JP4543986B2 - マイクロ総合分析システム - Google Patents
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Description
ンサーなど)を微細化して1チップ上に集積化したシステムが開発されている(特許文献
1)。これは、μ−TAS(Micro total Analysis System)、バイオリアクタ、ラブ・
オン・チップ(Lab-on-chips)、バイオチップとも呼ばれ、医療検査・診断分野、環境測定分野、農産製造分野でその応用が期待されている。現実には遺伝子検査に見られるように、煩雑な工程、熟練した手技、機器類の操作が必要とされる場合には、自動化、高速化および簡便化されたミクロ化分析システムは、コスト、必要試料量、所要時間のみならず、時間および場所を選ばない分析を可能とすることによる恩恵は多大と言える。
いて混合比が1:1からかけ離れた高い比率であっても、2流体の安定的な混合比を確保できることを課題とする。
マイクロポンプに連通させるための流路開口を有するポンプ接続部と、流体が流通する流路と、2以上の流体が合流して混合される流体混合部と、が少なくとも設けられた検査チップと、
システム本体と、を備え、
少なくともそのシステム本体は、
ベース本体と、
そのベース本体内に配置され、該検査チップに連通させるための流路開口を有するチップ接続部と、形状が略同一の複数のマイクロポンプと、を含むマイクロポンプユニットと、
検出処理装置と、
少なくとも該マイクロポンプユニットの機能と該検出処理装置の機能とを制御する制御
装置と、を備え、
該流体混合部において合流する第1流体と第2流体との混合比が、略m:nの割合(mおよびnは同時に1であることはない)となるようにする際に、
第1流体を前記流体混合部に送出する第1のマイクロポンプから前記流体混合部までの第1流路と、第2流体を前記流体混合部に送出する第2のマイクロポンプから前記流体混合部までの第2流路との合流点での第1流体と第2流体との流量比が、下記式に比例するように、前記第1のマイクロポンプの第1実効的内部流路抵抗、前記第2のマイクロポンプの第2実効的内部流路抵抗、前記第1流路の第1流路抵抗、前記第2流路の第2流路抵抗が設定されているとともに、
前記第1および第2のマイクロポンプの駆動電圧を実質的に略同一にしながら合流する第1流体と第2流体との量比を調整することを特徴とする。
前記第1及び第2流路の断面積もしくは前記第1及び第2流路の長さが異なることにより、前記第1及び第2流路抵抗が異なることを特徴としている。
また、本発明のマイクロ総合分析システムは、
前記流体混合部において、
合流する第1流体を送出する第3のマイクロポンプおよび第3流路を更に備え、合流する第1流体と第2流体の量比を調整することを特徴とする。
前記の流体が流通する流路が、前記検査チップ上に設けたマイクロメートルオーダー幅の微細流路であることを特徴とする。
また、本発明のマイクロ総合分析システムは、
前記マイクロポンプが、ピエゾポンプであることを特徴とする。
前記検査チップのポンプ接続部と前記マイクロポンプユニットのチップ接続部とを液密に密着させた状態で該検査チップを該ベース本体内に装着した後、
該検査チップにおいて検体中の標的物質を分析することを特徴とする。
上記のいずれかに記載のマイクロ総合分析システムにおいて、流体混合部において合流する第1流体と第2流体との混合比が、略m:nの割合(mおよびnは同時に1であることはない)となるようにする際に、
第1及び第2流体をそれぞれ送出する各マイクロポンプの駆動電圧を実質的に略同一にしながら、合流前の第1及び第2流体が流通するそれぞれの流路とその流路に接続されたマイクロポンプの内部流路との流路抵抗を違えることにより、合流する第1流体と第2流体との量比を調整することを特徴とする。
前記の流路抵抗を違えることは、合流する第1流体と第2流体を送出する流路の断面積もしくは流路の長さを違えることであることを特徴とする。
〔発明の詳細な説明〕
本明細書において、「流体」とは、流体収容部などからマイクロポンプにより送出され、チップ内の流路を流れるものであり、適用する流体として液体、流動体、気体などであってもよい。対象とする流体は、実際は液体であることが多く、具体的には、各種の試薬類、試料液、変性剤液、洗浄液、駆動液などが該当する。
