JP4472348B2 - 医療器具用ポリマーコーティング - Google Patents
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Description
本発明は、少なくとも1つのポリマー層が活性化した金属表面と共有結合しているポリマーコーティングされた金属表面に関する。該ポリマーコーティングには、1つまたはそれ以上の生物活性剤が含まれ得る。該ポリマーコーティングされた金属は、ステントのような移植可能な医療器具に用いられ得る。本発明はさらに金属表面をコーティングし、医療器具を調製する方法に関する。
多くの外科的な処置には、体内に医療器具を設置することが要求される。様々な医療上の症状の処置に必要で価値あることであるが、体内の金属またはポリマーの器具の設置は多くの困難が生じ得る。これらの困難の中には、増加する感染リスク、炎症および繊維性被包を生じる異物性反応の惹起、および/または肥厚化および/または再狭窄を生じる創傷治癒反応の惹起が含まれる。これらおよび他の起こり得る困難は、金属またはポリマー器具を体内に導入する場合に対処しなければならない。
1)いくつかの場合、長期間(日、週、または月)生物活性剤の放出の要求性;
2)該器具上の生体適合性、非炎症性の表面の必要性;
3)十分な耐久性、特に体内での移植または使用される場合に屈曲および/または伸張する器具での耐久性の必要性;
4)経済的に実行可能で再生産可能な方法で工業化される器具を可能とする工業可能性に関する関心;および
5)完成した器具を通常の方法を用いて無菌にし得る要求性についてである。
本発明は、金属表面と共有結合する重合化したシラン誘導体の金属活性化層を有する金属表面用のコーティング剤を提供する。1つまたはそれ以上のラクトンポリマーの結合層は、重合化したシラン誘導体に共有結合する。該表面にはさらに該結合層に接着するポリマーの1つまたはそれ以上の下層のコンテナ層が含まれる。
例えば、ポリグリコリド、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ジオキセパノン)のようなラクトンホモポリマー、
または例えば、ポリ(L−ラクチド−コ−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−ジオキサノン)、ポリ(D,L−ラクチド)、もしくはポリ(ラクチド−コ−ジオキセパノン)のようなラクトンコポリマーであり得る。
[式中、R1は独立して、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたヘテロアリール、および置換されたアルコキシから選択されるが、ただし、ヒドロキシまたはアミノ基、またはヒドロキシまたはアミノ基を含む基に変換し得る官能基を含み;
式中、R2は独立して、ハロ、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたアリールオキシ、適宜置換されたシリルオキシ、または適宜置換されたアルキルから選択されるが、ただし、3つのR2置換基すべてが同時に置換されたアルキルではない]
のシラン誘導体である。
[式中、RはC1〜4アルキル基であり、R’はヒドロキシアルキル、アミノアルキル、または改良反応でヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルに変換され得る官能基である]
の有機トリアルコキシシラン誘導体である。
移植可能な医療器具用の生物活性化合物を放出するポリマーコーティング剤という要請が、ポリエステルベースのポリマーコーティング剤を用いることで可能となり得ることを我々は最近見出した。該ポリマーコーティング剤は、金属表面と周りの組織との間の生体適合性界面を提供することで器具の性能を改善し、一方、組織の生体反応、すなわち周りの組織の局所の反応は適当な生物活性剤の徐放性放出で調節され得る。該器具の機械的な特性がひどく影響を受けず、制御された方法で放出される生物活性剤のための長期永続的なマトリックス貯蔵を提供する高さの低いポリマー層が、移植可能な器具の金属表面上の化学的に融和できるポリマーの連続する付着で産生され得ることを我々は見出した。まず該金属表面と結びつく活性化シラン誘導体が、該金属表面と共有結合し、該表面を活性化し、適当な官能基を提供する。第二に、ポリマー(結合)層が該活性層と共有結合する。該第一のポリマー結合層の共有結合は、該器具の表面へのいずれかのその後に続くポリマー層の良好な接着を提供する。このことは、再生しうる方法で調整される放出の性能を有する、薄くて、耐久性があり、連続性のある被膜を可能とする。この方法は生体適合性、すなわち医学的に適用できるポリマーをもっての使用に適しており、従って医療器具のコーティングに適した方法を構築する。
(1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有する上記アルキル基をいう。他に定義されない限り、すべての置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−S(O)nR(Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリール、並びにnは0、1または2である)で適宜さらに置換され得る;
(2)酸素、硫黄および−NRa−(Raは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される)から独立して選択される1〜5個の原子または基が介在する上記アルキル基をいう。すべての置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−S(O)nR(Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリール、並びにnは0、1または2である)で適宜さらに置換され得る;または
(3)1から5個の上記の置換基を有し、1から5個の上記の原子または基も介在する上記アルキル基をいう。
