの化合物のグループが好ましい(残りの記号は、式Iの化合物で定義の意味を有する)。
【0021】
特に好ましいのは、式Iの遊離化合物またはその塩である。
【0022】
生物活性:本発明の化合物は、増殖性疾患、例えば、特に多剤耐性(例えば、p−糖タンパク質=P−gpの発現のため)および/またはパクリタキセル(例えば、TAXOLの形)の処置に対して難治性のものを含む肺の癌、特に非小細胞性肺癌、前立腺の癌、腸の癌、例えば、結腸直腸癌、類表皮癌、頭および/または頸部腫瘍、または乳癌のような癌、または膀胱、膵臓または脳の癌またはメラノーマのような他の癌の処置に使用できる。
【0023】
生物学的評価:
本発明の化合物が微小管の解重合を阻害する能力は、以下のアッセイで示すことができる:
微小管アッセイは、文献の方法に従って行い、合成化合物を、微小管の形成および安定化の能力に関して評価する。細胞毒性実験を同様に行う。
【0024】
式Iの化合物を、チューブリン集合に関して、精製チューブリンを、タキソールよりも活性の化合物の間の差を増幅するために開発したアッセイで試験する。式Iの化合物は、エポシロンAおよびBと比較して高レベルの細胞毒性およびチューブリン重合化活性を有することが判明した。(Lin et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 38, 136-140(1996);Rogan et al. Science 244,994-996(1984))。
【0025】
濾過比色アッセイ
微小管タンパク質(1mg/mlの0.25ml)を試験管に入れ、2.5μlの試験化合物を添加する。サンプルを混合し、37℃で30分インキュベートする。サンプル(150μl)を、先に200μlのMEM緩衝液で真空下洗浄してある96−ウェルMillipore Multiscreen Durapore親水性0.22μm孔サイズ濾過プレートに移す。次いで、ウェルを200μlのMEM緩衝液で洗浄する。プレート上にトラップされたタンパク質を染色するために、50μlアミドブラック溶液[0.1%ナフトールブルーブラック(Sigma)/45%メタノール/10%酢酸]を、2分間フィルターに添加する;次いで、再び真空を適用する。更に2回の200μlアミドブラックデスタイン溶液(90%メタノール/2%酢酸)を添加し、非結合色素を除去する。シグナルをSchaffner and Weissmann et al. Anal. Biochem., 56:502-514, 1973の方法により下記のように定量する:200μlの溶出溶液(25mM NaOH−0.05mM EDTA−50%エタノール)をウェルに添加し、溶液を5分後にピペットで混合する。10分の室温でのインキュベーション後、150μlの溶出溶液を96ウェルプレートのウェルに移し、吸光度をmolecular Devices Microplate Readerで測定する。
【0026】
1A9、1A9PTX10(α−チューブリン変異体)および1A9PTX22(α−チューブリン変異体)細胞系での細胞毒性試験は、式Iの化合物の細胞毒性活性を示すことができる。天然に存在するエポシロン1および2と同様に、式Iの化合物は変更α−チューブリン細胞系1A9PTX10および1A9PTX22に対して有意な活性を示す。式Iの化合物に関して、好ましいIC50値(式Iの阻害剤なしのコントロールと比較して、腫瘍細胞の最大の半分の成長阻害が見られる濃度)は、1から1000nM、好ましくは1から200nMの範囲である。
【0027】
本発明の化合物が腫瘍生育を阻害する能力は、以下の細胞系による以下のアッセイで示すことができる:
抗癌剤スクリーニングのための比色細胞毒性アッセイ
使用する比色細胞毒性アッセイはSkehan et al (Journal of National Cancer Inst 82:1107-1112, 1991)を適合させる。本方法は、96ウェルマイクロタイタープレートの付着および懸濁培養の細胞性タンパク質の測定のための速い、感受性の、そして安価な方法を提供する。本方法は、National Cancer Instituteの疾病指向性インビトロ抗癌剤発見スクリーンに適している。
【0028】
特に、トリクロロ酢酸で固定した培養を30分、1%酢酸に溶解した0.4%(wt/vol)スルホローダミンB(SRB)で染色する。非結合色素を1%酢酸での4回の洗浄により除去し、タンパク質結合色素を10mM非緩衝化トリス塩基[トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]で、コンピューターインターフェース、96ウェルマイクロタイタープレートリーダーでの光学密度測定のために抽出する。SRBアッセイ結果は、細胞の数およびLowry and Bradfordアッセイの両方で測定した細胞性タンパク質の値と、まばらなサブコンフルエンスから重層超コンフルエンスの範囲の密度で直線である。564nmでのシグナル対ノイズ比は、1,000細胞/ウェルで約1.5である。
【0029】
SRBアッセイは、非破壊的な、いつまでも安定な、そして裸眼で可視の熱量測定終点を提供する。これは、医薬誘導細胞毒性の感受性の測定を提供する。SRBは488nmのレーザー励起で強く蛍光し、静的蛍光血球計算により1細胞レベルで定量的に測定できる(Skehan et al (Journal of National Cancer Inst 82:1107-1112, 19901))。
【0030】
あるいは、式Iの化合物の微小管解重合の阻害剤としての効果は、以下のように証明できる:
【0031】
試験化合物の貯蔵溶液をDMSO中に作り、−20℃で貯蔵する。微小管タンパク質を、ブタ脳から、記載のような2サイクルの温度依存的解重合化/重合化により得る(Weingarten et al., Biochemistry 1974; 13:5529-37参照)。微小管タンパク質の試験用貯蔵溶液(チューブリンと微小管関連タンパク質を意味する)を、−70℃で貯蔵する。試験化合物により誘導される微小管タンパク質重合化の程度を、本質的に文献から既知のように測定する(Lin et al., Cancer Chem. Pharm. 1996; 38:136-140参照)。簡単に、試験化合物の5μl貯蔵溶液を所望の最終濃度の20倍で45μlの水と室温で混合し、次いで混合物を氷上に置く。ブタ脳微小管タンパク質の試験用貯蔵溶液のアリコートを急いで融解し、2mg/mlに氷冷2×MEM緩衝液(200ml MES、2mM EGTA、2mM MgCl2、pH6.7)(MES=2−モルホリノエタンスルホン酸、EGTA=エチレングリコール−ビス−(2(2−アミノエチル)−四酢酸)で希釈する。次いで、重合化反応を各時間に50μlの希釈微小管タンパク質を試験化合物に添加することにより開始させ、続いてサンプルを室温の水浴でインキュベーションする。次いで、反応混合物をエッペンドルフ微小遠心器に入れ、更に15分室温でインキュベートする。次いで、重合化したものを非重合化微小管タンパク質から分離するために、サンプルを20分、14000rpmで室温で遠沈する。チューブリン重合化の間接的測定として、上清のタンパク質濃度(非重合化、可溶性微小管タンパク質の残りを含む)を、Lowry法(DC Assay Kit, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)により測定し、着色反応物の光学密度(OD)を750nmでスペクトロメーターで測定する(SpectraMax 340, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)。試験化合物で処理したサンプルと媒体処理コントロールの間のODの差を、25μMエポシロンB(陽性コントロール)を含む試験インキュベーションのものと比較する。試験化合物により誘導される重合化の程度は、陽性コントロール(100%)の割合として示す。数個の濃度での比較によりEC50(最大重合化の50%が見られる濃度)を決定できる。式Iの化合物に関して、EC50は好ましくは1から200、好ましくは1から50μMの間にある。5μM濃度での式Iの化合物の試験化合物のチューブリン重合化の誘導は、25μMエポシロンBと比較した割合で、好ましくは50から100%、特に80から100%の範囲にある。
【0032】
腫瘍細胞に対する効果は、以下の方法でまた示すことができる:
DMSO中式Iの試験化合物の貯蔵溶液(10mM)を調製し、−20℃で貯蔵する。ヒトKB-31および(多剤耐性、P-gp 170過発現)KB-8511類表皮癌細胞はDr. M. Baker, Roswell Park Memorial Institute(Buffalo, NY, USA)からである(記載に関してはまたAkiyama et al., Somat. Cell. mol. Genetics 11, 117-126(1985)およびFojo A., et al., Cancer Res. 45, 3002-3007(1985)参照 − KB-31およびKB-8511、両方ともKB−細胞系の誘導株(American Type Culture Collection)であり、ヒト類表皮癌細胞である。KB-31細胞は、ウシ血清(M. A. Bioproducts)、L−グルタミン(Flow)、ペニシリン(50単位/ml)およびストレプトマイシン(50μg/ml(Flow)を使用して単層培養できる;次いで、それらを約22時間の倍増速度で生育させ、相対的平板効率は約60%である。KB-8511は、KB-31細胞系から由来する変異体であり、コルヒチンでの処理サイクルにより得られ、これはKB-31細胞と比較してコルヒチンに約40倍の相対的耐性を有する)。細胞を、37℃で5%v/v CO2および80%相対的湿度のインキュベーター中、10IUペニシリン、10μg/mlストレプトマイシンおよび5%ウシ胎児血清添加、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド含有MEM Alpha−培地中(Gibco BRL)でインキュベートする。細胞を1.5×103細胞/ウェルに96ウェルマイクロタイタープレートに広げ、一晩インキュベートする。培養培地中の試験化合物の連続希釈を1日目に添加する。次いで、プレートを更に4日間インキュベートし、その後、3.3%v/vグルタールアルデヒドを使用して固定して水で洗浄し、最後に0.05%w/vメチレンブルーで染色する。再び洗浄後、染色を3%HClで溶出し、665nmの光学密度をSpectraMax 340(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)で測定する。IC50値をデータを数学的にSoftPro2.0プログラム(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)および式
[(OD処理)−(OD開始)]/[(ODコントロール)−(OD開始)]×100
に適合させて計算する。IC50を、インキュベーション時間の最後の、試験化合物なしのコントロールと比較して、50%の細胞の数をもたらす試験化合物の濃度として定義する(細胞生育の最大半分阻害の濃度)。式Iの化合物は、好ましくは、ここでは0.1×10−9から500×10−9M、好ましくは、0.1から60nMの間の範囲のIC50を示す。
【0033】
比較試験はまたA459(肺;ATCC CCL 185)、NCIH460(肺)、Colo 205(大腸;ATCC No. CCL 222)(HCT-15(大腸;ATCC CCL 225-ATCC=American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA))、HCT116(大腸)、Du145(前立腺;ATCC No. HTB 81; またCancer Res. 37, 4049-58 [1978]も参照)、PC-3M(Dr. I. J. Fidlerから得た前立腺ホルモン非感受性誘導体(MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA)およびATCC(ATCC CRL 1435)から入手可能なPC-3由来)、MCF-7(胸部;ATCC HTB 22)またはMCF-7/ADR(胸部、多剤耐性;記載に関してはBlobe G. C. et al., J. Biol. Chem.(1983), 658-664を参照;本細胞は、ドキソルビシンおよびビンカアルカロイドにMDR-7“野生型”細胞と比較して非常に(360から2400倍)耐性である))のような他の腫瘍細胞で成し、KB-31およびKB-8511細胞と類似の結果が得られる。式Iの化合物は、好ましくは、ここで、0.1×10-9から500×10-9M、好ましくは0.1および60nMの間の範囲のIC50を有する。
【0034】
これらの特性に基づいて、式Iの化合物(その塩もまた意味する)は、肺癌、乳ガン、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマ、脳腫瘍、膵臓癌、頭頸部腫瘍、膀胱癌、神経芽腫、咽頭癌のような、例えば、固体腫瘍のような、また存在する場合、転移も含む特に腫瘍疾患のような増殖性疾患の、または白血病のような血液細胞の増殖性疾患の処置;また更に乾癬のような微小管解重合化阻害剤での処理に反応する他の疾患の処置に適している。式Iの化合物、またはその塩は、また医学的インプラントのカバーに適している(再狭窄の予防に有用である)(WO99/16416、優先権主張日1997年9月29日参照)。
【0035】
本発明の化合物のインビボ活性は、以下の動物モデルで証明できる:
雌または雄BALB/c nu/nu(ヌード)マウスを滅菌条件下に(Type IIIケージ当たり10匹から12匹のマウス)、餌および水を自由に摂取させて入れた。マウスの体重は、腫瘍移植時点で20から25グラムの間である。腫瘍をキャリアーマウス(細胞系当たり4−8匹のマウス)の細胞(100μl PBSまたは培地中、最小2×106細胞)の皮下注射により確立する。得られる腫瘍を、処置の開始前に最少3回の連続移植をして連続的に継代する。腫瘍フラグメント(約25mg)を、動物の左脇腹に13ゲージトロカール針でs.c.移植し、その間マウスをForene(Abbott, Switzerland)麻酔する。
【0036】
腫瘍生育および体重を週に1回または2回モニターする。全ての処置は、静脈内投与(i.v.)し、腫瘍タイプに依存して約100から250mm3の平均腫瘍容量が達成されたときに開始する。腫瘍容量は、式(L×D×π)/6(Cancer Chemother. Pharmacol. 24:148-154, [1989]参照)を使用して決定する。式Iのエポシロンでの処理は、投与量および投与の頻度を変える。比較剤は、先に決定された最適投与レジメに従って投与する。腫瘍容量の処置中の存在する変化に加えて、抗腫瘍活性をT/C%(コントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割った処置動物の腫瘍容量の平均増加を100倍したもの)で現す。腫瘍抑制(%)は、数式 回帰(%)=(1−V最終/V開始)×100(V最終=最終平均腫瘍容量、V開始=処置開始時の平均腫瘍容量)にしたがって、処置の開始時の平均腫瘍容量と比較した最小平均腫瘍容量として示す。
【0037】
このモデルで、本発明の化合物の、例えば、以下の細胞系由来の腫瘍の生育の阻害効果を試験できる:
ヒト結腸直腸腺癌HCT-15(ATCC CCL 225)は、American Type Culture Collection(Rockville, MD, USA)由来であり、細胞をインビトロで供給者の推奨に従い培養する。HCT-15は、P−糖タンパク質(P−gp、gp170、MDR-1; Anticancer Res. 11:1309-12 [1991]; J. Biol. Chem. 264: 18031-40 [1989]; Int. J. Cancer 1991, 49;:696-703[1991])の過剰発現およびグルタチオン依存的耐性機構(Int. J. Cancer 1991; 49:688-95 [1991])の力で多剤耐性である、表皮様細胞系(Cancer Res. 39: 1020-25 [1979])である。Colo 205細胞系はまた、患者の腹水から単離され、上皮様形態を示し、一般に医薬感受性と考えられるヒト大腸癌細胞系である(ATCC No. CCL 222; またCancer Res. 38, 1345-55 [1978]参照)。ヒトアンドロゲン非依存的前立腺癌細胞系を、マウスにおける皮下および同所モデルの確立に使用する。ヒト転移前立腺癌PC-3Mは、Dr. I. J. Fidler(MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA)から得、7%v/v FBS添加Ham's F12K培地で培養する。PC-3M細胞系は、PC-3細胞[ATCC CRL 1435; American Type Culture Collection(Rockville, MD, USA)]の脾臓内注射に続いてヌードマウスで産生される肝臓転移癌から単離し、それらは、10%ウシ胎児血清、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、L−グルタミン、2倍ビタミン溶液(Gibco Laboratories, Long Island, N. Y.)およびペニシリン−ストレプトマイシン(Flow Laboratories, Rockville, Md.)添加Eagle's MEMで生育できる。PC-3M細胞系はホルモン非感受性である(即ち、アンドロゲンの非存在下で生育する)。PC-3細胞系は、恐らく由来するPC-3M細胞系でもそうであるように、アンドロゲンレセプターネガティブである。PC-3はATCC(ATCC CRL 1435)から利用可能な細胞系であり、62歳白人男性から単離したグレートIV前立腺腺癌に対応する;細胞は低酸性ホスファターゼおよびテストステロン−5−a−レダクターゼ活性を示す。細胞は、形態62の染色体の数でほぼ三倍体である。正常Y染色体は、Q−バンド分析で測定できない。
【0038】
ヒト肺腺癌A549(ATCC CCL 185;58歳白人男性の肺癌組織から単離);上皮形態を示し、シチジンジホスホコリン経路を利用して、高いパーセントの不飽和脂肪酸を有するレシチンを合成できる;染色体6および染色体1の長腕を含むサブテロセントリック(subtelocentric)マーカー染色体が、全ての中期で見られる。ヒト乳癌ZR-75-1(ATCC CRL 1500;浸潤管癌の63歳白人女性の転移腹水滲出液から単離);は、乳上皮起源である;細胞はエストロゲンおよび他のステロイドホルモンの受容体を有し、超三倍体(hypertriloid)染色体数を有する。ヒト上皮(口)癌細胞系KB-8511(上皮(口)KB-31癌細胞系由来P−gp過発現細胞系)をDr. R. M. Baker, Roswell Park Memorial Institute(Buffalo, N. Y., USA)(記載に関しては、Akiyama et al., Somat. Cell. mol. Genetics 11, 117-126(1985)および Fojo A., et al., Cancer Res. 45, 3002-3007(1985)参照)から得、先に記載のように培養する(Meyer, T., et al., Int. J. Cancer 43, 851-856(1989))。KB-8511細胞は、KB-31と同様に、KB細胞系(ATCC)由来であり、それらはヒト上皮癌細胞である;KB-31細胞は、10%ウシ胎児血清(M. A. Bioproducts)、L−グルタミン(Flow)、ペニシリン(50単位/ml)およびストレプトマイシン(50mg/ml(Flow)添加ダルベッコ修飾イーグル培地(D-MEM)で生育できる;それらは、22時間の倍増時間で生育し、相対的平板効率は約60%である。KB-8511は、コルヒチン処理サイクルの使用によりKB-31細胞系から由来する細胞系である;それらは、KB-31細胞系と比較した場合、約40倍の相対的耐性をコルヒチンに対して示す;それは、KB-31と同様の条件下で生育できる。
【0039】
