JP7237240B2 - マイクロリアクタ及び使用方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月５日に出願された米国仮特許出願第６２／８８３，１０６号の優先権及び利益を主張し、その全体が参照によりここに組み込まれる。

本開示は、一般に、分子合成の分野に関する。より具体的には、本開示は、マイクロリアクタ及び分子合成、例えば、化合物、ナノ粒子、蛍光体（例えば、量子ドット（ＯＤ））などの合成におけるその使用に関する。

化学合成は、１以上の化学反応を介して化学生成物を生成する工程である。反応は、反応物の濃度、溶媒の種類、触媒の存在、反応温度、反応時間などのような種々の要因によって影響を受ける。合成工程は、上述の要因のいずれかを変化させることを介して、意図される使用に応じて最適化され得る。所望の生成物を最適条件でリアクタ中においてフルスケールで連続的に生成することに先立ち、オペレータが小型スケールで反応条件を調節する（例えば、反応物の濃度、反応温度などを調節する）ことを可能とするマイクロリアクタが存在する場合は、それが理想的である。小型スケールの反応において最適反応条件を見出すことにより、より少ない反応物（又は原材料）が消費されるとともに、テストラン反応がより短い時間で完了し、これによって同様に、所望の最終生成物が時間及び費用の双方においてより経済的な態様で生成されるように、最適反応条件の早期特定が可能となり有効である。

前述を鑑み、関連技術において、所望の生成物の連続生成が最適化条件で進められ得る前に、反応条件を微調整することを可能とする改良された方法及び／又はリアクタのニーズが存在する。

以下に、基本的な理解を読者に与えるために開示の簡略化した概要を提示する。この概要は、開示の広範な概観ではなく、本発明の鍵となる／重要な要素を特定するものでも本発明の範囲を記述するものでもない。その専らの目的は、ここに開示される幾つかの概念を、後述のさらに詳細な説明の序章としての簡略な形態で提示することである。

ここに具現化され広く説明されるように、開示の１つの態様は、その特性（例えば、質量電荷比又は光学特性）によって検出可能な分子（例えば、化合物又は蛍光体）を合成するマイクロリアクタに向けられる。本開示のマイクロリアクタは、プロセッサと、プロセッサに結合された保存部と、プロセッサ及び保存部に結合された反応部と、プロセッサ及び反応部に結合された検出器と、反応部の下流に配置されたコレクタと、を備える。

本開示の所定の実施形態によると、保存部は２個の容器を備え、第１の容器は第１の温度で第１の試薬を収納するように構成され、第２の容器は第２の温度で第２の試薬を収納するように構成される。

反応部は、保存部から供給された第１及び第２の試薬が第３の温度で反応することを可能とするように構成された少なくとも１つの反応室を備え、それにより生成物を形成する。本開示のいくつかの実施形態によると、反応部は２個の反応室を備え、第１の反応室は第１及び第２の試薬が第３の温度で反応することを可能にするように構成され、それにより中間分子を形成し、第２の反応室は中間分子が第４の温度で反応することを可能にするように構成され、それにより生成物を形成する。具体的な一実施例によると、第３の温度は、第４の温度よりも高い。

好適な実施形態によると、反応室の各々は中央加熱器と、中央加熱器の表面の周囲に配置されたベッセルコイルと、を備え、ベッセルコイルの一端は保存部に結合され、ベッセルコイルの他端は検出器に結合される。これらの実施形態では、ベッセルコイルは第１及び第２の試薬を収容するように構成され、中央加熱器は第１及び第２の試薬が適切な温度で反応することを可能とするようにベッセルコイルに熱エネルギーを供給する。

好ましくは、本開示のマイクロリアクタは、少なくとも１つの反応室に結合された少なくとも１つのサーモスタットデバイスをさらに備える。

検出器は、生成物の特性を検出するように構成される。所望の目的に応じて、検出器は、光検出器、クロマトグラフィ検出器、質量検出器又はそれらの組合せであり得る。いくつかの実施例によると、検出器は、生成物の光学特性を検出する光検出器である。これらの実施例では、光検出器は、生成物を励起して光信号を発光するように構成された少なくとも１つの光源と、生成物から発光された光信号を検出するように構成された検出手段と、を備える。

