JP4472348B2 - 医療器具用ポリマーコーティング - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本発明は、少なくとも１つのポリマー層が活性化した金属表面と共有結合しているポリマーコーティングされた金属表面に関する。該ポリマーコーティングには、１つまたはそれ以上の生物活性剤が含まれ得る。該ポリマーコーティングされた金属は、ステントのような移植可能な医療器具に用いられ得る。本発明はさらに金属表面をコーティングし、医療器具を調製する方法に関する。

（背景技術）
多くの外科的な処置には、体内に医療器具を設置することが要求される。様々な医療上の症状の処置に必要で価値あることであるが、体内の金属またはポリマーの器具の設置は多くの困難が生じ得る。これらの困難の中には、増加する感染リスク、炎症および繊維性被包を生じる異物性反応の惹起、および／または肥厚化および／または再狭窄を生じる創傷治癒反応の惹起が含まれる。これらおよび他の起こり得る困難は、金属またはポリマー器具を体内に導入する場合に対処しなければならない。

かかる導入の潜在的に有害な影響を減らす１つのアプローチが、器具の生体適合性を改善するように試みられている。器具の生体適合性を改善するのに用いられるいくつかの方法があるが、限定されて成功した１つの方法は、移植の付近に生物活性剤を運搬する能力を有する器具を提供することである。そうすることで、医療器具の移植に付随し得る有害な影響のいくつかは減少し得る。例えば、抗生物質は器具から放出されて、感染の可能性を最小化し得、抗増殖薬は放出されて、肥厚化を阻害し得る。生物活性剤の局所放出の別の価値は、薬物が必要な部位で治療濃度に達するのに、全身投与される場合に時々必要となる薬物の毒性濃度を回避することである。

医療器具の技術分野における当業者は、移植可能な医療器具の厳格な閾値のいくつかを適合させる挑戦を行ってきている。これらの挑戦のいくつかは、
１）いくつかの場合、長期間（日、週、または月）生物活性剤の放出の要求性；
２）該器具上の生体適合性、非炎症性の表面の必要性；
３）十分な耐久性、特に体内での移植または使用される場合に屈曲および／または伸張する器具での耐久性の必要性；
４）経済的に実行可能で再生産可能な方法で工業化される器具を可能とする工業可能性に関する関心；および
５）完成した器具を通常の方法を用いて無菌にし得る要求性についてである。

医薬剤を運搬できる移植可能な医療器具のいくつかが報告されている。薬物を含有し放出するコーティング剤としての生物分解性のまたは生物再吸収性のポリマーを利用する器具を目指したいくつかの特許がある（Tang et al，米国特許第4,916,193号およびMac Gregor，米国特許第4,994,071号）。別の特許では、移植可能な医療器具の表面にヒドロゲルを含んだ薬物の形成を目指している（Amiden et al, 米国特許第5,221,698号およびSahatijian, 米国特許第5,304,121号など）。なお別の特許では、ステント表面に分散した治療用の物質を含むポリマー溶液を塗布して、続いて溶媒を蒸発させることで、コーティングされた血管内用ステントを製造する方法が記載されている。この方法はBerg et al, 米国特許第号5,464,650に記載されている。

数多くのアプローチが上記の挑戦を克服しようと用いられてきている。以下にこれらのアプローチの例を挙げる。

McPherson, et al., 米国特許第6,013,855号には、親水性のポリマーを金属表面にグラフト化する方法が記載されている。この方法には、器具の表面をシランカップリング剤に曝し、該薬剤を器具表面に共有結合させることが含まれていた。結合したシラン層は次いで親水性のポリマーがシラン層に共有結合するように、該親水性のポリマーに曝した。

Pinchuck, 米国特許第5,053,048号には、単数または複数のシラン化合物を表面上に硬化させ、親水性のマトリックスを形成させることが記載されている。抗血栓形成剤は次いでアミノシラン３次元マトリックス上のアミノ基とカップリングして、該表面に血栓耐性のコーティングを提供した。

Lee, et al., 米国特許第6,335,340号には、酸化物表面をコーティングする方法およびかかる表面を親水性にするコーティング剤が記載されている。ＳｉＣｌ_３のような官能基（Ｚ）は該表面に付随した。疎水性の共有結合鎖は、典型的には縦が約５〜２０結合で、Ｚで形成された。生体高分子耐性領域が次いで該鎖と接着し、親水性の表面を形成した。

Hostettler, et al., 米国特許第6,265,016号には、アミン含有基を付けた化学的に処理した金属表面が記載されている。親水性のポリウレタンの「タイ コート(tie coat)」は次いで、該アミノ基と共有結合し、つるつるした親水性のポリウレタンヒドロゲルを形成した。

Kamath, et al., 米国特許第6,335,029号には、物理的方法または共有結合的方法(covalent method)で、生物活性剤およびポリマーの混合層の少なくとも１つを基底の物質に適用することが記載されている。少なくとも１つの遮断層が全体に配置し、低エネルギーのプラズマ重合プロセスによって混合層に適用された。

Shah, et al., 米国特許第6,248,127号には、シランコーティング剤が基質の表面に接着し、ヘパリン−生体高分子複合体を含む膜が共有結合で該表面に形成される医療器具用のコーティング剤が記載されている。

しかしながら、長時間生物活性剤の治療上の有効量を運搬できる移植可能な耐久性のある医療器具を提供するために、克服しなければならない大きな問題は残っている。コーティング組成物が移植または使用されて、屈曲および／または伸張している間器具に保持されていなければならないことが、特にこのとおりである。該器具の表面からの生物活性剤の放出速度をコントロールする手軽で容易に工業化できる方法を有することが望ましい。

様々なポリマーが薬物放出のコーティング剤としての使用について先に記載されているが、移植で屈曲および／または伸張する移植可能な医療器具にポリマーを活用する物理的性質を有するものが少しだけある。薬物運搬媒体として単独で用いられる場合に、良好な薬物放出特性を示す多くのポリマーは、とても砕けやすいので、屈曲および／または伸張する器具に用いることができないようなコーティング剤となってしまう。他のポリマーは移植の際炎症反応を起こし得る。これらのまたは他のポリマーは１つの薬物において良好な薬物放出特性を示すが、他の場合においては非常に不良な特性を示す。

多くの点で、ポリマーコーティングの成功は、とにかく金属表面に隣接するポリマー層と基底の金属表面の間の接触における性質に依存する。特にポリマーが割れたり、金属表面からはがれると、それに含まれているポリマーおよびいずれかの生物活性剤の機能が減少し得る。該ポリマー層が放出される生物活性剤を含むように設計されている場合は、体内の水環境と投入した化合物との相互作用のために、生じたポリマー／生物活性剤の混合物は、膨張、増大、崩壊、および／または容量の変化の傾向になり得る。また、該ポリマー層への水の浸透により、該化合物の溶解およびその続く放出は、該混合物の構造および多孔性を変化させ得る。さらに、薬物の溶出に続く水の浸透のため、該ポリマー層は浸透圧力のため機械的圧力に曝され得る。これらの影響でポリマー層の分離および金属表面からの剥離が生じ得る。さらに、ポリマー層の幾何構造および使用可能な表面積の変化が、投入された化合物の放出速度の予測不可能とする根本的な原因である。これらのファクターの組み合わせのため、該システムの機能が減少する。

したがって、安定で、生体適合性があり、高さが低いポリマーコーティングを提供する、同時に、数週間または数ヶ月伸ばした期間生物活性剤を長期間放出する、金属製の移植物の改善されたポリマーコーティングの永続的な要求がある。したがって、物品の表面に、ポリマーコーティング層の高い再生成可能な付着物を確保する方法が要求される。多くの場合、該ポリマー層は、金属器具の柔軟性および適合性を制限することがないように十分に薄くなければならない。また、該ポリマー層は、器具の取り扱いや変形のための、ダメージに耐えなければならない。

（発明の概要）
本発明は、金属表面と共有結合する重合化したシラン誘導体の金属活性化層を有する金属表面用のコーティング剤を提供する。１つまたはそれ以上のラクトンポリマーの結合層は、重合化したシラン誘導体に共有結合する。該表面にはさらに該結合層に接着するポリマーの１つまたはそれ以上の下層のコンテナ層が含まれる。

本発明の１つの態様では、該結合層もしくは該コンテナ層の組成物、または両方の組成物には、１つまたはそれ以上の生物活性剤が含まれる。該生物活性剤は、結合層またはコンテナ層の重量で約０から約６０％である。該生物活性剤は水系の環境において該組成物から放出される。

本発明の別の態様では、金属活性化層は、シロキサン上にヒドロキシ−またはアミノ−基の１つまたは両方を有するシロキサンポリマーである。該シロキサンポリマーは結合層のポリエステルでアシル化される。

結合層およびコンテナ層は、１つまたはそれ以上のラクトンポリマーからなる少なくとも１つの層を有する。

結合層においては、該ラクトンポリマーは、
例えば、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ジオキセパノン）のようなラクトンホモポリマー、
または例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ジオキサノン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、もしくはポリ（ラクチド−コ−ジオキセパノン）のようなラクトンコポリマーであり得る。

コンテナ層においては、該ポリエステルポリマーは、少なくとも１つのポリラクトンブロックを有するラクトンホモポリマー、ランダムコポリマー、またはブロックコポリマーのいずれかであり、一方コポリマーの他のブロックは、ポリエーテル、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、またはポリブタジエンであり得る。本発明の好ましい態様において、コンテナ層のポリマーは１０^３から１０^６の分子量を有する。

様々な好ましい態様では、該結合層はポリラクチドであり、該コンテナ層は１つまたはそれ以上のポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）のようなポリマーであり、Ｌ−ラクチド構造単位のモルフラクションは０.７〜１.０または０〜０.３のいずれかの範囲である。該生物活性剤は、該コンテナ層のポリマーの全量の約０.５から６０％である。

本発明の他の好ましい態様では、該結合層はポリラクチドであり、該コンテナ層はポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）またはポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）から選択されるポリマーであり、Ｌ−ラクチド構造単位のモルフラクションは０.３〜０.７の範囲である。該生物活性剤は、該コンテナ層の全量の０.５から６０％である。

本発明のさらに別の態様では、該コンテナ層は同一または異なるポリマーの２以上の下層を有する。内部のコンテナ下層中の生物活性剤の濃度は、外部のコンテナ層中の生物活性剤の濃度と異なり得る。

本発明の別の好ましい態様では、該内部のコンテナ下層の組成は、半結晶性ポリマー、または半結晶性ポリマーの混合物であり、該外部コンテナ下層は少なくとも１つのアモルファスポリマーを含む。内部コンテナ下層のポリマーは疎水性のポリマーであり得、それはラクトンホモポリマー、ランダムラクトンコポリマー、ラクトンブロックコポリマーのいずれかであり、該外部のコンテナ下層のポリマーはラクトンおよびエチレンオキシドのランダムコポリマーおよびブロックコポリマーの少なくとも１つの両親媒性コポリマーである。

本発明のさらに別の態様には、金属表面をコーティングする方法が含まれる。該方法には、該金属表面をシランベースの活性化試薬で反応させて、活性化した層を有する金属表面を形成し、活性化層の存在下開環重合化して少なくとも１つのラクトンを重合化して、結合層を有する金属表面を形成し、ポリマーを含む少なくとも１つの溶液を該結合層上に付着し、溶媒を蒸発させて、該結合層に接着する少なくとも１つのコンテナ層を形成することが含まれる。該シランベースの活性化試薬は、一般式：（Ｒ^２）_３−ＳｉＲ^１
［式中、Ｒ^１は独立して、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたヘテロアリール、および置換されたアルコキシから選択されるが、ただし、ヒドロキシまたはアミノ基、またはヒドロキシまたはアミノ基を含む基に変換し得る官能基を含み；
式中、Ｒ^２は独立して、ハロ、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたアリールオキシ、適宜置換されたシリルオキシ、または適宜置換されたアルキルから選択されるが、ただし、３つのＲ^２置換基すべてが同時に置換されたアルキルではない］
のシラン誘導体である。

好ましい態様では、該シランベースの活性化試薬は、一般式：Ｒ’−Ｓｉ−（ＯＲ）_３
［式中、ＲはＣ_１〜４アルキル基であり、Ｒ’はヒドロキシアルキル、アミノアルキル、または改良反応でヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルに変換され得る官能基である］
の有機トリアルコキシシラン誘導体である。

他の好ましい態様では、該シランベースの活性化剤は、溶液または蒸気相中用いられ、該金属表面に結合する金属活性化層を形成する。ラクトン重合化による結合層の形成には、活性化された層上で該ラクトンのインシトゥーの開環重合化をして該結合層を形成するのに十分な時間において、ラクトン溶液中、または該ラクトンを溶解状態で保持する十分な温度で溶けたラクトン中（同時に両環境はまた、重合化触媒も含む）に、活性化した金属表面を浸すことを含む。コンテナ層の形成には、該溶媒溶液に該表面を浸すこと、またはスプレーすること、鋳込むこと、該表面上に該溶液を注ぎまたは拡げること、および過剰の溶媒を蒸発させることによって、ポリマー溶液と接触する活性化層および結合層を有する金属表面をもたらすことで、該結合層上に該ポリマーを含有する溶媒溶液を付着することが含まれる。該溶媒溶液は１つまたはそれ以上の生物活性化合物を含み得る。ある態様では、該溶媒とは、エーテル、ケトン、芳香族炭化水素のような非プロトン性溶媒およびこれらの溶媒の混合物である。該触媒は、配位−挿入メカニズムでのラクトンの開環重合化に適した低毒性の触媒であり得る。該触媒には、スズ（ＩＩ）、亜鉛、カルボン酸カルシウム、カルボン酸鉄、およびアルミニウムアルキル化合物が含まれる。

本発明のさらに別の態様では、該コンテナ層のポリマーは該結合層のポリマーと融和できる。該コンテナ層は、該結合層の上のポリマーの１またはそれ以上の連続する下層の付着によって形成され得る。ポリマーの各下層は先のコンテナ下層と同様の組成を有すか、または各下層がポリマーの組成で変化し得る。これらの連続する各ポリマー層は１またはそれ以上の生物活性剤を含み得る。

さらに別の態様では、本発明は、該金属表面と共有結合する重合化したシラン誘導体の金属活性化層、該重合化したシラン誘導体と共有結合するポリラクトンの結合層、および該結合層の接着するポリマーのコンテナ層（該コンテナ層は該ポリマーと解離可能に付随する生物活性剤を有する）のそれぞれを含有する金属表面を有する医療器具を規定する。該生物活性剤は該コンテナ層の重量で約０.５から６０％であり得る。

さらに好ましい態様では、該医療器具は、例えば、ステント、血管のグラフトチューブ、血液酸素添加装置、血管内バルーン、カテーテル、移植可能な脈拍発生器、電極、電気リード、縫合、軟または硬組織の人工器官、人工臓器である。該コンテナ層および該結合層には、１またはそれ以上のポリラクトンポリマーの１またはそれ以上の下層が含まれる。該ポリマーは少なくとも１つのポリラクトンブロックのブロックコポリマーを含むラクトンコポリマーであり得る。

別の好ましい態様では、該コンテナ層は同一または異なったポリマーの２以上の下層を有する。内部のコンテナ下層中の該生物活性剤の濃度は、外部のコンテナ下層中の該生物活性剤の濃度と異なり得る。

他の好ましい態様では、少なくとも１つの遮断またはスキン層が該コンテナ層の上部に提供される。該遮断またはスキン層の組成は、最も外側のコンテナ層の下層の組成と異なり得る。

（発明の詳細な説明）
移植可能な医療器具用の生物活性化合物を放出するポリマーコーティング剤という要請が、ポリエステルベースのポリマーコーティング剤を用いることで可能となり得ることを我々は最近見出した。該ポリマーコーティング剤は、金属表面と周りの組織との間の生体適合性界面を提供することで器具の性能を改善し、一方、組織の生体反応、すなわち周りの組織の局所の反応は適当な生物活性剤の徐放性放出で調節され得る。該器具の機械的な特性がひどく影響を受けず、制御された方法で放出される生物活性剤のための長期永続的なマトリックス貯蔵を提供する高さの低いポリマー層が、移植可能な器具の金属表面上の化学的に融和できるポリマーの連続する付着で産生され得ることを我々は見出した。まず該金属表面と結びつく活性化シラン誘導体が、該金属表面と共有結合し、該表面を活性化し、適当な官能基を提供する。第二に、ポリマー（結合）層が該活性層と共有結合する。該第一のポリマー結合層の共有結合は、該器具の表面へのいずれかのその後に続くポリマー層の良好な接着を提供する。このことは、再生しうる方法で調整される放出の性能を有する、薄くて、耐久性があり、連続性のある被膜を可能とする。この方法は生体適合性、すなわち医学的に適用できるポリマーをもっての使用に適しており、従って医療器具のコーティングに適した方法を構築する。

本発明の特定の態様の記載をさらに進める前に、多くの用語を定義する。

用語「アルキル」とは、１から２０個の炭素原子を有する単価基の分枝または直鎖の飽和炭化水素鎖をいう。この用語には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基が例示される。

用語「置換されたアルキル」とは、
（１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有する上記アルキル基をいう。他に定義されない限り、すべての置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリール、並びにｎは０、１または２である）で適宜さらに置換され得る；
（２）酸素、硫黄および−ＮＲ_ａ−（Ｒ_ａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される）から独立して選択される１〜５個の原子または基が介在する上記アルキル基をいう。すべての置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリール、並びにｎは０、１または２である）で適宜さらに置換され得る；または
（３）１から５個の上記の置換基を有し、１から５個の上記の原子または基も介在する上記アルキル基をいう。

用語「アルキレン」とは、好ましくは１から２０個の炭素原子を有し、好ましくは１から１０個の炭素原子、さらに好ましくは１から６個の炭素原子を有する、分枝または直鎖の飽和炭化水素鎖基の二価基をいう。この用語には、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などの基が例示される。

用語「置換されたアルキレン」とは、
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１から５個の置換基を有する上記のアルキレン基をいう。他に定義されない限り、すべての置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、並びにｎは０、１または２である）で適宜さらに置換され得る；
（２）酸素、硫黄およびＮＲ_ａ−（Ｒ_ａは水素、適宜置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される）から独立して選択される１から５個の原子または基、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基が介在する上記アルキレン基をいう；または
（３）１から５個の上記の置換基を有し、１から２０個の上記の原子も介在する上記アルキレン基をいう。置換されたアルキレンの例には、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ_２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−）、エトキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）などが含まれる。