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される1から5個の置換基を有する上記のアルキレン基をいう。他に定義されない限り、すべての置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−S(O)nR(Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、並びにnは0、1または2である)で適宜さらに置換され得る;
(2)酸素、硫黄およびNRa−(Raは水素、適宜置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される)から独立して選択される1から5個の原子または基、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基が介在する上記アルキレン基をいう;または
(3)1から5個の上記の置換基を有し、1から20個の上記の原子も介在する上記アルキレン基をいう。置換されたアルキレンの例には、クロロメチレン(−CH(Cl)−)、アミノエチレン(−CH(NH2)CH2−)、メチルアミノエチレン(−CH(NHMe)CH2−)、2−カルボキシプロピレン異性体(−CH2CH(CO2H)CH2−)、エトキシエチル(−CH2CH2O−CH2CH2−)、エチルメチルアミノエチル(−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−)、1−エトキシ−2−(2−エトキシ−エトキシ)エタン(−CH2CH2O−CH2CH2−OCH2CH2−OCH2CH2−)などが含まれる。
器具またはその一部をいう。
WO/08/05335またはWO/00/44750の範囲内の他の化合物は、いずれも本明細書にそのまま引用され、以下の化合物が含まれる:
2−[[6−(4−クロロベンジルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イル]−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]−エタノールで、6−(4−クロロベンジルアミノ)−[ビス−(2−ヒドロキシエチルアミノ)]−9−イソプロピルプリンとしても知られる;
N2−(2−アミノエチル)−N6−(4−クロロベンジル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミンで、2−(2−アミノエチルアミノ)−6−(4−クロロベンジルアミノ)−9−イソプロピルプリンとしても知られる;
2−[[6−(2,5−ジフルオロベンジルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イル]−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]−エタノールで、6−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチルアミノ]−2−[ビス−(2−ヒドロキシエチルアミノ)]−9−イソプロピルプリンとしても知られる;
2−[6−(2,5−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ]−3−メチル−ブタン−1−オールで、6−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチルアミノ]−2−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルエチルアミノ)−9−イソプロピルプリンとしても知られる;
2−{[6−(4−ブロモフェニルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イル]−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ}−エタノールで、6−4−ブロモフェニルアミノ)−2−[ビス−(2−ヒドロキシエチルアミノ)]−9−イソプロピルプリンとしても知られる;
2−{(2−ヒドロキシエチル)−[9−イソプロピル−6−(キノリン−3−イルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−アミノ}−エタノールで、6−(キノリン−3−イルアミノ)−2−[ビス−(2−ヒドロキシエチルアミノ)]−9−イソプロピルプリンとしても知られる;
N2−(2−アミノプロピル)−N6−(4−クロロベンジル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミンで、2−(2−アミノプロピルアミノ)−6−(4−クロロベンジルアミノ)−9−イソプロピルプリンとしても知られる;および
3−{[2−(2−アミノエチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−6−イルアミノ]−メチル}−安息香酸。
Xは、S、OおよびNR5であり;
R1は−CH2OH、および−C(=O)NR7R8であり;
R2、R3、R4およびR5は各々独立して、水素、ハロ、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、OCON(R20)2、C1〜15アルキル、C2〜15アルケニル、C2〜15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、C1〜15アルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールは、ハロ、NO2、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、およびOCON(R20)2からなる群から独立して選択される1から3個の置換基で適宜置換され、および各任意のヘテロアリール、アリール、およびヘテロサイクリル置換の置換基はさらに、ハロ、NO2、アルキル、CF3、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、またはOR20で適宜置換され;