本開示の実施形態によると、保存部及び反応部は、プロセッサによって独立して制御される。プロセッサは、（１）第１及び第２の容器の第１及び第２の温度、反応室の第３及び（もしあれば）第４の温度、並びに第１及び第２の容器から供給された第１及び第２の試薬の容積及び流量を制御し、（２）検出器によって検出された生成物の特性に基づいて、生成物をコレクタ中に収集するための工程を実行するように、命令でプログラミングされる。生成物の特性が分子の特性と一致する場合は、生成物は分子としてコレクタ中に収集される。あるいは、生成物の特性が分子の特性と一致しない場合は、反応部に供給される第１及び／若しくは第２の試薬の容積及び／若しくは流量、並びに／又は第１、第２及び／若しくは第３の温度は、生成物の特性が分子の特性と一致するまで調整される。

本開示の所定の実施形態によると、マイクロリアクタは、第１又は第２の容器中に陰圧を作り出すように第１又は第２の容器に動作可能に結合された真空発生器をさらに備える。

いくつかの実施例によると、マイクロリアクタは、第１及び第２の容器にシースガスを供給するように構成されたガスタンクをさらに備える。シースガスは、窒素、アルゴン、ヘリウム又は水素であり得る。効果的な一実施例によると、シースガスは窒素である。

いくつかの効果的な実施例によると、マイクロリアクタは、第１及び第２の容器に供給されるシースガスの容積を独立して変更するために、第１及び第２の容器にそれぞれ結合された第１及び第２のバルブをさらに備える。これらの実施形態では、第１及び第２の試薬の容積及び／又は流量は、第１及び第２の容器に独立して供給されるシースガスの容積によって独立して制御される。

任意選択的に、本開示のマイクロリアクタは、反応部に供給された第１及び第２の試薬の容積を示すために第１及び第２の容器にそれぞれ結合される第１及び第２の指示器をさらに備える。

本開示の所定の実施形態によると、マイクロリアクタは、コレクタに結合された診断デバイスをさらに備える。診断デバイスは、コレクタ中に収集された分子の使用によって生体サンプルに対して診断試験を行うのに有用である。所望の目的に応じて、診断デバイスは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光アッセイ（ＩＦＡ）又はフローサイトメトリ分析を行うように採用され得る。

生体サンプルは、全血サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、尿サンプル、唾液サンプル、脳脊髄液サンプル、汗サンプル、便抽出物サンプル、滑液サンプル、涙液サンプル、腹水サンプル又はそれらの組合せであり得る。

本開示のマイクロリアクタの使用によって被検体における疾患を診断及び処置する方法もここに開示される。方法は、
（ａ）被検体から生体サンプルを取得するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の生体サンプルと分子を混合するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物の特性を決定するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の結果に基づいて診断するステップであって、ステップ（ｂ）の生成物の特性とコントロールサンプルの特性との差異は、被検体が疾患を有することを示す、ステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）における診断に基づいて被検体に処置を提供するステップと、
を備える。

好適な実施形態によると、コントロールサンプルは健常被検体に由来する。

疾患は、炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、腫瘍、変性疾患又は心血管疾患であり得る。

一般に、被検体は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。

本開示の付随する特徴及び有利な効果の多くは、添付図面との関連で検討される以下の詳細な説明を参照してより良く理解されることになる。

本説明は、添付図面の観点で読まれる以下の詳細な説明からより良く理解されることになる。

図１Ａは、本開示の一実施形態による本マイクロリアクタの概略図である。 図１Ｂは、本開示の一実施形態による本マイクロリアクタの反応室の概略図である。 図２Ａは、本開示の他の実施形態による本マイクロリアクタの概略図である。 図２Ｂは、本開示の他の実施形態による本マイクロリアクタの概略図である。 図３Ａは、本開示の他の実施形態による本マイクロリアクタを示す概略図である。 図３Ｂは、本開示の代替的な実施形態による本マイクロリアクタの反応部を示す概略図である。 図３Ｃは、本開示の代替的な実施形態による本マイクロリアクタの反応部を示す概略図である。 図４は、本開示の一実施形態による本マイクロリアクタの概略図である。 図５は、本開示の他の実施形態による本マイクロリアクタの概略図である。 図６は、本開示の実施例による分光計の分析結果である。

一般的な慣習により、種々の記載される構成／要素は縮尺通りに描かれていないが、本発明に関連する具体的な構成／要素を最良に示すように描かれている。また、種々の図面における同様の符号及び指定が、同様の要素／部分を示すのに使用される。