「微細流路」は、検査チップに形成された微小な溝状の流路のことである。試薬類などの収容部、反応部位もしくは検出部位が、容量の大きい広幅の液溜め状に形成されている場合にも、これらを含めて「微細流路」ということもある。「遺伝子」とは、何らかの機能を発現する遺伝情報を担うDNAまたはRNAをいうが、単に化学的実体であるDNA、RNAの形でいうこともある。分析対象である標的物質を「アナライト」ということもある。
・本発明のマイクロ総合分析システムの概要
本発明のマイクロ総合分析システムは、
マイクロポンプに連通させるための流路開口を有するポンプ接続部と、流体が流通する流路と、2以上の流体が合流して混合される流体混合部と、が少なくとも設けられた検査チップと、
システム本体と、
を備え、そのシステム本体は、少なくとも
ベース本体と、
そのベース本体内に配置され、該検査チップに連通させるための流路開口を有するチップ接続部と、形状が略同一の複数のマイクロポンプとを含むマイクロポンプユニットと、
検出処理装置と、
少なくとも該マイクロポンプユニットの機能と該検出処理装置の機能とを制御する制御
装置と、
を備え、
該流体混合部において合流する2流体の混合比が、略m:nの割合(mおよびnは同時に1であることはない)となるようにする場合には、各マイクロポンプの駆動電圧を実質的に略同一にしながら合流する量比を調整していることを特徴としている。
ステムに搭載されたソフトウェアに組み込まれている。測定試料である検体の前処理、反応および検出の一連の分析工程は、前記のマイクロポンプ、検出処理装置および制御装置とが一体化されたシステム装置本体1にチップを装着した状態で行なわれる。装着したチップに試料を注入してから、あるいは試料を注入したチップを装置本体に装着してから分析を開始してもよい。試料および試薬類の送液、前処理、混合に基づく所定の反応および光学的測定が、一連の連続的工程として自動的に実施され、測定データが、必要な条件、記録事項とともにファイル内に格納される形態が望ましい。
・流体収容部
検査チップ2には、流体収容部として試料液を収容する試料収容部のほか、各試薬を収容するための複数の試薬収容部が設けられ、この試薬収容部には所定の反応に用いる試薬類、洗浄液、変性処理液などが収容される。
・マイクロポンプ11
マイクロポンプとしては、アクチュエータを設けた弁室の流出入孔に逆止弁を設けた逆止弁型のポンプなど各種のものが使用できるが、ピエゾポンプを用いることが好適である。図2(a)は、ピエゾポンプの一例を示した断面図、図2(b)は、その上面図である。このマイクロポンプには、第1液室48、第1流路46、加圧室45、第2流路47、および第2液室49が形成された基板42と、基板42上に積層された上側基板41と、上側基板41上に積層された振動板43と、振動板43の加圧室45と対向する側に積層された圧電素子44と、圧電素子44を駆動するための駆動部(図示せず)とが設けられている。この駆動部と、圧電素子44表面上の2つの電極とは、フレキシブルケーブルなどによる配線で接続されており、かかる接続を通じて当該駆動部の駆動回路によって圧電素子44に特定波形の電圧を印加する構成となっている。
から外方向へゆっくり振動板43を変位させて小さい差圧を与えながら加圧室45の体積を増加させると、流体は同図のB方向へ送液される。逆に、加圧室45の外方向へ素早く振動板43を変位させて大きい差圧を与えながら加圧室45の体積を増加させ、次いで加圧室45から内方向へゆっくり振動板43を変位させて小さい差圧を与えながら加圧室45の体積を減少させると、流体は同図のA方向へ送液される。
(a)は駆動液を送液するポンプ部の構成を示し、同図(b)は試薬を送液するポンプ部の構成を示している。ここで、24は駆動液の収容部であり、図1の駆動液タンクに相当するものである。駆動液は鉱物油などのオイル系または水系のいずれであってもよい。25は、予め収容された試薬を封止する封止液の収容部である。この封止液は、微細流路への漏出により試薬が反応してしまうこと等を防止するためのものである。封止液は、微細流路中に充填してもよく、封止液用に設けられた貯留部に充填してもよい。
・検査チップ
検査チップ2は、マイクロリアクタとして、化学分析、各種検査、試料の処理・分離、化学合成などに利用される。本発明のチップの基本構造は、プラスチック樹脂、ガラス、
シリコンなどの1以上の成形材料を適宜組み合わせて作製され、少なくとも2つの基板で本体が構成されるチップタイプのマイクロリアクタである。