用語「アラルキル」とは、アルキレン基に共有結合するアリール基（アリールおよびアルキレンは本明細書中に定義されている）をいう。「適宜置換されたアラルキル」とは、適宜置換されたアルキレン基と共有結合する適宜置換されたアリール基をいう。かかるアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどが例示される。

用語「アルコキシ」とはＲ−Ｏ−基をいい、ここでＲは適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり、またはＲは−Ｙ−Ｚ基であり、ここでＹは適宜置換されたアルキレンであり、Ｚは適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル、または適宜置換されたシクロアルケニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書で定義されている。好ましいアルコキシ基は適宜置換されたアルキル−Ｏ−であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ− プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。

用語「アルケニル」とは、好ましくは２から２０個の炭素原子、より好ましくは２から１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２から６個の炭素原子を有し、１から６個の二重結合、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝または直鎖の不飽和炭化水素基の単価基をいう。好ましいアルケニル基は、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、ビシクロ［２.２.１］ヘプテンなどを含む。アルケニルが窒素に結合する場合には、二重結合は窒素のα位にはあり得ない。

用語「置換されたアルケニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有する上記のアルケニル基をいう。すべての置換基はさらに、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換され得る。

用語「アルキニル」とは、好ましくは２から２０個の炭素原子、より好ましくは２から１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の、好ましくは１から６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する、不飽和炭化水素の単価基をいう。好ましいアルキニル基には、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（または１−プロピン−３−イル，−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などを含む。アルキニルが窒素に結合する場合には、三重結合は窒素のα位にはあり得ない。

用語「置換されたアルキニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基を有する上記のアルキニル基をいう。すべての置換基はさらに、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換され得る。

用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多環式環（例えば、ビフェニル）、または多環式縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から２０個の炭素原子の芳香族炭素環基をいう。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどを含む。

アリール置換基での定義で特に束縛されない限り、かかるアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換され得る。すべての置換基はさらに、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）で適宜置換されていてもよい。

用語「アリールオキシ」とはアリール−Ｏ−基をいい、ここで該アリール基は上記と同義で、上記の適宜置換されたアリール基を含む。用語「アリールチオ」とは、Ｒ−Ｓ−基（Ｒはアリールで定義されている）をいう。

用語「アミノ」とは、−ＮＨ_２基をいう。

用語「置換されたアミノ」とは−ＮＲＲ基をいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択されるが、ただし両Ｒ基が共に、水素、または−Ｙ−Ｚ基（Ｙは適宜置換されたアルキレンで、Ｚはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）ではない。すべての置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリール、並びにｎは０、１または２である）で適宜さらに置換され得る。

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードをいう。

用語「アシル」とは−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を表し、ここでＲは、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアリール、または適宜置換されたヘテロアリールである。

用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子、および少なくとも１つの環に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、芳香族基（すなわち、不飽和）をいう。

ヘテロアリール基の定義に特に断りがない限り、かかるヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換され得る。すべての置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリール、並びにｎは０、１または２である）で適宜さらに置換され得る。かかるヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多環縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有し得る。窒素ヘテロ環およびヘテロアリール化合物の例には、これらに限らないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、並びにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物を含む。

「適宜」とは、その後に記載される現象または周囲環境が起こり得るまたは起こり得ないことを意味し、その記載には該現象または周囲環境が起こる例および起こらない例が含まれる。

用語「ホモポリマー」とは、１種のモノマーから得られるポリマーを意味する。

用語「コポリマー」とは、複数種のモノマーから得られるポリマーを意味する。

用語「ランダムコポリマー」とは、モノマー単位の一連の分配が公知の統計則（例えば、モノマー単位の一連の分配がマルコフ統計則に従う）に従った高分子からなるコポリマーを意味する。

用語「ブロックコポリマー」とは、直線上の一連のブロックからなる高分子から構成されるポリマーを意味し、ここで用語「ブロック」とは、隣接する部分で存在しない少なくとも１つの形体を有する多くの構成単位を含む高分子の一部を意味する。

用語「ポリマーマトリックス」とは、金属表面上のポリマー層または下層のすべてをいう。これには活性化層、結合層、コンテナ層、および／または 遮断層が含まれ得る。

用語「両親媒性コポリマー」は、親水性の（水溶性）および疎水性の（水不溶性）部分の両方を含むポリマーを意味する。

用語「ポリエステル」とは、ジカルボン酸およびジオールから得られるポリエステル、またはヒドロキシアルカン酸からポリ縮合によって得られるポリエステルを含む、エステル結合でつながる構造単位を有するポリマーを意味し、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリカプロラクトンおよび関連するコポリマーのようなラクトン化合物の開環重合化で得られるポリラクトン化合物を含む。

用語「金属」とは、例えばその表面上にオキシド基を有するステンレススチール、チタニウムまたはタンタルからつくられた表面、並びに例えばその表面上にヒドロキシル基またはヒドロキシル基に変換され得る他の官能基を有するポリマーまたはガラスからつくられた他の表面を意味する。該表面はいずれかの形状になり得、いずれかの医療器具の一部になり得る。かかる器具の例には、血管のグラフトチューブ、血液酸素添加装置、血管内バルーン、カテーテル、移植可能な脈拍発生器、電極、電気リード、ステント、縫合、軟または硬組織の人工器官、人工臓器などのような移植可能なまたは体外の器具の両方を含む。さらに、医療分野外でもコーティングされた金属の多くの適用があり得る。従って、記載されている本発明が、多くの医療器具および本発明のポリマーコーティングされた金属表面が有用であり得る医療外の分野において適用され得るということは、当業者に認識されているところである。

本発明のコーティング組成物は、好ましくは移植の際またはインビボでの使用の際の屈曲および／または伸張を行う移植可能な医療器具をコーティングするのに用いられる。移植可能な器具について本明細書で用いられる語句「屈曲」および「伸張」とは、その配置によって、またはその後のインビボでの使用によって、曲げられる（例えば少なくとも約３０°またはそれ以上）および／または伸ばされる（例えば、初期の寸法より大きく）
器具またはその一部をいう。

ステントは、冠動脈の崩壊および再閉塞を機械的に防ぐように設計されている。コーティング組成物はまた、ステントをコーティングするのにも用いられ得、該ステントはステンレススチールまたはタンタルのような物質から一般的に調製される。様々なステント形態は、これらに限らないが、形状記憶合金ステント、拡張可能ステント、およびインシトゥーで例えば、自己拡張型(self-expanding)ステント（例えば、ウォールステント種(Wallstent variety)）、またはバルーンで拡張可能なステント（例えば、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ−Ｒｏｕｂｉｎ、Ｐａｌｍａｚ−Ｓｈａｔｚ、Ｗｉｋｔｏｒ、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ、ＡＣＳ Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ、Ｃｏｒｄｉｓ、ＡＶＥ Ｍｉｃｒｏ Ｓｔｅｎｔのような様々な型で入手できる）を形成するステントが知られている。ステントのような他の適当な金属には、金、モリブデン−レニウム合金、白金−イリジウム合金およびそれらの組み合わせが含まれる。例えば、米国特許第4,733,655号、米国特許第4,800,882号および米国特許第4,886,062号を参照（これらのすべてはそのまま本明細書に引用される）。

金属表面上のポリマーコーティング剤またはコーティング組成物は、数層の層で構成され得る。図１を参照すると、金属表面は、金属表面と共有結合するシランポリマー誘導体から構成され、金属活性化層として本明細書に言及されている第一のコーティング（図１でＡとして示す）を有する。第二層（図１でＢとして示す）は、本明細書で結合層として言及されており、金属活性化層中のシランポリマーで提供される化学群と共有結合するポリラクトンから構成される。第三層（図１でＣ（１）として示す）は、本明細書でコンテナ層として言及されており、結合層の表面に付着する。コンテナ層は同一または異なるポリマーの１またはそれ以上の下層から適宜構成され得る。結合層およびコーティング層は、ポリマーマトリックス中放出分散される１またはそれ以上の生物活性化合物を適宜含み得る。コーティングされた金属表面が水環境、一般的には、血液、リンパまたは細胞外液のような体液に置かれると、生物活性化合物は水環境に放出される。結合層およびコンテナ層の組成物は例えば調節されて、周りの水系溶媒にこれらの化合物のコントロールされた放出を提供し、および／または例えば、表面の血栓耐性を施すために、器具に組織反応を修正され得る。コーティングされた金属表面は、異なる機能を有した２またはそれ以上の下層から構成され得、適宜最上部の層はバリアーまたはスキン層として機能し得る（図１でＣ（２）として示す）。

バリアーまたはスキン層は、ポリマーマトリックスからの生物活性剤の放出をコントロールするのに用いられ得る。例えば、単一のポリマーマトリックスコンテナ層が表面に形成されるなら、コンテナ層に用いられる同一のポリマーのスキン層はコンテナ層の表面に加えられ得る。このスキン層は生物活性剤を含まれないか、あるいはコンテナ層に存在するよりずっと低い生物活性剤しか含まれ得ないので、生物活性剤の拡散遮断として機能する。

スキン層はまた、コンテナ層と異なる特性、例えば結晶性、または溶媒中の溶解性を有し得る。従って、基礎にあるコンテナ層を溶かさず、および／または混入した生物活性剤抽出する溶媒を用いるスキン層を適用することが可能である。

疎水性のポリマーからつくられるスキン層は、親水性のスキンより親水性の生物活性剤（または高い水溶解性を有した薬剤）のよりよい放出コントロールを提供し得る。スキン層の親水性のポリマーは、コンテナ層への水の取り込みを促進し、水和、溶解フラクションの濃度を増加し、その後放出をより速くする。一方、コンテナ層への薬剤の負荷が高く、濾過限界に近く、単一の親水性のスキン層は、十分な放出コントロールが提供され得ない。

最も外側のスキンまたは遮断層は、１つの下層より多くを含み得る。スキン層の最も内側の下層は疎水性であり得る。生体適合性、非吸着性またはそうでない器具および器具が置かれる組織環境の間の生物特異的界面を提供する最も内側のスキン下層の外側に、親水性の下層があり得る。

本発明で有用な生物活性（例えば、医薬）剤には、実際上移植部位に適用する目的の治療特性を有するいずれかの治療物質を含む。本明細書で用いられる「生物活性剤」とは、単一の生物活性剤または数種の生物活性剤をいう。１またはそれ以上の生物活性剤が金属表面上でポリマーと解放できるようにつながっていると考えられる。これらの薬剤には、これらに限らないが、トロンビン阻害剤、抗血栓剤、血栓溶解剤（例えば、ファクターＸａ阻害剤）、線維素溶解剤、血管攣縮阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、血管拡張薬、降圧剤、抗菌剤、抗生物質、表面糖タンパク質受容体の阻害剤、抗血小板剤、抗有糸分裂剤、微小管阻害剤、抗分泌剤、アクチン阻害剤、組織修復阻害剤、アンチセンスヌクレオチド、抗代謝物、抗増殖剤（例えば、Ｅ２Ｆアンチセンス化合物、ラパマイシン（シロリムス）、タクロリムス、タキソール、パクリタキソール、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤）抗癌化学療法剤、抗炎症性ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤、免疫抑制剤、成長ホルモンアンタゴニスト（例えば、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤）、成長因子、ドパミンアゴニスト、放射性治療剤、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、ＡＣＥ阻害剤、フリーラジカル消去剤、キレート化剤、抗酸化剤、抗ポリメラーゼ、リボザイム、抗ウイルス剤、光力学治療剤、および遺伝子治療剤が含まれる。

好ましい生物活性剤は下式：

の化合物である。この化合物は、ＣＶＴ−３１３として一般的に知られている抗増殖剤で、２−｛（２−ヒドロキシエチル）−［９−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミノ｝−エタノールと命名され、また２−ジエタノールアミノ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピルプリンとしても知られている。それは米国特許第5,866,702号に記載されており、本明細書にそのまま引用される。
WO/08/05335またはWO/00/44750の範囲内の他の化合物は、いずれも本明細書にそのまま引用され、以下の化合物が含まれる：
２−［［６−（４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル］−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−エタノールで、６−（４−クロロベンジルアミノ）−［ビス−（２−ヒドロキシエチルアミノ）］−９−イソプロピルプリンとしても知られる；
Ｎ^２−（２−アミノエチル）−Ｎ^６−（４−クロロベンジル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンで、２−（２−アミノエチルアミノ）−６−（４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピルプリンとしても知られる；
２−［［６−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル］−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−エタノールで、６−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］−２−［ビス−（２−ヒドロキシエチルアミノ）］−９−イソプロピルプリンとしても知られる；
２−［６−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−３−メチル−ブタン−１−オールで、６−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］−２−（１−ヒドロキシメチル−２−メチルエチルアミノ）−９−イソプロピルプリンとしても知られる；
２−｛［６−（４−ブロモフェニルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル］−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ｝−エタノールで、６−４−ブロモフェニルアミノ）−２−［ビス−（２−ヒドロキシエチルアミノ）］−９−イソプロピルプリンとしても知られる；
２−｛（２−ヒドロキシエチル）−［９−イソプロピル−６−（キノリン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−アミノ｝−エタノールで、６−（キノリン−３−イルアミノ）−２−［ビス−（２−ヒドロキシエチルアミノ）］−９−イソプロピルプリンとしても知られる；
Ｎ^２−（２−アミノプロピル）−Ｎ^６−（４−クロロベンジル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンで、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピルプリンとしても知られる；および
３−｛［２−（２−アミノエチルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸。

他の好ましい生物活性剤はアデノシンＡ_２ａ受容体アゴニストで、内皮細胞遊走を増加し、平滑筋細胞成長を抑制することが知られている。これらの化合物の例は、以下の式で表され、引用する特許および特許出願に詳細が記載され、それぞれが本明細書にそのまま引用される。

（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４Ｎ−プロピルカルボキサミドとして知られ、２−（４−プロピルアミノカルボニルピラゾール−１−イル）アデノシンとしても知られる；

（１−｛９−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−オキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４Ｎ−メチルカルボキサミドとして知られ、２−（４−メチルアミノカルボニルピラゾール−１−イル）アデノシンとしても知られる；

（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオールとして知られる；

（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（３−フェノキシ−１−プロピニル）−プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−オキソラン−３，４−ジオールとして知られる；および

WO 00/78776からの上記の構造の置換基は、以下の定義を有する：
Ｘは、Ｓ、ＯおよびＮＲ^５であり；
Ｒ^１は−ＣＨ_２ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は各々独立して、水素、ハロ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＯＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｃ_１〜１５アルキル、Ｃ_２〜１５アルケニル、Ｃ_２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_１〜１５アルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールは、ハロ、ＮＯ_２、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ^２０）_２からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で適宜置換され、および各任意のヘテロアリール、アリール、およびヘテロサイクリル置換の置換基はさらに、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮ、またはＯＲ^２０で適宜置換され；
Ｒ^７およびＲ^８は各々独立して、Ｈ、並びにハロ、ＮＯ_２、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ^２０）_２からなる群から独立して選択される１から２個の置換基で適宜置換されたＣ_１〜１５アルキルから選択され、および各任意のヘテロアリール、アリール、およびヘテロサイクリル置換基はさらに、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮ、またはＯＲ^２０で適宜置換され；
Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１〜１５アルキル、Ｃ_２〜１５アルケニル、Ｃ_２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、ハロ、アルキル、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＦ_３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１から３個の置換基で適宜置換され；および
Ｒ^２２は、Ｃ_１〜１５アルキル、Ｃ_２〜１５アルケニル、Ｃ_２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、ハロ、アルキル、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＦ_３、およびヘテロアリールから独立して選択される１から３個の置換基で適宜置換される。

好ましい態様では、本発明は、金属活性化層に共有結合、グラフト化、または付着する結合層の形成について規定する。グラフト化されたポリマー結合層は、金属活性化層のポリマーの適当な官能基および重合化反応に加えられる触媒で開始されるラクトンモノマーのインシトゥー開環重合化によって、形成される。

ラクトンのグラフト化による重合化を開始するための適当な官能基（「開始官能基」）は、金属表面を選択されたシラン誘導体（本明細書でシランベースの活性化試薬（「ＳＡＲ」）として言及）と反応して金属表面上に構築し得る。ＳＡＲは一般式：
（Ｒ^２）_３−ＳｉＲ^１
［式中、Ｒ^１は独立して、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたヘテロアリール、および置換されたアルコキシから選択されるが、ただしＲ^１にはヒドロキシもしくはアミノ基、またはヒドロキシもしくはアミノ基を含む基に変換し得る官能基を含み；
Ｒ^２は独立して、ハロ、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたアリールオキシ、適宜置換されたシリルオキシ、または適宜置換されたアルキルから選択されるが、ただし３つのＲ^２置換基は同時に置換されたアルキルではない］
のシラン誘導体である。

典型的なＳＡＲは、テトラアルコキシシランおよび有機トリアルコキシシラン誘導体のようなアルコキシシラン誘導体から選択され得る。テトラアルコキシシラン誘導体の例には、式：Ｓｉ（ＯＲ）_４（Ｒはテトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、テトラ−ｎ−プロポキシシラン、テトラ−ｎ−ブトキシシランなどのようなＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を表す）のアルコキシシラン誘導体がある。有機トリアルキルシラン誘導体の典型的な例には、一般式：Ｒ’−Ｓｉ−（ＯＲ）_３（ＲはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を表し、Ｒ’は非加水分解型有機置換基を表す）の化合物がある。

また、ＳＡＲとして機能するアルコキシシラン誘導体は、ハロシラン誘導体をアルコール類で反応してインシトゥーで形成され得る。この様式で効果のある適当なハロシラン誘導体の例には、テトラクロロシラン、トリクロロアルキルシランおよびジクロロジアルキルシランが含まれる。この様式において、実用的なＳＡＲは、元々用いられるハロシラン体に加えて、テトラアルコキシシラン、トリアルコキシシラン並びにジアルコキシジアルキルシラン誘導体を含む化学種の混合物で構成される。シリコーン産業は、様々なハロシランおよびハロアルキルシラン並びにテトラアルコキシおよび有機トリアルコキシシラン誘導体の多くを提供し、有機置換基の多くの可能性がある。例えば、ＧＥＬＥＳＴカタログ２０００（シラン、シリコーンおよび有機金属 Gelest, Inc., Dr. Barry Arkles, Tullytown, PA, USA.）を参照。