添付図面との関連で以下に与えられる詳細な説明は、本実施例の説明としてのものであり、本実施例が構成又は利用され得る形態のみを示すものではない。その記載は、実施例の機能及び実施例を構成して動作させるためのステップの配列を説明する。ただし、同一又は同等の機能及び配列が、異なる実施例によっても実現され得る。

Ｉ．定義
便宜上、本明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲において採用される特定の用語をここにまとめる。ここに特に断りがない限り、本開示で採用される科学的及び技術的用語は、当業者に一般に理解及び使用される意味を有するものである。また、文脈上特に要件とされない限り、単数の用語はその複数形を含むものとし、複数形は単数形を含むものとする。具体的には、ここで及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」及び「ａｎ」は、そうでないことを文脈が明示しない限り、複数の参照を含む。また、ここで及び特許請求の範囲で使用されるように、用語「少なくとも１つ」及び「１以上」は、同じ意味を有し、１、２、３又はそれ以上を含む。

発明の広い範囲を説明する数値範囲及びパラメータは概数であるものの、具体的な実施例で説明される数値は可能な限り厳密に報告される。ただし、いずれの数値も、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的にもたらされる所定の誤差を本来的に含む。また、ここで使用されるように、用語「約」は、所与の値又は範囲の１０％、５％、１％又は０．５％内を一般に意味する。あるいは、用語「約」は、当業者によって考慮される場合の平均の許容標準誤差内を意味する。有効な／効果的な実施例以外においても、又は明示の断りがない限り、ここに開示されるその材料の量、継続時間、温度、動作条件、量の比率などに対するものなどの数値範囲、量、値及び割合の全ては、いずれの場合においても用語「約」によって変更されるものとして理解されるべきである。したがって、逆のことが示されない限り、本開示及び添付の特許請求の範囲で説明される数値パラメータは、所望のように変化し得る概数である。少なくとも、各数値パラメータは、報告される有効数字の数を考慮してかつ通常の四捨五入手段を適用して少なくとも解釈されるべきである。

ここに使用されるように、用語「動作可能に結合される」とは、２つの構成要素（例えば、本装置の真空発生器及び容器）が、直接に又は他の中間部材若しくは構成要素を介して間接的に、相互に空気流通していることをいう。

ここに使用される用語「バルブ」は、任意の気流制限デバイスをいう。例えば、用語「バルブ」は、限定することなく、通路（例えば、本マイクロリアクタのコンジット）を介する空気の流れを制御可能に可能とし、防止し、又は抑制することができる任意のデバイス又はシステムを含み得る。用語「バルブ」は、ピンチバルブ、ロータリバルブ、ストップコック、圧力バルブ、シャトルバルブ、機械バルブ、電気バルブ、電気機械フローレギュレータ又はこれらの組合せであり得る。

用語「診断する」とは、熟練した職人が、患者が所与の疾患又は状態を患っているか否かの確率（「可能性」）を推定及び／又は判定することができる方法をいう。そのような診断が「特定」されることは、その診断が１００％正確であることを示唆することを意味するものではない。多くのバイオマーカーは、複数の状態を示すものである。熟練した臨床医は情報が欠如した状態でバイオマーカーの結果を使用せず、むしろ診断に到達するのに試験結果が他の臨床的インディシアとともに用いられる。したがって、所定の診断閾値の一方の側における測定バイオマーカーレベルは、その所定の診断閾値の他方の側における測定レベルに対して、被検体における、より大きな疾患発生の可能性を示す。

用語「処置する」又は「処置」は、疾患、例えば、炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、腫瘍、変性疾患又は心血管疾患に関連する症状、続発性障害又は状態を部分的に又は完全に予防、改善、軽減及び／又は管理することを包含する。ここで使用される用語「処置する」又は「処置」とは、疾患に関連する症状、続発性障害又は状態を有する被検体に対して、疾患に関連する１以上の症状、続発性障害又は特徴を部分的に又は完全に緩和し、改善し、軽減し、発症を遅延させ、進行を抑制し、重症度を低減し、及び／又は発生を減少させる目的での１以上の治療剤又は外科手術の適用又は投与のことをいう。処置は、疾患に関連する症状、続発性障害及び／又は状態を進行させるリスクを低減する目的のために、そのような症状、障害及び／又は状態の初期兆候のみを示す被検体に施されてもよい。１以上の症状又は臨床マーカーが、その用語がここに定義されるように低減される場合に、処置は概して「有効」である。あるいは、症状、障害又は状態の進行が低減又は停止される場合に、処置は「有効」である。