本発明の検査チップにおける好ましいその構造は、溝形成基板および被覆基板なる基本的基板を用いて、構造部として、ポンプ接続部、弁基部および液溜部(試薬収容部、検体収容部、廃液貯留部など)の構造部を形成するとともに、流路が少なくとも該溝形成基板上に形成されており、該溝形成基板における、少なくともこれらの構造部、該流路および検出部を、あるいは少なくとも検出部を光透過性の被覆基板を密着させて覆うことを特徴としている。
、耐熱性に優れる樹脂に変更する必要がある。それにはポリカーボネート、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリベンツイミダゾール、ポリエーテルエーテルケトンなどの樹脂が例示される。蛍光物質または呈色反応の生成物などを光学的に検出するために、マイクロリアクタ表面のうち少なくとも微細流路の検出部位を覆うその検出部分は、光透過性である部材であることが必要である。したがって、光透過性の被覆基板は、透明な材料、アルカリ硝子、石英硝子、透明プラスチック類が使用可能である。その被覆基板は、透明板として、該溝形成基板上の、少なくともこれらの構造部、該微細流路および検出部を覆う形態となるように、溝形成基板と接着されている。
・流路
マイクロリアクタとしての検査チップの流路は、基板上に目的に応じて予め設計された流路配置に従って、形成される。流体が流れる流路は、例えば幅および深さが数十〜数百μm、好ましくは幅50〜200μm、深さ25〜300μm程度に形成されるマイクロメーターオーダー幅の微細流路である。流路幅が50μm未満であると、流路抵抗が増大し、流体の送出および検出上不都合である。幅500μmを超える流路ではマイクロスケール空間の利点
が薄まる。その形成方法は、従来の微細加工技術による。典型的にはフォトリソグラフィ技術による感光性樹脂による微細構造の転写が好適であり、その転写構造を利用して、不要部分の除去、必要部分の付加、形状の転写が行われる。チップの構成要素を型どるパターンをフォトリソグラフィ技術により作製し、このパターンを樹脂に転写成形する。したがって、マイクロリアクタの微細流路を形成する基本的基板の材料は、サブミクロンの構造も正確に転写でき、機械的特性の良好なプラスチックが好ましく用いられる。ポリスチレン、ポリジメチルシロキサンなどは形状転写性に優れる。必要であれば射出成形、押し
出し成形などによる加工も使用してもよい。
複数の微細流路を流れる流体が流体混合部に集まって合流し、混合する場合、それらの間の混合比は必ずしも1:1とは限らず、必要に応じて様々に変えることも多い。2種類の流体の合流・混合は、具体的には試薬と試薬、または検体と試薬とを流路内で混合する場合が該当する。例えば、検体液と反応試薬液を混合するときには、往々にして後者の方の容量が多い。2つの流体を1:1の混合比で混合する場合には、それぞれの流体を送出するマイクロポンプが同タイプでしかもその駆動電圧および流通する流路の流路抵抗が略同一であれば、2流体を1:1の割合で合流させればよい。しかし、2流体の混合比が1:1からはずれると上述のような問題が生じる。マイクロリアクタによる分析システムでは微小量の流体を高精度に送る必要があるばかりでなく、短時間で充分に混合し、安定した混合比が得られることが求められる。2種類の流体をm:n(mおよびnは同時に1であることはない)の高い混合比で混合させる場合には、それぞれの流体を送出するマイクロポンプの駆動電圧を変え、それによりポンプの発生圧力を違えて流体の送液流量を調整することにより混合比を制御する方式がある。このような方式では、「従来の技術」欄で述べた問題が存在している。2流体を混合させる際に、正確な混合比が安定して確立されないと、分析の精度にも影響する。正確な混合比を得るには、精密な流体の流量制御および混合方法の面から検討することが必要である。一例として、流量センサーを用いて流量を計測し、計測値に基づいてフィードバック制御を行う方法も考えられるが、センサーおよび制御回路がシステムをより複雑なものとし、その分コスト的に不利となる。
ロポンプの発生圧力Pとこのポンプにより送出される流体の流量をQ、当該駆動電圧でのマイクロポンプの実効的内部流路抵抗の値をR2とすると、次の式が成立する。