溶解性:水溶性は、例えば、以下の通り測定する:式Iの化合物またはその塩を、室温で水と、もやは化合物が溶解しなくなるまで撹拌する(約1時間)。見られる溶解度は、好ましくは0.01から1重量%の間である。
【0040】
以後に記載する式Iの好ましい化合物のグループ中で、前記の一般的定義からの置換基の定義を理論的には、例えば、より具体的な定義または特に好ましいとして特徴付けられる定義に、より一般的な定義を置き換えるために使用し得る。
【0041】
本発明は、好ましくは、式中、
R2が不存在または酸素である;“a”が1重または2重結合のいずれかであり得る;“b”が不存在または1重結合のいずれかであり得る;および“c”が不存在または1重結合であり得るが、ただしR2が酸素であるならば、“b”および“c”は両方とも1重結合であり、そして“a”は1重結合である;R2が不存在である場合、“b”および“c”は不存在であり、“a”は2重結合である;および“a”が2重結合ならR2、“b”および“c”は不存在である;
R3が、水素;低級アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル;−CH=CH2;−C=CH;−CH2F;−CH2Cl;−CH2−OH;−CH2−O−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−O−CH3;および−CH2−S(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−S−CH3からなる群から選択される基である;
R4およびR5は、水素、メチルまたは保護基から独立して選択され、好ましくは水素である;そして
R1は以下の構造を有する基から選択される:
【化43】
式中、RおよびR'は低級アルキル、特にメチルである
式Iの化合物;または塩形成基が存在する場合、その塩に関する。
【0042】
本発明は、好ましくはまた、式中、
R2が不存在または酸素である;“a”が1重または2重結合のいずれかであり得る;“b”が不存在または1重結合のいずれかであり得る;および“c”が不存在または1重結合であり得るが、ただし、R2が酸素であるならば、“b”および“c”は両方とも1重結合および“a”は1重結合である;R2が不存在である場合、“b”および“c”は不存在、および“a”は2重結合である;および“a”が2重結合である場合、R2、“b”および“c”は不存在である;
R3が水素;低級アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル;−CH=CH2;−C=CH;−CH2F;−CH2Cl;−CH2−OH;−CH2−O−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−O−CH3;および−CH2−S(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−S−CH3からなる群から選択される基である;
R4およびR5が、水素、メチルまたは保護基から独立して選択され、好ましくは水素である;そして
R1が以下の式から選択される基である:
【化44】
式中、R'はヒドロキシメチルまたはフルオロメチルおよびRは水素またはメチルである
式Iの化合物;または塩形成基が存在する場合、その塩に関する。
【0043】
本発明は、好ましくはまた、式中、
R2が不存在または酸素である;“a”が1重または2重結合のいずれかであり得る;“b”が不存在または1重結合である;および“c”が不存在または1重結合であるが、ただしR2が酸素であるならば、“b”および“c”は両方とも1重結合および“a”は1重結合である;R2が不存在である場合、“b”および“c”は不存在および“a”は2重結合である;および“a”が2重結合である場合、R2、“b”および“c”は不存在である;
R3が低級アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル;−CH=CH2;−C=CH;−CH2F;CH2Cl;−CH2−OH;−CH2−O−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−O−CH3;および−CH2−S−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−S−CH3からなる群から選択される基である;
R4およびR5は水素、メチルまたは保護基から独立して選択され、好ましくは水素である;そして
R1が以下の式から選択される基である:
【化45】
ものである
式Iの化合物;または1個またはそれ以上の塩形成基が存在する場合、その塩に関する。
【0044】
本発明は、また好ましくは、式中、
R2が不存在または酸素である;“a”が1重または2重結合のいずれかであり得る;“b”が不存在または1重結合である;および“c”が不存在または1重結合であるが、ただしR2が酸素であるならば、“b”および“c”は両方とも1重結合および“a”は1重結合である;R2が不存在なら、“b”および“c”は不存在、そして“a”は2重結合である;および“a”が2重結合である場合、R2、“b”および“c”は不存在である;
R3はメチル以外の低級アルキル、特にエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル;−CH=CH2;−C=CH;−CH2F;−CH2Cl;−CH2−OH;−CH2−O−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−O−CH3;および−CH2−S−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−S−CH3からなる群から選択される基であり、
R4およびR5は水素、メチルまたは保護基から独立して選択され、好ましくは水素である;そして
R1が式
【化46】
の基である:
ものである
式Iの化合物;または1個またはそれ以上の塩形成基が存在する場合、その塩に関する。
【0045】
本発明は、好ましくはまた、式中、
R2が酸素であり、“b”および“c”が各々1重結合および“a”が1重結合であり、
R3が低級アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル;−CH=CH2;−C=CH;−CH2F;CH2Cl;−CH2−OH;−CH2−O−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−O−CH3;および−CH2−S−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−S−CH3からなる群から選択される基であり、
R4およびR5は水素、メチルまたは保護基から独立して選択され、好ましくは水素である;そして
R1は以下の構造式を有する基から選択される:
【化47】
ものである
式Iの化合物;または1個またはそれ以上の塩形成基が存在する場合、その塩に関する。
【0046】
本発明は、好ましくはまた、式中、
R2が不存在または酸素である;“a”が1重または2重結合のいずれかであり得る;“b”が不存在または1重結合である;および“c”が不存在または1重結合であるが、ただしR2が酸素であるならば、“b”および“c”は両方とも1重結合および“a”は1重結合である;R2が不存在なら、“b”および“c”は不存在、そして“a”は2重結合である;“a”が2重結合である場合、R2、“b”および“c”は不存在である;
R3はメチル以外の低級アルキル、特にエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはN−ヘキシル;−CH=CH2;−C=CH;−CH2F;−CH2Cl;−CH2−OH;−CH2−O−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−O−CH3;および−CH2−S−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−S−CH3からなる群から選択される基であり、
R4およびR5は水素、メチルまたは保護基から独立して選択され、好ましくは水素である;そして
R1は式
【化48】
の基である;
ものである
式Iの化合物;または塩形成基が存在する場合、その塩に関する。
【0047】
より好ましくは、本発明は式Ia
【化49】
〔式中、互いに独立して、R部分は水素またはメチルである〕
の化合物、またはその塩に関する。
【0048】
より好ましくは、本発明はまた式Ib
【化50】
〔式中、互いに独立して、R部分は水素またはメチルである〕
の化合物、またはその塩に関する。
【0049】
本発明は、最も特別にはまた式Ic
【化51】
〔式中、R*はメチルである〕
の化合物に関する。
【0050】
本発明は、最も特別にはまた式Id
【化52】
〔式中、Aはエチル、フルオロメチル、メトキシ、メチルチオまたはエテニル(−CH=CH2)、そして
Dは水素、フルオロ、ヒドロキシまたはメチル、特に水素である〕
の化合物に関する。
【0051】
本発明は、最も特別にはまた式Ie
【化53】
〔式中、Aはエチル、フルオロメチル、メトキシ、メチルチオまたはエテニル(−CH=CH2)、そして
Dは水素、フルオロ、ヒドロキシまたはメチルである〕
の化合物に関する。
【0052】
本発明は、最も特別には、実施例に示す式Iの化合物、または1個またはそれ以上の塩形成基が存在する場合、薬学的に許容されるその塩に関する。
【0053】
最も好ましくは、本発明は、化合物D(実施例1)、実施例2A)の化合物、実施例2Cの化合物、化合物18b(実施例4参照)、化合物19b(実施例4参照)、化合物46(実施例4参照)、化合物50(実施例4参照)、化合物52(実施例4参照)、化合物53(実施例4参照)、化合物58(実施例4参照)、化合物59(実施例4参照)、化合物66(実施例4参照)、化合物67(実施例4参照)および化合物68(実施例4参照)、または1個またはそれ以上の塩形成基が存在する場合、薬学的に許容されるその塩に関する。
【0054】
本発明の化合物は、当分野で既知の方法と同様にして、好ましくは、
a)式II
【化54】
〔式中、R2、R3、R4、R5、a、bおよびcおよび波線は式Iで定義の意味を有する〕
のヨウ化物と、式III
R1−Sn(R)3 (III)
〔式中、R1は式Iで定義の意味を有し、Rは低級アルキル、特にメチルまたはn−ブチルである〕
のスズ化合物と反応させる、または
【0055】
b)式IV
【化55】
〔式中、R2、R3、R4、R5、a、bおよびcおよび波線は式Iで定義の意味を有する〕
のスズ化合物を、式V
R1−I (V)
〔式中、R1は式Iで定義の意味を有する〕
のヨウ化物と反応させる;
そして、所望により、得られる式Iの化合物を異なる式Iの化合物に変換し、得られる式Iの遊離化合物を式Iの化合物の塩に変換し、および/または得られる式Iの化合物の塩を式Iの遊離化合物に変換するか、または式Iの化合物の異なる塩に変換し、および/または式Iの化合物の立体異性体混合物を対応する異性体に分割する
ことを特徴とする方法により合成できる。
【0056】
好ましい工程条件の詳細な記載:
全ての出発物質において、必要な場合、反応に関与すべきでない官能基は、保護基、特に、標準保護基により保護する。保護基、その導入およびその開裂は当分野で既知であり、例えば、それらは上記の標準引用文献に記載されている。
【0057】
反応a):反応((好ましくは改善された)シュティレ結合)は、好ましくは標準条件下で行う;より好ましくは、反応は
(i)適当な溶媒、例えばトルエン中、上昇した温度、特に約90から約100℃で、好ましくは過剰の、好ましくは1.1−から3−、例えば、1.5−から2−倍モル過剰式IIIの化合物;および、触媒量、好ましくは約1から30%、好ましくは5から10%のPd(PPh3)4と;または
(ii)適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)中、10から40℃、特に25℃で、好ましくは1.1−から3−、例えば1.5−から2.3−倍モル過剰式IIIの化合物と;触媒量、好ましくは10から50%、特に20から30%のPd(MeCN)2Cl2の存在下で
で行う。
【0058】
あるいは、この結合の条件はまた以下の試薬および/または条件の使用も含む:
(iii)銅(I)2−チオフェンカルボキシレート、n−メチル−2−ピロリジン。(iv)PdCl2(MeCN)2(触媒)、DMF、50−150°(3級塩基の添加有りまたは無しで)。
(v)Pd(PPh3)4/CuI(触媒)、DMF、50−150°(3級塩基の添加有りまたは無しで)。
【0059】
反応b):反応(改善されたシュティレ結合)は、好ましくは標準条件下で行う;より好ましくは、反応を、適当な溶媒、特にDMF中、50から100、好ましくは80から85℃の温度で、好ましくは過剰の式Vのヨウ素化合物と、触媒量、好ましくは約0.4当量のAsPh3、好ましくは約0.1当量のCuI、および好ましくは約0.2当量のPdCl2(MeCN)2の存在下で行う。
特に好ましいのは、実施例に記載の反応条件である。
【0060】
化合物/塩の変換:
式Iの化合物は、式Iの異なる化合物に、標準のまたは新規の方法により変換できる。
例えば、式中、R2が不存在、bおよびcが不存在およびaが2重結合であり、他の部分は式Iの化合物で記載の通りである式Iの化合物は、式中、R2がOならびにbおよびcが存在し、aが1重結合である対応するエポキシドに変換できる。好ましくは、エポキシド化は、(+)−ジエチル−D−酒石酸((+)−DET)(好ましくは約0.5当量)、Ti(i−PrO)4(好ましくは約0.5当量)、tert−ブチルヒドロペルオキシド(好ましくは約2.2当量)およびモレキュラーシーブ、特に4Åモレキュラーシーブの存在下、適当な溶媒、例えば、塩化メチレン、および所望により、デカンのようなアルカン中、低温、好ましくは−78から0℃、特に約−40℃で行う;または過酸化水素(好ましくは約30当量)、アセトニトリル(好ましくは約60当量)、塩基、特にKHCO3(好ましくは約10当量)の存在下、適当な溶媒、例えば、アルコール、好ましくはメタノール中、10および40℃の間の好ましい温度、例えば、約25℃で行う。
【0061】
式中、R3がヒドロキシメチルである式Iの化合物は、式中、R3がフルオロメチルである式Iの化合物に、例えば、DAST(好ましくは1.05から1.4当量)での、適当な溶媒、例えば、塩化メチレン中、低温、好ましくは−95から0℃、特に約−78℃での処理により変換できる。DASTはジエチルアミノ−硫黄トリフルオリドである。
【0062】
式中、R3がヨードメチルである式Iの化合物は、式中R3がメチルである化合物に、例えば、シアノボロヒドリド(好ましくは約10当量)のHMPA(ヘキサメチルホスホリックトリアミド)溶液により、上昇した温度、例えば、40から45℃で変換できる。
【0063】
他の変換は、既知の方法、例えば、引用して本明細書に包含させるPCT出願WO98/25929に記載のものに従って成すことができる。
塩形成基を有する式Iの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造し得る。式Iの酸付加塩は、したがって、酸または適当なアニオン交換試薬との処理により得られ得る。
【0064】
塩は、通常、遊離化合物に、例えば、適当な塩基試薬、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムでの処理により変換できる。
得られる遊離化合物を、次いで、所望により、遊離化合物からの塩の形成で記載のように異なる塩に変換できる。
【0065】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物は、それ自体既知の方法で、適当な分離法により、対応する異性体に分割できる。例えば、ジアステレオ混合物は、個々のジアステレオマーに、分画結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分配、および類似の方法の手段により分割し得る。この分割は、出発化合物または式Iの化合物それ自体のいずれかのレベルで行い得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えば、エナンチオマー純粋なキラル酸との塩形成により、またはキラルリガンドのクロマトグラフィー支持体を使用したクロマトグラフィー、例えば、HPLCにより分割できる。
【0066】
出発物質:
出発物質および中間体は、当分野で既知であり、商品として入手可能であり、および/または同分野で既知の方法またはそれに類似の方法に従って製造する。
式IIの化合物および式IIIの化合物は、例えば、本明細書に引用して包含させるPCT出願WO98/25929に記載のように、または本実施例の方法により、またはそれと類似の方法で合成できる。
【0067】
式IVの化合物は、各々の式IIの化合物の反応により、例えば、式IIの化合物と(R)6Sn2(式中、Rは低級アルキル、特にメチルまたはn−ブチル)を、適当な窒素塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基の存在下、および触媒量(好ましくは約0.1当量)のPd(PPh3)4の存在下、適当な溶媒中、例えば、トルエン中、上昇した温度、例えば、30から90℃、特に80から85℃で行う。
【0068】
式Vのヨウ化物は既知であり、文献の方法で得ることができ、またはそれらは商品として入手可能である。例えば、2−ヨード−6−メチルピリジンは、Klei, E.; Teuben, J. H.J. Organomet. Chem. 1981, 214, 53-64に従って;2−ヨード−5−メチルピリジンはTalik, T.;Talik, Z. Rocz. Chem. 1968, 42, 2061-76に従って;および2−ヨード−4−メチルピリジンはTalik, T.;Talik, Z. Rocz. Chem. 1968, 42, 2061-76, Yamamoto, Y.;Yanagi, A. Heterocycles 1981,16,1161-4またはKatritzky, A. R.; Eweiss, N. F.; Nie, P.-L. JCS, Perkin trans I 1979, 433-5に従って得ることができる。式Vの対応するヒドロキシメチル置換体は、例えば、上記のヨウ素のメチル基のSeO2による酸化、続くアルデヒドの、例えば、NaBH4またはDIBALHの還元、またはメチル基の酸化による酸基の形成(例えば、KMnO4での)および、例えば、DIBALによるエステルの還元により利用可能となる。
【0069】
好ましくは、新規または既知でもある出発物質および中間体は、本実施例に記載の方法で、またはそれと同様に製造でき、各々の反応の量、温度等は、例えば、±99%、好ましくは±25%の範囲で変化させて修飾でき、他の適当な溶媒および試薬を使用できる。
本発明はまた全ての新規な中間体、特に、実施例に記載のものにも関する。
【0070】
本発明はまた式VI
【化56】
の化合物の合成法にも関し、それは
式VII
【化57】
〔式中、R3は低級アルキル、特にメチルまたはn−ブチルである〕
の化合物を、式VIII
【化58】
のヨウ化物(例えば、TCI, USAから商品として入手可能)と、特に、シュティレおよび類似/修飾条件下;特に適当な溶媒、特にジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、好ましくはジメチルホルムアミドまたはアセトアミド中;式VIIIの化合物は、好ましくは、式VIIの化合物よりわずかにモル過剰、例えば、1.1−から5−倍、特に1.5から2.5−倍過剰、例えば、2.1−倍過剰である;触媒量のAsPh3(特に約0.4当量)、PdCl2(MeCN)2(特に約0.2当量)およびCuI(特に約0.1当量);例えば、50から90℃、好ましくは約80から約85℃の上昇した温度で結合させることを特徴とする。更なる反応条件に関して、式Iの化合物の合成に関する上記方法変法(a)(“反応a)”)の詳細な記載を参照。反応条件は、具体的な基質に関して、当分野の技術を有する者のノウハウにしたがって最適化できる。
【0071】