用語「被検体」とは、本発明のマイクロリアクタ及び／又は方法によって処置可能なヒト種を含む哺乳動物のことをいう。用語「被検体」は、ある性別が具体的に示されない限り雄及び雌の両性別をいうものとする。

用語「健常被検体」とは、疾患（例えば、炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、腫瘍、変性疾患又は心血管疾患）を有しない被検体のことをいう。例えば、健常被検体は、疾患を有するものとして診断されておらず、疾患に関連する２以上の（例えば、２、３、４又は５個の）症状を示していない。

用語「生体サンプル」とは、組織サンプル（組織部分及び組織の針生検など）、細胞サンプル（例えば、細胞診（パップスミア若しくは血液スミア）又は顕微解剖によって得られた細胞のサンプル）、臓器全体のサンプル（酵母又は細菌のサンプルなど）又は細胞の分画、断片若しくは小器官（細胞を溶解してその成分を遠心分離その他によって分離することによって得られるものなど）を含む任意のサンプルのことをいう。生体サンプルの他の例は、全血、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、汗、便抽出物、滑液、涙液、腹水又はそれらの組合せを含む。

ＩＩ．発明の説明
本開示は、分子、例えば化合物、ナノ粒子、又は蛍光体（例えば、量子ドット（ＱＤ））を合成するマイクロリアクタを提供することを目的とする。本開示のマイクロリアクタは、分子を合成する手順が、生成物の特性（例えば、光信号、質量電荷比又はクロマトグラフィ）が分子の所望の特性と一致するまで、生成物に応じて合成パラメータを連続的に調整することを介して最適化されることを特徴とする。

ここで、本マイクロリアクタの概略図である図１Ａを参照する。図１Ａに示すように、マイクロリアクタ１０は、プロセッサ１１、保存部１３、反応部１５、検出器１７及びコレクタ１９を備え、保存部１３、反応部１５及び検出器１７はそれぞれプロセッサ１１に結合される。保存部１３は、第１の温度での第１の試薬及び第２の温度での第２の試薬をそれぞれ収納するための第１の容器１３２Ａ及び第２の容器１３２Ｂを備える。反応部１５は、管路１４Ａ、１４Ｂを介して第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂに結合された反応室１５２を備える。したがって、第１及び第２の試薬は、第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂから管路１４Ａ、１４Ｂを通じて反応室１５２に転送され得る。そして、第１及び第２の試薬の混合物は、反応室１５２において第３の温度で反応し、それにより生成物を形成する。第１、第２及び第３の温度は、同一でもよいし、異なっていてもよい。本開示の実施形態によると、第１、第２及び第３の温度並びに第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂから供給される第１及び第２の試薬の容積及び流量を含む全ての合成パラメータは、プロセッサ１１の制御下にある。

本発明を明瞭にするために２個の容器を図１Ａに例示するが、発明は例示の実施形態に限定されないことが理解されるはずである。本マイクロリアクタの保存部は、意図される目的に応じて同一又は異なる薬剤を収納する３個以上（例えば、３、４、５、６、７個又はそれ以上）の容器を備え得る。

結果として形成された生成物を、生成物の特性を分析する検出器１７に到達させるまで、管路１６を介して転送する。そして、分析結果を、統合された結果に基づいて生成物がコレクタ１９に収集されるべきか否かを決定する工程を実行するプロセッサ１１に転送し、プロセッサ１１よって統合する。具体的には、生成物の特性（例えば、ＵＶスペクトル、ＮＭＲスペクトルなど）が分子の所望の特性と一致する場合、生成物が分子として管路１８を介してコレクタ１９に収集される。一方、生成物の特性が分子の特性と一致しない場合、反応温度、試薬の容積及び流量などを含むがそれに限定されない１以上のパラメータが、一致が見られるまで調整される。パラメータを調整するこのステップは、結果として形成された生成物の特性が分子の所望の特性と一致するまで１回以上反復されてもよく、そして反応は連続的に進行することが可能とされ、そして結果として形成された生成物が、その後コレクタ１９に収集される。一致をもたらす１以上のパラメータを、分子の生成に対する「最適反応条件」という。