なお、式(1)は、マイクロポンプに対する外部負荷がない場合に相当する。ポンプに対し負荷となるような流路がつながっている場合には、これと同じ圧力Pに対して、流量Qは、当該外部負荷の分だけ少なくなる。ここで、「当該駆動電圧でのマイクロポンプの実効的内部流路抵抗」とは、マイクロポンプ自身が単独で持つ流体抵抗値を意味し、これはマイクロポンプに対する外部負荷がない状態で、ポンプの発生圧力Pと流量Qを実測して式(1)により求めることができる。「当該駆動電圧での」とするのは、このマイクロポンプが流路抵抗の非線形性を用いた原理で作動するために、駆動電圧が変わると、上記の内部流路抵抗値も変わる。ただし、その変化量は本発明の本質に影響を及ぼすような程度ではない。同様に「実効的」とするのは、本マイクロポンプでは、PとQの関係が比例関係から少しずれていることを考慮したものである。
ロポンプを使用し、各マイクロポンプの駆動電圧がすべて実質的に略同一とし、かつ合流する2流体の合流量の比が略m:nとなるように調整する。「略m:n」とは、正確にm:nである場合のほか、測定誤差内で変動する範囲も含む趣旨である。上記の調整のために、具体的には、以下のいずれかの方策を採ることができる。
抗であり、R2は、当該駆動電圧でのマイクロポンプの実効的内部流路抵抗である)を違えて、合流する量比を調整する方法である。すなわち、該2流体のそれぞれのR1+R2の間の
比が、略m:nになるように流路抵抗を違える方法である。実際は、各マイクロポンプはいずれも同一形状であることが製造上の理由から望まれるために、R2の値は略同一であることになり、上記の調整に主に用いられるのはR1である。このように流路抵抗が調整されていると、各マイクロポンプを略同一の駆動電圧で駆動したときに、当該2流体の混合比が略m:nとなる。
ば、合流する2流体の単位時間当りの流量が相違し、結果的に合流点に流入する流体量は同じにはならない。例えば流量の少ない方の流体が流れる流路の流路抵抗R1+R2を、流量
を高くする流体が流れる流路の流路抵抗R1+R2の値より高くすればよい。
力損失をΔPとした場合、流路抵抗R [N・s/m^5]は、下式で求められる。ただし、Nは力(Newton)、sは時間(second)である。
この流路抵抗の値は、流路の入口に圧力をかけて流体を流した時の流量を測定し、その圧力をその流量の値で割ることにより求めることができる。
流路抵抗値: R = ∫[32×η/(S×φ2)] dL …(3)
(ηは粘度、Sは断面積、φは等価直径、Lは流路長さ)
なお、上記等価直径φは、幅:a,高さ:bの長方形断面の場合には、φ=(a×b)/[[a+b]/2] である。
て流体Aを送出するポンプをP1、流体Bを送出するポンプをP2とし、2流体の合流点での、単位時間あたりの流量の比、Q1/Q2がm:n(mおよびnは同時に1であることはない)
の割合であれば、2流体の混合比はm:nになるはずである。これらの2流体の粘度が略同一であり、同一材質で設けられた流路31および33における流路断面積も同一であれば、これらの流路における流路抵抗R1(マイクロポンプから合流点までの間の流路抵抗)が同一であるとしてもよい。2流体の合流の開始時点では、合流後に流れる下流部流路15には、流体が充填されておらず、上記流量比は、両ポンプ、P1およびP2の発生圧力の比、換言するとポンプ圧電素子の駆動電圧の比に等しくなる。しかし、本発明では、マイクロポンプの駆動電圧を変更する代わりに、合流する2流体の単位時間当りの流量を合流点より上流で調整することにより混合比を略m:nとなるようにする。これを達成するには
、上述のようにそれぞれのポンプから合流点までの流路における流路抵抗R1を変えて調整すればよい。流量比は、(2)式から、
流路33の流路抵抗は、Rよりも大きくする必要があるが、これをR+ΔRとする。
実際には2流体がm:nの流量比で合流点にどんどん流入していくと、下流部流路15には混合比m:nを保ちながら2流体が充填されていき、これに伴い徐々にその流路抵抗R15が増加していく。従って、下流部流路15の流路抵抗R15は、合流開始時では0であるが、合流後は時間とともに変化し、これによるポンプの圧力損失もまた変化するが、この量は2つのポンプからの総送液量によって予測可能である。
ち流路が細くなると、流体送出時の抵抗が直接的に増えるために送出できる流体の流量は低下することとなる。これより流路抵抗を変える好ましい方法として、合流する2流体を送出する流路の流路断面積または流路の内径が異なるようにすればよい。流路断面積の広狭は、容易に達成できる方法である。流量を絞るためにその流体が流れる流路を狭くする場所は、マイクロポンプにより送出されてから合流点近くの地点までのいずれかの区間であるが、その長さ、位置などは、流体の種類、その流量およびマイクロポンプの発生圧力などに基づいて設定する(図5(b))。あるいは合流する2流体を送出する流路の長さを変えることで流路抵抗を変えてもよい(図5(c))。式(3)から、Rは長さで積分