本発明はまた式VIIの化合物の代わりにアナログが使用され、Sn(R)3部分の代わりにヨウ素が存在し、式VIIIの化合物の代わりに、ヨウ素の代わりに部分Sn(R)3を有するアナログを使用する逆の方法に関する。反応条件は、この場合、式Iの化合物の合成に関して上記の方法a)のものと類似である。
【0072】
本発明は、式IX
【化59】
〔式中、Qは水素(エポシロンE)またはメチル(エポシロンF)である〕
のエポシロンEおよび特にFの合成法に関し、式X
【化60】
の化合物を、過酸化物の存在下、式IXの化合物に好ましくはエポキシド化の標準反応条件により、より好ましくはH2O2、塩基、特にKHCO3、アセトニトリルおよび適当な溶媒、特にアルコール、例えば、メタノール中、好ましくは0から50℃、特に約25℃の範囲の温度で(メチルペルオキシカルボキシイミド酸の場合、その場での形成);または(+)−ジエチル−D−酒石酸およびチタニウムイソプロポキシド存在下、t−ブチル過酸化物を、適当な溶媒、例えば、塩化メチレン中、および所望によりデカン中、低温、例えば、−78から0℃、特に約−40℃でエポキシド化することを特徴とする。
【0073】
これらの反応は、とりわけ、高収率で良好な異性体純度で最終生産物を提供する利点を有する。
【0074】
医薬製剤:
本発明はまた、上記で定義の増殖性疾患に対して使用するための医薬製剤の使用のための式Iの化合物の使用;または本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む該増殖性疾患の処置用医薬製剤に関する。
式Iの化合物を、以後、活性成分と呼ぶ。
【0075】
本発明はまた上記の活性剤を含む、特に上記で定義の、増殖性疾患の処置のための医薬組成物、および該処置用医薬製剤の製造に関する。
【0076】
本発明はまた、該増殖性疾患の処置に有効な一定量の活性剤を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物、特にヒトに、前記で定義の増殖性疾患の処置のために投与することが適した医薬組成物に関する。有効量の薬学的活性成分を、単独でまたは明白な量の薬学的に許容される担体と共に含む、本発明の医薬組成物は、温血動物(ヒトまたは動物)への経鼻、経直腸または経口のような経腸、または、筋肉内または静脈内のような非経腸投与のためのものである。活性成分の投与量は、温血動物の種類、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置する疾病および投与形態に依存する;好ましくは、投与量は下記で定義のような好ましい投与量であり、小児科処置が意図される場合、適当に適合させる。
【0077】
医薬組成物は、約0.00002から約95%、特に(例えば、使える状態である輸液希釈物の場合)0.0001から0.02%、または(例えば、輸液濃縮物の場合)約0.1%から約95%、好ましくは約20%から約90%の活性成分を含む(いずれの場合も重量/重量で)。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形のような単位投与形であり得る。
【0078】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程の手段により製剤する。
【0079】
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、および特に等張性水溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、活性成分を単独でまたは薬学的に許容される担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、このような溶液または懸濁液を使用前に調剤することが可能である。医薬組成物は滅菌し得および/または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調製用塩および/または緩衝剤を含み得、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解または凍結乾燥法の手段で製剤する。該溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような粘性増加物質を含み得る。
【0080】
油中の懸濁液は、油成分として、注射目的で習慣的な植物、合成または半合成油を含む。それらは、それ自体、酸成分として8から22、特に12から22炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステル、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸(brasidic acid)またはリノレン酸を特記でき、所望により、抗酸化剤、例えば、ビタミンE、βカロテンまたは3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエンの添加をする。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は最大6炭素原子を有し、モノ−またはポリヒドロキシ、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、特にグリコールおよびグリセロールである。
【0081】
注射または輸液組成物は、慣用的方法で、滅菌条件下製剤する;同じことが、アンプルまたはバイアルへの組成物の挿入および容器の密封にも当てはまる。
好ましいのは、活性成分と薬学的に許容される有機溶媒を含む輸液製剤である。
【0082】
本発明の製剤に使用する薬学的に許容される有機溶媒は、当分野で既知のこのような有機溶媒から選択し得る。好ましくは、溶媒はアルコール、例えば、無水エタノールまたはエタノール/水混合物、より好ましくは70%エタノール、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリプロピレングリコールまたはn−メチルピロリドンから選択され、最も好ましくはポリプロピレングリコールまたは70%エタノールまたはポリエチレングリコール300である。
【0083】
活性成分は、好ましくは製剤中に、約0.01から約100mg/ml、より好ましくは約0.1から約100mg/ml、更により好ましくは約1から約10mg/mlの濃度で存在する(特に輸液濃縮物の場合)。
【0084】
活性成分は、純粋物質または他の活性成分との混合物として使用し得る。その純粋形で使用するとき、好ましくは、0.01から100、より好ましくは0.05から50、更により好ましくは1から10mg/mlの活性剤の濃度を用いる(この数値は、特に、処置前に、適宜希釈する輸液濃縮物を言及する、下記参照)。
【0085】
このような製剤は、簡便にはバイアルまたはアンプルに貯蔵する。典型的に、バイアルまたはアンプルは、ガラス、例えば、ホウ珪酸またはソーダ石灰ガラスから製造する。バイアルまたはアンプルは、当分野で慣用の容量であり得、好ましくは、それらは0.5から5mlの製剤を収容するのに十分なサイズである。製剤は、12から24ヶ月までの、少なくとも2から8℃の温度での貯蔵期間、安定である。
【0086】
製剤は、活性成分の製剤を患者に投与する前に、静脈内投与に適した水性媒体で希釈しなければならない。
輸液溶液は、好ましくは、体液と同じまたは実質的に同じ浸透圧を有しなければならない。従って、水性媒体は、好ましくは、輸液の浸透圧を体液と同じまたは実質的に同じにする効果を有する等張剤を含む。
【0087】
等張剤は、当分野で既知のもの、例えば、マンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムから選択し得る。好ましくは、等張剤はグルコースまたは塩化ナトリウムである。等張剤は、輸液に体液と同じまたは実質的に同じ浸透圧を付与する量で使用し得る。必要な正確な量は、日常の実験により決定でき、輸液の組成および等張剤の性質に依存する。特定の等張剤の選択は、活性剤の性質を考慮して行う。
【0088】
水性媒体中の等張剤の濃度は、使用する特定の等張剤の性質に依存する。グルコースを使用するとき、好ましくは1から5%w/v、より具体的には5%w/vの濃度で使用する。等張剤が塩化ナトリウムである場合、好ましくは1%w/v、特に0.9%w/vまでの量で用いる。
【0089】
輸液製剤は、水性媒体で希釈し得る。希釈剤として用いる水性媒体の量は、輸液中の活性成分の所望の濃度にしたがって選択する。好ましくは、輸液溶液は、上記の輸液濃縮物のバイアルまたはアンプルを水性媒体と混合して製造し、水性媒体により20mlから200ml、好ましくは約50から約100mlの間までの量とする。
【0090】
輸液溶液は、静脈内投与する製剤で一般に用いられる他の賦形剤を含み得る。賦形剤は抗酸化剤を含む。輸液は、製剤のアンプルまたはバイアルを、適当な容器、例えば輸液袋またはビン中、水性媒体、例えば、WFI中の5%w/vグルコース溶液または特に0.9%塩化ナトリウム溶液と混合する。作った輸液は、好ましくは、作ってから直ぐに、または短時間、例えば、6時間以内に使用する。輸液を入れる容器は、輸液と非反応性の慣用の容器から選択し得る。前記のガラスのタイプから製造したガラス容器が好ましいが、プラスチック容器、例えば、プラスチック輸液袋の使用も好ましいことがある。
【0091】
本発明はまた、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、温血動物、特にヒトに処置に十分な量、特に、該増殖性疾患に有効な量で投与することを含む、処置、特に、増殖性疾患の処置を必要とする温血動物、特にヒトの処置法にも関する。
【0092】
投与形態は、簡便には0.01mgから100mg/m2の活性成分、好ましくは0.1から20mg/m2の活性成分の投与量で静脈内投与する。正確な必要な投与量および投与期間は、病気の重症度、患者の状態および投与割合に依存する。投薬は、毎日または好ましくは数日または数週間の間隔、例えば、週1回または3週間毎の間隔で投与する。投薬が静脈内で送達されるため、投与された投与量および血液濃度は、既知のインビボおよびインビトロ方法を基にして正確に決定できる。
【0093】
経口投与用の医薬組成物は、活性剤を固体担体と合わせ、所望により得られる混合物を造粒し、混合物を、所望によりまたは必要に応じて適当な賦形剤の添加後に錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより得ることができる。活性剤を分散させるか、測定した量で放出させることができるプラスチック担体にそれらを包含させることも可能である。
【0094】
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的活性物質、例えば、伝統的細胞増殖抑制剤のような他の化学療法剤との組合わせで、使用できる。他の化学療法剤との組合わせの場合、二つまたはそれ以上の成分の固定した組合わせ、または二つまたはそれ以上の独立した製剤(例えば、キット製剤)を、上記のように製剤でき、または、他の化学療法剤を、市販され、当業者に既知の標準製剤で使用し、本発明の化合物および他の化学療法剤を腫瘍処置の一般の、相加、または好ましくは相乗効果を可能にする間隔で投与する。
【0095】
以下の実施例は、本発明を、本発明の範囲を限定する意図なく説明することを意図する。
【0096】
実施例1:エポシロンBの5−メチルピリジンアナログD:
−スキーム1B
【化61】
B(20mg、0.035mmol)の脱気ジメチルホルムアミド(=DMF;350μl、0.1M)溶液に、C(17mg、0.077mmol、2.1当量)、続いてAsPh3(4mg、0.4当量)、PdCl2(MeCN)2(2mg、0.2当量)およびCuI(1mg、0.1当量)を添加し、得られるスラリーを、油浴中に80−85℃で、25分置く。反応混合物を次いで室温に冷却し、DMFを蒸留により除去する。得られる残渣を酢酸エチルに取りこみ、シリカの小プラグを通して濾過し、ヘキサン/酢酸エチル(1/1、v/v)で溶出する。次いで、溶液を真空で濃縮し、分取TLC(ヘキサン/酢酸エチル1/2)で精製して、化合物Dを得る:MS(エレクトロスプレー):予測値:(M+H)+=502、実測値:502。1H-NMR(600MHz, CDCl3): 8.37(s, 1H, ピリジンH); 7.50(d, I=7,5 Hz, 1H, ピリジンH); 7.19(d, I=7.5 Hz, 1H, ピリジンH), 6.59(s, 1H, =CHピリジン)。
【0097】
出発物質:
−スキーム1A:
【化62】
7002(下記スキーム11参照)(55mg、0.1mmol)のトルエン(1ml、0.1M)溶液に、ヒューニッヒの塩基(4μl、0.2当量)ならびにPd(PPh3)4(12mg、0.1当量)および(Me6)Sn2(91μl、5当量)を添加する。次いで、この溶液を80−85℃に15分温め、次いで室温に冷却する。次いで、黄色溶液をシリカの小プラグを通して濾過し、ヘキサン/酢酸エチル(1/1、v/v)で溶出する。溶液を次いで真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/ジエチルエーテル1/1からヘキサン/酢酸エチル1/1)で精製して、B(20.2mg、34.4%)を蝋状固体として得る。Bのデータ:HRMS(FAB Cs):予測値:M+Cs=703/705/707.1276、実測値:703/705/707.1402。1H-NMR(600MHz, CDCl3):5.88(t, JH-Sn=40.6 Hz, 1 H,=CH-SnMe3)および0.18(t, JH-Sn=40.6 Hz, 9H, SnMe3)。
【0098】
実施例2:実施例1と同様にして、以下の実施例を製造する:
【化63】
【表1】
【0099】
実施例3:エポシロンEおよび関連側鎖修飾アナログの、シュティレ結合に基づく方法を介した全合成
エポシロンE(3)の最初の全合成は、重要段階が、ヨウ化ビニル7とチアゾール部分(8h、スキーム2a)の間のシュティレ結合(Stille et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25,508-524;Farina et al. J. Org. React. 1997,50,1-65)である方法により達成される。閉環オレフィン複分解(RCM)を介して製造するマクロラクトンコアフラグメント7を、続いて、生物学的評価のための様々な側鎖修飾エポシロンアナログ(9)(スキーム2b)への簡便なそして柔軟性のある接近を提供するために使用する。7へ近づくために使用するRCM反応はまたtrans−マクロラクトン(11、スキーム2b)を提供し、これはシュティレ結合法への別の鋳型として働き、アナログ10の更なるアレイを提供する。
【0100】
−スキーム2:
a)エポシロンEのレトロ合成的分析および全合成の方法
【化64】
【0101】
b)エポシロンCの側鎖アナログ(9)およびそのΔ12,13trans−異性体(10)
【化65】
【0102】
必須のヨウ化ビニル7および11の化学合成は、PCT出願WO98/25929に詳述されている。
シュティレ反応に使用するスタナン結合パートナーは、スキーム3に示す。
【0103】
−スキーム3:
【化66】
【0104】
シュティレ結合:方法A:2.0当量の8、5−10mol%Pd(PPh3)4、トルエン、90−100℃、1540分、39−88%;方法B:2.0−2.2当量の8、20−30mol%Pd(MeCN)2Cl2、DMF、25℃、12−33時間、49−94%。
結合パートナー8b、8d、8hおよび8jおよび更なるスタナン8p−rは、容易に入手できる2,4−ジブロモチアゾール(20)から、モノブロミド21を介して、スキーム4および5に概説のように製造する。
【0105】
−−スキーム4:
【化67】
A)スタナン8b、8dおよび8pの製造。試薬および条件:(b)3.0当量のNaSMe、EtOH、25℃、2時間、92%;(d)13当量 NaOH、EtOH、25℃、30時間、91%;(e)13当量 NaOH、MeOH、25℃、16h、82%;(f)5−10当量のMe3SnSnMe3、5−10mol%のPd(PPh3)4、トルエン、80−100℃、0.5−3時間、81−100%;(g)1.1当量のn−BuLi、1.2当量のN−Bu3SnCl、−78から25℃、30分、98%;
【0106】
−スキーム5:
【化68】
スタナン8h、8jおよび8q−sの製造。試薬および条件:(a)1.05当量 n−Bu3SnCH=CH2、トルエン、100℃、21時間、83%;(b)1.1−1.2当量のN−BuLi、1.2−1.25当量のn−Bu3SnCl、−78から25℃、1時間、28−85%;(c)H2、0.15当量のPtO2、EtOH、25℃、4時間;84%;(d)1.2当量のN−BuLi、2.0当量のDMF、−78から25℃、2時間;(e)1.9当量のNaBH4、MeOH、25℃、30分、2段階で63%;(f)1.3当量のTBSCl、2.0当量のイミダゾール、CH2Cl2、25℃、0.5時間、96%;(h)1.2当量のTBAF、THF、25℃、20分、95%;(j)1.1当量のDAST、CH2Cl2、−78から25℃、10分、57%。DAST=ジエチルアミノスルフトリフルオリド。
【0107】
スルフィド21bを、92%収率で、20の2−ブロモ置換基のチオメチル部分のチオメトキシドナトリウム(EtOH、25℃)を使用した置換により得る。エトキシおよびメトキシチアゾール21dおよび21pを、ジブロミド20をNaOHのエタノールおよびメタノール溶液で各々処理することにより製造する。ブロミド(21b、21dおよび21p)を、次いで、所望のトリメチルスタナン(8b、p)に、ヘキサメチルジスズによりパラジウム触媒条件下[Pd(PPh3)4、トルエン、80−100℃]で変換させ、トリ−n−ブチルスタナン8dを、エトキシブロミド21dから、ハロゲン−金属交換(n−BuLi、Et2O、−78℃)および続くトリ−n−ブチルスズ塩化物での捕獲により、98%収率で得る。
【0108】
スタナン(8h、8j、8q−r)の合成をまた共通前駆体20から達成する(スキーム5)。このように、2,4−ジブロモチアゾール20のパラジウム触媒アルケニル化[n−Bu3SnCH=CH2、Pd(PPh3)4、トルエン、100℃]は、モノブロミド21qを得、これはハロゲン−金属交換(n−BuLi、Et2O、−78℃)に付し、続いてトリ−n−ブチルスズ塩化物でクエンチし所望のスタナン8qを供給する。中間体ビニルブロミド21qの還元(H2、PtO2、EtOH、25℃)は、エチルチアゾール21rへの到達を提供し、これをスタナン8rに、8qに関して記載したのと同じ方法で変換する。スタナン8hおよび8jの合成は、重要なヒドロキシメチルチアゾール21hを介して達成される。
【0109】
スキーム5に示されるように、このアルコールは、それ自体、ジブロミド20から、リチウム化(n−BuLi、Et2O、−78℃)および続くDMFでの停止を含む2段階で得、中間体アルデヒド22を得、それを還元(NaBH4、MeOH、25℃)し、所望のアルコール21hを63%の全体的収率で供給する。21hのスタナン8hへの変換は、ヒドロキシル基(TBSCl、イミダゾール、CH2Cl2、96%)、スズ化(i.n−BuLi、Et2O、−78℃;ii.n−Bu3SnCl、85%)および続く脱保護(TBAF、THF、25℃、95%)を含む3段階シークエンスを必要とする。得られるスタナン8hの(DAST、CH2Cl2、−78℃)のフッ素化は、スタナン8jへの直接の到達を57%収率で提供する。
【0110】
所有している必要な成分で、重要なシュティレ結合を試験する。二つの別の反応条件の設定を適切に証明する(スキーム3)。方法Aは、所望のヨウ化ビニル(7または11)のトルエン溶液と、適当なスタナン8の触媒量のPd(PPh3)4存在下の80−100℃での15から40分の加熱を含む。このプロトコールは、スタナン8bと8hの結合に使用される。残りのスタナン8dおよび8jを、別の穏やかな方法である方法Bを使用して結合し、ヨウ化ビニル(7または11)およびスタナン8の混合物のDMF溶液を、PdCl2(MeCN)2と25℃で処理する。ヨウ化ビニル7およびスタナン8hの結合は、マクロラクトン18hを提供し、これは天然エポシロンE(3)(スキーム6a)の前駆体として働く。
【0111】
−スキーム6a:
【化69】
エポキシド3の製造。試薬および条件:(a)30当量のH2O2、60当量のCH3CN、10当量のKHCO3、MeOH、25℃、6時間、66%(50%変換を基にしている)。
【0112】
全合成は、その場で産生したメチルペルオキシカルボキシイミド酸(H2O2、KHCO3、MeCN、MeOH、25℃;Chaudhuri et al. J. J. Org. Chem. 1982,47, 5196-5198)でのエポキシド化により終了し、エポシロンE(3)(50%変換を基にして66%)を提供し、これは文献に公開のものと同一の物理的特徴(1H NMR、[α]D)を示す。
【0113】
次いで、シュティレ結合実験を、エポシロンB(2)の種々の側鎖修飾アナログへの、C26および側鎖の両方での容易な接近の提供に拡大する。これらの二つの修飾を有するエポシロンアナログのレトロ合成分析は、スキーム6bに示し、ヨウ化ビニルコアフラグメント24の合成を必要とする。我々のエポシロンBおよび種々のエポシロンアナログの合成に使用したのと同じマクロラクトン化方法が、この課題に最も適していると考えられる。
【0114】
−スキーム6b:
【化70】
修飾C26および側鎖を有するエポシロンアナログのレトロ合成分析の説明。
本合成は、エポシロンEおよび関連アナログ(スキーム3)の合成に使用したヨウ化ビニル13(スキーム7)から開始する。
【0115】
−スキーム7:
【化71】
【0116】
アルデヒド35の立体選択的合成。試薬および条件:(a)1.7当量 TBSCl、2.8当量 イミダゾール、DMF、0から25℃、7時間、84%;(b)i.1.0mol%OsO4、1.1当量 NMO, THF:t−BuOH:H2O(5:5:1)、0から25℃、13時間、89%;ii.6.0当量 NaIO4、MeOH:H2O(2:1)、0℃、30分、92%;(c)2.4当量 27、ベンゼン、還流、1.2時間、98%;(d)3.0当量 DIBAL、THF、−78℃、2.5時間、100%(e)1.4当量のTrCl、1.7当量の4−DMAP、DMF、80℃、21時間、95%;(f)1.4当量の9−BBN、THF、0℃、9時間;次いで、3N水性NaOHおよび30%H2O2、0℃、1時間、95%;(g)2.6当量のI2、5.0当量のイミダゾール、2.5当量のPh3P、Et2O:MeCN(3:1)、0℃、45分、97%;(h)1.3当量のプロピオンアルデヒドのSAMPヒドラゾン、1.4当量のLDA、THF、0℃、16時間;次いで、−100℃および1.0当量の32のTHF溶液の添加、−100から−20℃、20時間、71%;(i)2.5当量のMMPP、MeOH:リン酸緩衝液pH7(1:1)、0℃、3.5時間、89%;(j)3.0当量のDIBAL、トルエン、−78℃、1時間、88%。9−BBN=9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;DIBAL=ジイソブチルアルミニウムハイドライド;4−DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;NMO=4−メチルモルホリンN−オキサイド;SAMP=(S)−(−)−1−アミノ−2−(メトキシメチル)ピロリジン;MMPP=モノペルオキシフタル酸、マグネシウム塩。
【0117】
アリルヒドロキシル基(TBSCl、イミダゾール、DMF、0から25℃)の保護は、シリルエーテル25(84%)を提供し、それをアルデヒド26に2段階ジヒドロキシル化−グリコール開裂シークエンス(OsO4、NMO、THF/t−BuOH/H2O、0から25℃;次いで、NaIO4、MeOH/H2O、0℃、2段階で82%)で変換する。安定化イリド27(ベンゼン、環流;Marshall et al. J. Org. Chem. 1986, 51, 1735-1741; Bestmann et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1965, 4, 645-660)での立体制御ウィッティッヒ反応は、エステル28を単一幾何学異性体として、98%収率で提供する。後者の化合物の還元(DIBAL、THF、−78℃)は、アルコール29を提供し、それをトリフェニルメチル(トリチル)誘導体30として保護する(TrCl、4−DMAP、DMF、70℃、95%)。
【0118】
最終オレフィンの同化を、次いで選択的ヒドロホウ素化−酸化により達成し、アルコール31(9−BBN、THF、0℃;次いで、NaOH、H2O2、0℃)を得、それを更に、ジヨウジド32(I2、イミダゾール、Ph3P、0℃)に全体の収率92%で変換する。C8立体中心の導入を、次いで、エンダーのアルキル化プロトコール(プロピオンアルデヒド、LDA、THFのSAMPヒドラゾン、0℃;次いで、−100℃およびTHF中の32の添加;Ender's et al. Asymmetric Synthesis 1984; Morrison, J. D., Ed.; Academic Press, Orlando, Vol. 3, p. 275-339; SAMPの贈与に関して、Prof. Endersに感謝する)を使用して達成し、SAMPヒドラゾン33の形成を、71%収率でもたらす。ニトリル34(MMPP、MeOH/リン酸緩衝液pH7、0℃、89%)および続く還元(DIBAL、トルエン、−78℃)は、所望のアルデヒド35を88%収率で提供する。
【0119】
アルデヒド35の所望のエポシロン大環状コア24への変換をスキーム8に要約する。
【0120】
−−−スキーム8:
【化72】
【0121】
ヨウ化ビニル24の立体選択的合成。試薬および条件:(a)1.45当量のLDA、THF、−78℃、次いで、1.4当量の36のTHF溶液、−78℃、1.5時間、次いで;−40℃、0.5時間;次いで、1.0当量の35のTHF溶液、−78℃(66%の合わせた収率、約1.5:1の37:38の比率);(b)3.2当量のTBSOTf、4.3当量の2,6−ルチジン、CH2Cl2、−20から0℃、2.5時間、90%;(c)HF・pyr.のピリジン溶液、THF、0℃、3時間、84%;(d)2.0当量の(COCl)2、4.0当量のDMSO、6.0当量のEt3N、CH2Cl2、−78から0℃、1.5時間、98%;(e)5.0当量のNaClO2、75当量の2−メチル−2−ブテン、2.5当量のNaH2PO4、t−BuOH:H2O(4.5:1)、25℃、40分、100%;(f)6.0当量のTBAF、THF、0から25℃、19時間、95%;(g)6.0当量のEt3N、2.4当量の2,4,6−トリクロロベンゾイルクロライド、THF、0℃、1.5時間;次いで、2.2当量の4−DMAPのトルエン(43をベースにして0.005M)溶液に添加75℃、2.5時間、84%;(h)25%v/v HF・pyr.のTHF溶液、0から25℃、15時間、86%。TBAF=テトラn−ブチルアンモニウムフルオリド。
【0122】
先に、我々のエポシロンBおよび関連アナログ(LDA、THF、−78から−40℃)およびアルデヒド35の合成に使用した、ケトン36のアドール反応は、アルコール37および38を66%の全体的収率で提供し、所望の6R,7Sジアステレオ異性体(37)は中程度の選択性である。回収したアルドール生産物37の分離およびシリル化(TBSOTf、2,6−ルチジン、CH2Cl2、−20から0℃)は、トリス−シリルエーテル39を90%収率で提供する。1級シリルエーテル保護基(HF・pyr.ピリジン/THF溶液、0℃)の選択的除去は、アルコール40(84%)を提供し、それを酸42に、アルデヒド41から、2段階方法により酸化する[Swern;次いで、NaClO2、2−メチル−2−ブテン、NaH2PO4、t−BuOH/H2O、25℃、2段階で98%)。C15シリコン保護基(TBAF、THF、0から25℃)の除去は、ヒドロキシ−酸43(95%)を提供し、マクロラクトン工程の基礎を成す。この重要な段階は、ヤマグチ条件下(2,4,6−トリクロロベンゾイルクロライド、Et3N、THF;次いで、4−DMAPのトルエン溶液に添加、0.005M、75℃;Inanaga et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989; Mulzer et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou et al. Chem. Eur. J. 1996, 2, 847-868)で達成され、保護エポシロンコア44を84%の収率で得る。全体的脱保護(HF・pyr.、THF、0から25℃、86%)は、重要なヨウ化ビニル中間体24の合成を完了させる。
【0123】
中間体24を有して、シュティレ結合プロトコールを、次いで、所望のヘテロ環状部分の結合に使用する。PdCl2(MeCN)2を用いる緩和な方法Bは、元々最も実際的であり、優れた工程であると考えられ、C26ヒドロキシエポシロン45−48(スキーム9)の、ヨウ化ビニル24および適当なスタナン8からの製造に用いる(スキーム4および5参照)。
【0124】
−スキーム9:
【化73】
エポシロンアナログ54−56および58、59およびデスオキシエポシロン45−49および50−53の合成。試薬および条件:(a)方法A:1.7当量の8、13mol%Pd(PPh3)4、トルエン、100℃、2時間、15%;方法B:1.5−2.0当量の8、10−20mol%Pd(MeCN)2Cl2、DMF、25℃、15−33時間、41−56%;(b)1.05−1.4当量のDAST、CH2Cl2、−78℃、10分、26−58%;(c)0.5当量 (+)−DET、0.5当量 Ti(i−PrO)4、2.2当量のt−BuOOH、−40℃、CH2Cl2、4Åモレキュラーシーブ、1−2時間、52−89%、DET=酒石酸ジエチル。
【0125】
不運なことに、これらの条件は24とビニルスタナン8q(スキーム5参照)の結合に適していない。別の方法Aを頼りにして、所望のエポシロン49に、低い収率であるが、接近する。
【0126】
C26ヒドロキシ官能性の存在は、エポシロン生産物の更なる合成の簡便な取り扱いを提供する。例えば、C26アルコール45−47および49をDAST(CH2Cl2、−78℃)で処理し、フッ素化エポシロンアナログ50−53を中程度の収率で、スキーム9に記載のように得る。あるいは、基質45および46の、カツキ−シャープレス条件下[(+)−DET、Ti(i−PrO)4、t−BuOOH、4Åモレキュラーシーブ、CH2Cl2、−40℃;Katsuki, T.;Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5976-5978]での非対称エポキシド化は、各々エポシロン54および55をもたらす。続く、DAST処理(CH2Cl2、−78℃)は、更なるアナログ58および59を、また中程度の収率で提供する。この際、54および55のようなエポキシドを試験し、ヨウ化ビニル24の非対称エポキシド化を達成し、共通中間体を得、次いで、それはシュティレ結合の基質として働く。エポキシド官能性とシュティレ条件の適合性の最初の保留にもかかわらず、この実験で必要なエポキシド57は、45および46の合成の記載のように、オレフィン24から、81%収率で製造する。我々のうれしい驚きとして、スタナン8rを使用した標準結合法の適用は、エポシロンアナログ56の十分な製造をもたらす(70%変換に基づいて73%)。
【0127】
シュティレ結合利用の、エポキシド部分を有する基質での成功は、エポシロン66−68に、中間体65から、スキーム10に概説のように到達できることを示す。
【0128】
−スキーム10:
【化74】
【0129】
C26置換エポシロン66−68の合成。試薬および条件:(a)15当量のEt3N、8.0当量 TMSCl、DMF、25℃、12時間;(b)シリカゲル、CH2Cl2、25℃、12時間、2段階で98%;(c)3.0当量のNMO、10mol%TPAP、CH2Cl2、25℃、40分、90%;(d)9.7当量のPh3P+CH3Br−のNaNH2との混合物)、THF、−5℃、65%(e)25当量のH2NNH2、16当量のH2O2、EtOH、0℃、3時間;(f)HF・pyr.ピリジンのTHF溶液、0から25℃、2時間、2段階で75%;(g)1.7−2.3当量の8、0.2−0.3mol%Pd(MeCN)2Cl2、DMF、25℃、15−23時間、52−79%。TPAP=テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸。
【0130】
所望の鋳型(65)の製造は、5段階シークエンスで達成し、それはトリオール57(TMSCl、Et3N、DMF、25℃)の全般的保護で開始する。シリカゲルを使用した選択的脱保護(CH2Cl2、25℃、2段階で98%)は、C26の1級ヒドロキシル官能性を明らかにし、次いで、酸化(TPAP、NMO、4Åモレキュラーシーブ、CH2Cl2、25℃)し、アルデヒド62を90%収率で得る。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(Schlosserの“インスタントイリド”混合物、THF、−5℃;Schlosser, M.; Schaub, B. Chimia 1982, 36, 3965)を使用したメチレン化は、オレフィン63(65%)を提供し、それはその場で産生されたジイミド(H2NNH2、H2O2、EtOH、0℃)での還元に付され、中間体64を得る。残りのシリルエーテル(HFピリジン(=pyr.)のピリジン/THF溶液、0℃)の脱保護は、所望のヨウ化ビニル65を75%収率で、2段階で提供する。上記のシュティレ結合方法Bを次いで使用して、エポシロン66−68に中程度の収率で近づく(スキーム10)。
【0131】
本実施例に記載の化学は、側鎖または側鎖とC26部分の両方で共通大環状中間体と相違を有する一連のエポシロオンアナログの構築に、シュティレ結合法を利用する。
【0132】
実施例4:本発明の化合物の式
表:本発明の化合物の式:
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【0133】
実施例5:生物学的結果
上記の方法(式Iの化合物によるチューブリン解重合化の阻害を、ブタ脳微小管で測定し、25μlエポシロンBと比較する;細胞性アッセイは、上記でKB-31細胞に関して記載したものと同じである)にしたがって、以下の表に示す結果が、式Iの化合物で得られる:
【表6】
a)試験化合物5μM濃度対エポシロンB25μMのチューブリン重合化の導入(%で)
b)類表皮
c)類表皮(P−gp過発現)
d)肺
e)大腸
【0134】
【表7】
f)前立腺
g)胸部
h)胸部(多剤耐性)
【0135】
実施例6:更なる式Iの化合物
上記および下記の方法と同様にして、以下の式Iに入る化合物が製造され、以下の式を有する:
実施例6(i)
【化75】
実施例6(ii)
【化76】
実施例6(iii)
【化77】
実施例6(iv)
【化78】
実施例6(v)
【化79】
実施例6(vi)
【化80】
実施例6(vii)
【化81】
実施例6(viii)
【化82】
実施例6(ix)
【化83】
実施例6(x)
【化84】
実施例6(xi)
【化85】
【0136】
実施例6:医薬製剤:
エポシロンアナログD(実施例1)または実施例2 C)のエポシロンアナログ(15mg)を、98−100%プロピレングリコール(1.0ml)に溶解する。得られる溶液を、0.22ミクロンのポアサイズのフィルターを通して滅菌濾過し、1mlのアンプルに充填する。充填したアンプルを貯蔵および輸送に使用する。静脈内投与前に、アンプルの中身を250から1000mlの注射用水中の5%グルコース溶液に添加する。
【0137】
実施例7:スキーム11および12に説明のような、側鎖修飾エポシロンアナログの合成のための更なるスタナンの使用
−スキーム11:
【化86】
ピリジンおよびイミダゾール修飾を有する種々の側鎖修飾エポシロンBアナログの合成の一般的経路
a:先に記載のように(Nicolaou et al. Tetrahedron 54,7127-7166(1998)参照);b、d、e:先に記載の条件(上記またはNicolaou et al. Tetrahedron 54, 7127-7166)参照;c:NaBH3CN、HMPA、40−45℃。
【0138】
保護基は当分野で既知のもの、特に上記の標準引用文献に記載のもの、およびそれらの導入および除去法は、該標準引用文献に記載されている。
好ましくは、7006において、R*はHまたはメチルである。7004において、Rは好ましくはメチルである。
【0139】
共通前駆体57、ならびに8h、8x、8yおよび8zから多くの側鎖修飾エポシロンアナログを製造するためのシュティレ結合法の使用は、スキーム11および12に記載する。ヨウ化ビニル7002の合成は、先に報告のC26−ヒドロキシ化合物から達成され、57のジヨウジド7001への変換およびNaBH3CNを使用した続く還元を含む:ジヨウジド7001(1当量;57から)およびシアノホウ化水素ナトリウム(10当量)を無水HMPA(0.2M)に溶解し、得られる混合物を45−50℃で48時間加熱する。室温に冷却後、水を添加し、水性相を4回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルの短プラグを通し、微量のHMPA(50%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)を除去する。溶媒の蒸発に続き、残渣を薄層クロマトグラフィーで精製(50%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)し、純粋ヨウ化ビニル7002(84%)を得る。エポシロンE側鎖への結合を達成し、多くのピリジンおよびイミダゾールの結合は、スキーム11および12に示すように、本明細書に概説の標準法を使用して、芳香族スタナンによる多くの別の側鎖の結合を介して達成する。
【0140】
−スキーム12:
【化87】
【0141】
複分解またはマクロラクトン化実験のいずれか由来の示したアリールスタナン(ArSnR3)を使用した、Rがn−ブチルまたはメチルである、ある側鎖修飾エポシロンアナログの説明。スタナンは、当分野で既知の標準条件を使用して合成する。Xは水素;低級アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル;−CH=CH2;−C=CH;−CH2F;−CH2Cl;−CH2−OH;−CH2−O−(C1−C6−アルキル)、特に−CH2−O−CH3;および−CH2−S−(C1−C6アルキル)、特に−CH2−S−CH3;およびRはメチルまたはn−ブチルからなる群から選択される。
【0142】
合成プロトコール
全般:全ての反応は、特記しない限り、アルゴン雰囲気下、乾燥した、新たに蒸留した溶媒で、無水条件下で行う。テトラヒドロフラン(THF)およびジエチルエーテル(エーテル)を、ナトリウム−ベンゾフェノンから、ジクロロメタン(CH2Cl2)、ベンゼン(PhH)およびトルエンを水素化カルシウムから蒸留する。無水溶媒はまた商品として入手可能な活性化アルミナカラムを通すことにより得る。収率は、特記しない限り、クロマトグラフィーおよび分光学的(1H NMR)で均質な材料を言及する。全ての製造工程で使用する溶液は、特記し無い限り飽和である。全ての試薬は、最高品質の商品を購入し、特記しない限り、更に精製することなく使用する。全ての反応は、0.25mm E. Merckシリカゲルプレート(60F−254)で、可視化剤としてのUV光、展開剤として7%エタノール性リンモリブデン酸またはp−アニスアルデヒド溶液および加熱を使用して行われる薄層クロマトグラフィーでモニターする。E. Merckシリカゲル(60、粒子サイズ0.040−0.063mm)をフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用する。分取薄層クロマトグラフィー分離は、0.25、0.50または1mm E. Merckシリカゲルプレート(60F−254)で行う。NMRスペクトルは、Bruker DRX-600、AMX-500、AMX-400またはAC-250装置を使用して記録し、残りの非重水素化溶媒を内部対象として換算する。以下の略語を多重性の説明に使用する:s、1重;d、2重;t、3重;q、4重;m、多重;バンド、数個の重複シグナル;b、広い。IRスペクトルをPerkin-Elmer 1600シリーズFT-IRスペクトロメーターで記録する。光学回転をPerkin-Elmer 241偏光計で記録する。高解像度マススペクトル(HRMS)を、VG ZAB-ZSEマススペクトロメーターで、高速原子衝撃(FAB)条件下で記録する。