ＳＡＲの構造的特徴のいくつかは、本発明に重要である。アルコキシシラン誘導体のアルコキシ基は、水の存在下容易に加水分解して、シラノール基を形成することが知られている。シラノール基の続く縮合で、シラノールからシロキサンが生成する。縮合によってシラノール基はシロキサン鎖を形成することも知られている。類似して、いずれかの理論にも結びつく望みもなく、シラノール基を水和した金属オキシドの表面のヒドロキシル基で反応して、シリコーンおよび金属原子の間のシロキサン結合を形成し、このようにしてシラン分子の該表面に結合すると仮説が立てられている。同時に、他のアルコキシシラン結合はシラン分子間の加水分解−縮合反応をして、シランをオリゴマー化および重合化し、２または３次元シロキサンネットワークを形成する。金属オキシド基を含む表面上のアルコキシシランＳＡＲの反応吸着に含まれるメカニズムおよび構造の反応式表示は、図２に示される。ヒドロキシル置換基ＯＨを有する金属原子Ｍを含む金属オキシド表面は、式：Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）_３を有するＳＡＲと反応する。反応液から水を除去して、該ＳＡＲを該金属表面と共有結合する。さらに、ＳＡＲは、ポリエステルのインシトゥー重合化を開始し、金属表面上の結合層を提供するために、アルカノールまたはヒドロキシアルキル基のような開始誘導する官能基を提供する。

図２に加水分解／縮合反応で、２次元（単分子）層としてのシロキサン活性化層を達成することが示されるが、一方、ＳＡＲの加水分解の重合化で、該金属表面と相互作用して、シロキサン活性化層を提供するような、３次元の環状でクロスリンクした凝集のオリゴマー種を産生することが期待される。従って、シロキサン層のクロスリンクした重合化した構造は、金属との多数の付着点を有し、該金属表面としっかりと接着するシロキサン層を生じることが期待される。

Ｒ’の適当な官能基は、金属触媒での反応でアルコキシドを形成し得るヒドロキシアルキル基である。このように、遊離のヒドロキシアルキル基を有するシロキサン活性化層は、ＳＡＲとして官能トリアルコキシシラン体を用いて調製され得る。適当なトリアルコキシシラン体の例には、ヒドロキシアルキルアルコキシシラン誘導体を含む。さらに、以下はヒドロキシ基を含む市販品として入手可能なシランベースの活性化試薬の例である：Ｎ−（３−トリエトキシシリルプロピル）−４−ヒドロキシブチラミド、Ｎ−（３−トリエトキシシリルプロピル）グルコンアミド、３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル−トリメトキシシラン、および３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル−トリエトキシシラン。

アルカノールおよびヒドロキシアルキル基に加えて、適当な金属触媒の存在下ラクトン化合物の重合化は、他の強い求核体によって、特に一級アルキルアミン体、立体的に込み入っていない二級アミン体および求核性アミノアルキル鎖を含有する化合物を含むアミン体によっても効果的に開始誘導され得る。ある条件下では、アミン体とラクトン体との反応は、溶液または融解しているラクトン化合物の重合化を開始誘導するのに十分に速い。該アミン体とラクチド、グリコリドまたはε−カプロラクトンのようなラクトン体との最初の反応で、それぞれラクトイルラクチルアミド、グリコリルグリシルアミドまたは６−ヒドロキシカプロイルアミドのようなω−ヒドロキシアルキル基を有するアミド体が提供される。そのω−ヒドロキシアルキル基を通じて、これらのアミド体は、さらに別のラクトンモノマー（モノマーは、乳酸およびグリコール酸の環状二量体、並びに他の環状ラクトンモノマー体を含むと定義される）の存在下、適当な金属触媒でアルコキシド体を形成し得、重合化は拡張反応、すなわち典型的なラクトン開環重合化を続け得る。該表面上のアルキルアミン基によってラクトン重合化を開始誘導する適当な反応条件は、一般的にラクトン重合化に要求される条件とよく従順する。これらの条件には、溶液または融解液中のいずれかで、活性化した表面で与えられるプロトン性の基を除く反応系からの水および他のプロトン性化合物の排除が含まれる。典型的には、アミンおよびラクトン種の反応速度並びにアミド結合の形成を増加するので、上昇した温度は有益である。典型的な温度の範囲は２０〜２５０℃、好ましくは２０〜１２０℃で、溶液中の反応では、溶媒およびラクトンの分解温度に依存してこの範囲に上限が設けられ、一方、バルクまたはラクトン融解液中の反応の最低温度は、選択されたラクトンモノマーの融点に依存する。

このように、ラクトン重合化は、表面の活性化層にあるアミノアルキル基で効果的に開始され得る。このことは、アミノ基を有するシランベースの活性化剤を用いて、金属表面でのグラフト化可能な官能基の形成を可能にする。このように適用されるＳＡＲとして有用であり得る市販品として入手可能な試薬の典型的な例には、
Ｎ−（３−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン、
３−アミノプロピル−トリメトキシシラン、
３−アミノプロピルトリエトキシルシラン、
（２−（３−トリメトキシシリルプロピルアミノ）−３−プロピオン酸メチル、
３−（Ｎ−スチリルメチル−３−アミノエチルアミノ）−プロピル−トリメトキシシラン塩酸塩、
４−アミノブチルトリエトキシシラン、
３−（３−アミノプロポキシ）３，３−ジメチル−１−プロペニルトリメトキシシラン、
Ｎ−（６−アミノヘキシル）アミノプロピルトリメトキシシラン、
Ｎ−（３−トリメトキシシリルエチル）エチレンジアミン、
Ｎ−（２−（Ｎ−ビニルベンジルアミノ）エチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン塩酸塩、
１−トリメトキシシリル−２−（アミノメチル）フェニルエタン、
Ｎ−２−（アミノエチル）−３−アミノプロピルトリス−（２−エチルオキシ）シラン、
３−（Ｎ−アリルアミノ）プロピルトリメトキシシラン、
３−（２−アミノエチルアミノ）プロピルトリメトキシシラン、および
３−（２−アミノエチルアミノ）プロピルトリエトキシシランが含まれる。

金属表面を誘導化するためのアルコキシシランおよびアミノシラン誘導体の使用の他に、続く求核体との改良反応を通じてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキル基に変換し得る官能化アルキル基を有する反応性アルコキシシラン中間体を用いて、同じ結果が得られる。この様式の方法に有用な適当なシリル化試薬の典型的な例は、
（３−イソシアナートプロピル）トリエトキシシラン、
（３−チオイソシアナートプロピル）トリエトキシシラン、
（３−グリシジルオキシプロピル）トリメトキシシラン、
（３−グリシジルオキシプロピル）トリエトキシシラン、
（３−ブロモプロピル）トリメトキシシラン、
（クロロプロピル）トリメトキシシランなどが含まれる。

これらの試薬に存在するイソシアナート、チオシアナート、グリシジルまたはハロアルキル基は、ジオール体、アミノアルコール体、アミン体および／またはジアミン体と反応することで、ヒドロキシアルキルおよび／またはアミン基の導入に用いられ得る。類似して、アルケニル鎖に不飽和結合を含むアルケニルアルコキシシラン体、例えば、アリルトリアルコキシシラン体、（６−ヘキセン−１−イル）トリアルコキシシラン体、（７−オクテン−１−イル）トリアルコキシシラン体などは、スルファニルアルカノール体およびスルファニルアミン体と反応して修飾され得る。これらの反応およびたの類似する反応は当業者に知られており、本発明の範囲とされる。

以下は、化学的変換でヒドロキシ基またはアミノ基に活性化し得る官能基を含む市販品として入手可能な試薬であり、有用なシランベースの活性化試薬である：
３−クロロプロピルトリメトキシシラン、
３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、
３−グリシドオキシプロピルトリメトキシシラン、
ビニルトリス（２−メトキシエトキシ）シラン、
ビニルトリメトキシシラン、
ビニルトリエトキシシラン、
アリルトリエトキシシラン、
２−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、
３−クロロプロピルトリエトキシシラン、
２−シアノエチルトリエトキシシラン、
３−シアノプロピルトリメトキシシラン、
ビニルトリフェノキシシラン、
クロロメチルトリエトキシシラン、
２−シアノエチルトリメトキシシラン、
３−アセトキシプロピルトリメトキシシラン、
３−チオシアナートプロピルトリエトキシシラン、
３−イソシアナートプロピルトリメトキシシラン、
（ｐ−クロロメチル）フェニルトリメトキシシラン、
テトラアリルオキシシラン、
トリエトキシシリルプロピルエチルカルバメート、
アリルトリメトキシシラン、
３−ブロモプロピルトリメトキシシラン、
３−メルカプトプロピルトリエトキシシラン、
４−（（クロロメチル）フェネチル）トリメトキシシラン、
２−カルベトキシエトキシトリエトキシシラン、
アリルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、
ジエチルホスパトエチルトリエトキシシラン、
３−ヨードプロピルトリメトキシシラン、
８−ブロモオクチルトリメトキシシラン、
ジエチル（トリエトキシシリルプロピル）マロン酸、
１−メチル−４−（１−メチル−（２−トリエトキシシリル）エチル）−シクロヘキセン、
３−ブテニルトリエトキシシラン、
４−（トリメトキシシリル）−１−ブテン、
（２−（３−シクロヘキセニル）エチル）トリエトキシシラン、
４−（トリメトキシシリル）ブタン−１，２−エポキシド、
２−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリエトキシシラン、
トリアリルオキシビニルシラン、
５−（ビシクロヘプテニル）トリエトキシシラン、
アセトキシメチルトリエトキシシラン、
アセトキシメチルトリメトキシシラン、
（ｐ−クロロメチル）フェニル−トリ−Ｎ−プロポキシシラン、
３−（トリエトキシシリル）−２−メチルプロピルコハク酸無水物、
２−（トリエトキシシリルエチル）−５−（クロロアセトキシ）ビシクロヘプタン、
２−（クロロメチル）アリルトリメトキシシラン、
２−カルボエトキシトリエトキシシラン、
１１−シアノウンデシルトリメトキシシラン、
５，６−エポキシヘキシルトリエトキシシラン、
メルカプトメチルトリメトキシシラン、
３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）プロピルトリメトキシシラン、
トリエトキシシリルプロピルマレアミド酸、
３−ブロモプロピルトリエトキシシラン、
３−トリフルオロアセトキシプロピルトリメトキシシラン、
ビニルトリクロロシラン、
アリルトリクロロシラン、
（３−アセトキシプロピル）トリクロロシラン、
３−クロロプロピルトリクロロシラン、
３−シアノプロピルトリクロロシラン、
３−クロロプロピルトリクロロシラン、
２−（カルボメトキシ）エチルトリクロロシラン、
アセトキシエチルトリクロロシラン、
３−ブロモプロピルトリクロロシラン、
７−オクテニルトリクロロシラン、
［２−（３−シクロヘキセニル）エチル］トリクロロシラン、
（ｐ−クロロメチル）フェニルトリクロロシラン、
２−クロロエチルシラン、
ビシクロヘプテニル−２−トリクロロシラン、
３−（トリクロロシリル）シクロペンテン、
（３−シアノブチル）トリクロロシラン、
３−シクロヘキセニルトリクロロシラン、
（クロロメチル）フェネチル）トリクロロシラン、
５−ヘキセニルトリクロロシラン、
２−（クロロメチル）アリルトリクロロシラン、
１１−ブロモウンデシルトリクロロシラン、
ｐ−（ｔ−ブチル）フェネチルトリクロロシラン、
２−（クロロメチル）プロピルトリクロロシラン、
８−ノネニルトリクロロシラン、
１０−ウンデセニルトリクロロシラン、
（４−シクロオクテニル）トリクロロシラン、
１４−テトラデセ−１−エニルトリクロロシラン、
２−ブロモエチルトリクロロシラン、
メタクリルオキシプロピルトリス（メトキシエトキシ）シラン、
メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、
３−メタクリルオキシプロピルトリス（ビニルジメチルシロキシ）シラン、
（３−アクリルオキシプロピル）トリメトキシシラン、および
メタクリルオキシプロピルトリエトキシシラン。

反応性のシラン中間体の修飾反応は、該金属表面のシリル化と共に都合良く起こり得る。従って、シリル化反応は、ジオール類、アミノアルコール類またはアミン類のような求核体の存在下、反応性のシラン中間体を有するＳＡＲで行われる。そうでなければ、シリル化反応は一工程で行い、続いて求核性反応物での修飾をシリル化した金属表面で適用させることができる。

金属表面を処理するために、ＳＡＲは溶液中または蒸気相中に適用され得る。様々な溶媒および溶媒組成が用いられ得る。この点で、非常に多くの引例が用いることができ、ゾル−ゲルプロセスにおいて、および腐食からの耐性における接着促進剤として、シラン誘導体の使用を教示する。この技術分野のレビューとして、例えば、文献［Iler, R. K. The Chemistry of Silica, Wiley, New York, 1979; Brinker, C. J., Scherer, G. W., Sol-Gel Science: the Physics and Chemistry of Sol-Gel Processing, Academic Press, New York, 1990; Jang, J., Kim, E. K. Corrosion Protection of Epoxy-Coated Steel Using Different Silane Coupling Agents, J. Applied Polym. Sci. (1999), 71: 585］（これらの各々はそのまま本明細書に引用される）を参照できる。

シロキサンポリマーが金属オキシドの酸素原子へのシロキサン結合を通じて金属表面に結合することが期待される。従って、該表面上の金属オキシドの存在が重要であると予想される。金属物質のほとんどは、空気との接触のため、その表面上の金属オキシドの層をすでに示し、それは本発明による方法を行うのに十分である。しかしながら、ＳＡＲの適用の前に酸化剤で該金属表面を処理すること、例えば、浄化方法の一部として酸化剤で該金属表面を処理することは、本発明で考慮される。

アルコキシシランの重合化には、反応工程の一つとしてアルコキシドの加水分解が含まれる。従って、反応系中の水分子の存在は、重要であることが予想される。従って、ＳＡＲは、故意に添加されるか、多くの溶媒の市販品のグレードに共通なように不純物として存在する水を含む溶液に適用され得る。水はまた、水の蒸気に酸化した表面を曝すか、またはいくつかの場合では、金属と接触する空気から吸着する水の量が十分であることで、それを処理される金属表面上に吸着させて該系内に加えることができる。

アルコキシシラン体の重合化には、シラノール類、アルコキシド類および金属オキシド類を含む縮合反応が含まれ、その間、水および／またはアルコール分子は遊離している。従って、残る化合物の除去を高める条件が用いられ得る。かかる条件には、昇温した温度でシラン化した表面の処理または真空の適用が含まれる。

金属表面のシリル化に従い、結合ポリマー層を該表面に用いる。結合層のポリマーを適用させるために、結合またはグラフト化反応は、ＳＡＲで活性化した表面をラクトンおよび触媒の適当な溶媒の溶液に、または触媒とラクトンのバルク混合物に曝して行う。グラフト重合化の初期の反応において、最初のラクトンモノマーは、金属表面に結合するＳＡＲの官能基との共有結合を形成する。続く工程では、ポリラクトン鎖がラクトンモノマーの順次の付加で増えていく。生じたポリマー分子はこのように、初期の構造単位を通じて該表面に共有結合のままである。この態様で用いられる重合化グラフト化に適用する化学メカニズムは、バルクまたは溶液中のラクトンの開環重合化に適用するメカニズムと類似である。バルクまたは溶液中のいずれかのラクトンポリマー化の分野は、数多くの文献によく記載されており、これらの反応の原理は、当業者に知られている。最もよく用いられる重合化反応の例は、以下の文献に見出され、これらのそれぞれはそのまま引用される：Dubois, P. et al., Aluminium Alkoxide: A Family of Versatile Initiators for the Ring-Opening Polymerization of Lactones and Lactides, Makromol. Chem., Macromol. Symp. (1991) 42/43: 103-116; Inoue, S., Coordination Ring-Opening Polymerization. Prog. Polymer. Sci. (1988) 13: 63-81; Jonte, J. M. et al., Polylactones. 4. Cationic Polymerization of Lactones by Means of Alkylsulfonates. J. Macromol. Sci.-Chem. (1986) A23: 495-514; Kricheldorf, H. R. et al., Anionic and Pseudoanionic Polymerization of Lactones-a Comparison. Makromol. Chem., Macromol. Symp. (1990), 32: 285-298; Kricheldorf, H. R. et al., Poly(Lactones). 9. Polymerization Mechanism of Metal Alkoxide Initiated Polymerizations of Lactide and Various Lactones, Macromolecules (1988) 21: 286-293 ; and Lofgren, A. et al., J. M. S.-Rev. Macromol. Chem. Phys. (1995) C35: 379-418。

ラクトンポリマー化における典型的な開始用の種が、反応混合物に加えられるか、または金属触媒およびアルカノール類もしくは他のヒドロキシルを含む化合物からインシトゥーで形成され得るかの金属アルコキシドであることは公知である。本発明の好ましい態様によれば、金属表面に結合する金属活性化層の官能基だけが唯一、ラクトンポリマー化の開始に含まれることになる。このように、グラフト重合化の開始時、シロキサンポリマーに存在するヒドロキシルおよび／またはアミン基はラクトンモノマーでアシル化され、続いてモノマーの継続的な鎖の付加で、ポリエステル鎖はシロキサン官能基への初期のアシル結合によってしっかり固定されるようになる。この重合化の方法は、以後グラフト重合化という。

従って、バルクまたは溶液中通常のラクトンポリマー化と対照に、ラクトンポリマー化の開始する種として作用し得る遊離種が、重合化反応系への付加を避けることが本発明において好ましい。これらの化合物またはプロトン性不純物の付随的な存在は、反応系中の遊離開始種の形成に導き得、該表面と結合しないバルク（または溶液）中遊離のポリラクトンポリマーを拡大することを開始誘発され得る。かかる遊離のポリマー鎖は、ポリマー溶媒で容易に洗い落とされるので、結合層の形成には影響がない。