して求めるため、流路の長さを長くするほどRが大きくなることは明らかである。
路数を増減して合流する量比を調整してもよい。例えば流量を多くする流体の方の流路を、1つの流路ではなく2以上の流路を使用し、各々の流路にマイクロポンプを配置することにより該流体の流量を相対的に多くする形態であってもよい(図5(d))。この態様では合流点で2流体が合流しても、各流体が流れて来た流路の数は同一ではない。各流路の流体について1台のマイクロポンプが受け持って送出するために、複数のポンプを並列で接続することになる。特開2004-169706号公報には、複数個のマイクロポンプを並列に
接続してシステム化することにより、流量、発生圧力を増やす流体輸送システムが開示されている。このシステムによれば、システム発生圧力を増やすとともに、複数のマイクロポンプについてポンプ間の干渉を抑止し、お互いの圧力波を利用し合って特性を上げるような種々の工夫も示されており、上記の態様に応用されてもよい。
また、上記で混合比m:nは、合流して混合される2種の流体についての混合比であるが、例えば図4に示すように、合流し混合される流体が3つ以上になっても、流体の混合比およびそれを実現する態様は、上記2流体の場合を組み合わせたものとして考えればよい。いずれかの流体を固定して、残る流体とはそれぞれ個別の混合比、すなわち2流体の関係において考えればよい。
前記マイクロ総合分析システムにおいて、流体混合部において合流する2流体の混合比が、略m:nの割合(mおよびnは同時に1であることはない)となるようにする場合には、流体を送出する各マイクロポンプの駆動電圧を実質的に略同一にしながら、合流前の流体が流通するそれぞれの流路の流路抵抗を違えるか、あるいは流体を送出するマイクロポンプの使用台数および流路数を増減させて、合流する量比を調整することを特徴としている。
・流体混合部
図5は、2つの流体の混合を行う流路構成の一例を示した図である。図5(a)に示したように、合流点までの流路径が異なる2つの流路を流れる2つの流体は、合流点に単位時間あたり、それぞれm:nの比率で流入して合流する。そして上記のように最終的にm:nの比率で混合する。この場合、合流点からこの割合での幅からなる2層の流れを形成する。マイクロメートルオーダーの幅の流路15に一定の幅比で複数の流体を層流状に流す方法は、例えばマイクロリアクタなどにおいて一定の混合比で薬液を拡散混合させるような場合にしばしば用いられる。この手法によると、比界面積(液体の体積に対する、液体間界面の面積の比)が大きいこと、および拡散距離が短いことから、少量の液体を比較的短い時間で定量混合することができる。例えば、流路径100μmの流路で2:1の一定の割合で流路15に流体Aと流体Bとを送出した場合、図5(a)に示したように、概ね60μm幅の流体Aの層と、概ね30μm幅の流体Bの層とが形成され、しばらくすると自然に
拡散混合する。
・正確な混合比率
2つの流体をY字流路により混合する場合、各流体を同時に送出したとしても、流体の先頭部分では混合比率が安定しない。図6は、この先頭部分を切り捨てて、混合比率が安定してから混合液を次工程へ送出するようにした流路構成を示した図である。同図において、混合する流体31aおよび31bは、それぞれ流路15a、15bから混合流路15cへ送出される。
・流体の送出制御方法
マイクロポンプ11を制御する電気制御系統においても、流量の目標値を設定してそれに応じた駆動電圧をマイクロポンプに供給しているシステムでも、流路抵抗値の変化によって流量が目標値からずれてくるという問題がある。複数のマイクロポンプによって複数の流体を送出して合流させる場合には、合流後の流路に満たされる流体量に応じて複数のマイクロポンプ相互間の影響度合いが変化する。これを解決する技術として、流量が目標値になるように制御する方法の発明が開示されている(特開2004-270537号公報)。本発
明ではこのような制御系にさらに流体の混合比を制御する回路を装置に付加してシステムを複雑化させるということはなく、先行発明のシステムをそのまま維持できるという利点もある。