R7およびR8は各々独立して、H、並びにハロ、NO2、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、およびOCON(R20)2からなる群から独立して選択される1から2個の置換基で適宜置換されたC1〜15アルキルから選択され、および各任意のヘテロアリール、アリール、およびヘテロサイクリル置換基はさらに、ハロ、NO2、アルキル、CF3、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、またはOR20で適宜置換され;
R20は、H、C1〜15アルキル、C2〜15アルケニル、C2〜15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、ハロ、アルキル、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、CN、O−C1〜6アルキル、CF3、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1から3個の置換基で適宜置換され;および
R22は、C1〜15アルキル、C2〜15アルケニル、C2〜15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは各々、ハロ、アルキル、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、CN、−O−C1〜6アルキル、CF3、およびヘテロアリールから独立して選択される1から3個の置換基で適宜置換される。
(R2)3−SiR1
[式中、R1は独立して、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたヘテロアリール、および置換されたアルコキシから選択されるが、ただしR1にはヒドロキシもしくはアミノ基、またはヒドロキシもしくはアミノ基を含む基に変換し得る官能基を含み;
R2は独立して、ハロ、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたアリールオキシ、適宜置換されたシリルオキシ、または適宜置換されたアルキルから選択されるが、ただし3つのR2置換基は同時に置換されたアルキルではない]
のシラン誘導体である。
N−(3−アミノエチル)−3−アミノプロピルトリメトキシシラン、
3−アミノプロピル−トリメトキシシラン、
3−アミノプロピルトリエトキシルシラン、
(2−(3−トリメトキシシリルプロピルアミノ)−3−プロピオン酸メチル、
3−(N−スチリルメチル−3−アミノエチルアミノ)−プロピル−トリメトキシシラン塩酸塩、
4−アミノブチルトリエトキシシラン、
3−(3−アミノプロポキシ)3,3−ジメチル−1−プロペニルトリメトキシシラン、
N−(6−アミノヘキシル)アミノプロピルトリメトキシシラン、
N−(3−トリメトキシシリルエチル)エチレンジアミン、
N−(2−(N−ビニルベンジルアミノ)エチル)−3−アミノプロピルトリメトキシシラン塩酸塩、
1−トリメトキシシリル−2−(アミノメチル)フェニルエタン、
N−2−(アミノエチル)−3−アミノプロピルトリス−(2−エチルオキシ)シラン、
3−(N−アリルアミノ)プロピルトリメトキシシラン、
3−(2−アミノエチルアミノ)プロピルトリメトキシシラン、および
3−(2−アミノエチルアミノ)プロピルトリエトキシシランが含まれる。
(3−イソシアナートプロピル)トリエトキシシラン、
(3−チオイソシアナートプロピル)トリエトキシシラン、
(3−グリシジルオキシプロピル)トリメトキシシラン、
(3−グリシジルオキシプロピル)トリエトキシシラン、
(3−ブロモプロピル)トリメトキシシラン、
(クロロプロピル)トリメトキシシランなどが含まれる。
3−クロロプロピルトリメトキシシラン、
3−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、
3−グリシドオキシプロピルトリメトキシシラン、
ビニルトリス(2−メトキシエトキシ)シラン、
ビニルトリメトキシシラン、
ビニルトリエトキシシラン、
アリルトリエトキシシラン、
2−(3,4−エポキシシクロヘキシル)エチルトリメトキシシラン、
3−クロロプロピルトリエトキシシラン、
2−シアノエチルトリエトキシシラン、
3−シアノプロピルトリメトキシシラン、
ビニルトリフェノキシシラン、
クロロメチルトリエトキシシラン、
2−シアノエチルトリメトキシシラン、
3−アセトキシプロピルトリメトキシシラン、
3−チオシアナートプロピルトリエトキシシラン、
3−イソシアナートプロピルトリメトキシシラン、
(p−クロロメチル)フェニルトリメトキシシラン、
テトラアリルオキシシラン、
トリエトキシシリルプロピルエチルカルバメート、
アリルトリメトキシシラン、
3−ブロモプロピルトリメトキシシラン、
3−メルカプトプロピルトリエトキシシラン、
4−((クロロメチル)フェネチル)トリメトキシシラン、
2−カルベトキシエトキシトリエトキシシラン、
アリルトリス(トリメチルシロキシ)シラン、
ジエチルホスパトエチルトリエトキシシラン、
3−ヨードプロピルトリメトキシシラン、
8−ブロモオクチルトリメトキシシラン、
ジエチル(トリエトキシシリルプロピル)マロン酸、
1−メチル−4−(1−メチル−(2−トリエトキシシリル)エチル)−シクロヘキセン、
3−ブテニルトリエトキシシラン、
4−(トリメトキシシリル)−1−ブテン、
(2−(3−シクロヘキセニル)エチル)トリエトキシシラン、
4−(トリメトキシシリル)ブタン−1,2−エポキシド、
2−(3,4−エポキシシクロヘキシル)エチルトリエトキシシラン、
トリアリルオキシビニルシラン、
5−(ビシクロヘプテニル)トリエトキシシラン、
アセトキシメチルトリエトキシシラン、
アセトキシメチルトリメトキシシラン、
(p−クロロメチル)フェニル−トリ−N−プロポキシシラン、
3−(トリエトキシシリル)−2−メチルプロピルコハク酸無水物、