【0143】
スキーム3に説明のcis−マクロラクトンジオール7。ヨウ化物16(305mg、0.491mmol)のTHF(8.2mL、0.06M)溶液に、25℃で、HF・pyr.(2.7mL)を添加し、得られる溶液を同じ温度で27時間撹拌する。次いで、反応を飽和水性NaHCO3(100mL)およびEtOAc(100mL)の注意深い添加により停止させ、得られる2相混合物を25℃で2時間撹拌する。次いで、抽出物を分離し、有機相を飽和水性NaHCO3(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、次いで、乾燥させる(MgSO4)。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、20から50%EtOAcのヘキサン溶液)により、ジオール7(208mg、84%)を得る。Rf=0.21(シリカゲル、25%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−53.1(c 1.37、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表8】
C22H35IO5の計算値(M+Cs+)639.0584、実測値639.0557。
【0144】
スキーム3に説明のtrans−マクロラクトンジオール11。ヨウ化物17(194mg、0.313mmol)のTHF(5.2mL、0.06M)溶液をHF・pyr.(1.7mLで、ジオール7の製造に関して記載の方法にしたがって処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、20から50%EtOAcのヘキサン溶液)後、ジオール11(134mg、85%)を得る。Rf=0.16(シリカゲル、25%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−20.0(c 1.15、CHCl3);IR(フィルム)
【表9】
C22H35IO5の計算値(M+Cs+)639.0584、実測値639.0606。
【0145】
スキーム4に説明のような2−チオメチル−4−ブロモチアゾール21b。2,4−ジブロモチアゾール20(82mg、0.34mmol、1.0当量)をエタノール(2.3mL、0.15M)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(75mg、1.02mmol、3.0当量)で処理する。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、その時間の後、反応の完了が1H NMRにより確立する。混合物を水(5mL)に注ぎ、エーテル(2×5mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発して残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%EtOAcのヘキサン溶液)で精製し、2−チオメチル−4−ブロモチアゾール21bを得る。Rf=0.58(シリカゲル、10%EtOAcのヘキサン溶液);IR(フィルム)
【表10】
C4H4BrNS2の計算値(M+)209/211、実測値209/211。
【0146】
スキーム4に説明のような2−エトキシ−4−ブロモチアゾール21d。2,4−ジブロモ−チアゾール20(58mg、0.239mmol、1.0当量)のEtOH(2.4mL、0.1M)溶液に、NaOH(122mg、3.05mmol、12.8当量)を添加し、得られる溶液を25℃でTLCがジブロミドの消滅を示すまで撹拌する(約30時間)。次いで、得られる黄色溶液をエーテル(10mL)と飽和水性NH4Cl(10mL)の間で分配し、相を分離する。水性相をエーテル(10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、注意深く減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、17%エーテルのヘキサン溶液)により、2−エトキシ−4−ブロモチアゾール21dを揮発性油状物(45mg、91%)として得る。Rf=0.58(シリカゲル、17%エーテルのヘキサン溶液);IR(フィルム)
【表11】
C4H4BrNSOの計算値(M+)193/195、実測値193/195。
【0147】
スキーム4に説明のような2−メトキシ−4−ブロモチアゾール21p。2,4−ジブロモチアゾール20(253mg、1.04mmol、1.0当量)のMeOH(10.5mL、0.1M)溶液に、NaOH(555mg、13.9mmol、13.3当量)を添加し、得られる溶液を25℃でTLCがジブロミドの消滅を示すまで撹拌する(約16時間)。次いで、得られる黄色溶液をエーテル(10mL)と飽和水性NH4Cl(10mL)の間で分配し、相を分離する。水性相をエーテル(10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、注意深く減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%エーテルのヘキサン溶液)により、2−メトキシ−4−ブロモチアゾール21pを揮発性油状物として得る(138mg、82%)。Rf=0.56(シリカゲル、17%エーテルのヘキサン溶液);IR(フィルム)
【表12】
C5H6BrNSOの計算値(M+)207/209、実測値207/209。
【0148】
スキーム4に説明のような2−ヒドロキシメチル−4−ブロモチアゾール21h。2,4−ジブロモチアゾール20(50mg、0.206mmol、1.0当量)の無水エーテル(2.0mL、0.1M)溶液を、−78℃で、N−BuLi(154μL、ヘキサン中1.6M、0.247mmol、1.2当量)に添加し、得られる溶液を同じ温度で30分撹拌する。DMF(32μL、0.412mmol、2.0当量)を次いで−78℃で添加し、−78℃で30分撹拌後、反応混合物をゆっくり25℃まで2時間にわたり温める。ヘキサン(2.0mL)を添加し、得られる混合物を短シリカゲルケーキを通し、30%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する。溶媒を蒸発し、粗アルデヒド22(50mg)を得、それを直接次ぎの段階に使用する。
【0149】
アルデヒド22(50mg)のメタノール(2.0mL)溶液に、25℃で、水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.397mmol、1.9当量)を添加し、得られる混合物を同じ温度で30分撹拌する。EtOAc(1.0mL)およびヘキサン(2.0mL)を添加し、混合物を短シリカゲルケーキを通し、EtOAcで溶出する。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製し、2−ヒドロキシメチル−4−ブロモチアゾール21hを得る(25mg、2段階で63%)。Rf=0.16(シリカゲル、18%EtOAcのヘキサン溶液);IR(フィルム)
【表13】
C4H4BrNOSの計算値(M+H+)193.9275、実測値193.9283。
【0150】
スキーム5に説明のような2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−4−ブロモチアゾール21s。アルコール21h(59mg、0.304mmol、1.0当量)のCH2Cl2(1.0mL、0.3M)溶液に、イミダゾール(62mg、0.608mmol、2.0当量)、続いてtert−ブチルジメチルクロロシラン(69mg、0.456mmol、1.3当量)を25℃で添加する。30分、25℃の後、反応混合物をメタノール(100mL)で停止し、次いで、シリカゲルを通し、CH2Cl2で溶出する。溶媒の蒸発により、所望のシリルエーテル21s(90mg、96%)を得る。Rf=60(シリカゲル、10%EtOAcのヘキサン溶液);IR(フィルム)
【表14】
C10H18BrNOSSiの計算値(M+H+)308.0140、実測値308.0151。
【0151】
スキーム5に説明のような2−ビニル−4−ブロモチアゾール21q。2,4−ジブロモチアゾール20(437mg、1.80mmol、1.0当量)のトルエン溶液に、トリ−n−ブチル(ビニル)スズ(552μL、1.89mmol、1.05当量)、続いてPd(PPh3)4(208mg、0.180mmol、0.1当量)を添加し、得られる混合物を100℃で加熱する。21時間後、混合物を冷却し、直接フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0から9%エーテルのヘキサン溶液)で精製し、2−ビニル−4−ブロモチアゾール21qを油状物として得る(285mg、83%)。Rf=0.50(シリカゲル、17%エーテルのヘキサン溶液);IR(フィルム)
【表15】
C5H4BrNSの計算値(M+)189/191、実測値189/191。
【0152】
スキーム5に説明のような2−エチル−4−ブロモチアゾール21r。2−ビニル−4−ブロモチアゾール21q(279mg、1.47mmol、1.0当量)のエタノール(15mL、0.1M)溶液に、PtO2(50mg、0.220mmol、0.15当量)を添加し、得られる混合物を水素雰囲気下、25℃で4時間撹拌する。続くシリカゲルの短プラグを通した濾過、EtOAcでの溶出、および注意深い減圧下の濃縮により、2−エチル−4−ブロモチアゾール21r(238mg、84%)を得る。Rf=0.63(シリカゲル、CH2Cl2);IR(フィルム)
【表16】
C5H6BrNSの計算値(M+)191/193、実測値191/193。
【0153】
スキーム3に説明のような2−チオメチル−4−トリメチルスタニルチアゾール8b。ブロモチアゾール21b(51mg、0.24mmol、1.0当量)の脱気トルエン(4.9mL、0.1M)溶液に、ヘキサメチルジスズ(498μL、2.4mmol、10当量)およびPd(PPh3)4(14mg、0.012mmol、0.05当量)を添加し、反応混合物を80℃で3時間加熱する。次いで反応混合物を25℃に冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%Et3Nのヘキサン溶液)後、スタナン8b(71mg、100%)を得る。Rf=0.67(シリカゲル;Et3Nで前処理、10%EtOAc);IR(フィルム)
【表17】
C7H13NS2Snの計算値(M+H+)295.9588、実測値295.9576。
【0154】
スキーム4に説明のような2−メトキシ−4−トリメチルスタニルチアゾール8p。ブロモチアゾール21p(147mg、0.758mmol、1.0当量)の脱気トルエン(7.6mL、0.1M)溶液に、ヘキサメチルジスズ(785μL、3.79mmol、5.0当量)およびPd(PPh3)4(88mg、0.076mmol、0.1当量)を添加し、反応混合物を100℃で30分、スタナン8bの合成に関して記載の方法にしたがって加熱し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%Et3Nのヘキサン溶液)後、スタナン8p(170mg、81%)を得る。Rf=0.49(シリカゲル;Et3Nで前処理、17%エーテルのヘキサン溶液);IR(フィルム)
【表18】
C7H13NOSSnの計算値(M+H+)279.9818、実測値279.9810。
【0155】
スキーム5に説明のような2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−4−トリ−n−ブチルスタニルチアゾール8s。ブロモチアゾール21s(20mg、0.065mmol、1.0当量)のエーテル(1.0mL、0.07M)溶液に、−78℃で、n−BuLi(49μL、ヘキサン中1.6M、0.078mmol、1.2当量)を添加し、得られる混合物を−78℃で10分撹拌する。トリ−n−ブチルスズ塩化物(23μL、0.078mmol、1.2当量)を次いで添加し、溶液を−78℃で10分撹拌し、次いで、ゆっくり25℃に1時間にわたり温める。反応混合物をヘキサン(2.0mL)で希釈し、シリカゲルを通し、20%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;Et3Nで前処理、5%エーテルのヘキサン溶液)により、所望のスタナン8s(35mg、85%)を得る。Rf=0.36(シリカゲル、5%EtOAcのヘキサン溶液);IR(フィルム)
【表19】
C22H45NOSSiSnの計算値(M+H+)520.2093、実測値520.2074。
【0156】
スキーム5に説明のような2−ヒドロキシメチル−4−トリ−n−ブチルスタニルチアゾール8h。シリルエーテル8s(20mg、0.039mmol、1.0当量)のTHF(1.0mL、0.04M)溶液に、TBAF(46μL、THF中1.0M、0.046mmol、1.2当量)を添加し、反応混合物を25℃で20分撹拌する。ヘキサン(2.0mL)を添加し、混合物をシリカゲルを通し、EtOAcで溶出する。溶媒の蒸発により、所望のアルコール8h(15mg、95%)を得る。Rf=0.09(シリカゲル、20%エーテルのヘキサン溶液);IR(フィルム)
【表20】
C16H31NOSSnの計算値(M+H+)406.1228、実測値406.1237。
【0157】
スキーム5に説明のような2−フルオロメチル−4−トリ−n−ブチルスタニルチアゾール8j。アルコール8h(90mg、0.223mmol、1.0当量)のCH2Cl2(2.2mL、0.1M)溶液に、−78℃で、DAST(32μL、0.242mmol、1.1当量)を添加し、溶液をその温度で10分撹拌する。飽和水性NaHCO3(2mL)で停止後、混合物を25℃に温め、次いで、CH2Cl2(15mL)と飽和水性NaHCO3(15mL)に分配する。相を分離し、水性相をCH2Cl2(2×15mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;Et3Nで前処理、17%エーテルのヘキサン溶液)により、スタナン8j(52mg、57%)を得る。Rf=0.59(シリカゲル、17%エーテルのヘキサン溶液);IR(フィルム)
【表21】
C16H30FNSSnの計算値(M+H+)408.1183、実測値408.1169。
【0158】
スキーム4に説明のような2−エトキシ−4−トリ−n−ブチルスタニルチアゾール8d。ブロモチアゾール21d(82mg、0.394mmol、1.0当量)のエーテル(3.9mL、0.1M)溶液を、n−BuLi(289μL,ヘキサン中1.5M、0.433mmol、1.1当量)およびトリ−n−ブチルスズ塩化物(128μL、0.473mmol、1.2当量)でスタナン8sの合成に関して記載の方法にしたがって処理し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;Et3Nで前処理、ヘキサン)後、スタナン8d(161mg、98%)を得る。IR(フィルム)
【表22】
C17H33NOSSnの計算値(M+H+)418.1380、実測値418.1396。
【0159】
スキーム5に説明のような2−ビニル−4−トリ−n−ブチルスタニルチアゾール8q。ブロモチアゾール21q(191mg、1.00mmol、1.0当量)のエーテル(14.0mL、0.07M)溶液を、n−BuLi(804μL、ヘキサン中1.5M、1.20mmol、1.2当量)およびトリ−n−ブチルスズ塩化物(341μL、1.26mmol、1.25当量)で、スタナン8sの合成に関して記載の方法にしたがって処理し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;Et3Nで前処理、ヘキサン)後、スタナン8q(112mg、28%)を得る。Rf=0.63(シリカゲル、17%エーテルのヘキサン溶液);IR(フィルム)
【表23】
C17H31NSSnの計算値(M+H+)の計算値402.1279、実測値402.1290。
【0160】
スキーム5に説明のような2−エチル−4−トリ−n−ブチルスタニルチアゾール8r。ブロモチアゾール21r(238mg、1.24mmol、1.0当量)のエーテル(12.0mL、0.1M)溶液を、−78℃で、n−BuLi(909μL、ヘキサン中1.5M、1.36mmol、1.1当量)およびトリ−n−ブチルスズ塩化物(403μL、1.49mmol、1.2当量)でスタナン8sの合成に関して記載の方法にしたがって処理し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;Et3Nで前処理、ヘキサン)後、スタナン8r(357mg、72%)を得る。Rf=0.64(シリカゲル、CH2Cl2);IR(フィルム)
【表24】
C17H33NSSnの計算値(M+H+)404.1434、実測値404.1416。
【0161】
スキーム3に説明のようなcis−マクロラクトン18h。ヨウ化ビニル7(10.0mg、0.020mmol、1.0当量)、スタナン8h(16.0mg、0.040mmol、2.0当量)およびPd(PPh3)4(2.1mg、0.002mmol、0.1当量)の脱気トルエン(200μL、0.1M)溶液を100℃で20分加熱する。反応混合物を飽和水性NaHCO3−NaCl(5mL)に注ぐ。EtOAc(2×5mL)で抽出する。合わせた有機フラクションを乾燥後(Na2SO4)、溶媒の蒸発および分取薄層クロマトグラフィー(500mmシリカゲルプレート、50%EtOAcのヘキサン溶液)での精製により、マクロラクトン18hを得る(7.5mg、76%)。Rf=0.29(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−44.2(c 0.60、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表25】
C26H39NO6Sの計算値(M+Cs+)626.1552、実測値626.1530。
【0162】
スキーム2および3に説明のようなエポシロンE(3)。ラクトン18h(10.0mg、0.020mmol、1.0当量)のメタノール(600μL、0.03M)溶液に、アセトニトリル(32μL、0.606mmol、30当量)、KHCO3(10mg、0.102mmol、5当量)および過酸化水素(27μL、35%w/w水溶液、0.303mmol、15当量)を添加し、反応混合物を25℃で3時間撹拌する。更なるアセトニトリル(32μL、0.606mmol、30当量)、KHCO3(10mg、0.102mmol、5当量)および過酸化水素(27μL、35%w/w水溶液、0.303mmol、15当量)を次いで添加し、更に3時間撹拌を続ける。反応混合物を次いで直接シリカゲルの短プラグを通して濾過をし、エーテルで溶出し、濾液を減圧下で濃縮する。分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、50%EtOAcのヘキサン溶液)により、未反応出発物質18h(5.0mg、50%)およびエポシロンE(3)(3.4mg、33%)を得る。Rf=0.56(シリカゲル、66%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D=−27.5(c 0.20、CHCl3);IR(フィルム)
【表26】
C26H39NO7Sの計算値(M+H+)510.2525、実測値510.2539。
【0163】