グラフト重合化における適当なモノマーはラクトンである。ラクトンの典型的な例には４〜７員環ラクトン、例えば、オキセタン−２−オンおよび４−アルキル−オキセタン−２−オン、ジヒドロフラン−２−オンおよび５−アルキル−ジヒドロフラン−２−オン、テトラヒドロピラン−２−オンおよび６−アルキル−テトラヒドロピラン−２−オン、オキセパン−２−オンおよび７−アルキル−オキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，６−アルキル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、１，３−ジオキセパン−２−オン、１，３−ジオキサン−２−オン、１，３−ジオキソラン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，３−ジオキセパン−４−オン、およびそれらの置換された類似体（ここでのアルキルはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたは置換されたアルキルである）を含む化合物の群を含む。本発明の好ましい態様においては、該ラクトンモノマーは、その様々なエナンチオマー型の（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチドおよびそれらの混合物）、グリコリド（１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）、およびε−カプロラクトンである、ラクチド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）を含む。

結合層では、ラクトンモノマーの組み合わせは、グラフト化コポリマー化を提供するのに用いられ得る。これらのコポリマーはコモノマーの異なる比率で用いられ得る。ホモポリマーおよびコポリマーのいずれも、異なる分子量の範囲で用いられ得る。好ましくは、該ラクトンコポリマーには、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ジオキサノン）、およびポリ（ラクチド−コ−ジオキセパノン）の１つが含まれる。

ラクトン分子の該表面の官能基へのグラフト化は、ラクトンポリマー化の配位−挿入メカニズムを適用して行われ得る。この方法は、強い酸性またはアルカリ条件または反応物を含まないので、特に適している。従って、活性化ポリシロキサン層の金属シロキサン結合が保持される。

配位−挿入メカニズムにおいては、重合化プロセスが、金属触媒で該表面に付いたヒドロキシアルキル基の反応で開始し、こうして共有のまたは配位の金属−酸素結合およびエネルギー的に好ましい遊離のｐ−またはｄ−軌道を有する金属−アルコキシド類の形成に導かれる。ラクトン分子の酸素との該アルコキシドの金属原子の配位は、ラクトン環のアシル結合を弱め、続いて開放し、金属およびオキシアルキル残基の間に挿入され、こうして金属−アルコキシドの群化が拡大する。他のラクトン分子とこの工程を繰り返して、ポリマー鎖を拡張する。このメカニズムでの適当な金属触媒は、炭酸金属塩、金属アルキルおよびハロゲン化金属化合物である。適当な触媒の典型的な例には、スズ（ＩＩ）、アンチモン、亜鉛、鉄もしくはカルシウムのカルボン酸塩、有機アルミニウムおよび有機スズ化合物、ハロゲン化スズ、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化チタン、ハロゲン化ジルコニウム、ハロゲン化イッテリビウムなどが含まれる。一般的に、用いられ得る触媒の分類はバルクまたは溶液中でのラクトン重合化の技術分野での当業者に一般的に公知である。医療器具に関連する適用においては、炭酸スズ（ＩＩ）、炭酸亜鉛、炭酸カルシウムおよび炭酸鉄、並びにアルキルアルミニウム化合物のような無毒性および低毒性の触媒が好適である。好ましい触媒の例には、２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）、乳酸スズ（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸亜鉛（ＩＩ）、乳酸亜鉛（ＩＩ）、トリエチルアルミニウムおよびジエチルアルミニウムクロリドが含まれ得る。

溶液中でグラフト化反応を実施するための非プロトン性溶媒の典型的な例には、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ（エチレングリコール）、ジエチルエーテル）、ケトン類（例えば、エチルメチルケトン、ジイソブチルケトン）および芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン）、およびこれらの溶媒の混合液が含まれる。当業者はグラフト化反応に有用な他の溶媒を容易に明らかにし得る。

溶液中のラクトンの濃度は、グラフト化される活性化された金属表面上の開始の官能基のモル量よりも、ラクトンの十分に過剰なモル量であることが必要である。これらの条件は、ラクトンの濃度の広い範囲で容易に成し遂げられる。好ましいラクトンの濃度は、ラクトンのモル濃度が表面の官能基の量より高いことである。より好ましくは、ラクトンのモル量は表面の官能基の量より少なくとも１０倍高い必要がある。実際に、これらの条件は０.１〜５０重量％の範囲、典型的には０.１〜１０重量％の範囲である溶液中のラクトンの重量濃度でよく達成される。

グラフト化反応は触媒の広範囲な濃度で実施され得る。触媒の最も効果的なモル量が、グラフト化される表面上の開始の官能基のモル量と同じか、より高いモル量であることが見出されている。ラクトンに対する触媒のモル比は特に制限はない。適当なモル比の選択は、いくつかの触媒の可能な毒性を考慮に入れ、実用的理由および用いられる触媒の種類で導かれ、一方では触媒濃度を最小限に要求され、他方では触媒／ラクトンの比を増加するに伴い重合化の比が増加するということも事実である。好ましいラクトンに対する触媒の好ましいモル比は、１／１０〜１／１０００の範囲である。

さらに、グラフト化反応は、溶媒なし、すなわちバルク中のラクトンおよび触媒で形成される混合物中実施し得る。本発明のこの様式では、反応温度は、ラクトンの融点以上のような液体状態中のラクトンを維持するようにするのが好ましい。融解したラクトン中での反応は、目的の厚さの結合層を形成するのに必要な時間実施される。所定の時間反応を実施した後、該表面を融解物から除き、残留するラクトンを適当な溶媒で該表面から洗い、グラフト化した表面を乾燥する。

ポリラクトン−グラフト化した金属表面は、その表面エネルギー、湿潤性、吸着性、および生物環境におけるそれらの相互作用に影響を与える新規な特性を示す。かかる相互作用には、タンパク質吸着、血栓形成性、血小板接着および活性化、並びに修飾された組織反応が含まれる。

共有結合のグラフト化されたポリマー結合層は、金属表面と固く結合する。この共有結合の結果のように、グラフト化されたポリマー層は、溶媒での処理による除去に抵抗性がある。しかしながら、熱力学的に良好な溶媒は、グラフト化されたポリマー層に入り込み、ポリマー鎖を拡げ、このように溶液から化合物を吸着または蓄積できるようになり得る。吸着または蓄積される化合物は、生物活性剤、または類似するかもしくは混合しても影響を受けない化学構造を有するか、グラフト化されたポリマーと混和できるような他のポリマー分子のいずれかであり得る。グラフト化されたポリラクトン層のこれらの特徴は、層から放出される生物活性剤の直接の取り込み、または薬剤を取り込む他の続く、よく接着する、高容量のポリマー層のデザインおよび付着に用いられ得る。

金属表面にグラフト化されたポリラクトン結合層が、生物活性剤の所定のポリラクトンに適した溶媒の溶液中に浸される場合、該溶媒はグラフト化されたポリマーを増加させ、生物活性剤がポリマー層に入り込むことを可能にする。溶媒を自発的にまたは減圧下蒸発して除去した後、溶媒より揮発性が低い生物活性剤は、ポリマーにしっかり付着させ、その鎖は圧縮し、このように溶媒を除去にコンパクトなマトリックスにしっかりとパックされるようになる。後に、該表面を組織液の水環境のような、ポリマーに良くない溶媒である環境に入れる場合、圧縮したポリマー鎖は、薬剤の分子が水系に素早く溶解するかまたは分散することを妨げる。この作用は、薬剤が放出されるまでの時間を拡張する。

本発明の好ましい態様に従い、金属表面にグラフト化されたポリラクトン結合層は、ポリラクトン、生物活性剤、およびグラフト化したものと化学的に融和もしくは混和できるポリマーに適した良好な溶媒で形成される溶液に浸される。グラフト化した結合層の一番上で溶液から付着したポリマーは、該表面上のコンテナ層を形成する。該表面が溶液に浸される場合、溶媒はグラフト化されたポリマー結合層を拡張させ、コンテナ層を形成するポリマー分子は拡張したグラフト化した結合層に入り込み、グラフト化した鎖と絡み合う。さらに、溶液中の生物活性剤は、結合層にしっかり付着されるようになり得る。実際には、コンテナ層のポリマーを含む溶液は、グラフト化した結合層表面の一番上に液膜を形成するのに適用される。溶媒を溶液から蒸発させた後、コンテナ層の固形化したポリマー膜は、ポリマー鎖の相互のもつれのため、基礎となるグラフト化した結合層とよく結合するようになる。様々なコントロールできる厚さおよび組成のポリマー層を、しっかり固定されたグラフト化した結合層に適用して、コンテナ層の下層を形成し得る。ポリマーを含む溶液中に含まれる生物活性剤は、固形化したポリマーコンテナ層膜にしっかり付着したままである。グラフト化したポリラクトンおよび生物活性剤の両方に適した溶媒を用いて、生物活性剤の溶液中の金属表面にグラフト化したポリラクトン結合層を浸すことも可能である。生物活性剤は、溶媒で拡張されるグラフト化されたポリマー結合層に入り込み、溶媒を蒸発した後、生物活性剤は次いでグラフト化されたポリマー結合層中にしっかりと付着したままである。

生物活性剤は、ポリマーマトリックスを通じて徐々の溶解および分散で、結合剤および／またはコンテナ層の固形化した膜から該水環境に放出され得る。この放出はまた、ポリマーの崩壊だけ、またはポリマーマトリックスを通じて生物活性剤の分散と共に行われ得る。ポリマー層（例えば、結合およびコンテナ）の厚さおよび組成をコントロールして、負荷した生物活性剤用の系の容量およびその放出速度はコントロールされ得る。従って、該生物活性剤はポリマーと解離可能に付随している。コーティングされた金属表面が移植可能な医療器具として用いられる場合、生物活性剤は医療器具を受けた患者にコントロールされた方法でポリマーマトリックスから局所で放出され得る。

本発明の１つの態様において、ラクチドが結合層を活性化した金属表面にグラフト化するのに用いられるならば、ポリ（ラクチド）はコンテナ層として用いられる。この場合、結合およびコンテナ層の両方におけるポリマーの同じ化学構造が、良好な接着であることを保証する。類似して、ポリ（ε−カプロラクトン）層がコンテナ層の主構成成分であることが望まれる場合、その表面に良好に接着は結合層のグラフト重合化のモノマーとしてε−カプロラクトンを用いて行われ得る。従って、安定でよく接着するポリマーマトリックスは、両方の層のポリマーの化学的融和性または混和性を考慮に入れて、様々なラクトンポリマーおよびコポリマーを用いて、コンテナ層および結合層の組成の様々な組み合わせで達成できる。

本発明の様々な態様において、ポリマーコーティングマトリックスの物理的特性は、結合層およびコンテナ層の融和性を維持しながら、改良され得る。層におけるポリマーの組成は、化学的修飾（例えば、ランダムおよびブロックコポリマー）、または物理的修飾（ブレンドまたは混成）のいずれかを用いて調整され得る。

コンテナ層の形成に用いられるポリマーにはラクトンホモポリマー類が含まれ、その例には、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ジオキセパノン）、ポリ（炭酸トリメチレン）が含まれ、およびラクトンのランダムコポリマー類が含まれ、その例には、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−炭酸トリメチレン）およびラクトンモノマーから典型的に得られるラクトンの他の組み合わせが含まれ得る。これらのコポリマー類はコ−モノマー類の異なる比率で製造され得る。ホモポリマー類およびコポリマー類の両方は、異なる分子量の範囲で用いられ得る。

コンテナ層にはまた、少なくとも１つのポリラクトンブロックを含むブロックコポリマーが含まれ得る。該コポリマーの他のブロックは、ポリラクトンまたは他の化学構造、例えば、ポリエーテル、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、ポリブタジエン、ポリイソプレンなどに基づき得る。適当なブロックコポリマー類の典型的な例には、ポリラクチド／ポリカプロラクトン、ポリラクチド／ポリ（エチレンオキシド）、ポリカプロラクトン／ポリブタジエン、ポリカプロラクトン／ポリ（エチレンオキシド）、ポリラクチド／ポリ（アミノ酸）が含まれる。該ブロックコポリマー類は、ブロックの長さの異なる比率、ブロックの異なる数、、および異なる分子量を示し得る。

コポリマー類の特性は、コポリマー類におけるコ−モノマー類の異なる比率で変化し得、並びに分子量で変化し得る。本発明は、いずれの特定のコポリマー組成または分子量範囲には制限されない。該ポリマー分子の化学的構成の変化の他に、形成されるポリマー膜の特性は、異なるタイプのポリマー（すなわち、ホモポリマー類、ランダムおよびブロックコポリマー）をブレンドしても修飾され得る。

コンテナ層および生物活性剤のポリマー用の溶媒の選択においては、選択の溶媒中の所定のポリマー組成の溶解性を考慮に入れなければならない。一般的に溶媒の選択は、コンテナ層の形成に用いられる様々なタイプのポリマーで変化する。例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、およびラクチドコポリマー類のような結晶性の低いポリマーを用いる場合、適当な溶媒は、エーテル類、ケトン類、アミド類、芳香族および塩化炭化水素を含む中位の相互作用のある溶媒から選択され得る。適当な溶媒の典型例には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、およびジクロロエタン、並びにこれらおよび他の溶媒の様々な組み合わせからなる混合溶媒が含まれる。ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）などのような結晶性の高いポリマーを用いる場合、ヘキサフルオロプロパノールまたはトリフルオロ酢酸のような強く相互作用する溶媒が必要となり得る。

溶媒の選択はまた、組み込まれる生物活性剤の溶解性に関してなされる。生物活性剤のタイプに依存して、様々なアプローチが採用され得る。１つの様式では、選択された溶媒は、ポリマーおよび生物活性剤の両方に好適な溶媒であり得る。このアプローチにおいて、ポリマーおよび生物活性剤の混合物は、均一な溶液の形態で用いられる。しかしながら、別の様式の方法において、ポリマーに好適な溶媒は生物活性剤を溶解しないが、選択され得る。このアプローチにおいて、ポリマー−薬剤組成はポリマー溶液中の生物活性剤の粒子の不均一懸濁液の形態に用いられる。様々な中間体様式があり得ることは明らかとなっており、その様式の中で、生物活性剤は、選択された溶媒に一部溶解するだけか、またはそれが付着後、溶媒の蒸発の間の溶解の限界値に達している。これらの考慮に基づく結果は、コンテナ層における生物活性剤分散の相構造および形態、およびその後、生物活性剤放出の速度および持続時間をコントロールするパラメーターに影響を与える。本発明はこれらのアプローチのいずれにも特に制限されない。

金属物質のポリマーでグラフト化された結合層表面上のコンテナ層になるように、ポリマー溶液を用いる多くの方法がある。コーティングの適用で共通して知られる方法は、ポリマー溶液によって結合層表面を良好に湿らすに限り、用いられ得る。好ましくは、適用する方法は、層の組成、厚さ、および統合性のようなポリマー層のパラメーターをコントロールするのに用いられる。このように、ポリマー溶液は、ポリマー溶液中コーティングされた表面を浸して、ポリマー溶液を結合層表面に噴霧して、溶液を結合層表面上に注ぐか拡げて、または当業者に公知の他のいずれかの技術で、結合層表面に適用され得る。該溶液を結合層表面に用いた後、過剰の溶媒を蒸発させる。溶媒を蒸発する前および間、結合層表面に残る溶媒の量ををコントロールする様々な手段は、コンテナ層の厚さおよび均一性をコントロールするのに用いられ得る。これらの方法は、溶液を拡げ、遠心力でその過剰量を除くこと、広げる道具で過剰の溶液を拡げて、除くこと、投薬スプレーすることを含み、これらの方法はポリマーコーティングの技術分野で一般に公知である。

本発明の好ましい態様において，グラフト化された結合層およびコンテナ層の組成は、コンテナ層の少なくとも１つのポリマー成分が結合層のポリマーとよく融和できるように選択される。これらの層の融和性は、コンテナ層の溶液で結合層の湿らしを改善し、隣接し、よく接着したポリマーマトリックスの形成を促進する。このように、コンテナ層のポリマー膜は、簡単なコーティング技術に適合される間、目的の組成、厚さおよび物理的特性（例えば、形態、相の構造、ガラス転移、および結晶性）を有するように設計され得る。

本発明の別の態様によれば、コンテナ層のポリマー溶液は、ポリマーマトリックスを含む器具が適当な水環境下に置かれる場合、放出される１つまたはそれ以上の生物活性剤を含み得る。該生物活性剤は、ポリマーを含む溶液に溶解され得るか、または固体粒子の形態のポリマーの溶液に分散できる。いずれかの場合、生物活性剤は溶媒の蒸発でポリマー層の固形化の間、ポリマー膜に取り込まれるようになる。

生物活性剤の放出速度は、ポリマーコンテナ層の組成および他のパラメーターを通じてコントロールされ得る。層の厚さ、形態、相の構造、疎水性、水和度、結晶とアモルファス相の比率、ポリマーのガラス転移温度のようなパラメーターは、放出コントロールに関連する。これらのパラメーターは、ポリマーの選択およびその適用する方法によってコントロールされ得る。

ポリ（Ｌ−ラクチド）またはポリ（Ｄ−ラクチド）のような立体規則性ホモポリマー類が、一般的にポリマーの約６０％までの含量の結晶相を含む半結晶構造を示すことが知られている。本発明を実施する１つの様式において、Ｄ−およびＬ−ラクチドのコポリマーを用いることおよびＬおよびＤ立体異性体の比率を変化させることによって、結晶相の内容物は、精ポリ（Ｌ−ラクチド）、または精ポリ（Ｄ−ラクチド）のための高度な結晶物質から、１：１に近づく立体異性体の比率の完全なアモルファス物質に変化する。移動および回転自由度が物質の結晶状態において強く妨げられているポリマー鎖の移動および回転自由度に、ポリマーマトリックスの内および外の化合物の拡散が依存するため、ポリマーマトリックスの結晶相を通じて生物活性剤の拡散は妨げられる。このように、ポリマーマトリックスにおける結晶相の多量のフラクションは、生物活性剤の拡散に影響を与える。従って、生物活性剤の放出は、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）の使用でコントロールされ得、その中でコポリマー中のＬ−ラクチドまたはＤ−ラクチド単位のいずれかのモルフラクションは約０.７より大きい。このことは半結晶構造を維持し、生物活性剤の拡散を阻害するよう、コポリマーに認められる。