2−(トリエトキシシリルエチル)−5−(クロロアセトキシ)ビシクロヘプタン、
2−(クロロメチル)アリルトリメトキシシラン、
2−カルボエトキシトリエトキシシラン、
11−シアノウンデシルトリメトキシシラン、
5,6−エポキシヘキシルトリエトキシシラン、
メルカプトメチルトリメトキシシラン、
3−(N−シクロヘキシルアミノ)プロピルトリメトキシシラン、
トリエトキシシリルプロピルマレアミド酸、
3−ブロモプロピルトリエトキシシラン、
3−トリフルオロアセトキシプロピルトリメトキシシラン、
ビニルトリクロロシラン、
アリルトリクロロシラン、
(3−アセトキシプロピル)トリクロロシラン、
3−クロロプロピルトリクロロシラン、
3−シアノプロピルトリクロロシラン、
3−クロロプロピルトリクロロシラン、
2−(カルボメトキシ)エチルトリクロロシラン、
アセトキシエチルトリクロロシラン、
3−ブロモプロピルトリクロロシラン、
7−オクテニルトリクロロシラン、
[2−(3−シクロヘキセニル)エチル]トリクロロシラン、
(p−クロロメチル)フェニルトリクロロシラン、
2−クロロエチルシラン、
ビシクロヘプテニル−2−トリクロロシラン、
3−(トリクロロシリル)シクロペンテン、
(3−シアノブチル)トリクロロシラン、
3−シクロヘキセニルトリクロロシラン、
(クロロメチル)フェネチル)トリクロロシラン、
5−ヘキセニルトリクロロシラン、
2−(クロロメチル)アリルトリクロロシラン、
11−ブロモウンデシルトリクロロシラン、
p−(t−ブチル)フェネチルトリクロロシラン、
2−(クロロメチル)プロピルトリクロロシラン、
8−ノネニルトリクロロシラン、
10−ウンデセニルトリクロロシラン、
(4−シクロオクテニル)トリクロロシラン、
14−テトラデセ−1−エニルトリクロロシラン、
2−ブロモエチルトリクロロシラン、
メタクリルオキシプロピルトリス(メトキシエトキシ)シラン、
メタクリルオキシプロピルトリス(トリメチルシロキシ)シラン、
3−メタクリルオキシプロピルトリス(ビニルジメチルシロキシ)シラン、
(3−アクリルオキシプロピル)トリメトキシシラン、および
メタクリルオキシプロピルトリエトキシシラン。
実施例1−活性化した金属表面へのポリラクトンのグラフト化
1.1.金属表面の活性化およびポリマーグラフト化
20枚のスチールプレート(316 ステンレススチール(SS),各7×7mm)を、連続してヘキサン、トルエンおよびメタノールで洗浄し、周囲温度で1時間硫酸および過酸化水素の混合物(1:1)で処理し、水でよく洗浄し、乾燥した。該プレートの表面を、(3−アミノプロピル)トリエトキシシラン(「APTES」) (0.2 mL)(入手可能、例えばAldrichから,Milwaukee,Wisconsin,USA)およびアセトン(20 mL)からなる溶液にプレートを浸し、4時間加熱還流して活性化した。次に該プレートを繰り返し窒素下アセトンで洗浄し、60℃で真空乾燥した。活性化したプレートを、結晶のL−ラクチド(72 mg, 0.5mmol)(入手可能、例えばAldrichから,Milwaukee,Wisconsin,USA)を含むガラス反応容器に移した。反応容器の内容物を、窒素/真空サイクルを繰り返して乾燥窒素でフラッシュし、高真空下乾燥した。スズ(II)−エチルヘキサン酸塩(Sn(II)−オクチル酸塩(2 mg、0.005mmol))を含む乾燥ジオキサン(5.0 mL)溶液を、不活性な環境下加え、該ラクチドを溶解し、溶液でプレートを覆った。該溶液を80℃で64時間維持し、(アミノプロピル)シランで活性化された表面 SS−プレートの官能基上のラクチドのグラフト重合化を完結させた。該プレートを重合化混合物から除き、温ジオキサンおよびメタノールで洗浄し、恒量になるまで真空乾燥した。
分析用電子ミクロ天秤を用いて、各プレートの重量の3つの値、すなわち、W(a)−シラン活性化前の乾燥プレートの重量、W(b)−重合化前のシラン活性化した乾燥プレートの重量、およびW(c)−重合化後の乾燥プレートの重量を決定した。W(a)およびW(b)の間の差には統計的有意さはなかったが、重合化後の平均重量増加ΔW(ΔW=W(c)−W(b)として決定)は、2.2±0.9μg/プレートであった。この値はグラフト化したポリ(ラクチド)層の18nmの平均厚さに相当し、該表面が均一に覆われたことが仮定された。
実施例1.1のように調製された金属プレートの表面の化学組成は、ESCA310(Scienta)装置を用いてESCAにより分析した。典型的には、測定は10−9mbarの減圧下行った。AIKα(1486.6 eV)の単色光線が電子励起に用いられた。オージェ電子が10°および90°で検出された。表面層の元素組成は高分解能スペクトルおよびそれぞれのスペクトル線の積分強度から決定した。見出された元素の様々な化学形状は、測定された結合エネルギー(eV)のNISTデータベース(NIST スタンダード リファレンス データベース 20,バージョン1.01, Bickman, D. M. and Wagner, C. D., Gaithersburg, MD 20899, U. S. A., 1989)にある対応の値との比較に基づいて同定した。ESCAにおいて、励起電子は、表面層(約7nm)の限られた深さから生じる。この深さは励起角度に依存ずる。従って、層の組成が表面からの距離で変化するなら、ESCAで示された元素組成は励起角度で変化するであろう。このように、元素組成の角度依存から、修飾された層の厚さについての情報が得られる。