図１Ｂは、マイクロリアクタ１０の反応室１５２の構造を示す概略図である。反応室１５２は、中央加熱器１５３、及び中央加熱器１５３の表面の周囲に配置されるベッセルコイル１５４を備え、ベッセルコイル１５４の一端は保存部１３に結合され、ベッセルコイル１５４の他端は検出器１７及びコレクタ１９に結合される。本開示の実施形態によると、ベッセルコイル１５４は、第１及び第２の容器からそれぞれ供給される第１及び第２の試薬を受け取って収容するように構成され、中央加熱器１５３は、ベッセルコイル１５４を均一に加熱し、それにより第１及び第２の試薬が所望の温度（すなわち、第３の温度）で反応することを可能とするように構成される。

反応室１５２における試薬の反応温度は、中央加熱器１５３から送達される熱エネルギーを調整して温度を上昇又は下降させることを介して、プロセッサ１１によって制御される。

第１及び第２の試薬が反応して生成物を生成する時間である反応時間については、双方の試薬がベッセルコイル１５４に残存する期間によって決定され、したがって、時間は、ベッセルコイル１５４の長さと同様に、ベッセルコイル１５４を通過する第１及び第２の試薬のそれぞれの流量によっても調整され得る。

検出器１７は、生成物の特性を検出する任意のデバイスであり得る。例えば、生成物の光学特性を検出する光検出器（例えば、ＵＶ－ＶＩＳ分光計）、生成物の質量スペクトル若しくは質量電荷比を検出する質量検出器（例えば、質量分析計（ＭＳ））又は生成物のクロマトグラフィ特性を検出するクロマトグラフィ検出器（例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ））である。当業者又は臨床医は、分子の所望の特性に応じて本マイクロリアクタの検出器として適切なデバイスを選択し得る。本開示のいくつかの実施形態によると、分子は蛍光体であり、したがって、光検出器がその光学特性を検出するのに理想的である。そのような場合、検出器１７は、生成物を光で励起し、そこから発光される光信号を測定するように構成された光源を備える光検出器である。理解されるように、検出器１７は、意図する使用に応じて２個以上（例えば、２、３、４個又はそれ以上）の光源を備え得る。効果的な一実施例では、検出器１７は２個の光源を備え、その一方は紫外線（ＵＶ）光源であり、他方はハロゲン光源である。

好ましくは、本開示のマイクロリアクタは、真空発生器並びに第１及び／又は第２の薬剤の供給を調整するように第１及び／又は第２の容器に動作可能に結合されたガスタンクをさらに備える。ここで、マイクロリアクタ２０は、第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂに管路２２Ａ及び２２Ｂを介して結合される真空発生器２１並びに第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂに管路２４Ａ、２４Ｂを介して結合されるガスタンク２３をさらに備える、図２Ａを参照する。真空発生器２１は、第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂから空気をポンピングし、それにより第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂにおいて陰圧を作り出すように構成される。そして、ガスタンク２３は、真空化された第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂにシースガスを供給し、それにより陽圧を生成して第１及び第２の試薬をそれぞれ第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂから反応室１５２に押し込む。基本的に、シースガスは、窒素、アルゴン、ヘリウム又は水素などの任意の（例えば、酸素と比較して）比較的に不活性なガスであり得る。本開示の効果的な一実施例によると、シースガスは窒素である。

任意選択的に、マイクロリアクタ２０は、図２Ｂに示すように、第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂの上流に配置され、すなわち、ガスタンク２３と第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂとの間に配置される第１及び第２のバルブ２５Ａ、２５Ｂをさらに備える。第１及び第２のバルブ２５Ａ、２５Ｂは第１及び／又は第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂに供給されるシースガスの容積を変更するように構成され、それは同様に反応室１５２に供給される第１及び第２の試薬の容積及び／又は流量を変更する。本開示の所定の実施形態によると、第１及び第２のバルブ２５Ａ、２５Ｂは、プロセッサ１１によって独立して制御される。

代替的に、第１及び第２のバルブ２５Ａ、２５Ｂは、第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂの下流に配置され得る。例えば、第１のバルブ２５Ａは第１の容器１３２Ａと反応室１５２の間に配置され、第２のバルブ２５Ｂは第２の容器１３２Ｂと反応室１５２の間に配置され得る。このように、反応室１５２に供給される第１及び第２の試薬の容積及び／又は流量は、バルブ２５Ａ、２５Ｂを設定することによって調整され得る。