スキーム3に説明のようなcis−マクロラクトン18b。ヨウ化ビニル7(9.2mg、0.018mmol、1.0当量)、スタナン8b(10.7mg、0.036mmol、2.0当量)およびPd(PPh3)4(2.1mg、0.0018mmol、0.1当量)の脱気トルエン(180μL、0.1M)溶液を100℃で40分、ラクトン18hの合成に関して記載の方法にしたがって加熱し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、75%エーテルのヘキサン溶液)後、マクロラクトン18b(4.1mg、44%)を得る。Rf=0.50(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−38.6(c 0.21、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表27】
C26H39NO5S2の計算値(M+Cs+)642.1324、実測値642.1345。
【0164】
スキーム3に説明のようなtrans−マクロラクトン19b。ヨウ化ビニル11(6.9mg、0.014mmol、1.0当量)、スタナン8b(8.2mg、0.028mmol、2.0当量)およびPd(PPh3)4(1.6mg、0.0014mmol、0.1当量)の脱気トルエン(140μL、0.1M)溶液を、100℃で40分、ラクトン18hの合成に関して記載の方法にしたがって加熱し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、75%エーテルのヘキサン溶液)の後、マクロラクトン19b(5.0mg、72%)を得る。Rf=0.47(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−32.9(c 0.35、CHCl3);IR(フィルム)
【表28】
C26H39NO5S2の計算値(M+Cs+)642.1324、実測値642.1298。
【0165】
スキーム3に説明のようなcis−マクロラクトン18d。ヨウ化ビニル7(14mg、0.028mmol、1.0当量)、スタナン8d(14mg、0.055mmol、2.0当量)およびPdCl2(MeCN)2(2.0mg、0.008mmol、0.3当量)の脱気DMF(270μL、0.1M)溶液を、25℃で20時間撹拌する。次いで、得られる混合物を減圧下濃縮し、シリカを通して濾過し、EtOAcで溶出し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、50%エーテルのヘキサン溶液)で精製してマクロラクトン18d(12.5mg、89%)を得る。Rf=0.30(シリカゲル、66%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−70.2(c 0.63、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表29】
C27H41NO6Sの計算値(M+Cs+)640.1709、実測値640.1732。
【0166】
スキーム3に説明のようなtrans−マクロラクトン19d。ヨウ化ビニル11(14mg、0.028mmol、1.0当量)、スタナン8d(23mg、0.055mmol、2.0当量)およびPdCl2(MeCN)2(2.0mg、0.008mmol、0.3当量)の脱気DMF(280μL、0.1M)の溶液を25℃で20時間、マクロラクトン18dの製造に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、50%EtOAcのヘキサン溶液)の後、マクロラクトン19d(12mg、86%)を得る。Rf=0.27(シリカゲル、66%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−28.0(c 0.48、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表30】
C27H41NO6Sの計算値(M+Cs+)640.1709、実測値640.1731。
【0167】
スキーム3に説明のようなtrans−マクロラクトン19h。ヨウ化ビニル11(5.1mg、0.010mmol、1.0当量)、スタナン8h(8.0mg、0.020mmol、2.0当量)およびPd(PPh3)4(1.1mg、0.001mmol、0.1当量)の脱気トルエン(100μL、0.1M)溶液を、100℃で20分、マクロラクトン18hの製造に関して記載の方法にしたがって加熱し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、50%EtOAcのヘキサン溶液)の後、マクロラクトン19h(4.3mg、88%)を得る。Rf=0.20(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−31.5(c 0.60、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表31】
C26H39NO6Sの計算値(M+Cs+)626.1552、実測値626.1536。
【0168】
スキーム3に説明のようなcis−マクロラクトン18j。ヨウ化ビニル7(12.5mg、0.025mmol、1.0当量)、スタナン8j(20mg、0.049mmol、2.0当量)およびPdCl2(MeCN)2(1.5mg、0.006mmol、0.2当量)の脱気DMF(250μL、0.1M)溶液を、25℃で20時間、マクロラクトン18dの製造に関して記載の方法により撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、67%エーテルのヘキサン溶液)の後、マクロラクトン18j(9mg、74%)を得る。Rf=0.32(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−65.3(c 0.45、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表32】
C26H38FNO5Sの計算値(M+Cs+)628.1509、実測値628.1530。
【0169】
スキーム3に説明のようなtrans−マクロラクトン19j。ヨウ化ビニル11(15mg、0.030mmol、1.0当量)、スタナン8j(27mg、0.066mmol、2.2当量)およびPdCl2(MeCN)2(1.5mg、0.006mmol、0.2当量)の脱気DMF(300μL、0.1M)溶液を、25℃で20時間、マクロラクトン18dの製造に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、50%EtOAcのヘキサン溶液)の後、マクロラクトン19j(11mg、75%)を得る。Rf=0.17(シリカゲル、33%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−37.1(c 0.55、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表33】
C26H38FNO5Sの計算値(M+Cs+)628.1509、実測値628.1487。
【0170】
スキーム7に説明のようなシリルエーテル25。アルコール13(12.96g、54.4mmol、1.0当量)のDMF(180mL、0.3M)溶液に、0℃で、イミダゾール(10.2g、150.0mmol、2.8当量)、続いてtert−ブチルジメチルクロロシラン(13.5g、89.8mmol、1.7当量)を添加する。25℃で7時間の加温後、溶媒を減圧下除去し、得られる油状物をエーテル(200mL)と飽和水性NH4Cl(200mL)に分配する。水性相をエーテル(200mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(550mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0から5%EtOAcのヘキサン溶液)により、シリルエーテル25を油状物として得る(16.03g、84%)。Rf=0.48(ヘキサン);[α]22 D−17.5(c 1.65、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表34】
【0171】
スキーム7に説明のようなアルデヒド26。オレフィン25(16.0g、45.3mmol、1.0当量)のTHF(206mL)、t−BuOH(206mL)およびH2O(41mL)の混合物中の溶液に、0℃で、4−メチルモルホリンN−オキサイド(NMO)(5.84g、49.8mmol、1.1当量)、続いてOsO4(5.2mL、2.5%w/vのt−BuOH溶液、0.453mmol、0.01当量)を添加する。混合物を激しく13時間25℃で撹拌し、次いで、飽和水性Na2SO3(125mL)で停止させる。得られる溶液を2時間撹拌し、次いで、EtOAc(150mL)および水(150mL)に分配する。有機相を分離し、水性相をEtOAc(2×200mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50から90%エーテルのヘキサン溶液)により、非処理出発物質(1.0g、6%)および所望のジオールを約1:1のジアステレオ異性体(15.5g、89%)で得る。Rf=0.44(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液);IR(薄フィルム)
【表35】
C13H27IO3Siの計算値(M+Na+)409.0672、実測値409.0662。
【0172】
ジオール(上記のように得る)(23.3g、60.2mmol、1.0当量)をMeOH(400mL)および水(200mL)の混合物に溶解し、溶液を0℃に冷却する。NaIO4(77.2g、361.1mmol、6.0当量)を次いで少しずつ5分にわたり添加し、得られるスラリーを30分25℃で激しく撹拌する。反応の完了後、混合物をCH2Cl2(500mL)および水(500mL)に分配し、有機相を分離する。水性相をCH2Cl2(500mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、17から50%エーテルのヘキサン溶液)により、油状物としてのアルデヒド26(19.6g、92%)を得る。Rf=0.35(シリカゲル、20%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−34.1(c 2.8、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表36】
C12H23IO2Siの計算値(M+Na+)377.0410、実測値377.0402。
【0173】
スキーム7に説明のようなメチルエステル28。アルデヒド26(19.6g、55.2mmol、1.0当量)および安定化イリド27(50.2g、134.0mmol、2.4当量)[4−ブロモ−1−ブテンから:(i)ホスホニウム塩形成;(ii)KHMDSによるアニオン形成;および(iii)MeOC(O)Cl)での停止により製造](Marshall, J. A., et al., J. Org. Chem. 51, 1735-1741 (1986)およびBestmann, H. J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1965, 645-60参照)のベンゼン(550mL、0.1M)溶液を、1.5時間加熱還流する。25℃に冷却後、混合物を濾過し、その溶媒を減圧下除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9から17%エーテルのヘキサン溶液)により、メチルエステル28(24.5g、98%)を得る。Rf=0.37(シリカゲル、20%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−7.25(c 1.6、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表37】
C18H31IO3Siの計算値(M+Cs+)583.0142、実測値583.0159。
【0174】
スキーム7に説明のようなアリルアルコール29。メチルエステル28(24.5g、54.3mmol、1.0当量)をTHF(280mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却する。DIBAL(163.0mL、CH2Cl2中1M、163.0mmol、3.0当量)を、−78℃で50分にわたり滴下し、反応混合物を更に80分撹拌する。反応混合物を飽和水性ナトリウム−カリウム酒石酸(150mL)で停止し、得られる混合物を25℃に16時間にわたり温める。有機相を分離し、水性相をエーテル(3×250mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水(650mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、17から50%エーテルのヘキサン溶液)により、アルコール29(22.9g、100%)を得る。Rf=0.11(シリカゲル、20%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−7.25(c 1.6、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表38】
C17H31IO2Siの計算値(M+Cs+)555.0192、実測値555.0177。
【0175】
スキーム7に説明のようなトリフェニルメチルエーテル30。アルコール29(23.5g、55.7mmol、1.0当量)をDMF(300mL、0.15M)に溶解し、4−DMAP(11.3g、92.5mmol、1.7当量)および塩化トリチル(22.1g、79.3mmol、1.4当量)を添加する。反応混合物を80℃で21時間撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧下除去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的のエーテル30を油状物として得る(35.3g、95%)。Rf=0.88(シリカゲル、20%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−0.74(c 0.3、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表39】
C36H45IO2Siの計算値(M+Ce+)797.1288、実測値797.1309。
【0176】
スキーム7に記載のようなアルコール31。オレフィン30(35.3g、53.1mmol、1.0当量)をTHF(53mL、1.0M)に溶解し、溶液を0℃に冷却する。9−BBN(149mL、THF中0.5M、74.5mmol、1.4当量)を1.5時間にわたり滴下し、得られる混合物を9時間、0℃で撹拌する。水性NaOH(106mLの3N溶液、319.0mmol、6.0当量)、続いて水性H2O2(32mL、水中30%w/w、319.0mmol、6.0当量)を添加する。撹拌を1時間、0℃で続け、その後反応混合物をエーテル(500mL)および水(500mL)で希釈する。有機相を分離し、水性相をエーテル(2×500mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水(1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9から50%エーテルのヘキサン溶液)により、1級アルコール31(34.6g、95%)を得る。Rf=0.54(シリカゲル、60%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−3.5(c 0.2、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表40】
C36H47IO3Siの計算値(M+Cs+)815.1394、実測値815.1430。
【0177】
スキーム7に説明のようなヨウ化物32。アルコール31(34.6g、50.73mmol、1.0当量)のエーテル(380mL)およびMeCN(127mL)溶液を、0℃に冷却する。イミダゾール(17.3g、253.7mmol、5.0当量)およびPPh3(33.3g、126.8mmol、2.5当量)を次いで添加し、混合物を全ての固体が溶解するまで撹拌する。ヨウ素(33.5g、131.9mmol、2.6当量)を添加し、混合物を45分、0℃で撹拌する。反応を飽和水性Na2S2O3(150mL)の添加により停止し、相を分離する。次いで、水性相をエーテル(2×250mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(750mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5から9%エーテルのヘキサン溶液)により、ヨウ化物32(39.2g、97%)を得る。Rf=0.88(シリカゲル、60%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−2.9(c 2.6、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表41】
C36H46I2O2Siの計算値(M+Cs+)925.0411、実測値925.0450。
【0178】
スキーム7に説明のようなヒドラゾン33。ジイソプロピルアミン(5.0mL、35.28mmol、1.4当量)をN−BuLi(22.0mL、ヘキサン中1.6M、35.28mmol、1.4当量)の32mLのTHF溶液に0℃で添加し、1時間撹拌する。プロピオンアルデヒドのSAMPヒドラゾン(5.6g、32.76mmol、1.3当量)のTHF(16mL)溶液を、この新たに調製したLDAの溶液に0℃で添加する。その温度で16時間撹拌後、得られる黄色溶液を−100℃に冷却し、ヨウ化物32(20.0g、25.23mmol、1.0当量)のTHF(32mL)溶液を2時間にわたり滴下する。混合物を−20℃に20時間にわたり温め、次いで、飽和水性NH4Cl(50mL)に注ぎ、エーテル(3×100mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5から50%エーテルのヘキサン溶液)による精製により、ヒドラゾン33(15.0g、71%)を黄色油状物として得る。Rf=0.63(シリカゲル、40%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−22.7(c0.2、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表42】
C45H63IN2O3Siの計算値(M+Cs+)967.2707、実測値967.2740。
【0179】
スキーム7に説明のようなニトリル34。モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩(MMPP・6H2O、80%、52.4g、84.8mmol、2.5当量)を10分にわたり、速く撹拌しているヒドラゾン33(28.3g、33.9mmol、1.0当量)のMeOH(283mL)、THF(100mL)およびpH7リン酸緩衝液(283mL)の混合物の溶液に0℃で滴下する。混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで、更にTHF(120mL)を2回、30分にわたり添加し、出発物質の溶解を助ける。更に1.5時間撹拌後、反応混合物をNaHCO3の飽和水性溶液(750mL)に注ぎ、生産物をエーテル(750mL)、次いでEtOAc(2×750mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水(1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9から20%エーテルのヘキサン溶液)により、ニトリル34を無色油状物として得る(21.8g、89%)。Rf=0.44(シリカゲル、20%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D+2.9(c 1.2、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表43】
C39H50INO2Siの計算値(M+Cs+)852.1710、実測値852.1738。
【0180】
