JP4668904B2 - α1−アンチトリプシン溶液の製造方法 - Google Patents
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Description
(a)A1AT含有溶液をイオン交換クロマトグラフィーに付す工程;
(b)洗浄剤、及び任意に脂質エンベロープで被覆されたウイルスを不活化するための溶媒を加える工程;
(c)その後、塩濃度を上げて洗浄剤を塩析する工程
を含む、A1AT含有溶液からのA1ATの製造方法によって達成される。
(a)A1AT含有溶液を陰イオン交換クロマトグラフィーに付す工程;
(b)任意に、ヘパリンアフィニティークロマトグラフィー及び/または疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)工程;
(c)洗浄剤、及び、任意に脂質エンベロープで被覆されたウイルスを不活化するための溶媒を添加する工程;
(d)続いて、これらの化学物質及びタンパク不純物を塩析する工程;
(e)少なくとも1つ以上のウイルス不活化及び/または除去工程に付す工程。
再構築のため、凍結コーンIV1ペーストを20mMトリス溶液中、重量比1:9で、アルカリ性のpHで3時間攪拌しながら溶解する。
この方法工程に好ましいクロマトグラフィー材料は、DEAE-セファロースFF(ファースト・フロー(Fast Flow))であるが、各陰イオン交換材料について、当業者が条件も適合することが可能である。充填したDEDA-セファロースFFクロマトグラフィーカラムは、20mMトリス溶液(pH8.0)で平衡化する。その後、溶解したコーンIV1ペーストをpH8.0で適用する。平衡緩衝液で洗浄し、その後、緩衝溶液での洗浄工程を行う。次に、マトリックスに結合したA1ATは、20mMトリス、0.075M NaCl、pH8.0でカラムを洗浄することによって溶出することができる。このようにして得られたA1AT溶液の比活性は、約0.5PEU/mgタンパク質(PEU:血漿等価単位(plasma equivalent unit);ヒト血漿1ml中に見られる平均A1AT量または活性に相当)である。カラムは高塩緩衝液(例えば、2M NaCl)で溶出し、クロマトグラフィー用ゲルは、その後、それ自体公知の方法によって再生することができる。
このようにして得られた溶離液を限外濾過で濃縮する。その後、医薬品(WFI)として用いるために、トリトンX−100、TnBP及び水を予め混合した溶液を加え、最終濃度をトリトンX−100で1%(w/w)、TnBPで0.3%(w/w)とする。SD処理を、緩やかに攪拌しながら、20℃で4時間実施する。
SD試薬を除去し、望ましくない共存するタンパク質を沈殿させるため、A1AT含有溶液を、1.5Mクエン酸ナトリウム及び20mMトリスを含有するpH7.0の溶液で希釈する。クエン酸塩濃度が1Mになるまで、攪拌下、少なくとも15分にわたって添加する。続いて、本方法の溶液を、緩やかに攪拌しながら、少なくとも1時間インキュベーションする。その後、形成された白色沈殿を濾過によって分離する。これによって、SD試薬の濃度が10ppm未満に低下し、かつ、望ましくない共存するタンパク質及び変性A1ATも分離される。
A1AT製品のウイルス安全性をさらに高めるために、UF/DFによって低分子物質を除去した後、このようにして得られた溶液を、ポール社のDV20フィルター等の、名目除外サイズ(nominal exclusion size)が15〜20nmのフィルターで濾過する。
濾過後の製品中のトリトンX−100及びTNBPの濃度は5ppm未満であった。製品中のA1AT及び他のタンパク質成分の量を定量し、溶媒/洗浄剤処理前に定量した量と比較した。以下の回収率を算出した。
(-2-マクログロブリン < 10%
ハプトグロビン < 40%
(-1酸性糖タンパク質 < 10%
IgG < 10%
IgA < 10%
IgM < 10%
実施例1に記載した方法を一部変更し、イオン交換クロマトグラフィーからのA1AT含有溶出液をヘパリン・セファロースに接触させる。A1ATは、ヘパリン・セファロースカラムに結合せずに通過する。回分操作を用いる場合、A1ATは上澄中に残る。カラム溶出液または回分変形型からの上澄のさらなる処理は、実施例1に記載した通りに実施する。このようにして得られた製品は、純度が上がっていることが特徴である。
Claims (19)
- 以下の工程:
(a)A1AT含有溶液をイオン交換クロマトグラフィーに付す工程;
(b)工程(a)におけるイオン交換クロマトグラフィーによって得られるA1AT含有溶液に、洗浄剤を加える工程;
(c)工程(b)の後に、塩濃度を上げて洗浄剤を塩析する工程;及び
(d)工程(c)の後に、該溶液のイオン強度を限外濾過/透析濾過によって減じる工程
を含む、A1AT含有溶液において他のタンパク質成分からA1ATを精製することによるA1ATの製造方法。 - 工程(b)において、工程(a)におけるイオン交換クロマトグラフィーによって得られるA1AT含有溶液に、脂質エンベロープで被覆されたウイルスを不活化する溶媒をさらに加える、請求項1に記載の方法。
- 前記A1AT含有溶液が、血漿、その分画、又は再構築された血漿分画IV1(コーン)より得られたものである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記A1AT含有溶液が、組み換えまたは遺伝子導入により発現したA1AT、または培養上清に由来するものであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- イオン交換クロマトグラフィーを、アニオン交換ゲルで実施することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- イオン交換クロマトグラフィーを、ジエチルアミノエチル修飾架橋型アガロースで実施することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 工程(b)による前記ウイルス不活化が、ポリ(オキシエチレン)=オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、TnBP及び/またはカプリル酸またはカプリレートを用い、インキュベーション時間0.1〜4時間、かつ4〜20℃で達成されることを特徴とする請求項2〜6のいずれかに記載の方法。
- 工程(b)による前記ウイルス不活性化が、最終濃度0.1〜1%(w/w)のポリ(オキシエチレン)=オクチルフェニルエーテル、及び/又は最終濃度0.03〜0.3%(w/w)のTnBPを用いて達成されることを特徴とする請求項2〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(b)による前記ウイルス不活性化が、インキュベーション時間1〜4時間、かつ15〜20℃で達成されることを特徴とする請求項7又は8に記載方法。
- 工程(c)において該溶液の塩濃度を0.5〜1Mとすることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 工程(c)において形成される粒子を濾過によって除去することを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 工程(c)の後に、クロマトグラフィーを疎水性クロマトグラフィー物質で実施することを特徴とする、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 工程(a)の後、かつ工程(b)の前に、該A1AT含有分画の処理を固定化形態のヘパリン(ヘパリンゲル)を含む材料を用いて実施することを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 工程(c)の後に、さらなるウイルス不活化工程を実施することを特徴とする、請求項5〜7のいずれかに記載の方法。
- さらなるウイルス不活性化工程を、クエン酸ナトリウム、アミノ酸、糖またはそれらの混合物の存在下で実施することを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- 工程(d)の後に、ウイルス粒子の分離を実施することを特徴とする、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 前記ウイルス粒子の分離を、ナノ濾過で実施することを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 前記ウイルス粒子の分離を、15〜20nmの細孔サイズのフィルターを用いたナノ濾過で実施することを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 最終工程として、得られたA1AT分画を、液体、凍結または凍結乾燥製剤として保存することを特徴とする、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
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