任意選択的に、マイクロリアクタ２０は、反応室１５２に供給された第１及び第２の試薬の容積を示すために、第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂにそれぞれ結合される第１及び第２の指示器をさらに備え得る。

所望の目的に応じて、本開示の反応部は、２個以上の反応室を備えていてもよい。図３Ａを参照すると、それは本マイクロリアクタの代替的な実施形態を与える。図３Ａのマイクロリアクタ３０は、反応部１５が２個の反応室１５３、１５４を備える以外は、図１のマイクロリアクタ１０とほぼ同様である。この実施形態では、反応室１５３は第１及び第２の容器１３２Ａ、１３２Ｂによって供給される第１及び第２の試薬を受け取り、第１及び第２の試薬が適切な温度（例えば、第３の温度）で反応することを可能とし、それにより中間分子を形成するように構成され、反応室１５４は反応室１５３から中間分子を受け取り、生成物を形成するように、中間分子が他の温度（例えば、反応室１５３の第３の温度とは異なる第４の温度）で反応することを可能とするように構成される。好ましくは、反応室１５３、１５４は、プロセッサ１１によって独立して制御される。

任意選択的に、反応室に加えて、本開示の反応部は、所望の設定点で反応室の温度を維持するように、１個以上（例えば、１、２、３、４、５個又はそれ以上）のサーモスタットをさらに備え得る。ここで、反応部１５が第１及び第２の反応室１５３、１５５に結合されたサーモスタット１５８をさらに備える、図３Ｂを参照する。図３Ｃは本反応部の代替的な実施形態を提供し、反応部１５は、第１及び第２の反応室１５３、１５５にそれぞれ結合された２個のサーモスタット１５８Ａ、１５８Ｂをさらに備える。

本マイクロリアクタの保存部が３個以上の（例えば、３、４、５、６個又はそれ以上の）容器を備える場合、容器の各々は同一又は異なる反応室に結合され得る。ここで、保存部４３は第１、第２及び第３の試薬をそれぞれ収納するための３個の容器４３２Ａ、４３２Ｂ、４３２Ｃを備え、反応部４５は２個の反応室４５３、４５５を備える、図４を参照する。容器４３２Ａ、４３２Ｂは管路４４Ａ、４４Ｂを介して反応室４５３に結合され、容器４３２Ｃは管路４４Ｃを介して反応室４５５に結合される。マイクロリアクタ４０は２段階合成工程を行うのに有用であり、第１及び第２の試薬を反応室４５３において混合及び反応させて中間生成物を形成し、次にそれを反応室４５５に転送した後、第３の試薬と混合及び反応させて最終生成物を形成する。

本開示の所定の実施形態によると、本マイクロリアクタは、診断デバイスをさらに備える。図５を参照すると、マイクロリアクタ５０は、コレクタ１９中に収集された分子の使用によって生体サンプルに対する診断試験が行われ得るようにコレクタ１９に結合された診断デバイス５２を備える。理解されるように、診断デバイスは所望の目的により変化し得る。例えば、診断デバイスは、ＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、ＩＦＡ又はフローサイトメトリ分析を行うように使用され得る。効果的な一実施例では、診断デバイスは、体外診断（ＩＶＤ）チップである。

被検体における疾患を、本マイクロリアクタの使用によって診断及び処置する方法も、ここに開示される。方法は、
（ａ）被検体から生体サンプルを取得するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の生体サンプルと分子を混合するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物の特性を決定するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の結果に基づいて診断するステップであって、ステップ（ｂ）の生成物の特性のコントロールサンプルの特性との差異が、被検体が疾患を有することを示す、ステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）における診断に基づいて被検体に処置を提供するステップと、
を備える。

ステップ（ａ）において、最初に、生体サンプルを被検体から取得又は単離する。生体サンプルは、全血サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、尿サンプル、唾液サンプル、脳脊髄液サンプル、汗サンプル、便抽出物サンプル、滑液サンプル、涙液サンプル、腹水サンプル又はその組合せのいずれかであり得る。被検体は、哺乳動物、例えば、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、サル及びウマである。好ましくは、被検体はヒトである。