スキーム7に説明したようなアルデヒド35。ニトリル34(7.01g、9.74mmol、1.0当量)をトルエン(195mL、0.05M)に溶解し、−78℃に冷却する。DIBAL(29.2mL、トルエン中1.0M、29.2mmol、3.0当量)を−78℃で、10分にわたり滴下する。反応混合物を−78℃で、TLCにより完了が確認されるまで撹拌する(1時間)。メタノール(10mL)およびHCl(10mL、水中1.0N)を連続して添加し、得られる混合物を1時間にわたり0℃にする。エーテル(250mL)および水(250mL)を添加し、相を分離する。水性相をエーテル(2×250mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(500mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、17から33%エーテルのヘキサン溶液)により、アルデヒド35を油状物として得る(6.18g、88%)。Rf=0.51(シリカゲル、20%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D+2.0(c 0.3、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表44】
C39H51IO3Siの計算値(M+Cs+)855.1707、実測値855.1672。
【0181】
スキーム8に説明のようなトリス−(シリルエーテル)37および38。ケトン36(Nicolaou, K. C., et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 7974-91 (1997)参照)(1.20g、2.99mmol、1.4当量)のTHF(4.3mL)溶液に、5分にわたり新たに調製したLDA[ジイソプロピルアミン(424μL、3.03mmol、1.45当量)をn−BuLi(2.00mL、ヘキサン中1.52M、3.04mmol、1.45当量)に0℃で添加し、5分後、THF(4.3mL)を添加して調製]に−78℃で滴下する。1.5時間、−78℃で撹拌後、溶液を−40℃に30分にわたり温める。反応混合物を次いで、−78℃に冷却し、アルデヒド35(1.51g、2.09mmol、1.0当量)のTHF(12.5mL)溶液を15分にわたり滴下する。得られる混合物を1時間、−78℃で撹拌し、次いで、飽和水性AcOH(THF中1M溶液3.1mL、3.10mmol、1.5当量)の滴下により停止させる。混合物を次いで、25℃に温め、エーテル(25mL)および飽和水性NH4C1(25mL)の間で分配する。水性相をエーテル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4から20%エーテルのヘキサン溶液)により、未反応ケトン(502mg、42%)、望ましくないアルドール生産物38(705mg、27%)および望ましいアルドール生産物37および未反応アルデヒド35の混合物を得る[1.136g、(1H NMRにより約9:1の比率の37:35)](即ち、37の39%収率)。この混合物を、直接、次段階に使用する。37:(主要)(35を含む混合物から無色油状物として、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル(10から17%EtOAcのヘキサン溶液)により得る。Rf=0.22(シリカゲル、10%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−20.0(c 0.3、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表45】
C60H97IO6Siの計算値3(M+Cs+)1257.4692、実測値1257.4639.38:(少量)無色油状物;Rf=0.38(シリカゲル、20%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−11.9(c2.9、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表46】
C60H97IO6Si3の計算値(M+Cs+)1257.4692、実測値1257.4749。
【0182】
スキーム8に説明のようなテトラ−(シリルエーテル)39。アルコール37(アルデヒド35と9:1の混合物1.136g,0.933mmol、1.0当量)をCH2Cl2(5.0mL)に溶解し、−20℃に冷却し、2,6−ルチジン(470μL、4.04mmol、4.3当量)およびtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロ−メタンスルホネート(695μL、3.03mmol、3.2当量)で処理する。混合物を次いで、2.5時間、ゆっくり0℃に温めながら撹拌する。次いで、反応を飽和水性NaHCO3(25mL)で停止させ、水性相をエーテル(3×25mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水(250mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4から9%エーテルのヘキサン溶液)により、テトラ−(シリルエーテル)39を無色油状物として得る(1.04g、90%)。Rf=0.91(シリカゲル、20%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−16.8(c 0.7、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表47】
C66H111IO6Si4の計算値(M+Ce+)1371.5557、実測値1371.5523。
【0183】
スキーム8に説明のようなアルコール40。テトラ−シリルエーテル39(180mg、0.145mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、0℃でHFpyr.ピリジン/THF混合物溶液(420μL HFピリジン、1.14mLピリジンおよび2.00mL THFを含む貯蔵溶液から調製)(1.5mL)を添加し、得られる溶液を2時間0℃で撹拌する。更なるHFpyr.ピリジン/THF混合物溶液(0.5mL)を次いで添加し、撹拌を更に1時間、0℃で続ける。反応を飽和水性NaHCO3の注意深い添加により停止させ、生産物をEtOAc(3×25mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を次いで乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%エーテルのヘキサン溶液)により、アルコール40を薄黄色油状物として得る(137mg、84%)。Rf=0.36(シリカゲル、40%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−26.0(c 0.3、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表48】
C60H97IO6Si3の計算値(M+Cs+)1257.4692、実測値1257.4780。
【0184】
スキーム8に説明のようなアルデヒド41。塩化オキザリル(150μL、1.72mmol、2.0当量)のCH2Cl2(10mL)溶液に、−78℃でDMSO(247μL、3.48mmol、4.0当量)を滴下する。10分、−78℃で撹拌後、アルコール40(960mg、0.853mmol、1.0当量)のCH2Cl2(10mL)溶液を滴下する。得られる溶液を−78℃で1時間撹拌し、次いで、Et3N(714μL、5.12mmol、6.0当量)を添加し、反応混合物を25℃に30分にわたり温める。水(30mL)を添加し、生産物をエーテル(3×40mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、次いで、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、17から50%エーテルのヘキサン溶液)により、アルデヒド41を無色油状物として得る(943mg、98%)。Rf=0.74(シリカゲル、40%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−10.8(c 0.1、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表49】
C60H95IO6Si3の計算値(M+Cs+)1255.4536、実測値1255.4561。
【0185】
スキーム8に説明のようなカルボン酸42。アルデヒド41(943mg、0.839mmol、1.0当量)のt−BuOH(38.5mL)およびH2O(8.4mL)溶液に、2−メチル−2−ブテン(31.5mL、THF中2M、63.0mmol、75当量)およびNaH2PO4(250mg、2.08mmol、2.5当量)、続いてNaClO2(380mg、4.20mmol、5.0当量)を添加し、得られる混合物を25℃で40分撹拌する。揮発物を次いで減圧下除去し、残渣をEtOAc(40mL)および食塩水(40mL)の間で分配し、相を分離する。次いで、水性相をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、次いで、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60%エーテルのヘキサン溶液)によりカルボン酸42を油状物として得る(956mg、100%)。Rf=0.47(シリカゲル、40%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−19.6(c 0.2、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表50】
C60H95IO7Si3の計算値(M+Cs+)1271.4485、実測値1271.4550。
【0186】
スキーム8に説明のようなヒドロキシ酸43。カルボン酸42(956mg、0.839mmol、1.0当量)のTHF(17mL)溶液を、0℃でTBAF(5.0mL、THF中1.0M、5.00mmol、6.0当量)で処理し、混合物を25℃に19時間にわたり温める。次いで、反応を飽和水性NH4Cl(40mL)の添加により停止し、生産物をEtOAc(3×40mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中5%MeOH)により、ヒドロキシ酸43を黄色油状物として得る(817mg、95%)。Rf=0.27(シリカゲル、CH2Cl2中5%MeOH);[α]22 D−11.4(c 0.2、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表51】
C54H81IO7Si2の計算値(M+Cs+)1157.3620、実測値1157.3669。
【0187】
スキーム8に説明のようなマクロラクトン44。ヒドロキシ酸43(1.06g、1.04mmol、1.0当量)のTHF(15mL,0.07M)溶液に、Et3N(870μL、0.24mmol、6.0当量)および2,4,6−トりクロロベンゾイルクロライド(390μL、2.50mmol、2.4当量)を添加する。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで、ゆっくり2時間にわたりシリンジポンプを介して4−DMAP(280mg、2.29mmol、2.2当量)のトルエン(208mL、43を基本にして0.005M)溶液を75℃で添加する。混合物をその温度で更に0.5時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルのプラグを通して濾過し、50%エーテルのヘキサン溶液で溶出する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、17%エーテルのヘキサン溶液)により、マクロラクトン44を無色泡状物として得る(877mg、84%)。Rf=0.19(10%エーテルのヘキサン溶液);[α]22 D−7.4(c 0.2、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表52】
C54H79IO6Si2の計算値(M+Cs+)1139.3514、実測値1139.3459。
【0188】
スキーム8に説明のようなトリオール24。マクロラクトン44(608mg、0.604mmol、1.0当量)のTHF(45mL)に、0℃でHFpyr.(15mL)を添加する。得られる混合物を25℃に15時間にわたり温め、次いで、0℃に冷却して飽和水性NaHCO3(50mL)の注意深い添加により停止させる。生産物を次いで、EtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、次いで、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60%EtOAcのヘキサン溶液)により、トリオール24を無色泡状物として得る(280mg、86%)。Rf=0.32(シリカゲル、60%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−32.1(c 0.2、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表53】
C23H37IO6の計算値(M+Cs+)669.0689、実測値669.0711。
【0189】
スキーム9に説明のようなマクロラクトン45。ヨウ化ビニル24(55mg、0.103mmol、1.0当量)、スタナン8j(84mg、0.207mmol、2.0当量)およびPdCl2(MeCN)2(4mg、0.015mmol、0.15当量)の脱気DMF(1mL、0.1M)溶液を、25℃で33時間、マクロラクトン18dの製造に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、80%EtOAcのヘキサン溶液)後、出発ヨウ化ビニル24(21mg、39%)およびマクロラクトン45(30mg、56%)を得る。Rf=0.48(シリカゲル、80%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−48.3(c 0.2、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表54】
C22H40FNO6S(M+Cs+)の計算値(M+Cs+)658.1615、実測値658.1644。
【0190】
スキーム9に説明のようなマクロラクトン46。ヨウ化ビニル24(32mg、0.060mmol、1.0当量)、スタナン8p(28mg、0.101mmol、1.7当量)およびPdCl2(MeCN)2(1.7mg、0.07mmol、0.1当量)の脱気DMF(650μL、0.1M)の溶液を、25℃で20時間、マクロラクトン18dの製造に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、80%EtOAcのヘキサン溶液)後、出発ヨウ化ビニル24(6mg、19%)およびマクロラクトン46(17mg、54%)を得る。Rf=0.37(シリカゲル、80%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−48.7(c 0.15、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表55】
C27H41NO7Sの計算値(M+Cs+)656.1658、実測値656.1675。
【0191】
スキーム9に説明のようなマクロラクトン47。ヨウ化ビニル24(41mg、0.076mmol、1.0当量)、スタナン8r(61mg、0.151mmol、2.0当量)およびPdCl2(MeCN)2(4mg、0.015mmol、0.2当量)の脱気DMF(760μL、0.1M)溶液を、25℃で21時間、マクロラクトン18dの製造に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、80%EtOAcのヘキサン溶液)後、出発ヨウ化ビニル24(6mg、15%)およびマクロラクトン47(20.5mg、51%)を得る。Rf=0.41(シリカゲル、80%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−86.0(c 0.25、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表56】
C28H43NO6Sの計算値(M+Na+)544.2709、実測値544.2724。
【0192】
スキーム9に説明のようなマクロラクトン48。ヨウ化ビニル24(26mg、0.048mmol、1.0当量)、スタナン8h(29mg、0.072mmol、1.5当量)およびPdCl2(MeCN)2(1.5mg、0.006mmol、0.1当量)の脱気DMF(480μL、0.1M)溶液を25℃で15時間、マクロラクトン18dの製造に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、EtOAc)後、出発ヨウ化ビニル24(10.5mg、40%)およびマクロラクトン48(10.5mg、41%)を得る。Rf=0.27(シリカゲル、EtOAc);[α]22 D−43.0(c 0.14、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表57】
C27H41NO7Sの計算値(M+Cs+)656.1658、実測値656.1677。
【0193】
スキーム9に説明のようなマクロラクトン49。ヨウ化ビニル24(37mg、0.069mmol、1.0当量)、スタナン8q(47mg、0.117mmol、1.7当量)およびPd(PPh3)4(10mg、0.009mmol、0.13当量)の脱気トルエン(780μL、0.1M)溶液を、100℃で2時間、マクロラクトン18hの合成に関して記載の方法に従って加熱し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、80%EtOAcのヘキサン溶液)後、マクロラクトン49(5.5mg、15%)を得る。Rf=0.35(シリカゲル、80%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−48.1(c 0.27、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表58】
C28H41NO6Sの計算値(M+Cs+)652.1709、実測値652.1693。
【0194】
スキーム9に説明のようなフッ化物50。トリオール45(3.6mg、0.007mmol、1.0当量)のCH2Cl2(0.1mL、0.07M)溶液を、−78℃でDAST(CH2Cl2中11μLの0.7M溶液、0.008mmol、1.1当量)で処理し、混合物を−78℃で10分撹拌する。次いで、反応を飽和水性NaHCO3(500μL)の添加により停止させ、混合物を25℃に温める。生産物を次いで飽和水性NaHCO3(5mL)およびCH2Cl2(5mL)の間で分配し、相を分離する。水性相をCH2Cl2(2×5mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、次いで、減圧下で濃縮する。分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、40%EtOAcのヘキサン溶液)によりフッ化物50(2.1mg、58%)を得る。Rf=0.39(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−34.4(c 0.09、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表59】
C27H39F2NO5Sの計算値(M+H+)528.2595、実測値528.2610。
【0195】