ポリマーの結晶相は、有機的に構成され、固くパックされたポリマー鎖によって形成される。ポリマーマトリックス中分散された生物活性剤は、結晶相からほとんど除外される。続いて、所定の量の生物活性剤は、ポリマーマトリックスの残っているアモルファス相中、優位に（高濃度で）蓄積する。このように、生物活性剤の貯蔵は、生物活性剤が結晶域と絡み合うアモルファス相を通じた拡散によって放出されことから形成され得る。該系からの薬剤の流動はさらに、内部の下層が生物活性剤（コンテナ下層）の貯蔵庫として機能し、コンテナ層の１番外側の下層が拡散速度コントロール遮断壁（またコンテナ層の一部でありスキン層としてより特に言及される）として機能するポリマーコンテナ層の２以上の続く下層の付着によってコントロールされ得る。

本発明の好ましい態様において、内部のコンテナ下層は、半結晶ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）であり、その中で、コポリマーが約０.７より大きいＬ−ラクチドまたはＤ−ラクチド単位のいずれかのモルフラクションであり、外部のコンテナ下層が、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）、またはポリ（ラクチド−コ−ジオキセパノン）、またはそれらの混合物のようなアモルファスポリマーである。他の好ましい態様には、半結晶ポリマー、またはポリマーの半結晶混合物を有する内部コンテナ下層を含み、その中で該ポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）または０〜０.３または０.７〜１.０の範囲のＬ−ラクチド構造単位のモルフラクションを有するポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）であり、該外部コンテナ下層は、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、０.３〜０.７の範囲のＬ−ラクチド構造単位のモルフラクションを有するポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）、またはポリ（ラクチド−コ−ジオキセパノン）のようなアモルファスポリマーである。

さらに、他のブレンドはコンテナ層または任意の遮断層に用いられ得る。ポリラクチド（ＰＬＡ）およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）のようなポリエステル類がむしろ疎水性のポリマーであり、低水和度を示すが、一方、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）は親水性のポリマーで、水に溶解する。このように、ポリラクチドおよびポリラクチド／ポリ（エチレンオキシド）ブロックコポリマーから構成されるポリマー膜は、ＰＬＡに多い疎水性相とＰＥＯに多い親水性相の２相系を形成し得る。ポリマーの水和度および、その結果として水および入り込んだ親水性の生物活性剤のためのポリマー膜の浸透性は、ブレンド中のＰＬＡ／ＰＥＯブロックコポリマーのような親水性相のフラクションの増加によって増加し得る。このように膜中のＰＬＡ／ＰＥＯコポリマーのバリエーションで、ある生物活性剤の放出速度はコントロールされ得る。同様に、生物活性剤が親水性または疎水性である度合いに依存して、ポリマーの他の組み合わせは生物活性剤の放出速度のコントロールに用いられ得る。

さらに、ポリラクチドは５５〜６０℃の範囲でのガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有し、一方、ポリ（ｐ−ジオキサノン）のＴ_ｇは−１５℃〜−２０℃の範囲にあり得る。ラクチドおよびｐ−ジオキサノンのコポリマー類が製造され得、これは結晶で、なお３７℃以下のガラス転移温度を有し、従って入り込んだ化合物の良好な透過性を有する柔軟なポリマーコンテナ膜が得られる。本発明の別の態様において、コンテナ層は、単層としての一工程または連続する工程のいずれかで用いられ、多重下層を産生し得る。各層またはコンテナ層の下層における組成は、同一または異なり得る。好ましい態様において、適用されるコンテナ層の第一の下層は、グラフト化された結合層と融和し得る。続く工程において、異なる組成を有する別のポリマーコンテナ下層は、第一のコンテナ下層の一番上に適用され得る。このように、最適化したバルク（内部下層）および表面（外部下層）の特性を有するコンテナ層ポリマー膜は、バルクおよび表面下層に異なるポリマー組成を用いて設計され得る。

生物活性剤のような化合物の浸透速度は、ポリマー層を通じてポリマーマトリックス中の化合物の濃度に依存することが予想される。従って、本発明の好ましい態様において、コンテナ層ポリマー膜のバルクおよび表面下層は、放出可能な入り込んだ生物活性剤の含量は異なり得る。従って、生物活性剤が高含量のポリマーのバルク層または下層は、生物活性剤が低含量のポリマーの表面層（または層もしくは下層）によって覆われ得る。このアプローチを用いて、バルク層または下層中の生物活性剤の含量は、ポリマーマトリックスを通じた生物活性剤の拡散の浸透閾値まで、またはその上まで増加し得、それにもかかわらず、膜からの生物活性剤の放出はコンテナ層表面ポリマー層によってなおコントロールされ得る。従って、生物活性剤の放出速度は、コンテナ層表面層の組成および厚さによってコントロールされ得る。複数のコンテナ層を有するポリマーマトリックスにおいて、最も外側のコンテナ下層は、皮膚としての機能を有し得る、すなわち、この層が生物活性剤を含まないか、またはスキン層の濃度が基礎をなすコンテナ下層中の濃度より十分低いということである。スキン層は、生物活性剤の放出をさらにコントロールするのに用いられ得る。別のスキン層は、器具の生体適合性を改善するのに適用され得る。

ポリマー層は、例えばその水の溶解性、その結晶形および層を形成するポリマーマトリックスとの融和性のような生物活性剤の物理的特性に依存して、重量で生物活性剤の約６０％まで含み得る。この範囲の上限に近い生物活性剤の含量が、同時にコンテナ層のポリマーへの高い接着力を示す低溶解性の化合物でより容易に達成され得ることが予想される。他方、高い溶解性またはポリマーマトリックスとの純粋な混和性を有する生物活性剤は、この範囲のより低い部分にあることが必要である。最も適用できる化合物の生物活性剤含量の一般的範囲は、０〜３５重量％の間である。器具のコーティング剤（ポリマーマトリックス＋生物活性剤）の全重量は、一般的に重要ではない。生物活性剤に帰属するコーティング剤の重量は、器具の総表面積のｃｍ^２あたりの生物活性剤の約０.１マイクログラム〜約１０，０００マイクログラムの範囲にあり得る。より好ましくは、生物活性剤に帰属するコーティング剤の重量は、器具の総表面積のｃｍ^２あたりの生物活性剤の約１マイクログラムと約５０００マイクログラムの間にある。生物活性剤のこの量は、生理学的条件下十分な活性を出すことが一般的に要求される。

次に、ここで好ましい組成のコーティング（ポリマーマトリックス＋生物活性剤）の厚さは、一般的に約０.０３マイクロメーター〜約１００マイクロメーターの範囲にある。コーティングの厚さのこのレベルは、生理的条件下十分な活性を出す生物活性剤の十分な濃度が一般的に要求される。

実施例でより十分に記載されるように、異なる初期の生物活性剤の負荷があるポリマー／生物活性剤の組成膜でコーティングされたステンレススチールプレートから放出されるＣＶＴ−３１３の累積量は、図３に表される。すべての曲線は、初期の、速放出である「突発(burst)」のフラクションを示し、最初の時間内、すなわち、器具が水系溶媒と接触した後ほとんどすぐに放出する。この「突発」の量は、ポリマーマトリックス表面上に載せられる生物活性剤のフラクションから、またはポリマー／媒体の界面と直接接触する生物活性剤から始まり、従って、対流的な流れで放出され得る。明らかに、突発フラクションで放出される生物活性剤の量は、初期の生物活性剤の負荷に釣り合って増加する。この初期の相で運搬される生物活性剤の量を最小限することを要求されるなら、外面的に付着した薬物のフラクション（「突発」フラクション）が、コーティングされた器具の製造の間、またはインプラント用に調整される前の工程の１つとして洗浄して除き得るということは本発明の範囲内である。

表面に付着された生物活性剤が洗い落とされた後、生物活性剤放出は、生物活性剤の溶解により、およびポリマーマトリックスを通じての拡散によってコントロールされるようになる。放出速度は初期の生物活性剤の負荷の増加に伴い増加する。１０および２０％のレベルでの低い負荷での、放出される量の両方の時間依存性は、すべての期間の実験でほとんど一定の放出速度、すなわち６０日までで、道理にかなった密接な零次反応速度論の結果で起こる。８時間と５６日間の間のデータの直線適応の傾きは、表４（実施例）に示す放出速度を提供した。

なお図３に示されているように、最も高い負荷（２５％）での態様において、２相、すなわちより速いおよびより遅い放出は、２つの直線で認識され、近似され得た。約１２日間続いた速い相における放出速度は、約１２８０ｎｇ／日／ｃｍ^２で、一方、第二に、より遅い相、すなわち約３８０ｎｇ／日／ｃｍ^２の速度が認められ、低い負荷のシリーズとの比較に基づいて、予測できる速度／負荷依存性によく適合する。

これらのデータは、本発明の特徴のいくつかを説明する。ポリマー−生物活性剤組成の薄ポリマーマトリックスは、時間の拡張期間を通して生物活性剤の放出を効果的にコントロールし得る金属表面上に形成され得る。本発明による方法を用いて、ポリマー−生物活性剤マトリックスは、再生可能な方法で生成され得、生物活性剤の放出パラメーターのコントロールを可能にする。ポリマー−生物活性剤ポリマーマトリックスは安定で、生物活性剤の放出が予測可能な方法でコントロールされるその特性は、延長された時間の間に達成される。

また、ポリマー結合層は金属表面と共有結合するので、ポリマーマトリックスはひび割れまたは剥離に耐えうる。実施例６および１４は、ポリマー層を金属表面に基礎をなす結合をする共有結合のグラフト化の価値ある効果で、付着したポリマー／生物活性剤コンテナ層の安定性、並びにひび割れ、崩壊および表面からの剥離に耐えることへの効果を示す。共有結合の結果としての優れた接着は、器具は屈曲または伸張に掛けられ得ても、医療器具用の耐久性のあるポリマーマトリックスコーティングを提供する。

上記の記載は本発明の主な特徴を定義する。当業者が本発明およびその好ましい態様をより容易に理解できるように、本発明およびそれが実施できる方法に関して以下に実施例を示す。これらの実施例は本発明を特に制限するとして解釈されるべきでなく、当業者の範囲内で現在または今後発展し得る本発明のバリエーションは、以下で特許請求されるような本発明の範囲内であると考慮される。

（実施例）
実施例１−活性化した金属表面へのポリラクトンのグラフト化
１．１．金属表面の活性化およびポリマーグラフト化
２０枚のスチールプレート（３１６ ステンレススチール（ＳＳ），各７×７ｍｍ）を、連続してヘキサン、トルエンおよびメタノールで洗浄し、周囲温度で１時間硫酸および過酸化水素の混合物（１：１）で処理し、水でよく洗浄し、乾燥した。該プレートの表面を、（３−アミノプロピル）トリエトキシシラン（「ＡＰＴＥＳ」） （０.２ ｍＬ）（入手可能、例えばＡｌｄｒｉｃｈから，Milwaukee，Wisconsin，USA）およびアセトン（２０ ｍＬ）からなる溶液にプレートを浸し、４時間加熱還流して活性化した。次に該プレートを繰り返し窒素下アセトンで洗浄し、６０℃で真空乾燥した。活性化したプレートを、結晶のＬ−ラクチド（７２ ｍｇ， ０.５ｍｍｏｌ）（入手可能、例えばＡｌｄｒｉｃｈから，Milwaukee，Wisconsin，USA）を含むガラス反応容器に移した。反応容器の内容物を、窒素／真空サイクルを繰り返して乾燥窒素でフラッシュし、高真空下乾燥した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサン酸塩（Ｓｎ（ＩＩ）−オクチル酸塩（２ ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ））を含む乾燥ジオキサン（５.０ ｍＬ）溶液を、不活性な環境下加え、該ラクチドを溶解し、溶液でプレートを覆った。該溶液を８０℃で６４時間維持し、（アミノプロピル）シランで活性化された表面 ＳＳ−プレートの官能基上のラクチドのグラフト重合化を完結させた。該プレートを重合化混合物から除き、温ジオキサンおよびメタノールで洗浄し、恒量になるまで真空乾燥した。

プレートの表面上のグラフト化したポリ（ラクチド）層の存在および量は、（ａ）グラフト重合化によるプレートの重量の増加を測定して、および（ｂ）ＥＳＣＡ（化学分析用電子分光法；Electron Spectroscopy for Chemical Analysis）を用いて化学組成を分析して、決定した。

１．２．ＳＳプレートの得られた重量を測定して得た、グラフト化したポリマー層の特性
分析用電子ミクロ天秤を用いて、各プレートの重量の３つの値、すなわち、Ｗ（ａ）−シラン活性化前の乾燥プレートの重量、Ｗ（ｂ）−重合化前のシラン活性化した乾燥プレートの重量、およびＷ（ｃ）−重合化後の乾燥プレートの重量を決定した。Ｗ（ａ）およびＷ（ｂ）の間の差には統計的有意さはなかったが、重合化後の平均重量増加ΔＷ（ΔＷ＝Ｗ（ｃ）−Ｗ（ｂ）として決定）は、２.２±０.９μｇ／プレートであった。この値はグラフト化したポリ（ラクチド）層の１８ｎｍの平均厚さに相当し、該表面が均一に覆われたことが仮定された。

対照実験においては、コントロールプレートとの組み合わせ、すなわち、例えばシラン試薬であらかじめ活性化することなく同じ重合化反応を行うプレート、および重合化反応を実施することなく該ラクチド溶液にちょっと曝したシランで活性化されたプレートでは、大きな重量の増加は全く示さなかった。

１．３．ＸＰＳ分析によるグラフト化した結合層の特性
実施例１．１のように調製された金属プレートの表面の化学組成は、ＥＳＣＡ３１０（Ｓｃｉｅｎｔａ）装置を用いてＥＳＣＡにより分析した。典型的には、測定は１０^−９ｍｂａｒの減圧下行った。ＡＩＫα（１４８６.６ ｅＶ）の単色光線が電子励起に用いられた。オージェ電子が１０°および９０°で検出された。表面層の元素組成は高分解能スペクトルおよびそれぞれのスペクトル線の積分強度から決定した。見出された元素の様々な化学形状は、測定された結合エネルギー（ｅＶ）のＮＩＳＴデータベース（ＮＩＳＴ スタンダード リファレンス データベース ２０，バージョン１.０１， Bickman, D. M. and Wagner, C. D., Gaithersburg, MD 20899， U. S. A., 1989）にある対応の値との比較に基づいて同定した。ＥＳＣＡにおいて、励起電子は、表面層（約７ｎｍ）の限られた深さから生じる。この深さは励起角度に依存ずる。従って、層の組成が表面からの距離で変化するなら、ＥＳＣＡで示された元素組成は励起角度で変化するであろう。このように、元素組成の角度依存から、修飾された層の厚さについての情報が得られる。

実施例１．１で修飾されたプレートの表面組成の特徴的データは、表１に示される。特徴的元素の原子比（Atomal ratio）は、１０°および９０°の検出角度で得られた。プレートの３つのシリーズ、すなわち、Ａ：修飾を全くしていないきれいなＳＳプレート；Ｂ：シランで活性化されたプレート；Ｃ：シランで活性化されたグラフト化したポリ（Ｌ−ラクチド）を有するプレートが比較された。

第一の元素の群（Ｃｒ、Ｎｉ、Ｆｅ）は、露出した金属表面（３１６ ステンレススチール）の組成が特徴である。いくつかの炭素（および酸素）は、不純物として未処理の金属の表面上に規則正しく存在する。ＳｉおよびＮ（炭素とは別に）は、シリーズＢおよびＣの表面に存在するものからの追随物として、シロキサン活性化層の特徴ある元素である。シリーズＢおよびＣの表面でのＣｒおよび他の金属の減少量が、シラン活性化で表面の修飾、特にラクチドのグラフト化で金属を覆うことを確かにする。シリーズＢにおいて、低入射角（１０°）でのＳｉのより高い含量は、最も外側の層がより深い層に関してはＳｉがより多いことを示しており、相応じてＣｒおよび他の金属もより高い含量を示している。シリーズＣにおいてＣｒおよび他の金属元素から生じた電子の実際上の完全な消失で、グラフト化されたポリマーによる金属の完全な被覆が確認でき、約１０ｎｍより大きいので、グラフト化したＰＬＬＡ層の最小の厚さを見積もることが可能とし、それは重量の秤量によって見積もられたグラフト化した層の厚さに相当する（実施例１．２）。ＰＬＡの重要な層の存在はまた、炭素の増加する含量およびその角度依存性から確認される。

放出した電子の結合エネルギーの分析で、該元素が表面層に存在する化学的形状についての情報が得られ、これにより期待される化学的プロセスを確認することが可能となる。実施例１．１におけるようにシランで活性化された金属表面へのラクチドのグラフト化の後の、特有の化学的配合の組成における変化を示す特徴的データが、表２に表される。Ｂ：シランで活性化されたプレート（ＡＰＴＥＳ）；Ｃ：シランで活性化されたグラフト化したポリ（Ｌ−ラクチド）を含有するプレート。

（アミノプロピル）シランで活性化された層に存在する官能基のアシル化に含まれる共有結合のグラフト化は、特徴的な化学構造の変化で確認される。（アミノプロピル）シランで活性化された表面においては、窒素（Ｎ，１ｓ）はアミン体で存在する。ラクチドでのグラフト化後、アミン基のアシル化およびアミドの形成は、窒素電子の結合エネルギーのアミドでの特徴への変化で確認される。相応じて、ポリエステル構造の形成は、カルボニル基の含量の増加によって示唆される。

シランで活性化された表面上の開始のアミン基の存在は、活性化された表面上のアミン基のモル量を分析することでも以下のように報告された。該プレートを、５分間７０℃で２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸の３％ホウ酸緩衝液（ｐＨ ８.１５）の０.１％溶液に浸した。次いで、該プレートを水でよくすすぎ、結合していない反応物を除き、７０℃で１０分間ＮａＯＨの溶液（１ ｍｏｌ／Ｌ）で処理した。遊離したピクリン酸の量は、逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィで決定した。この実施例に記載の方法で調製した活性化されたＳＳプレートの異なるバッチにおけるこの方法で決定されたアミノ基の含量は、典型的には０.４〜１.５ｎｍｏｌ／ｃｍ^２の範囲であった。