そして、ステップ（ｂ）において、本マイクロリアクタによって合成された分子を、生体サンプルと混合した後、本マイクロリアクタの診断デバイスにかける。ステップ（ｃ）において説明したように、ステップ（ｂ）の混合物の特性（例えば、光信号、質量電荷比又はクロマトグラフィ）を診断デバイスによって決定する。

ステップ（ｃ）の結果に基づいて、当業者又は臨床医は、被検体が疾患、例えば、炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、腫瘍、変性疾患又は心血管疾患を患っているか否かの診断をし得る。具体的には、ステップ（ｂ）の混合物の特性がコントロールサンプル（例えば、本分子及び健常被検体由来の生体サンプルの混合物）の特性と異なっている場合、被検体は疾患を患っている。

被検体が疾患と診断されると、疾患と関連付けられた症状を緩和又は軽減するように、適切な処置（例えば、抗炎症剤、抗病原体剤、免疫調節剤、抗癌剤、抗酸化剤、老化防止剤、抗血栓剤又は外科手術）が被検体に施される（ステップ（ｅ））。

以下の実施例は、本発明の特定の態様を明瞭にし、本発明の実施の際に当業者を補助するように提供される。これらの実施例は、いかなる態様においても発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきではない。更なる詳述なしに、当業者であれば、ここでの説明に基づいて、本発明をその最大の範囲で利用することができると考えられる。ここに引用される全ての刊行物は、その全体において参照によってここに取り込まれる。

ＱＤの調製
ＩｎＰ／ＺｎＳｅＳ／ＺｎＳ ＱＤの調製において、マイクロリアクタの保存部は、２個の容器を備える。第１の容器は、３０ｍＭのＩｎ（ＡＣ）_３、１６０ｍＭのミリスチン酸及び３０ｍＭのＺｎ（Ｓｔ）_２を含むオクタデセン溶液を含み、１２０℃の温度に設定された。第２の容器は、Ｐ（ＴＭＳ）_３溶液（４００ｍＭ、オクタデセンに溶解）を含み、室温に設定された。窒素をシースガスとして採用し、オクタデセン溶液及びＰ（ＴＭＳ）_３溶液を第１の反応室に押し込んだ。反応を２６０℃で４０分間実行して中間生成物を形成し、そしてそれを第２の反応室に転送し、最終生成物を取得するように２５０℃で６０分間反応させた。

ハロゲン光源及びＵＶ光源を使用して、生成物を励起して光信号を放出させた。光信号を分光計によって検出し、結果を図６に示した。検出された信号に基づいて、当業者は、１以上の合成パラメータ（例えば、オクタデセン及びＰ（ＴＭＳ）_３溶液の容積及び／若しくは流量並びに／又は反応温度）を調整して、生成物の光信号を、それがＩｎＰ／ＺｎＳｅＳ／ＺｎＳ ＱＤの光信号と一致するまで変更し得る。

実施形態の上記説明は例示のみのために与えられること及び種々の変形が当業者によってなされ得ることが理解されるはずである。上記仕様、実施例及びデータは、発明の例示の実施形態の構造及び使用の完全な説明を与える。発明の種々の実施形態がある程度の特殊性で又は１以上の個別の実施形態を参照して上述されたが、当業者であれば、この発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく開示の実施形態に対して多数の変更を行うことができるはずである。

Claims (17)