ポリマーコーティング組成の特性におけるグラフト化(または結合)層の効果を見積もるために、明確なコーティング方法を用いた制御された実験を行った。ポリマーの付加の層を、スピン−コーティングプロセスを用いて、ポリマーでグラフト化されたプレート上に付着した。一般的に、溶媒中のポリマーの溶液を、プレートの1つの表面に作用させて、スピン−コーティング装置(ヘッドウェイ器具(Headway Instruments))中、プレートをスピンしてそれの上を覆った。溶媒を蒸発させ、真空乾燥後、付着したポリマーの量を、重量を秤量して決定した。ポリマー層の表面プロフィールを、表面プロフィラーの方法(Surface Profiler Tencor, model AlfaStep500)で分析した。付着したポリマー(またはコンテナ)層の厚さは、適用するポリマー溶液の濃度によって、およびスピンの頻度によってよくコントロールされた。さらに、該ポリマーのいくつかのその後の層は、同じ方法を適用することで先の層の一番上に付着された。この方法で、グラフト化したおよびグラフト化していないプレート上での再現可能な方法で明確なポリマー層を形成することを可能とした。
実施例1.1のプレートと同様に、SSプレートをトルエン、メタノールおよび蒸留水ですすぎ、窒素気流で気流乾燥し、高周波グロー放電(RFGD)プラズマ発生器(Model 220RGD-200, REFLEX Analytical Corp. Ridgewood, NJ)の真空チャンバーに置いた。プレートをアルゴンプラズマで3〜5分間(80〜100W, 1〜10ミリバール)処置した。この方法で調製された表面は、ESCA分析で有機汚染物は確認されなかった。プラズマできれいにしてすぐのプレートをガラス容器に入れ、その中でプレートをPTFEホルダーに固定し、容器の底で液の面する平らな表面に維持された。水蒸気を飽和にした窒素で容器をさっと流し、APTES(0.5 mL)を窒素層の下の底で滴下した。プレートは10分から16時間の間隔でAPTES蒸気に曝した。シラン蒸気に暴露後、プレートを容器から除去し、窒素でパージし、空にして、真空乾燥機中2時間60℃に加熱し、残った物理的に吸着したシラン反応物を除いた。
ビス−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノプロピルトリエトキシシランは、実施例1.1に記載された方法でシラン活性化試薬(SAR)としてAPTESの代わりに用いた。実施例1に従ったグラフト重合化を行い、平均量2.6±0.8μg/cm2の共有結合したポリラクチドを含有する金属表面を得た。該プレートをさらに、実施例1.4に記載のようにコンテナポリマー層の付着に用いた。
実施例1に記載のプレートと同様に10枚のSSプレートを、実施例1のようにAPTESとの反応で活性化して、アミン基の平均含量0.8nmol/cm2の金属表面を提供した。活性化したプレートをガラスアンプルに入れ、結晶性D,L−ラクチド(2.9グラム)(融点:125℃)およびオクタン酸スズ(II)(40 mg)を加えた。該アンプルを、真空/窒素サイクルを繰り返して乾燥窒素でさっと流し、60℃で高真空下2時間置いておき、真空下栓をした。栓をしたアンプルを油浴で180℃に加熱して、該ラクトンを融解した。注意深く全部のプレートを融解したラクトンに浸しながら、反応液を180℃で24時間置いた。この間、融解したラクトンは粘性になった。加熱浴から取り出して、融解したラクトンがガラス状の固形物に固体化した。固体ポリマーをクロロホルムに溶かし、該プレートを除き、温ジクロロエタンで繰り返し洗浄し、窒素気流および真空で乾燥した。金属にグラフト化したポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA)、すなわち溶媒でよく洗浄した後に該表面に残っているポリマーの存在は、実施例1に記載の方法で確認された。グラフト化したポリラクチド層の平均厚さは、約20nmであると見積られた。PDLLA−グラフト化したプレートは、実施例1に記載されたのと同様の方法で、ポリマーコーティング層(コンテナ層)の付着に適した。
実施例1に記載されたプレートと同様のSSプレート(7.1×7.1 mm,表面積〜50 mm2)は、APTESと反応して活性化し、実施例1.1にあるようなラクチド重合化によってグラフト化され、グラフト化したPLAの平均含量3.5マイクログラム/cm2を有する金属表面上のPLA結合層が得られた。
実施例1に記載のプレートと同様に、SS−プレート(各々n=6)の3つのシリーズを調製した。シリーズKはAPTESとの反応で活性化したプレートからなり、続いて、実施例1に記載の方法を用いて、ポリ(D,L−ラクチド)のインシトゥー重合化によってグラフト化した。シリーズLはシラン活性化剤としてだけのAPTESと反応して活性化したプレートからなった。シリーズMは、さらに修飾なく露出しきれいにしたSS−プレートから構成された。
SS−プレートの2つのシリーズであるNおよびPを、実施例1に記載の方法を適用させて、シラン活性化試薬で処理し、ラクチドのインシトゥー重合化でグラフト化した。両シリーズにおいて、50mm2の表面積を有するプレートの片面を、ポリ(L−ラクチド)(PLLA)およびCVT−313からなるポリマー/生物活性剤組成でコーティング(形成されたコンテナ層)させ、これらをスピン−コーティング方法を用いてクロロホルム溶液として、2つの下層に適用させた。PLLA/CVT−313組成の平均膜厚さは2.74±0.16マイクロメーターであり、膜中のCVT−313の平均含量は28.8±1.2重量%であった。シリーズN(n=4)において、純粋なPDLLA(「スキン」薬剤を除く)の別のコーティング層は、PLLA/CVT−313膜の一番上に適用された。シリーズP(n=4)のプレートは、さらにいずれの修飾もなく用いた。
骨の固定プレート(ステンレススチール, 7×49 mm)を、APTESでの反応で活性化し、続いて実施例4に従い、D,L−ラクチドのインシトゥー重合化でグラフト化した。
バルーンで拡張可能な冠動脈ステント(ステンレススチール, 3×16mm)(Pulse Corporation)のシリーズ(n=5)は、実施例2に記載の方法を用いて、D,L−ラクチドのインシトゥー重合化によって、表面を活性化(活性化層を形成)し、およびグラフト化(結合層を形成)し得る。グラフト化したステントは、溶液中にステントを浸すことでヘキサフルオロプロパノール(HFP)中の溶液として両成分の混合物を適用して、78%ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー(ラクチド/グリコリドの比:15/85)および22%ワルファリンナトリウム(抗血液凝固剤, 分子量 330)からなる組成でコーティングし、(コンテナ層を形成し得る)。ポリマー/生物活性剤膜は、減圧下溶媒を蒸発させて固形化される。HFPを完全に除いた後、ポリ(D,L−ラクチド)の別のコーティング層(遮断またはスキン層)を、実施例7に記載のように、PDLLAのアセトン溶液から適用され得る。