１．４．コンテナポリマー層の付着
ポリマーコーティング組成の特性におけるグラフト化（または結合）層の効果を見積もるために、明確なコーティング方法を用いた制御された実験を行った。ポリマーの付加の層を、スピン−コーティングプロセスを用いて、ポリマーでグラフト化されたプレート上に付着した。一般的に、溶媒中のポリマーの溶液を、プレートの１つの表面に作用させて、スピン−コーティング装置（ヘッドウェイ器具(Headway Instruments)）中、プレートをスピンしてそれの上を覆った。溶媒を蒸発させ、真空乾燥後、付着したポリマーの量を、重量を秤量して決定した。ポリマー層の表面プロフィールを、表面プロフィラーの方法（Surface Profiler Tencor, model AlfaStep500）で分析した。付着したポリマー（またはコンテナ）層の厚さは、適用するポリマー溶液の濃度によって、およびスピンの頻度によってよくコントロールされた。さらに、該ポリマーのいくつかのその後の層は、同じ方法を適用することで先の層の一番上に付着された。この方法で、グラフト化したおよびグラフト化していないプレート上での再現可能な方法で明確なポリマー層を形成することを可能とした。

ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ， 分子量＝３６５，０００）を、実施例１．１におけるように調製したＳＳプレート（各ｎ＝５）の３つのシリーズ、すなわち、シリーズＤ：修飾を全くしていないきれいなＳＳプレート；シリーズＥ：さらに修飾されていないシランで活性化されたプレート；シリーズＦ：シランで活性化されたグラフト化したポリ（Ｌ−ラクチド）を有するプレートの表面上に、ジオキサン溶液（２重量％）として上記で述べた方法を用いて付着した。ポリ（Ｌ−ラクチド）の４つの連続する層を、各シリーズで付着した。該ポリマー層の平均付着量および厚さは表３に示す。

表３のデータには、新たに付着したポリマー層の厚さは、下にある表面の特性に依存することが示されている。付着は先に付着した同じポリマーの層の上で行われるので、第二および第三の層で付着したポリマーの量の増加は、下にある表面への該ポリマーの改善した接着を反映する。さらに、第二およびいずれかの後の層が付着する場合、適用する溶液の溶媒は、下にあるポリマー中に部分的に入り込み、これにより広がった溶液をより粘性の状態にし、広がった層の厚さを増加させる。これらの効果の違いは第三およびいずれかの後の層にとってごくわずかとなるが、一方、第一の層に付着する量におけるシリーズＤ、ＥおよびＦの間の差は、その表面特性における違いを反映している。シリーズＤおよびＥと比較して、シリーズＦにおいて付着するポリマーの十分により高い量は、下にある共有結合でのグラフト化されたポリマー結合層への付着したポリマーのより高い接着、並びにそれへの溶媒の入り込みを反映する。

付着したポリマー層（またはコンテナ層）は、適当な溶媒に溶解し、該プレートから完全に洗い落とすことができる。上記の実験において、付着したＰＬＬＡ層を含むプレートのシリーズは、ＰＬＬＡに適した溶媒であるクロロホルムで十分に洗浄した。シリーズＦプレートにおいて、共有結合してグラフト化したポリラクチド層は、付着したＰＬＬＡ層（コンテナ層）を大規模に洗浄した後でさえ、該プレートの表面に残っており、金属表面上のその頑固な存在は、上述のＸＰＳ分析および表面−プロフィール法の両方で証明された。シリーズＥおよびＤにおいては、付着したＰＬＬＡ（コンテナ層）の洗浄で、付着したＰＬＬＡを完全に除去され、上記の方法で決定したような表面特性は、シリーズ（Ｅ）および（Ｄ）中のそれぞれシラン化した金属オキシド表面および露出した金属オキシド表面を示す。

これらの実験で、本発明に記載のグラフト化方法が該金属表面上の共有結合されたポリマー層（結合層）を生じさせることが示される。該結合層は、ポリマーに適した溶媒中での溶解による除去に耐久性がある。共有結合でグラフト化した結合層は、それの一番上で（コンテナ層として）付着された融和性のポリマーの隣接する層の接着を改善する。

実施例２−気相におけるＡＰＴＥＳでの表面活性化
実施例１.１のプレートと同様に、ＳＳプレートをトルエン、メタノールおよび蒸留水ですすぎ、窒素気流で気流乾燥し、高周波グロー放電（ＲＦＧＤ）プラズマ発生器（Model 220RGD-200, REFLEX Analytical Corp. Ridgewood, NJ）の真空チャンバーに置いた。プレートをアルゴンプラズマで３〜５分間（８０〜１００Ｗ， １〜１０ミリバール）処置した。この方法で調製された表面は、ＥＳＣＡ分析で有機汚染物は確認されなかった。プラズマできれいにしてすぐのプレートをガラス容器に入れ、その中でプレートをＰＴＦＥホルダーに固定し、容器の底で液の面する平らな表面に維持された。水蒸気を飽和にした窒素で容器をさっと流し、ＡＰＴＥＳ（０.５ ｍＬ）を窒素層の下の底で滴下した。プレートは１０分から１６時間の間隔でＡＰＴＥＳ蒸気に曝した。シラン蒸気に暴露後、プレートを容器から除去し、窒素でパージし、空にして、真空乾燥機中２時間６０℃に加熱し、残った物理的に吸着したシラン反応物を除いた。

活性化した表面上のアミン官能基は、以下のように決定した。該プレートを５分間７０℃で、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸の３％ホウ酸緩衝液（ｐＨ ８.１５）溶液に浸した。次いで該プレートを水でよくすすぎ、結合していない反応物を除き、７０℃で１０分間ＮａＯＨ溶液（１ｍｏｌＬ^−１）で処理した。遊離したピクリン酸の量は、逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィで決定した。アミノ基の含量は、１０、３０および６０分間のＳＡＲで処理したプレートでそれぞれ０.６、０.９および１.２ｎｍｏｌ／ｃｍ^２であった。該表面のアミン基の含量は、６０分間の暴露後飽和に達した。

活性化したプレートは、実施例１.１に記載の方法でジオキサン中のＬ−ラクチドのインシトゥー重合化によってグラフト化された。ＥＳＣＡ分析から見積もられたグラフト化の効力、およびグラフト化された層の厚さは、実施例１.１に記載と本質的には同じであった。

実施例３−シラン活性化試薬としてのビス−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノプロピルトリエトキシシラン
ビス−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノプロピルトリエトキシシランは、実施例１.１に記載された方法でシラン活性化試薬（ＳＡＲ）としてＡＰＴＥＳの代わりに用いた。実施例１に従ったグラフト重合化を行い、平均量２.６±０.８μｇ／ｃｍ^２の共有結合したポリラクチドを含有する金属表面を得た。該プレートをさらに、実施例１.４に記載のようにコンテナポリマー層の付着に用いた。

実施例４−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）のＡＰＴＥＳ活性化された金属表面へのグラフト化
実施例１に記載のプレートと同様に１０枚のＳＳプレートを、実施例１のようにＡＰＴＥＳとの反応で活性化して、アミン基の平均含量０.８ｎｍｏｌ／ｃｍ^２の金属表面を提供した。活性化したプレートをガラスアンプルに入れ、結晶性Ｄ，Ｌ−ラクチド（２.９グラム）（融点：１２５℃）およびオクタン酸スズ（ＩＩ）（４０ ｍｇ）を加えた。該アンプルを、真空／窒素サイクルを繰り返して乾燥窒素でさっと流し、６０℃で高真空下２時間置いておき、真空下栓をした。栓をしたアンプルを油浴で１８０℃に加熱して、該ラクトンを融解した。注意深く全部のプレートを融解したラクトンに浸しながら、反応液を１８０℃で２４時間置いた。この間、融解したラクトンは粘性になった。加熱浴から取り出して、融解したラクトンがガラス状の固形物に固体化した。固体ポリマーをクロロホルムに溶かし、該プレートを除き、温ジクロロエタンで繰り返し洗浄し、窒素気流および真空で乾燥した。金属にグラフト化したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）、すなわち溶媒でよく洗浄した後に該表面に残っているポリマーの存在は、実施例１に記載の方法で確認された。グラフト化したポリラクチド層の平均厚さは、約２０ｎｍであると見積られた。ＰＤＬＬＡ−グラフト化したプレートは、実施例１に記載されたのと同様の方法で、ポリマーコーティング層（コンテナ層）の付着に適した。

実施例５−コーティングされた金属表面からの生物活性剤の放出
実施例１に記載されたプレートと同様のＳＳプレート（７.１×７.１ ｍｍ，表面積〜５０ ｍｍ^２）は、ＡＰＴＥＳと反応して活性化し、実施例１.１にあるようなラクチド重合化によってグラフト化され、グラフト化したＰＬＡの平均含量３.５マイクログラム／ｃｍ^２を有する金属表面上のＰＬＡ結合層が得られた。

生物活性剤を含む別のＰＬＡ層（コンテナ層）を、グラフト化されたプレートに適用させた。ポリマー−生物活性剤層を、ＰＬＡのジオキサン溶液および生物活性剤を適用させ、スピン−被膜装置（Headway Instruments）中それをスピンさせてプレートの表面上にそれを拡げて、各ＳＳ−プレートの片面に放った。溶媒をポリマー溶液の拡がった層から蒸発させ、ポリマー膜（コンテナ層として）を固形化した。先の１つが十分に乾燥した場合は、ポリマー−生物活性剤組成の別の層を、同じ方法（コンテナ層の別の下層を形成）に適用させた。コンテナ層の平均厚さは、重量を秤量して決定した。いずれかの与えられた一連のポリマー−生物活性剤膜の付着のための実際の平均生物活性剤の負荷量は、プレートの対照シリーズからの膜の溶解度および回収された溶液中の生物活性剤の含量の測定から決定された。

用いられたＰＬＡポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、（ＰＤＬＬＡ， 分子量＝８００，０００）であり、ジオキサン溶液中のその濃度は１８ ｍｇ／ｍｌであった。生物活性剤のＣＶＴ−３１３はプリン誘導体であり、ＣＤＫ２阻害剤として示された（Brooks, E. E., et al., J Biol. Chem 1997, 272, 29207）。

コーティングされたプレートの３つのシリーズＧ、ＨおよびＪは、同じ濃度のＰＤＬＬＡおよびそれぞれ２、４、および６ｍｇ／ｍｌの濃度の生物活性剤を含む溶液を用いて調製された。ＰＤＬＬＡ−ＣＶＴ−３１３コンテナ層は、各プレートに２つの続く下層を用い、こうして２.９ミクロメーターの平均厚さおよびシリーズＧ、ＨおよびＪのポリマーマトリックスにおけるＣＶＴ−３１３の平均含量がそれぞれ１０.３、１８.９および２５.１重量％であるコーティング剤を用意して、調製した。

片面がコーティングされたＳＳ−プレートは、溶液に曝されるコーティング表面を有する栓のされた分光光度計セル中、ｐＨ ７.４の緩衝化された生理食塩水溶液で懸濁された。緩衝液を入れた金属ホルダーに該セルを入れ、マグネティックスターラーで一定速度に攪拌し、３７℃の恒温に保った。ポリマー−生物活性剤 ポリマーマトリックスを載せたプレートのインキュベーションは、２ヶ月間実施した。この間、緩衝液に放出された生物活性剤の濃度は、溶液のＵＶ吸収スペクトル測定で決定した。放出された生物活性剤の量は、生物活性剤濃度および受入溶液の量から決定され、インキュベート時間についてプロットされた。日々の放出速度は放出プロフィールの直線部分から計算された。最初に異なる生物活性剤を負荷してあるポリマー−生物活性剤ポリマーマトリックス膜でコーティングされた３つのシリーズのプレートから放出されるＣＶＴ−３１３の累積量は、図３に示す。３倍の放出データの平均値が時間スケール直線にプロットされる。

６０日後、該プレートを緩衝液から除き、水ですすぎ、真空乾燥した。ポリマーコーティング中の残留する薬剤の濃度は、クロロホルム中のコーティング剤溶解度およびＨＰＬＣによる該溶液中の薬剤の濃度を測定して決定した。量的なデータのまとめは表４に示す。

実施例６−生物活性剤放出におけるコーティング安定性の影響
実施例１に記載のプレートと同様に、ＳＳ−プレート（各々ｎ＝６）の３つのシリーズを調製した。シリーズＫはＡＰＴＥＳとの反応で活性化したプレートからなり、続いて、実施例１に記載の方法を用いて、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）のインシトゥー重合化によってグラフト化した。シリーズＬはシラン活性化剤としてだけのＡＰＴＥＳと反応して活性化したプレートからなった。シリーズＭは、さらに修飾なく露出しきれいにしたＳＳ−プレートから構成された。

同じＰＤＬＬＡ／ＣＶＴ−３１３ポリマー／生物活性剤溶液のコンテナ層は、実施例５に記載の方法を用いて、全３つのシリーズＫ、Ｌ、およびＭのプレートの片面にジオキサン溶液からのスピン鋳込によって付着された。付着したコーティング剤の平均厚さは、３.１±０.２マイクロメーターであり、付着したコンテナ層中のＣＶ−Ｔ３１３の平均含量は、３シリーズすべてで１１.４±０.３重量％であった。該プレートは個々にリン酸緩衝された生理食塩水溶液（ＰＢＳ， ｐＨ ７.４）に浸され、各プレートからの生物活性剤の放出が実施例５に記載のように続いた。

シリーズＫ（ＰＬＡグラフト化された表面上に付着したポリマー／生物活性剤溶液）において、実施例５のシリーズＨで示されたのとほとんど一致した放出プロフィールが、シリーズ（ｎ＝６）中のすべてのプレートで認められた。第１日から第１２日の間の平均放出速度は、２０８±１２ｎｇ／日／ｃｍ^２であることがわかった。放出実験の１２日後のポリマーマトリックス中に残っている生物活性剤の平均フラクションは、最初の負荷の７８±６％であった。光学顕微鏡下のコンテナ層の検査は、プレート表面のすべての上に乱れのない一様なポリマーマトリックスを示した。

シリーズＬ（シラン活性化だけで修飾されたＳＳ上に付着したポリマー／生物活性剤組成）において、放出プロフィールは、いくつかのプレート中の放出実験の第２日から始まる放出速度において、素早い増加を示した。４日以内に、反応系に放出された生物活性剤のフラクションは、シリーズのすべてのプレートで１００％に近づいた。顕微鏡下でのコンテナ層の検査では、実験の第２日に、コンテナ層の連続的なひび割れが始まったこと、続いて表面からポリマー膜の断片の剥離したことを示した。

シリーズＭ（露出した金属表面上に直接付着したポリマー／生物活性剤組成）において、放出プロフィールはシリーズＬのと類似していた。コンテナ層の崩壊および金属表面からの剥離のための放出速度における妨害は、プレートがＰＢＳに浸された後２４時間以内に始まった。顕微鏡下の視覚的検査で、付着したポリマー／生物活性剤膜の表面への不十分な接着が確認された。

実施例７−ＰＤＬＬＡスキンを含有するコーティング剤からの生物活性剤の放出
ＳＳ−プレートの２つのシリーズであるＮおよびＰを、実施例１に記載の方法を適用させて、シラン活性化試薬で処理し、ラクチドのインシトゥー重合化でグラフト化した。両シリーズにおいて、５０ｍｍ^２の表面積を有するプレートの片面を、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）およびＣＶＴ−３１３からなるポリマー／生物活性剤組成でコーティング（形成されたコンテナ層）させ、これらをスピン−コーティング方法を用いてクロロホルム溶液として、２つの下層に適用させた。ＰＬＬＡ／ＣＶＴ−３１３組成の平均膜厚さは２.７４±０.１６マイクロメーターであり、膜中のＣＶＴ−３１３の平均含量は２８.８±１.２重量％であった。シリーズＮ（ｎ＝４）において、純粋なＰＤＬＬＡ（「スキン」薬剤を除く）の別のコーティング層は、ＰＬＬＡ／ＣＶＴ−３１３膜の一番上に適用された。シリーズＰ（ｎ＝４）のプレートは、さらにいずれの修飾もなく用いた。

両シリーズのプレートは、攪拌したＰＢＳ溶液に浸し、生物活性剤の該溶液への放出をモニターした。ＰＤＬＬＡ「スキン」を有したＰＬＬＡマトリックスおよびＰＬＡＡマトリックスからのＣＶＴ−３１３の放出の時間プロフィールを図４に示す。両系の放出プロフィールは表５にまとめている。

実施例８−骨の固定プレートのコーティング剤からの生物活性剤の放出
骨の固定プレート（ステンレススチール， ７×４９ ｍｍ）を、ＡＰＴＥＳでの反応で活性化し、続いて実施例４に従い、Ｄ，Ｌ−ラクチドのインシトゥー重合化でグラフト化した。

グラフト化されたプレートを、以下のように浸してコーティングする方法でポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）／デキサメタゾン組成物でコーティングした。プレートにある穴を通してワイヤーホルダーにつるしたプレートを、ＰＤＬＬＡおよびデキサメタゾンのクロロホルム溶液に約１０〜１５秒間浸し、垂直方向に該溶液から除いた。底に集められた溶液とプレートの過剰分を、ティッシュペーパーで触って乾かした。混成溶液で湿らせたプレートを次いで、水平にそれを保持する支持体上に水平に置き、乾燥した。窒素蒸気下室温で（２時間）乾燥し、続いて５０℃（１６時間）で真空乾燥機中乾燥した。溶媒を蒸発して、ポリマー／生物活性剤膜の接触層を形成した。付着したポリマー／生物活性剤組成物の量は、秤量して決定した。

上記の方法を用いて、プレートの２つのシリーズを調製した。用いたポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ， 分子量＝８００ ０００）であった。薬剤はデキサメタゾン（シグマ、カタログ番号：D1756）であった。浸してコーティングするために用いたＰＤＬＬＡ／デキサメタゾンのクロロホルム溶液の組成は、シリーズＡ（ｎ＝３）：ＰＤＬＬＡ １７.０５ｍｇ／ｍｌ，デキサメタゾン ４.１５ｍｇ／ｍｌ；シリーズＢ（ｎ＝３）：ＰＤＬＬＡ １８.０５ｍｇ／ｍｌ，デキサメタゾン ２.６４ｍｇ／ｍｌであった。両シリーズの膜の平均厚さは、約１.６μｍであった（コーティング剤の重量およびプレートの表面積から見積もった）。コーティング溶液の組成に基づき、負荷された最初の生物活性剤は、シリーズＡおよびＢについてそれぞれ、１９.６重量％および１２.８重量％であった。