1. その特性によって検出可能な分子を合成するマイクロリアクタであって、
   （ａ）プロセッサと、
   （ｂ）前記プロセッサに結合された保存部であって、
   第１の温度で第１の試薬を収納するように構成された第１の容器、及び
   第２の温度で第２の試薬を収納するように構成された第２の容器
   を備える保存部と、
   （ｃ）前記プロセッサ及び前記保存部に結合された反応部であって、前記反応部が、
   前記保存部から供給された前記第１及び第２の試薬が第３の温度で反応することを可能とするように構成された少なくとも１つの反応室を備え、それにより生成物を形成する、反応部と、
   （ｄ）前記プロセッサ及び前記反応部に結合された、前記生成物の前記特性を特定するための検出器と、
   （ｅ）前記反応部の下流に配置された、前記生成物を収集するためのコレクタと、
   を備え、
   前記保存部及び反応部が前記プロセッサによって独立して制御され、
   前記プロセッサが
   前記第１及び第２の容器の前記第１及び第２の温度、前記反応室の前記第３の温度、並びに前記第１及び第２の容器から供給された前記第１及び第２の試薬の容積及び流量を制御し、
   前記検出器によって検出された前記生成物の前記特性に基づいて、前記生成物を前記コレクタ中に収集するための工程を実行し、
   前記生成物の前記特性が前記分子の前記特性と一致する場合は、前記生成物を前記分子として前記コレクタ中に収集し、又は
   前記生成物の前記特性が前記分子の前記特性と一致しない場合は、前記反応室に供給される前記第１及び／若しくは第２の試薬の前記容積及び／若しくは流量を調節し、並びに／又は前記第１、第２及び／若しくは第３の温度を前記生成物の前記特性が前記分子の前記特性と一致するまで調節する、
   命令でプログラミングされる、マイクロリアクタ。
2. 前記第１又は第２の容器に操作可能に結合され、前記第１又は第２の容器中に陰圧を作り出す真空発生器をさらに備える請求項１に記載のマイクロリアクタ。
3. シースガスを前記第１及び第２の容器に供給するように構成されたガスタンクをさらに備える請求項２に記載のマイクロリアクタ。
4. 前記シースガスが窒素、アルゴン、ヘリウム又は水素である、請求項３に記載のマイクロリアクタ。
5. 前記シースガスが窒素である、請求項４に記載のマイクロリアクタ。
6. 前記第１及び第２の容器にそれぞれ結合された、前記第１及び第２の容器に供給される前記シースガスの前記容積を独立して変更するための第１及び第２のバルブをさらに備える請求項３に記載のマイクロリアクタ。
7. 前記第１及び第２の試薬の前記容積及び／又は流量が前記第１及び第２の容器に独立して供給される前記シースガスの前記容積によって独立して制御される、請求項６に記載のマイクロリアクタ。
8. 前記反応部が第１及び第２の反応室を備え、
   前記第１の反応室が、前記第１及び第２の試薬が前記第３の温度で反応することを可能にするように構成され、それにより中間分子を形成し、
   前記第２の反応室が、前記中間分子が第４の温度で反応することを可能にするように構成され、それにより前記生成物を形成し、前記第４の温度は前記プロセッサによって制御される、請求項１に記載のマイクロリアクタ。
9. 前記第３の温度が前記第４の温度より高い、請求項８に記載のマイクロリアクタ。
10. 少なくとも１つの前記反応室の各々が、中央加熱器と、前記第１及び第２の試薬を収容するために前記中央加熱器の表面の周囲に配置されたベッセルコイルと、を備え、前記ベッセルコイルの一端は前記保存部に結合され、前記ベッセルコイルの他端は前記検出器に結合される、請求項１に記載のマイクロリアクタ。
11. 前記少なくとも１つの反応室に結合された少なくとも１つのサーモスタットデバイスをさらに備える請求項１に記載のマイクロリアクタ。
12. 前記反応部に供給された前記第１及び第２の試薬の前記容積を示すために前記第１及び第２の容器にそれぞれ結合された第１及び第２の指示器をさらに備える請求項１に記載のマイクロリアクタ。
13. 前記コレクタに結合され、前記分子の使用によって生体サンプルに対して診断試験を行うように構成された診断デバイスをさらに備える請求項１に記載のマイクロリアクタ。
14. 前記診断デバイスが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光アッセイ（ＩＦＡ）又はフローサイトメトリ分析を行うように構成された、請求項１３に記載のマイクロリアクタ。
15. 前記生体サンプルが、全血サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、尿サンプル、唾液サンプル、脳脊髄液サンプル、汗サンプル、便抽出物サンプル、滑液サンプル、涙液サンプル、腹水サンプル又はその組合せである、請求項１３に記載のマイクロリアクタ。
16. 前記検出器が、光検出器、クロマトグラフィ検出器、質量検出器又はそれらの組合せである、請求項１に記載のマイクロリアクタ。
17. 前記分子が蛍光体であり、前記検出器が前記生成物の光学特性を検出するための前記光検出器であり、前記光検出器が、
    前記生成物を励起して光信号を発光するように構成された少なくとも１つの光源と、
    前記生成物から発光された前記光信号を検出するように構成された検出手段と、
    を備える、請求項１６に記載のマイクロリアクタ。

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