チタニウムの下顎のインプラントは、酸素RFGD血漿で処理し、続いて蒸気相中のビス−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノプロピルトリエトキシシランと反応して、表面を活性化し、(活性化層を形成し得る)。活性化した表面は、触媒としてスズ(II)−エチルヘキサン酸塩を用い、ε−カプロラクトンのTHF溶液のインシトゥー重合化で、グラフト化し、(結合層を形成し得る)。生じたグラフト化された(結合)層の厚さは、表面プロフィラーの方法(Surface Profiler Tencor, model AlfaStep500)で決定し、10〜30nmの範囲であると予想される。グラフト化されたインプラントは、74%ポリ(カプロラクトン)(分子量 80000)および26%マイトマイシンからなる組成物で、クロロホルム溶液として、層におけるインプラントのに該溶液を噴霧して、コーティングされ、(コンテナ層を形成され得る)。溶液の各噴霧された下層は、他の層が適用される前に、温窒素の気流で乾燥される。最も外側の層(遮断またはスキン層)は、生物活性剤なしで、ポリ(カプロラクトン)だけの溶液から適用され得る。インプラント表面上の混成のコーティング剤(ポリマーマトリックス+生物活性剤)の平均の厚さは、15〜20μmの範囲にあると期待される。このように、持続して抗増殖剤および抗菌剤の180μg/日/cm2の用量を放出する医療用インプラントが産生され得る。
バルーンで拡張可能な冠動脈ステント(ステンレススチール, 16mm)(Pulse Corporation)のシリーズ(n=3)は、APTESでの反応で表面活性化し、および実施例1に記載の方法を用いて、L−ラクチドのインシトゥー重合化によってグラフト化(結合層)された。グラフト化したステントは、ポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA, 分子量=625,000)および生物活性剤からなる組成物でコーティング(コンテナ層)された。薬物CVT−313は、CDK2阻害剤として示されるプリン誘導体である(Brooks, E. E., et al., J. Biol. Chem 1997, 272, 29207)。
実施例1に記載のプレートに類似してSSプレート(7.1×7.1mm,表面積〜50mm2)は、実施例1.1にあるようにAPTESとの反応で活性化され、ラクチドの重合化でグラフト化された。生物活性剤を含むPLAポリマーコンテナ層を、ポリマー剤溶液からスピン鋳込(spin casting)して、グラフト化されたラクチド層上に適用させた。
(a)ポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA, 分子量=800,000)、
(b)ポリ(L−ラクチド)(PLLA, 分子量=365 000)および
(c)L−ラクチドおよびD,L−ラクチドのコポリマー,L−ラクチドおよびD,L−ラクチドモノマー(比率=1:1)から調製されるポリ(L−ラクチド−コ−D,L−ラクチド),(P−LL−コ−DL, 分子量=350 000),(コポリマーにおけるL−ラクチド/D−ラクチド構造単位の比率=0.75)
であった。
シリーズQにおいて、コンテナ層のポリマーはPLLAであり;
シリーズRにおいて、コンテナ層はPLLAおよびPDLLAの混合物(重量比=3:1)から鋳込され;
シリーズSにおいて、コンテナ層はPLLAおよびPDLLAの混合物(比率=1:1)から構成され;
シリーズTにおいて、コンテナ層はコポリマーP−LL−コ−DL(1:1)の溶液から鋳込され;および
シリーズUにおいて、コンテナ層はPDLLAから構成された。続いて、シリーズQ、R、S、T、およびUにおいてコンテナ層を形成するポリマーの近似する構成は、L−ラクチドおよびD−ラクチドの構造的単位の比率に従い、以下のように期待された:
シリーズ L−ラクチド/D−ラクチド比
Q 1.00
R 0.88
S 0.75
T 0.75
U 0.50
全シリーズにおいて、コンテナ層はポリマー溶液またはポリマーの混合物およびジオキサン中の薬剤から鋳込された。ポリマーのジオキサン溶液の濃度は、16mg/mlであった。
実施例1に記載のプレートに類似してSSプレート(7.1×7.1mm, 表面積〜50mm2)のシリーズはAPTESとの反応で活性化され、実施例1.1.に記載された方法でD,L−ラクチドの重合化でグラフト化され、CVT−313の異なる負荷を伴ったPDLLAまたはPLLAマトリックスのいずれかからなるポリマー剤組成物はSSプレートの片面に鋳込された。プレートをPBS(リン酸緩衝化された等張の生理食塩水)であらかじめ17時間インキュベートし、組み込まれた薬物の速放出(突発)フラクションを除き、緩衝液ですすぎ、UV光線に暴露して滅菌した。3つのプレートの群は、各シリーズからランダムに選択され、放出速度の決定に用いられた。該シリーズで残るプレートは、組織−培養液実験で用いた。このように、プレートV、W、X、およびYのシリーズは、一定の、零次反応速度におけるインキュベーションの系にCVT−313の異なる1日用量を放出して、調製した。シリーズのパラメーターは表6に示す。表6にある放出速度数は各培養細胞に運搬される用量である。括弧内の放出速度数はcm2あたりに基づく数である。
バルーンで拡張可能な冠動脈ステント(ステンレススチール, 長さ:16mm,圧縮状態における直径:1.6mm,Pulse Corporation)のシリーズ(n=10)は、APTESとの反応で活性化された表面であった。次いでこれらのシリーズを2つのグループに分割した(n=5)。グループAは実施例1に記載の方法を用いてD,L−ラクチドのインシトゥー重合化でグラフト化した。グループBはグラフト化することなく置いた。ステントの両グループは、ポリ(D,L−ラクチド),(PDLLA,分子量=625 000)および生物活性剤,CVT−313からなる組成物でコーティングした。