擬似の体液（ウシ血清アルブミンを含んだ緩衝化した等張の生理食塩水溶液）中のプレートからのデキサメタゾンの放出は、１２日間３７℃で起こった。放出されたデキサメタゾンの量は、選択された時間間隔でインキュベーション溶液から引き抜いたサンプル中ＨＰＬＣで決定した。時間と共に放出される生物活性剤の累積フラクションとして表される得られた放出プルフィールは、図５に示した。

ポリマーコーティング組成物が、伸張された時間間隔で入り込んでいる抗炎症薬、デキサメタゾンの放出をコントロールし、擬似の体液のような周りの環境に予想される様式で薬物を運搬する能力を与えられたことを、図５のデータは示す。放出速度および、ゆえに薬物の１日の運搬される用量は、組成物中の薬物負荷に依存した。

実施例９−コーティングされた冠動脈ステントからの生物活性剤の放出
バルーンで拡張可能な冠動脈ステント（ステンレススチール， ３×１６ｍｍ）（Pulse Corporation）のシリーズ（ｎ＝５）は、実施例２に記載の方法を用いて、Ｄ，Ｌ−ラクチドのインシトゥー重合化によって、表面を活性化（活性化層を形成）し、およびグラフト化（結合層を形成）し得る。グラフト化したステントは、溶液中にステントを浸すことでヘキサフルオロプロパノール（ＨＦＰ）中の溶液として両成分の混合物を適用して、７８％ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（ラクチド／グリコリドの比：１５／８５）および２２％ワルファリンナトリウム（抗血液凝固剤， 分子量 ３３０）からなる組成でコーティングし、（コンテナ層を形成し得る）。ポリマー／生物活性剤膜は、減圧下溶媒を蒸発させて固形化される。ＨＦＰを完全に除いた後、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の別のコーティング層（遮断またはスキン層）を、実施例７に記載のように、ＰＤＬＬＡのアセトン溶液から適用され得る。

擬似の血液血漿（ウシ血清アルブミンを含んだ緩衝化した等張の生理食塩水溶液）中のコーティングされたステントからのワルファリンの放出は、実施例５〜８に記載のように起こり得る。放出したワルファリンの量は、２４時間の間隔で逆相ＨＰＬＣによって決定し得る。放出プロフィールの分析に基づいて、このように産生したコーティングされた冠動脈ステントは、８日以上の期間０.８５μｇ／日／ステントの用量で抗血液凝固剤の持続放出を提供し、投薬を局所のインプラント部位に運搬し得る。このような抗血液凝固剤の放出は、インプラントした後、ステントのパフォーマンスを改善し得る。

実施例１０−コーティングされた下顎のインプラントからの生物活性剤の放出
チタニウムの下顎のインプラントは、酸素ＲＦＧＤ血漿で処理し、続いて蒸気相中のビス−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノプロピルトリエトキシシランと反応して、表面を活性化し、（活性化層を形成し得る）。活性化した表面は、触媒としてスズ（ＩＩ）−エチルヘキサン酸塩を用い、ε−カプロラクトンのＴＨＦ溶液のインシトゥー重合化で、グラフト化し、（結合層を形成し得る）。生じたグラフト化された（結合）層の厚さは、表面プロフィラーの方法（Surface Profiler Tencor, model AlfaStep500）で決定し、１０〜３０ｎｍの範囲であると予想される。グラフト化されたインプラントは、７４％ポリ（カプロラクトン）（分子量 ８００００）および２６％マイトマイシンからなる組成物で、クロロホルム溶液として、層におけるインプラントのに該溶液を噴霧して、コーティングされ、（コンテナ層を形成され得る）。溶液の各噴霧された下層は、他の層が適用される前に、温窒素の気流で乾燥される。最も外側の層（遮断またはスキン層）は、生物活性剤なしで、ポリ（カプロラクトン）だけの溶液から適用され得る。インプラント表面上の混成のコーティング剤（ポリマーマトリックス＋生物活性剤）の平均の厚さは、１５〜２０μｍの範囲にあると期待される。このように、持続して抗増殖剤および抗菌剤の１８０μｇ／日／ｃｍ^２の用量を放出する医療用インプラントが産生され得る。

実施例１１−コーティングされた冠動脈ステントからのＣＶＴ−３１３の放出
バルーンで拡張可能な冠動脈ステント（ステンレススチール， １６ｍｍ）（Pulse Corporation）のシリーズ（ｎ＝３）は、ＡＰＴＥＳでの反応で表面活性化し、および実施例１に記載の方法を用いて、Ｌ−ラクチドのインシトゥー重合化によってグラフト化（結合層）された。グラフト化したステントは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ， 分子量＝６２５，０００）および生物活性剤からなる組成物でコーティング（コンテナ層）された。薬物ＣＶＴ−３１３は、ＣＤＫ２阻害剤として示されるプリン誘導体である（Brooks, E. E., et al., J. Biol. Chem 1997, 272, 29207）。

ステントのコーティング（コンテナ層）は、キャリアーガスとして窒素を用いミクロ噴霧装置を用いて、ＰＤＬＬＡ（５６.０ ｍｇ）およびＣＶＴ−３１３（４.３５ ｍｇ）のジオキサン（８.６０ ｍＬ）溶液をスピンするステント上に噴霧して行った。溶媒は室温で蒸発させ、最終的に真空乾燥して除いた。ステント圧縮材のすべての表面上の、一様で、連続する、滑らかなコーティング（コンテナ）層は、約１.１μｍの平均厚さで得られた。ステント上のコーティング層の平均全重量は、６５.９±２.２μｇであり、コーティング剤組成物（コンテナ層）における活性剤の平均含量は７.２重量％であった。

リン酸緩衝化された等張の生理食塩水中コーティングされたステントからのＣＶＴ−３１３の放出は、３５日間３７℃で溶液の一定の攪拌速度下起こった。放出される薬剤（ＣＶＴ−３１３）の量はＨＰＬＣで決定された。放出プロフィールの分析に基づいて、このように産生されたコーティングされた冠動脈ステントは、３５日以上の期間ＣＤＫ２阻害剤の持続的な放出を提供した。１日目から３５日目の間の期間、放出プロフィールは、７２ｎｇ／日／ステントで放出されるＣＶＴ−３１３の平均用量でほとんど直線であった。この間、入り込んだ薬剤の約５１％は放出された。コーティング化マトリックスの残り量の分析で、コーティング化マトリックスのなおそのまま残る薬剤の最初の量の４８％をしめした。実験の終わりに、残った薬剤の量および３５日目の放出平均速度を考慮して、全約７０日の薬物放出の器具の能力と外挿できる。該シリーズにおける個々のステント間の放出速度の放出プロフィールおよびバリエーションを図６および７に示す。

実施例１２−半結晶およびアモルファスマトリックスからの生物活性剤の放出
実施例１に記載のプレートに類似してＳＳプレート（７.１×７.１ｍｍ，表面積〜５０ｍｍ^２）は、実施例１.１にあるようにＡＰＴＥＳとの反応で活性化され、ラクチドの重合化でグラフト化された。生物活性剤を含むＰＬＡポリマーコンテナ層を、ポリマー剤溶液からスピン鋳込(spin casting)して、グラフト化されたラクチド層上に適用させた。

コンテナ層に用いられたポリマーは、
（ａ）ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ， 分子量＝８００，０００）、
（ｂ）ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ， 分子量＝３６５ ０００）および
（ｃ）Ｌ−ラクチドおよびＤ，Ｌ−ラクチドのコポリマー，Ｌ−ラクチドおよびＤ，Ｌ−ラクチドモノマー（比率＝１：１）から調製されるポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド），（Ｐ−ＬＬ−コ−ＤＬ， 分子量＝３５０ ０００），（コポリマーにおけるＬ−ラクチド／Ｄ−ラクチド構造単位の比率＝０.７５）
であった。

シリーズＱ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＵとして示されたＳＳプレートの５つのシリーズは、以下のように上記のポリマーでコーティングされた。
シリーズＱにおいて、コンテナ層のポリマーはＰＬＬＡであり；
シリーズＲにおいて、コンテナ層はＰＬＬＡおよびＰＤＬＬＡの混合物（重量比＝３：１）から鋳込され；
シリーズＳにおいて、コンテナ層はＰＬＬＡおよびＰＤＬＬＡの混合物（比率＝１：１）から構成され；
シリーズＴにおいて、コンテナ層はコポリマーＰ−ＬＬ−コ−ＤＬ（１：１）の溶液から鋳込され；および
シリーズＵにおいて、コンテナ層はＰＤＬＬＡから構成された。続いて、シリーズＱ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＵにおいてコンテナ層を形成するポリマーの近似する構成は、Ｌ−ラクチドおよびＤ−ラクチドの構造的単位の比率に従い、以下のように期待された：
シリーズ Ｌ−ラクチド／Ｄ−ラクチド比
Ｑ １.００
Ｒ ０.８８
Ｓ ０.７５
Ｔ ０.７５
Ｕ ０.５０
全シリーズにおいて、コンテナ層はポリマー溶液またはポリマーの混合物およびジオキサン中の薬剤から鋳込された。ポリマーのジオキサン溶液の濃度は、１６ｍｇ／ｍｌであった。

全シリーズにおいて用いられる薬剤は、ＣＶＴ−３１３、すなわちＣＤＫ２阻害剤として知られるプリン誘導体であった（Brooks, E. E., et al., J Biol. Chem 1997, 272, 29207）。コンテナ層中の薬剤の平均含量は全シリーズで同じであり、ポリマー剤組成物の１７２±７μｇ／ｍｇ、すなわち１７重量％の負荷量に等しかった。

片面コーティングされたＳＳ−プレートは、該溶液に曝されたコーティングされた表面を有する栓のされた分光光度計セル中、ｐＨ ７.４の緩衝化した生理食塩水溶液中懸濁させ、コーティング剤から放出された薬剤の量が該溶液のＵＶ吸収スペクトルの測定で決定した。放出された薬剤の量は、薬剤の濃度および受け手の溶液の量から決定し、インキュベーションの時間に対してプロットした。薬剤の同じ含量で、ポリマーマトリックス中のＬ−ラクチドおよびＤ−ラクチド構造的単位の異なる比率を有するポリマー剤組成物膜でコーティングされた５つのシリーズのプレートから放出されたＣＶＴ−３１３の累積フラクションは、図８に示される。３倍の放出データの平均量が直線の時間スケールに対してプロットされる。

マトリックス中のｄ−ラクチドおよびＬ−ラクチド構造単位の異なる比率を有するポリラクチド組成物のシリーズの放出データは、放出プロフィール、すなわち、放出速度および最初の相に放出されたフラクションは、ポリラクチドマトリックスのエナンチオマー組成物に依存することが示される。全５つのシリーズのＳＳプレートは、薬物の同じ初期の量を含んでいた（約１７％の負荷）。Ｌ−ラクチド（シリーズＳ，精ＰＬＬＡ）の最も高い含量のシリーズは、ポリマー組成物（シリーズＲ、Ｓ、Ｔ；０.９から０.７の範囲の比率のＬ−ラクチド／Ｄ−ラクチドを有する）中のＤ−ラクチドの含量の増加を伴って、初期の速放出相内に放出される薬物の最も高い量を示す、一方、放出プロフィールは徐々に変化し、より低い速放出フラクションと拡散コントロールされた放出を示す。ポリマーにおける約３０％Ｄ−ラクチド単位を含む組成物では、放出プロフィールは、シリーズＵのそれ、すなわちＰＤＬＬＡ（Ｌ−ラクチド／Ｄ−ラクチド＝０.５０）に近づく。これらのデータは、０.７以下の比率のＬ−ＬＡ／Ｄ−ＬＡ（すなわち、ポリラクチド中のＤ−ラクチド単位の含量が３０％以上）にとって、アモルファス領域のフラクションが優位になり、結晶領域からの薬物の除外がマトリックス内の薬剤の分布に大きく影響を与えないことを示唆するものである。放出の第二（遅）相における放出速度が、全シリーズで同様であることも注目する価値があり、マトリックスのアモルファス部分、ここでは全５つのシリーズ中の類似の特性を有するマトリックスの部分を通じ、薬物分子の拡散の優位性に合わせている。

該実施例が、ポリラクチドブレンドおよびコポリマー中の結晶およびアモルファス相の比率が、組み込まれた薬剤の放出プロフィールに影響を与えるメカニズムを示す。それは、結晶／アモルファス相の比率を通して放出速度の調節に効果のあるＤ／Ｌエナンチオマーの比率の範囲も示し、ブレンドまたはコポリマーのいずれかの組成物が、０.７以下のＬ／Ｄ比（あるいは、別途０.３以上）で、優位にアモルファスとして機能することを示唆する。

実施例１３：ポリマーコーティング剤から放出される薬物の生物的効果
実施例１に記載のプレートに類似してＳＳプレート（７.１×７.１ｍｍ， 表面積〜５０ｍｍ^２）のシリーズはＡＰＴＥＳとの反応で活性化され、実施例１.１.に記載された方法でＤ，Ｌ−ラクチドの重合化でグラフト化され、ＣＶＴ−３１３の異なる負荷を伴ったＰＤＬＬＡまたはＰＬＬＡマトリックスのいずれかからなるポリマー剤組成物はＳＳプレートの片面に鋳込された。プレートをＰＢＳ（リン酸緩衝化された等張の生理食塩水）であらかじめ１７時間インキュベートし、組み込まれた薬物の速放出（突発）フラクションを除き、緩衝液ですすぎ、ＵＶ光線に暴露して滅菌した。３つのプレートの群は、各シリーズからランダムに選択され、放出速度の決定に用いられた。該シリーズで残るプレートは、組織−培養液実験で用いた。このように、プレートＶ、Ｗ、Ｘ、およびＹのシリーズは、一定の、零次反応速度におけるインキュベーションの系にＣＶＴ−３１３の異なる１日用量を放出して、調製した。シリーズのパラメーターは表６に示す。表６にある放出速度数は各培養細胞に運搬される用量である。括弧内の放出速度数はｃｍ^２あたりに基づく数である。

無菌プレートは、底に付着したあらかじめ培養し、よく適合された細胞をすでに含んだ組織−培養液プレートのウェルに置いた。２４−ウェル培養プレートは２.０ｃｍ^２／ウェルの培養表面を伴って用い、培地の量は２.５ ｍｌ／ウェルであった。３Ｔ３マウス繊維芽細胞は試験細胞培地として用いられた。５０００〜１００００個の細胞がウェルあたりシードされた。２４時間の間隔で、培地をアスピレーションで除いて、新鮮なものを同じ量で置換した。

所定の時間で、薬物を負荷したクーポン(coupon)、コントロールクーポンを伴ったウェルおよびいずれの処理もしていないコントロールウェルで処理されたウェルを含む設計されたプレートは、ＭＴＴ試験用に加工された。３倍のウェルが各間隔の処理されたコントロールシリーズに用いられた。

ＭＴＴ試験：培地を除き、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）のＰＢＳ溶液（６００μｌ／ウェル）を各ウェルに加えた。該プレートを３７℃で２時間インキュベートした。形成される青色ホルマザン染色は、イソプロパノールに溶かし、光学密度は自動マイクロプレートリーダーを用いて測定した。必要なら、細胞濃度が高い場合は、測定される溶液を光学密度リーダー用にイソプロパノールで適当に希釈した。放出された薬物の阻害効果の結果として、関連する細胞増殖は、コントロールの密度に関する処理されたウェルの平均的光学密度の比率として決定された。

３Ｔ３細胞の成長におけるＣＶＴ−３１３の持続的放出の効果は、関連する細胞増殖という表現で、すなわち、ＣＶＴ−３１３の影響およびコントロールの影響（未処理の培地）の影響下、細胞の成長の量の比率として表現された。第二のコントロール（薬物を用いることなく、ポリマーだけでコーティングされたクーポンに曝された培地）の価値は比較用に示される。表７は、ポリマーコーティングから放出されるＣＶＴ−３１３および偽のコントロール（ポリマーだけでコーティングされたＳＳプレート，薬剤を含まず）に曝された、マウス３Ｔ３繊維芽細胞の関連する細胞増殖速度を示す。ｎは、細胞成長の完全な阻害のため決定せずを表す。

該実験では、ＣＤＫ２阻害剤であるＣＶＴ−３１３が、持続的放出の方法で本発明下のポリマーコーティングから放出され得ることを示す。阻害効果の程度は、放出される用量でコントロールされ得、順にこのおよび先の実施例に示したようなコーティング剤のパラメーターに依存する。

実施例１４：生物活性剤を含有するステントの安定性
バルーンで拡張可能な冠動脈ステント（ステンレススチール， 長さ：１６ｍｍ，圧縮状態における直径：１.６ｍｍ，Ｐｕｌｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のシリーズ（ｎ＝１０）は、ＡＰＴＥＳとの反応で活性化された表面であった。次いでこれらのシリーズを２つのグループに分割した（ｎ＝５）。グループＡは実施例１に記載の方法を用いてＤ，Ｌ−ラクチドのインシトゥー重合化でグラフト化した。グループＢはグラフト化することなく置いた。ステントの両グループは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド），（ＰＤＬＬＡ，分子量＝６２５ ０００）および生物活性剤，ＣＶＴ−３１３からなる組成物でコーティングした。

ステントのコーティングは、ＰＤＬＬＡ（４４.０ ｍｇ）およびＣＶＴ−３１３ （３.５７ ｍｇ）のジオキサン（８.００ｍｌ）溶液に、ステントを浸して実施した。溶媒を室温で蒸発させ、最後に真空乾燥した。コーティング層の平均厚さは、コーティング層の密度として１.２２ ｇ／ｃｍ^３の値を用い、コーティング剤の重量およびステントの表面積から決定した。このようにして決定した平均厚さは、約０.９μｍであった。コーティング剤組成物の活性成分の平均含量は、７.５重量％であった。