検査チップ2は、例えば、50×76×3mmの大きさの長方形板状であり、好ましくは自己シール性を有する弾性材料からなり、少なくとも検出部では透明または半透明であって透光性を有する。自己シール性を有する検査チップ2は、ガラス基板などの表面に載せるだけで自己吸着により密着する。このような検査チップ2の材料として、例えば、シリコンゴムの一種であるPDMS(Polydimethylsiloxane)が用いられる。
・分析の実施態様
本発明のマイクロ総合分析システムに用いられる前記検査チップは、以下の処理を行な
うことによって検体中の標的物質を分析することができるように一連の微細流路が形成されたチップである:
該検査チップのポンプ接続部と前記マイクロポンプユニットのチップ接続部とを液密に密着させた状態で該検査チップをベース本体内に装着した後、該検査チップにおいて、
検体収容部に収容された検体または該検体を流路内で処理した処理液に含まれる標的物質と、
試薬収容部に収容された試薬とを、
反応部位を構成する流路へ送液して合流させて、
これらを反応させた後、得られた反応生成物質もしくはその処理物質を、
検出部位を構成する流路へ送液してその検出を前記検出処理装置により行なう。
・検体
本発明の測定対象となる検体は、生体由来のアナライト含有試料である。試料自体にも特に制限はないが、例えば全血、血漿、血清、バフィーコート、尿、糞便、唾液、喀痰など生体由来のほとんどの試料が該当する。
・遺伝子検査
本発明のシステムは、特に遺伝子または核酸(DNA、RNA)の検査に好適に用いることができる。その場合、検査チップ2の微細流路はPCR増幅に適した構成とされるが、遺伝子検査以外の生体物質についても基本的な流路構成はほぼ同一になるといえる。通常は検体前処理部、試薬類、プローブ類を変更すればよく、その場合、送液エレメントの配置、数などは変化するであろう。当業者であれば、例えばイムノアッセイ法のために必要な試薬類などを検査チップ2に搭載し、若干の流路エレメントの変更、仕様の変更を含む修正を施すことにより、分析の種類を容易に変更することができる。ここにいう遺伝子以外の生体物質とは、各種の代謝物質、ホルモン、タンパク質(酵素、抗原なども含む)などをいう。
検体もしくは検体から抽出したアナライト(例えば、DNA、RNA、遺伝子)が注入さ
れる検体収容部と、
検体の前処理を行う検体前処理部と、
プローブ結合反応、検出反応(遺伝子増幅反応または抗原抗体反応なども含む)などに用いる試薬が収容される試薬収容部と、
ポジティブコントロールが収容されるポジティブコントロール収容部と、
ネガティブコントロールが収容されるネガティブコントロール収容部と、
プローブ(例えば、遺伝子増幅反応により増幅された検出対象の遺伝子にハイブリダイズさせるプローブ)が収容されるプローブ収容部と、
これらの各収容部に連通する微細流路と、
前記各収容部および流路内の液体を送液する別途のマイクロポンプに接続可能なポンプ接続部と、が設けられている。
amplification)法は、50〜65℃における任意の一定温度の下にDNA増幅を短時間で実施できるため(特許第3433929号)、本発明システムにおいても好適な増幅技術である。
(1a) 検体もしくは検体から抽出したDNA、あるいは検体もしくは検体から抽出したRNAから逆転写反応により合成したcDNAと、5’位置でビオチン修飾したプライマーとを、これらの収容部から下流の微細流路へ送液する。
をハイブリダイズさせる。
(1b) 検体に存在する抗原、代謝物質、ホルモンなどのアナライトに対する特異的な抗体、好ましくはモノクローナル抗体を含有する試薬を検体と混合する。 その場合、抗体は、ビオチンおよびFITCで標識されている。したがって抗原抗体反応により得られる生成物は、ビオチンおよびFITCを有する。これをビオチン親和性タンパク質(好ましくはストレプトアビジン)を吸着させた微細流路内の検出部位に送液し、ビオチン親和性タンパク質とビオチンとの結合を介して該検出部位に固定化する。
(2) 上記微細流路内にFITCに特異的に結合する抗FITC抗体で表面を修飾した金コロイド液を流し、これにより固定化したアナライト・抗体反応物のFITCに、あるいは遺伝子にハイブリダイズしたFITC修飾プローブに、その金コロイドを吸着させる
。
(3) 上記微細流路の金コロイドの濃度を光学的に測定する。
2 検査チップ
3 ペルチェ
4 ヒーター
5 ホトダイオード
6 LED
10 駆動液タンク