スライドガラス(20×20×0.18mm)(n=20)を、エタノールおよび水でよく洗い、気流で乾燥した(グループA)。
Claims (51)
- 血液、他の体液などとの接触用の体液接触表面を有する医療器具のコーティング剤で、該コーティング剤が、
(1)医療器具の表面と共有結合する重合化したシラン誘導体、該重合化該シラン誘導体はヒドロキシルまたはアミノ官能基を含む;および
(2)インシトゥーで開環重合することにより重合化シラン誘導体の官能基と共有結合するラクトンポリマーを含むコーティング剤。 - 血液、他の体液などとの接触用の体液接触表面を有する医療器具のコーティング剤で、該コーティング剤が、
(1)医療器具の表面と共有結合する重合化シラン誘導体、該重合化該シラン誘導体はヒドロキシルまたはアミノ官能基を含む;
(2)インシトゥーで開環重合化することにより重合化シラン誘導体の官能基と共有結合するラクトンポリマー;および
(3)結合するラクトンポリマー層上に付着させた少なくとも1つのポリマーを含んでなるコーティング剤。 - 該コーティング剤が0.5重量%から60重量%の1またはそれ以上の生物活性剤を含む、請求項2のコーティング剤。
- 該コーティング剤が0.5重量%から34重量%の1またはそれ以上の生物活性剤を含む、請求項3のコーティング剤。
- 該生物活性剤が抗増殖剤である、請求項3のコーティング剤。
- 該生物活性剤がCDK2阻害剤である、請求項5のコーティング剤。
- 該生物活性剤が抗炎症ステロイド剤である、請求項3のコーティング剤。
- 該生物活性剤がデキサメタゾンである、請求項7のコーティング剤。
- 結合するラクトンポリマーが、ラクトンホモポリマーまたはラクトンコポリマーからなり、
該ラクトンホモポリマーが、ポリグリコリド、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ジオキセパノン)、またはポリ(D,L−ラクチド)を含むか、または該ラクトンコポリマーがランダムまたはブロックコポリマーを含み、
該ランダムまたはブロックコポリマーが、ポリ(L−ラクチド−コ−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−ジオキサノン)、またはポリ(ラクチド−コ−ジオキセパノン)を含む、
請求項2のコーティング剤。 - 結合するラクトンポリマーが、ポリ(L−ラクチド)またはポリ(D,L−ラクチド)からなる、請求項9のコーティング剤。
- 該付着するポリマー層が、全体としてまたはその部分の少なくとも1つを通して、共有結合するラクトンポリマー層と融和性または混和性がある少なくとも1つのポリマーを含む、請求項2のコーティング剤。
- 該付着するポリマー層が、ポリエステルブロックを含むポリエステルまたはブロックコポリマーである、請求項11のコーティング剤。
- 結合するラクトンポリマー層に付着するポリマーが、2つまたはそれ以上のポリマー下層を含む、請求項2のコーティング剤。
- 該付着したポリマー層のポリエステル成分が、ラクトンホモポリマーまたはラクトンコポリマーからなり、
該ラクトンホモポリマーが、ポリグリコリド、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ジオキセパノン)、またはポリ(D,L−ラクチド)を含むか、または該ラクトンコポリマーが、ランダムまたはブロックコポリマーを含み、
該ランダムまたはブロックコポリマーが、ポリ(L−ラクチド−コ−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ラクチド−コ− カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−ジオキサノン)、またはポリ(ラクチド−コ−ジオキセパノン)を含む、
請求項12のコーティング剤。 - 該付着したポリマーが、ポリ(L−ラクチド)またはポリ(D,L−ラクチド)からなる、請求項14のコーティング剤。
- 該付着したポリマー下層の各々が独立してラクトンポリマーであり、
該ラクトンポリマーが、ラクトンホモポリマーまたはコポリマーからなる、
請求項13のコーティング剤。 - 該ラクトンコポリマーがブロックコポリマーからなり、
少なくとも1つのポリラクトンブロックが、ポリグリコリド、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ジオキセパノン)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−ジオキサノン)、またはポリ(ラクチド−コ−ジオキセパノン)を含み、および
該他のブロックコポリマーが、ポリアルキレンオキシド、ポリ(アミノ酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(メタクリレート)、またはポリブタジエンを含む、
請求項16のコーティング剤。 - 該付着したポリエステルポリマーが103から106の分子量を有する、請求項2のコーティング剤。
- 該コーティング剤の層中の生物活性剤の濃度が、各層で同じであるか、または該濃度がコーティング剤の層間で変化する、請求項3のコーティング剤。
- さらにポリマースキンまたは遮断層を含む、請求項2のコーティング剤。
- 該ポリマースキンまたは遮断層がポリエステルポリマーを含む、請求項20のコーティング剤。
- 該ポリエステルポリマーが、ラクトンホモポリマーまたはラクトンブロックコポリマーであり、
該ラクトンホモポリマーが、ポリグリコリド、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ジオキセパノン)、またはポリ(D,L−ラクチド)を含むか、または該ラクトンコポリマーがランダムまたはブロックコポリマーを含み、