品質、均一性および表面滑らかさは、走査電子顕微鏡ＳＥＭ（Ｊｅｏｌ ２００Ａ）を用いて検査した。ステントの両グループは、ステント支柱の全表面上で、均一性の、連続性の、および滑らかなコーティング層を示した。

ステントは次いで個々に血管形成用のバルーンカテーテルのバルーンに置き、３.５〜３.６ｍｍの直径に拡げた。拡張したステントは再度ＳＥＭで試験した。グループＡ（インシトゥー重合化したＤ，Ｌ−ラクチドのグラフト化された層を含む）およびグループＢ（グラフト化された層を含まない）からのステントを観察して、比較した。

グループＢのいくつかのステントにおいて、ステントの拡張で、いくつかの支柱の輪の内部表面のような一般的にステントの変形による最も大きい圧迫の範囲に位置するコーティング層に裂け目が生じた。

ところで、（重合化グラフト化で修飾した）グループＡのすべてのステントは、拡張後、滑らかで連続性のあるコーティング層を示した。コーティングポリマー層上に裂け目および剥離の跡は全くなかった。

この観察で、コーティング層の安定性および冠動脈ステントのようないくつかの医療器具を使用中生じ得る機械的圧迫への耐久性への（グラフト重合化で得た）結合ポリマー層の価値ある効果を確認した。このように記載された実験は、本発明によるコーティング方法の有利な特徴を表す。

実施例１５：ポリマーコーティングの表面特性
スライドガラス（２０×２０×０.１８ｍｍ）（ｎ＝２０）を、エタノールおよび水でよく洗い、気流で乾燥した（グループＡ）。

スライドＡのグループを分けて（ｎ＝１６）、その表面を３−（Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル−トリエトキシシランのアセトン溶液（１％）との反応で活性化した。該スライドガラスをアセトンで洗浄し、真空乾燥した（グループＢ）。

Ｂの表面活性化したスライドガラスのグループを分けて（ｎ＝１２）、結晶のＬ−ラクチド（１４４ ｍｇ， １.０ｍｍｏｌ）を含む反応器（Ｆｌｕｋａ ＧｍｂＨ，スイス）に入れた。該反応器の内容物に窒素／真空サイクルを繰り返して乾燥窒素を流し、高真空下乾燥した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサン酸塩（Ｓｎ（ＩＩ）−オクチル酸塩，４ ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ））を含む乾燥トルエン（２０.０ｍｌ）溶液を、不活性気体の雰囲気下加え、ラクチドを溶解し、溶液でプレートを覆った。該溶液を８０℃で６４時間維持し、シランで活性化されたガラス表面のヒドロキシエチル官能基上のラクチドのグラフト重合化を完了させた。スライドを重合化混合物から除き、温トルエンおよびメタノールで洗浄し、真空乾燥した（グループＣ）。

ＰＬＬＡグラフト化されたスライドガラス（ｎ＝８）のシリーズは、グループＣから選択された。ＰＬＬＡ層は、ＰＬＬＡ（分子量＝３６５ ０００）のクロロホルム（０.８ ｍｇ／ｍｌ）溶液でスピン鋳込し、乾燥するまで溶媒を蒸発させて、各スライドの片面に付着された。同じ方法を、各スライドの他方の面をコーティングするのに適用した。このように、我々はＰＬＬＡの均一な層でコーティングしたスライドガラスを調製した。表面プロフィラー（Ｔｅｎｋｏｒ，ＡｌｆａＳｔｅｐ ４００）を用いて、コーティングＰＬＬＡ層の平均厚さを、１２４±８ｎｍであると決定した（グループＤ）。

グループＤのＰＬＬＡコーティングされたスライドガラスのシリーズ（ｎ＝４）が選択され、ＰＬＬＡ−コーティングの一番上にスキン層を付着してさらにコーティングした。スキン層の付着に用いられるポリマーは、ブロックコポリマーポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ブロック−エチレンオキシド）（ＰＤＬＬＡ−ｂ−ＭｅＯ−ＰＥＯ）であった。該コポリマーは、触媒としてスズ（ＩＩ）−２−エチルヘキサン酸塩と共に、高分子開始剤としてα−ヒドロキシ，ω−メトキシ−ポリ（エチレンオキシド）（ＭｅＯ−ＰＥＯ，分子量＝１１０００）を用いて、トルエン中Ｄ，Ｌ−ラクチドの重合化を得た。ＰＤＬＬＡおよびＭｅＯ−ＰＥＯ コポリマーブロックの平均分子量の数は、それぞれ１７８００および１１０００であった。スキン層は、ＰＬＬＡ−コーティングされたスライドガラス上にＰＤＬＬＡ−ｂ−ＭｅＯ−ＰＥＯ コポリマーのアセトン（０.５ ｍｇ／ｍｌ）溶液をスピン鋳込して付着した。スライドの両面は、グループＤのと同様の方法でコーティングした（グループＥ）。

グループＡからＥにおけるポリマーコーティングの表面特性および相互作用性は、ポリマー／水／空気界面の接触角の測定でおよびタンパク質吸着の測定で調べた。

動的接触角、すなわち、スライドガラスのコーティング表面の水の前進角Θ_Ａおよび後退角Θ_Ｒは、Kruss表面張力計を用いたウィルヘルミプレート法で測定した。接触角の値は表面の湿潤性を反映し、界面エネルギーまたは表面の親水性に間接的に比例する。

シリーズの表面のポリマーコーティング剤／水／空気界面の接触角（度）の値がスライドガラスをコーティングした。

上記の表の値は、ニートのガラス（シリーズＡ）およびポリマーコーティングの異なるタイプを有するスライドガラスの間の表面エネルギー（親水性）の違いを示す。ＰＬＬＡグラフト化およびＰＬＬＡ付着化層の接触角の値は、実質的に同じで、このように同じポリマー物質、すなわちＰＬＬＡの融合層は、共有結合でグラフト化および溶液から鋳込の両方で造られた。ＰＬＬＡ下層を溶解しないアセトン溶液として両親媒性ブロックコポリマーＰＤＬＬＡ−ｂ−ＭｅＯ−ＰＥＯの層を適用させて、親水性のスキンをコーティング剤の最も外側の層として造った。混和性、そしてその結果、結合グラフト化されたポリマー層、ここでポリマーコンテナ層を擬態する付着化したＰＬＬＡ層、およびポリマースキン層の間での良好な接着性は、融和性構造、すなわち全３つの下層におけるポリラクチドを有するポリマーを用いて行われた。スキン層の親水性は、前進および後退接触角の両方の最低値で示された。

以下のさらなる観察がシリーズＤおよびＥでされた。ＰＬＬＡ層はニートのガラス上に鋳込するか、または、シラン試薬との反応でちょうど修飾されたガラスが不安定、すなわち、それらが典型的には水性の緩衝液中１日または２日以内インキュベートして剥離するが、一方、両シリーズＤおよびＥのＰＬＬＡ層は安定であり、この実験の期間の６日以上接触角を変化させなかった。この観察で、コーティング剤の長期間の適用性における共有結合でのグラフト化結合ポリマー層の効果が示される。

シリーズＣ、ＤおよびＥの表面上の血清アルブミンの吸着は、クーマシー青色染色(Comassie Blue staining)と続いて、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Ｐｙｅ−Ｕｎｉｃａｍ ６２００）で定量した。ＰＤＬＬＡ−ｂ−ＭｅＯ−ＰＥＯブロックコポリマーで作られた親水性のスキンコーティング剤でのスライドガラス上のタンパク質の吸着は、ＰＬＬＡ（シリーズＤおよびＣ）での吸着の１５〜２０％のレベルであった。このように、ポリラクチドコーティング剤上の親水性のスキンは、表面の防汚特性を提供し、コーティングされた器具の改善された生体適合性に貢献し得る。

図１は、本発明のコーティングされた金属表面の概略図である。 図２は、金属オキシド基を含む表面にアルコキシシラン活性化剤が反応吸着することに関するメカニズムおよび構造の該略図である。 図３は、本発明のコーティングされた金属表面からの生物活性剤の放出を示すグラフである。 図４は、本発明のコーティングされた金属表面からの生物活性剤の放出を示すグラフである。 図５は、本発明のコーティングされた金属表面からのデキサメタゾンの放出を示すグラフである。 図６は、本発明のコーティングされた冠血管ステントからのＣＶＴ−３１３の放出速度プロフィールを示すグラフである。 図７は、図６に示した同じデータで、時間軸を平方根にした放出速度を示すグラフである。 図８は、本発明のコーティングされた金属表面からのＣＶＴ−３１３の放出速度プロフィールを示すグラフである。

Claims (51)

1. 血液、他の体液などとの接触用の体液接触表面を有する医療器具のコーティング剤で、該コーティング剤が、
   （１）医療器具の表面と共有結合する重合化したシラン誘導体、該重合化該シラン誘導体はヒドロキシルまたはアミノ官能基を含む；および
   （２）インシトゥーで開環重合することにより重合化シラン誘導体の官能基と共有結合するラクトンポリマーを含むコーティング剤。
2. 血液、他の体液などとの接触用の体液接触表面を有する医療器具のコーティング剤で、該コーティング剤が、
   （１）医療器具の表面と共有結合する重合化シラン誘導体、該重合化該シラン誘導体はヒドロキシルまたはアミノ官能基を含む；
   （２）インシトゥーで開環重合化することにより重合化シラン誘導体の官能基と共有結合するラクトンポリマー；および
   （３）結合するラクトンポリマー層上に付着させた少なくとも１つのポリマーを含んでなるコーティング剤。
3. 該コーティング剤が０.５重量％から６０重量％の１またはそれ以上の生物活性剤を含む、請求項２のコーティング剤。
4. 該コーティング剤が０.５重量％から３４重量％の１またはそれ以上の生物活性剤を含む、請求項３のコーティング剤。
5. 該生物活性剤が抗増殖剤である、請求項３のコーティング剤。
6. 該生物活性剤がＣＤＫ２阻害剤である、請求項５のコーティング剤。
7. 該生物活性剤が抗炎症ステロイド剤である、請求項３のコーティング剤。
8. 該生物活性剤がデキサメタゾンである、請求項７のコーティング剤。
9. 結合するラクトンポリマーが、ラクトンホモポリマーまたはラクトンコポリマーからなり、
   該ラクトンホモポリマーが、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ジオキセパノン）、またはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含むか、または該ラクトンコポリマーがランダムまたはブロックコポリマーを含み、
   該ランダムまたはブロックコポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ジオキサノン）、またはポリ（ラクチド−コ−ジオキセパノン）を含む、
   請求項２のコーティング剤。
10. 結合するラクトンポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）またはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）からなる、請求項９のコーティング剤。
11. 該付着するポリマー層が、全体としてまたはその部分の少なくとも１つを通して、共有結合するラクトンポリマー層と融和性または混和性がある少なくとも１つのポリマーを含む、請求項２のコーティング剤。
12. 該付着するポリマー層が、ポリエステルブロックを含むポリエステルまたはブロックコポリマーである、請求項１１のコーティング剤。
13. 結合するラクトンポリマー層に付着するポリマーが、２つまたはそれ以上のポリマー下層を含む、請求項２のコーティング剤。
14. 該付着したポリマー層のポリエステル成分が、ラクトンホモポリマーまたはラクトンコポリマーからなり、
    該ラクトンホモポリマーが、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ジオキセパノン）、またはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含むか、または該ラクトンコポリマーが、ランダムまたはブロックコポリマーを含み、
    該ランダムまたはブロックコポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ− カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ジオキサノン）、またはポリ（ラクチド−コ−ジオキセパノン）を含む、
    請求項１２のコーティング剤。
15. 該付着したポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）またはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）からなる、請求項１４のコーティング剤。
16. 該付着したポリマー下層の各々が独立してラクトンポリマーであり、
    該ラクトンポリマーが、ラクトンホモポリマーまたはコポリマーからなる、
    請求項１３のコーティング剤。
17. 該ラクトンコポリマーがブロックコポリマーからなり、
    少なくとも１つのポリラクトンブロックが、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ジオキセパノン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ジオキサノン）、またはポリ（ラクチド−コ−ジオキセパノン）を含み、および
    該他のブロックコポリマーが、ポリアルキレンオキシド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、またはポリブタジエンを含む、
    請求項１６のコーティング剤。
18. 該付着したポリエステルポリマーが１０³から１０⁶の分子量を有する、請求項２のコーティング剤。
19. 該コーティング剤の層中の生物活性剤の濃度が、各層で同じであるか、または該濃度がコーティング剤の層間で変化する、請求項３のコーティング剤。
20. さらにポリマースキンまたは遮断層を含む、請求項２のコーティング剤。
21. 該ポリマースキンまたは遮断層がポリエステルポリマーを含む、請求項２０のコーティング剤。
22. 該ポリエステルポリマーが、ラクトンホモポリマーまたはラクトンブロックコポリマーであり、
    該ラクトンホモポリマーが、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ジオキセパノン）、またはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含むか、または該ラクトンコポリマーがランダムまたはブロックコポリマーを含み、
    該ランダムまたはブロックコポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ジオキサノン）、またはポリ（ラクチド−コ−ジオキセパノン）を含む、
    請求項２１のコーティング剤。
23. 該医療器具がステントである、請求項２のコーティング剤。
24. （ａ）医療器具の表面をシランベースの活性化剤と反応させて、医療器具の表面に共有結合する重合化したシラン誘導体（該重合化該シラン誘導体はヒドロキシル基を含む）を形成させ；
    （ｂ）工程（ａ）の器具を金属触媒の存在下、少なくとも１つのラクトンモノマーと反応させ、該重合化シラン誘導体の官能基で開始されるグラフト開環重合をインシトゥーで行って、該重合化シラン誘導体と共有結合するラクトンポリマーを形成させ；さらに
    （ｃ）工程（ｂ）の器具をポリマー溶液で処理し、次いで溶媒を除いて該ポリマー層を共有結合するラクトンポリマー層に付着させる、
    ことからなる医療器具をコーティングする方法。
25. 該シランベースの活性化剤が、
    式Ｒ¹−Ｓｉ（Ｒ²）₃
    ［式中、
    Ｒ¹は独立して、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたヘテロアリール、および置換されたアルコキシから選択され、該Ｒ¹にはヒドロキシもしくはアミノ基が含まれ、
    Ｒ²は独立して、ハロ、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたアリールオキシ、適宜置換されたシリルオキシ、または適宜置換されたアルキルから選択されるが、但し３つのＲ²置換基すべてが同時に置換されたアルキルでない］
    の化合物を含む、請求項２４の方法。
26. 工程（ｃ）を２回以上繰り返して、共有結合するラクトンポリマーに付着したポリマー多重層を得る、請求項２４の方法。
27. さらに付着したポリマーの表面に遮断またはスキン層を付着することを含む、請求項２４の方法。
28. さらに付着したポリエステルポリマーの表面に遮断またはスキン層を付着することを含む、請求項２６の方法。
29. 該遮断またはスキン層がラクトンポリマーを含む、請求項２７の方法。
30. 該ラクトンポリマーが、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ジオキセパノン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ジオキサノン）、またはポリ（ラクチド−コ−ジオキセパノン）を含む、請求項２９の方法。
31. 該遮断またはスキン層がラクトンポリマーを含む、請求項２８の方法。
32. 該ラクトンポリマーが、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ジオキセパノン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ジオキサノン）、またはポリ（ラクチド−コ−ジオキセパノン）を含む、請求項３１の方法。
33. 該結合するラクトンポリマー層に付着するポリマーが、２以上のポリマー下層を含む、請求項２４の方法。
34. 該付着したポリマー下層が各々独立してラクトンポリマーを含み、また、該ラクトンポリマーが、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ジオキセパノン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ジオキサノン）、またはポリ（ラクチド−コ−ジオキセパノン）を含む、請求項３３の方法。
35. 該付着したポリマーがポリ（Ｌ−ラクチド）またはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含む請求項３４の方法。
36. 工程（ｃ）のポリマーがスプレーコーティングで付着される請求項２４の方法。
37. 該付着されたポリマーが生物活性剤を含む請求項２４の方法。
38. 該コーティングされた器具が使用前に滅菌される請求項２４の方法。
39. （１）医療器具の体液接触表面と共有結合でしっかりとつながった重合化したシラン誘導体からなる表面活性化層、該表面活性化層はヒドロキシルまたはアミノ官能基を含む；
    （２）インシトゥーで開環重合することにより重合化シラン誘導体の官能基と共有結合するラクトンポリマー；および
    （３）結合するラクトンポリマー層上に付着させた少なくとも１つのポリマーを含む、
    血液、他の体液などとの接触用の医療器具の体液接触表面を覆うコーティング剤を有する医療器具。
40. 該コーティング剤が１またはそれ以上の生物活性剤の重量で０.５％から６０％含まれる、請求項３９の器具。
41. 該コーティング剤が１またはそれ以上の生物活性剤の重量で０.５％から３４％含まれる、請求項４０の器具。
42. 該生物活性剤が抗増殖剤である、請求項４０の器具。
43. 該生物活性剤がＣＤＫ２阻害剤である、請求項４２の器具。
44. 該生物活性剤が抗炎症ステロイド剤である、請求項４０の器具。
45. 該生物活性剤がデキサメタゾンである、請求項４４の器具。
46. 該医療器具がステントである、請求項３９の器具。
47. 血液、他の体液などとの接触用の医療器具の体液接触表面がコーティング剤で覆われる細胞増殖を減少させる医療器具であって、該コーティングが、
    （１）医療器具の体液接触表面と共有結合でしっかりとつながった重合化したシラン誘導体からなる表面活性化層、該表面活性化層はヒドロキシルまたはアミノ官能基を含む；
    （２）インシトゥーで開環重合することにより重合化シラン誘導体の官能基と共有結合するラクトンポリマー；および
    （３）結合するラクトンポリマー層上に付着させた少なくとも１つのポリエステルポリマーを含む医療器具。
48. 該器具がさらに０.５重量％から６０重量％の１またはそれ以上の生物活性剤を含む、請求項４７の医療器具。
49. 該医療器具がステントである、請求項４７の医療器具。
50. 該生物活性剤が抗増殖剤である、請求項４８の医療器具。
51. 該生物活性剤がＣＤＫ２阻害剤である、請求項５０の医療器具。

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