11 マイクロポンプ(ピエゾポンプ)
12 ポンプ接続部
13 疎水性バルブ
13a、13b 送出制御部
14 流体混合部
15 微細流路
15a、15c 流路
15b、15d 分岐流路
16 逆止弁
17a 試薬貯留部
17c 混合液貯留部
18 試薬収容部
18a〜18c 試薬収容部
19 検体
20 検体収容部
24 駆動液収容部
25 封止液収容部
26 空気抜き用流路
27 混合液
28 試薬
31 分岐部
31a〜31d流体
33 分岐部
41 上側基板
42 基板
43 振動板
44 圧電素子
45 加圧室
46 第1流路
47 第2流路
48 第1液室
49 第2液室
71 シリコン基板
72 ポート
73 ポート
Claims (8)
- マイクロポンプに連通させるための流路開口を有するポンプ接続部と、流体が流通する流路と、2以上の流体が合流して混合される流体混合部と、が少なくとも設けられた検査チップと、
システム本体と、を備え、
少なくともそのシステム本体は、
ベース本体と、
そのベース本体内に配置され、該検査チップに連通させるための流路開口を有するチップ接続部と、形状が略同一の複数のマイクロポンプと、を含むマイクロポンプユニットと、
検出処理装置と、
少なくとも該マイクロポンプユニットの機能と該検出処理装置の機能とを制御する制御装置と、を備え、
該流体混合部において合流する第1流体と第2流体との混合比が、略m:nの割合(mおよびnは同時に1であることはない)となるようにする際に、
第1流体を前記流体混合部に送出する第1のマイクロポンプから前記流体混合部までの第1流路と、第2流体を前記流体混合部に送出する第2のマイクロポンプから前記流体混合部までの第2流路との合流点での第1流体と第2流体との流量比が、下記式に比例するように、前記第1のマイクロポンプの第1実効的内部流路抵抗、前記第2のマイクロポンプの第2実効的内部流路抵抗、前記第1流路の第1流路抵抗、前記第2流路の第2流路抵抗が設定されているとともに、
前記第1および第2のマイクロポンプの駆動電圧を実質的に略同一にしながら合流する第1流体と第2流体との量比を調整することを特徴とするマイクロ総合分析システム。
- 前記第1及び第2流路の断面積もしくは前記第1及び第2流路の長さが異なることにより、前記第1及び第2流路抵抗が異なることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ総合分析システム。
- 前記流体混合部において、
合流する第1流体を送出する第3のマイクロポンプおよび第3流路を更に備え、合流する第1流体と第2流体の量比を調整することを特徴とする請求項1に記載のマイクロ総合分析システム。 - 前記の流体が流通する流路が、前記検査チップ上に設けたマイクロメートルオーダー幅の微細流路であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のマイクロ総合分析システム。
- 前記マイクロポンプが、ピエゾポンプであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のマイクロ総合分析システム。
- 前記検査チップのポンプ接続部と前記マイクロポンプユニットのチップ接続部とを液密に密着させた状態で該検査チップを該ベース本体内に装着した後、
該検査チップにおいて検体中の標的物質を分析することを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載のマイクロ総合分析システム。 - 前記請求項1〜6のいずれかに記載のマイクロ総合分析システムにおいて、流体混合部において合流する第1流体と第2流体との混合比が、略m:nの割合(mおよびnは同時に1であることはない)となるようにする際に、
第1及び第2流体をそれぞれ送出する各マイクロポンプの駆動電圧を実質的に略同一にしながら、合流前の第1及び第2流体が流通するそれぞれの流路とその流路に接続されたマイクロポンプの内部流路との流路抵抗を違えることにより、合流する第1流体と第2流体との量比を調整することを特徴とする2流体の混合比の制御方法。 - 前記の流路抵抗を違えることは、合流する第1流体と第2流体を送出する流路の断面積もしくは流路の長さを違えることであることを特徴とする請求項7に記載の混合比の制御方法。
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