該ランダムまたはブロックコポリマーが、ポリ(L−ラクチド−コ−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−ジオキサノン)、またはポリ(ラクチド−コ−ジオキセパノン)を含む、
請求項21のコーティング剤。 - 該医療器具がステントである、請求項2のコーティング剤。
- (a)医療器具の表面をシランベースの活性化剤と反応させて、医療器具の表面に共有結合する重合化したシラン誘導体(該重合化該シラン誘導体はヒドロキシル基を含む)を形成させ;
(b)工程(a)の器具を金属触媒の存在下、少なくとも1つのラクトンモノマーと反応させ、該重合化シラン誘導体の官能基で開始されるグラフト開環重合をインシトゥーで行って、該重合化シラン誘導体と共有結合するラクトンポリマーを形成させ;さらに
(c)工程(b)の器具をポリマー溶液で処理し、次いで溶媒を除いて該ポリマー層を共有結合するラクトンポリマー層に付着させる、
ことからなる医療器具をコーティングする方法。 - 該シランベースの活性化剤が、
式R1−Si(R2)3
[式中、
R1は独立して、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたヘテロアリール、および置換されたアルコキシから選択され、該R1にはヒドロキシもしくはアミノ基が含まれ、
R2は独立して、ハロ、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたアリールオキシ、適宜置換されたシリルオキシ、または適宜置換されたアルキルから選択されるが、但し3つのR2置換基すべてが同時に置換されたアルキルでない]
の化合物を含む、請求項24の方法。 - 工程(c)を2回以上繰り返して、共有結合するラクトンポリマーに付着したポリマー多重層を得る、請求項24の方法。
- さらに付着したポリマーの表面に遮断またはスキン層を付着することを含む、請求項24の方法。
- さらに付着したポリエステルポリマーの表面に遮断またはスキン層を付着することを含む、請求項26の方法。
- 該遮断またはスキン層がラクトンポリマーを含む、請求項27の方法。
- 該ラクトンポリマーが、ポリグリコリド、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ジオキセパノン)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−ジオキサノン)、またはポリ(ラクチド−コ−ジオキセパノン)を含む、請求項29の方法。
- 該遮断またはスキン層がラクトンポリマーを含む、請求項28の方法。
- 該ラクトンポリマーが、ポリグリコリド、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ジオキセパノン)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−ジオキサノン)、またはポリ(ラクチド−コ−ジオキセパノン)を含む、請求項31の方法。
- 該結合するラクトンポリマー層に付着するポリマーが、2以上のポリマー下層を含む、請求項24の方法。
- 該付着したポリマー下層が各々独立してラクトンポリマーを含み、また、該ラクトンポリマーが、ポリグリコリド、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ジオキセパノン)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−ジオキサノン)、またはポリ(ラクチド−コ−ジオキセパノン)を含む、請求項33の方法。
- 該付着したポリマーがポリ(L−ラクチド)またはポリ(D,L−ラクチド)を含む請求項34の方法。
- 工程(c)のポリマーがスプレーコーティングで付着される請求項24の方法。
- 該付着されたポリマーが生物活性剤を含む請求項24の方法。
- 該コーティングされた器具が使用前に滅菌される請求項24の方法。
- (1)医療器具の体液接触表面と共有結合でしっかりとつながった重合化したシラン誘導体からなる表面活性化層、該表面活性化層はヒドロキシルまたはアミノ官能基を含む;
(2)インシトゥーで開環重合することにより重合化シラン誘導体の官能基と共有結合するラクトンポリマー;および
(3)結合するラクトンポリマー層上に付着させた少なくとも1つのポリマーを含む、
血液、他の体液などとの接触用の医療器具の体液接触表面を覆うコーティング剤を有する医療器具。 - 該コーティング剤が1またはそれ以上の生物活性剤の重量で0.5%から60%含まれる、請求項39の器具。
- 該コーティング剤が1またはそれ以上の生物活性剤の重量で0.5%から34%含まれる、請求項40の器具。
- 該生物活性剤が抗増殖剤である、請求項40の器具。
- 該生物活性剤がCDK2阻害剤である、請求項42の器具。
- 該生物活性剤が抗炎症ステロイド剤である、請求項40の器具。
- 該生物活性剤がデキサメタゾンである、請求項44の器具。
- 該医療器具がステントである、請求項39の器具。
- 血液、他の体液などとの接触用の医療器具の体液接触表面がコーティング剤で覆われる細胞増殖を減少させる医療器具であって、該コーティングが、
(1)医療器具の体液接触表面と共有結合でしっかりとつながった重合化したシラン誘導体からなる表面活性化層、該表面活性化層はヒドロキシルまたはアミノ官能基を含む;
(2)インシトゥーで開環重合することにより重合化シラン誘導体の官能基と共有結合するラクトンポリマー;および
(3)結合するラクトンポリマー層上に付着させた少なくとも1つのポリエステルポリマーを含む医療器具。 - 該器具がさらに0.5重量%から60重量%の1またはそれ以上の生物活性剤を含む、請求項47の医療器具。
- 該医療器具がステントである、請求項47の医療器具。
- 該生物活性剤が抗増殖剤である、請求項48の医療器具。
- 該生物活性剤がCDK2阻害剤である、請求項50の医療器具。
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