スキーム9に説明のようなフッ化物51。トリオール46(8.2mg、0.016mmol、1.0当量)のCH2Cl2(200μL、0.08M)溶液を、−78℃でDAST(0.025mL、0.019mmol、1.2当量)で処理し、得られる混合物を−78℃で10分、フッ化物50の製造に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、30%EtOAcのヘキサン溶液)後、フッ化物51(3.5mg、43%)を得る。Rf=0.57(シリカゲル、60%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−41.7(c 0.11、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表60】
C27H40FNO6Sの計算値(M+H+)526.2639、実測値526.2625。
【0196】
スキーム9に説明のようなフッ化物52。トリオール47(12.5mg、0.024mmol、1.0当量)のCH2Cl2(500μL、0.05M)溶液を、−78℃でDAST(250μL、CH2Cl2中0.1M、0.025mmol、1.05当量)で処理し、得られる混合物を−78℃で10分、フッ化物50の合成に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、60%EtOAcのヘキサン溶液)後、フッ化物52(5.1mg、41%)を得る。Rf=0.19(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−68.6(c 0.22、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表61】
C28H42FNO5Sの計算値(M+Cs+)656.1822、実測値656.1843。
【0197】
スキーム9に説明のようなフッ化物53。トリオール49(6.0mg、0.0151mmol、1.0当量)のCH2Cl2(1.5mL、0.01M)溶液を、−78℃でDAST(0.20mL、CH2Cl2中0.08M、0.016mmol、1.1当量)で処理し、得られる混合物を−78℃で10分、フッ化物50の合成に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、50%EtOAcのヘキサン溶液)後、フッ化物53(3.0mg、50%)を得る。Rf=0.50(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−12.4(c 0.2、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表62】
C28H40FNO5Sの計算値(M+H+)522.2689、実測値522.2704。
【0198】
スキーム9に説明のようなエポキシド54。アリルアルコール45(25.4mg、0.049mmol、1.0当量)および4ÅモレキュラーシーブのCH2Cl2(0.50mL)溶液に、−40℃で(+)−ジエチル−D−酒石酸(41μL、CH2Cl2中0.59M、0.024mmol、0.5当量)、続いてチタニウムイソプロポキシド(55μL、CH2Cl2中0.35M、0.019mmol、0.4当量)を滴下する。1時間、その温度の後、t−ブチルヒドロキシペルオキサイド(デカン中22μLの5M溶液、0.110mmol、2.2当量)を添加し、反応混合物を−30℃で2時間撹拌する。反応混合物をセライトを通して飽和水性Na2SO4(10mL)に濾過し、EtOAc(10mL)で溶出する。得られる2相性混合物を次いで1時間撹拌し、相を分離する。水性相をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮する。分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、80%EtOAcのヘキサン溶液)により、エポキシド54(13.5mg、52%)を得る。Rf=0.23(シリカゲル、80%EtOAcのヘキサン溶液):[α]22 D−55.4(c 0.06、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表63】
C27H40FNO7Sの計算値(M+H+)542.2588、実測値542.2575。
【0199】
スキーム9に説明のようなエポキシド55。アリルアルコール46(22mg、0.042mmol、1.0当量)および4ÅモレキュラーシーブのCH2Cl2(420μL)溶液に、−40℃で(+)−ジエチル−D−酒石酸(4μL、0.021mmol、0.5当量)、続いてチタニウムイソプロポキシド(5μL、0.016mmol、0.4当量)を滴下し、1時間その温度の後、t−ブチルヒドロペルオキサイド(18μLデカン中5M溶液、0.092mmol、2.2当量)を、エポキシド54の合成に関して記載の方法に従って滴下し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、80%EtOAcのヘキサン溶液)の後、エポキシド55(16mg、70%)を得る。Rf=0.25(シリカゲル、80%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−44.8(c 1.4、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表64】
C27H41NO8Sの計算値(M+Cs+)672.1607、実測値672.1584。
【0200】
スキーム9に説明のようなフッ化物58。トリオール54(5.0mg、0.009mmol、1.0当量)のCH2Cl2(1mL、0.01M)溶液を、−78℃でDAST(CH2Cl2中0.25mLの0.1M溶液、0.025mmol、1.05当量)で、フッ化物50の合成に関して記載の方法にしたがって処理し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、60%EtOAcのヘキサン溶液)後、フッ化物58(2.0mg、41%)を得る。Rf=0.22(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液);IR(薄フィルム)
【表65】
MS(エレクトロスプレー)、C27H39F2NO6 Sの計算値(M+H+)544、実測値544。
【0201】
スキーム9に説明のようなフッ化物59。トリオール55(15mg、0.028mmol、1.0当量)のCH2Cl2(280μL、0.1M)の溶液を、−78℃でDAST(5μL、0.038mmol、1.4当量)で、フッ化物50の合成に関して記載の方法にしたがって処理し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、50%EtOAcのヘキサン溶液)の後、フッ化物59(4.0mg、26%)を得る。Rf=0.42(シリカゲル、80%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−29.4(c 0.33、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表66】
C27H40FNO7Sの計算値(M+Cs+)674.1564、実測値674.1594。
【0202】
スキーム10に示すようなエポキシド57。アリルアルコール24(81mg、0.151mmol、1.0当量)および4ÅモレキュラーシーブのCH2Cl2(1.25mL)溶液に、−40℃で(+)−ジエチル−D−酒石酸(13μL、0.076mmol、0.5当量)、続いてチタニウムイソプロポキシド(18μL、0.060mmol、0.4当量)を、1時間その温度の後、t−ブチルヒドロペルオキサイド(デカン中66μLの5M溶液、0.330mmol、2.2当量)を滴下し、エポキシド54の合成に関して記載の方法にしたがって反応を続け、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80%EtOAcのヘキサン溶液)後、エポキシド57(74mg、89%)を得る。Rf=0.34(シリカゲル、80%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−32.5(c 0.3、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表67】
C23H37IO7の計算値(M+Na+)575.1483、実測値575.1462。
【0203】
スキーム9に説明のようなエポキシド56。ヨウ化ビニル57(20mg、0.036mmol、1.0当量)、スタナン8r(29mg、0.072mmol、1.5当量)およびPdCl2(MeCN)2(2.0mg、0.004mmol、0.1当量)の脱気DMF(360μL、0.1M)溶液を、25℃で20時間、ラクトン18dの合成に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、EtOAc)後、出発ヨウ化ビニル57(6mg、30%)およびマクロラクトン56(10mg、51%)を得る。Rf=0.23(シリカゲル、80%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−60.0(c 0.14、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表68】
C28H43NO7Sの計算値(M+Na+)560.2658、実測値560.2640。
【0204】
スキーム10に説明のようなビス−シリルエーテル61。トリオール57(83mg、0.150mmol、1.0当量)のDMF(1.5mL、0.1M)溶液に、Et3N(315μL、2.26mmol、15当量)、続いてTMSCl(152μL、1.20mmol、8当量)を添加し、混合物を25℃で12時間撹拌する。混合物を次いで、減圧下濃縮し、得られる油状物をエーテル(10mL)および水(10mL)の間で分配し、相を分離する。水性相をエーテル(3×10mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮し、次いで、シリカゲルの短プラグを通して濾過する。得られる濾液を濃縮し、CH2Cl2(5ml)に溶解し、シリカゲル(1g)を添加する。得られるスラリーを25℃で12時間撹拌し、濾過し、濃縮して最後にシリカゲルの短プラグを通し、ビス−シリルエーテル61を泡状物として得る(103mg、98%)。Rf=0.48(シリカゲル、60%Et2Oのヘキサン溶液);[α]22 D−19.1(c 0.23、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表69】
C29H53IO7Si2の計算値(M+Cs+)829.1429、実測値829.1459。
【0205】
スキーム10に説明のようなアルデヒド62。アルコール61(20mg、0.029mmol、1.0当量)および4ÅモレキュラーシーブのCH2Cl2(0.25mL)懸濁液に、NMO(10mg、0.085mmol、3.0当量)、続いてTPAP(1mg、0.003mmol、0.1当量)を添加する。得られるスラリーを25℃で40分撹拌し、次いで、シリカの短プラグを通して濾過し、アルデヒド62(18mg、90%)を得る。Rf=0.66(シリカゲル、60%Et2Oのヘキサン溶液);IR(薄フィルム)
【表70】
C29H51IO7Si2の計算値(M+Cs+)827.1272、実測値827.1304。
【0206】
スキーム10に説明のようなオレフィン63。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(ナトリウムアミド(Aldrich)との104mg混合物、0.250mmol、9.7当量)のTHF(2.0mL)溶液を、少しずつアルデヒド62(18.0mg、0.026mmol、1.0当量)のTHF(0.5mL)溶液に、5℃で反応の完了がTLCで確認されるまで添加する。飽和水性NH4Cl(1mL)を添加し、生産物をエーテル(3×2mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、次いで、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15%エーテルのヘキサン溶液)により、オレフィン63(11.7mg、65%)を得る。Rf=0.50(シリカゲル、20%Et2Oのヘキサン溶液);[α]22 D−17.9(c 0.2、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表71】
C30H53IO6Si2の計算値(M+Cs+)825.1480、実測値825.1450。
【0207】
スキーム10に説明のようなマロラクトン65。オレフィン63(15mg、0.022mmol、1.0当量)のEtOH(1.0mL)溶液をヒドラジン(17μL、0.500mmol、25.0当量)およびH2O2(25μL、水中30%w/w、0.370mmol、16.0当量)で処理し、得られる混合物を0℃で3時間撹拌する。混合物を次いで、エーテル(4mL)および水(2mL)の間で分配し、相を分離する。水性相をエーテル(3×4mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮して泡状物(15.0mg)を得、それをTHF(1.5mL)に溶解し、HFpyr.ピリジン/THF(600mL)溶液で処理し、混合物を0℃で2時間撹拌する。反応混合物を次いで飽和水性NaHCO3(5mL)で停止させ、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80%エーテルのヘキサン溶液)により、マクロラクトン65(9.4mg、75%)を得る。Rf=0.06(シリカゲル、60%Et2Oのヘキサン溶液);[α]22 D−19.3(c 0.33、CHCl3);
【表72】
C24H39IO6の計算値(M+Cs+)683.0846、実測値683.0870。
【0208】
スキーム10に説明のようなマクロラクトン66。ヨウ化ビニル65(9.4mg、0.017mmol、1.0当量)、スタナン8j(10mg、0.036mmol、2.1当量)およびPdCl2(MeCN)2(1.0mg、0.004mmol、0.2当量)の脱気DMF(250μL、0.07M)溶液を、25℃で15時間、マクロラクトン18dの製造に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、EtOAc)後、マクロラクトン66(4.6mg、52%)を得る。Rf=0.40(シリカゲル、80%EtOAcのヘキサン溶液);[α]22 D−30.0(c 0.17、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表73】
C28H42FNO6Sの計算値(M+Cs+)672.1771、実測値672.1793。
【0209】
スキーム10に説明のようなマクロラクトン67。ヨウ化ビニル65(11mg、0.020mmol、1.0当量)、スタナン8p(14mg、0.034mmol、1.7当量)およびPdCl2(MeCN)2(1.0mg、0.004mmol、0.2当量)の脱気DMF(250μL、0.08M)溶液を、25℃で20時間、マクロラクトン18dの製造に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、EtOAc)後、マクロラクトン67(8.5mg、79%)を得る。Rf=0.68(シリカゲル、Et2O);[α]22 D−44.7(c 0.08、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表74】
C28H43NO7Sの計算値(M+Cs+)670.1815、実測値670.1837。
【0210】
スキーム10に説明のようなマクロラクトン68。ヨウ化ビニル65(5.8mg、0.011mmol、1.0当量)、スタナン8r(10mg、0.025mmol、2.3当量)およびPdCl2(MeCN)2(1.0mg、0.004mmol、0.3当量)の脱気DMF(100μL、0.1M)溶液を、25℃で23時間、マクロラクトン18dの製造に関して記載の方法にしたがって撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー(250mmシリカゲルプレート、EtOAc)後、マクロラクトン68(3.7mg、65%)を得る。Rf=0.45(シリカゲル、Et2O);[α]22 D−33.3(c 0.09、CHCl3);IR(薄フィルム)
【表75】
C29H45NO6Sの計算値(M+Cs+)668.2022、実測値668.2042。
【0211】
チューブリン重合化および細胞毒性アッセイ
チューブリン重合化を、Bollag et Cancer Res. 1995, 55, 2325-2333により開発された濾過比色法により測定する。精製チューブリン(1mg/mL)を37℃で30分、各化合物(20mM)のMEM緩衝液[(100mM 2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸、pH6.75、1mMエチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)、N,N,N',N'−テトラ酢酸、および1mM MgCl2]溶液の存在下、インキュベートする;次いで、混合物を、非重合化チューブリンを除去するために96ウェルMillipore Multiscreen Durapore親水性0.22μmポアサイズ濾過プレートで濾過する;回収した重合化チューブリンをアミドブラック溶液で染色し、Milecular Devices Microplate Readerでの色素溶液の吸光度の測定により定量する。全ての細胞系の成長を先に記載にように96ウェルプレートでのタンパク質の定量により評価する。簡単に、500個の細胞をプレートの各ウェルに蒔き、種々の濃度のエポシロンと37℃で加湿した5%CO2中、4日間インキュベートする。細胞の50%トリクロロ酢酸での固定後、タンパク質の量に対応する光学密度を25mM NaOH溶液(50%メタノール:50%水)中で、546nmの波長で測定する。IC50を細胞成長を50%阻害するのに必要な医薬の投与量として定義する。
【0212】
スキーム11は、Nicolaou et al. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 7974-7991に記載の、および上記のスキーム11の記載に示すような条件を使用して示す。
【0213】
スキーム11に説明するようなヨウ化ビニル7002。ジヨウジド7001(1当量;57から)およびシアノホウ化水素ナトリウム(10当量)を無水HMPA(0.2M)に溶解し、得られる混合物を45−50℃に48時間加熱する。室温に冷却後、水を添加し、水性相を4回酢酸エーテルで抽出する。合わせた有機フラクションを乾燥し(Na2SO4)、シリカゲルの短プラグを通して濾過し、痕跡量のHMPA(50%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)を除去する。溶媒の蒸発に続き、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(50%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製し、純粋ヨウ化ビニル7002(84%)を得る。
Claims (7)
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
- 増殖性疾患の処置に使用するための請求項1に記載の化合物。
- 増殖性疾患の処置用医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 活性成分として増殖性疾患の処置に有効である量の請求項1に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に含む、増殖性疾患の処置のために温血動物への投与に適した医薬組成物。
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