JP4468987B2 - トリテルペン含有のオレオゲル形成剤、トリテルペン含有のオレオゲルおよびトリテルペン含有のオレオゲルの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、オレオゲル形成剤、この形成剤を含むオレオゲルおよびオレオゲルの製造方法に関する。

ゲルは液相と固相から成る微細分散系であり、その際、固相は固く結合した三次元骨格を形成しかつこれら２相は完全に貫入しあっている。親水性ゲルと疎水性ゲルとに本質的には区別される。後者はオレオゲルとも呼ばれる。オレオゲルは、所望の物理的性質を達成するためにゲル形成剤が添加された無極性液体、例えば油、ワックスまたはパラフィンを基礎とする。

この種のオレオゲルは、組成に応じて種々の目的に使用することができる。
特に薬学の分野でオレオゲルは局所適用に使用される。この薬用のオレオゲルの場合にはゲル形成剤が薬学的な作用物質とともにゲル中に存在する。薬用のオレオゲルに多用されるゲル形成剤は、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）で入手しうる高分散の二酸化ケイ素である。オレオゲルはきわだったチキソトロピーを有する、すなわちオレオゲルは機械的作用により液化しかつ引き続き再度固化する。他のゲル、例えばゲル形成剤としてペクチンを含むゲルは酸の作用下に架橋し、また他のゲルは、例えばゼラチンのように温度に依存してゲル形成する。

工業的な分野でもオレオゲルは使用される。これの例は、無極性塗料（液だれしないペイント）である。ゲル形成剤としてこの適用にも高分散の二酸化ケイ素を使用することができる。この鉱物性のゲル形成剤は工業的な適用には、該ゲル形成剤がこのようなオレオゲルで処理された生成物の熱再利用（ｔｈｅｒｍｉｓｃｈｅｎ Ｖｅｒｗｅｒｔｕｎｇ）の際に無灰ではなく燃焼するという欠点を有する。

本発明の課題は、それ自体薬学的に活性でありかつ無灰で燃焼するオレオゲル形成剤、このような形成剤を含むオレオゲルおよびこのような形成剤を含むオレオゲルの製造方法を提供することである。

この課題は、請求項１の特徴を有するオレオゲル形成剤、請求項１１の特徴を有するオレオゲルおよび請求項１７の特徴を有する方法によって解決される。

上記オレオゲル形成剤は、本発明によれば少なくとも１種の高分散のトリテルペンを含有する。
例えばベツリン、ルペオール、ベツリン酸、オレアノール酸および類似の化合物といったトリテルペンは、例えばシラカバの樹皮に産する再生可能な原料である。その際、ベツリン、ベツリン酸、ルペオールおよびオレアノール酸は５環式トリテルペンであり、最初の３つはルパン骨格をもち、最後のはオレアナン骨格をもつ。ルパン基の特徴は、αイソペンチル基をＣ１９位に有する５環系の中の５つの炭素原子を有する１つの環である。

植物成分からトリテルペン、殊にシラカバの樹皮からベツリンを製取する方法は、例えば国際公開第２００１／７２３１５号パンフレットまたは国際公開第２００４／０１６３３６号パンフレットに記載されている。
トリテルペン、殊にベツリンの薬学的性質によって、本発明によるトリテルペン含有のオレオゲル形成剤は化粧品用および薬用のオレオゲルの製造にとって特に重要となっている。

ベツリンの防腐性質はすでに１８９９年に証明されており、したがって包帯および膏薬の消毒に使用されている（Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｊ．（１８９９）、Ｐｈａｒｍ．Ｊ．、「Ｄｉｅ Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｄｅｓ Ｂｅｔｕｌｉｎ ｄｕｒｃｈ Ｓｕｂｌｉｍａｔｉｏｎ」、４９４、Ｒｅｆ．Ｃｈｅｍ．Ｃｅｎｔｒ．１９００ Ｉ、ｐ．３５３）。

さらにベツリンおよびベツリン誘導体について細胞静止作用と同様に抗炎症性のコルチゾン様の作用がインビトロでの種々の腫瘍細胞の使用により証明することができている（Ｃａｒｍｅｎ Ｒｅｃｉｏ，Ｍ．ら（１９９５）、「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ ｆｒｏｍ Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ ｌｅｕｃｏｍｅｌａｓ」、Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．第６１号、ｐ．９１２；Ｙａｓｕｋａｗａ， Ｋ．ら、（１９９１）、「Ｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｅｓ ｆｒｏｍ ｐｌａｎｔｓ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ 第４８号、ｐ．７２７６）。

単純ヘルペスウイルスにおけるベツリンの抗ウィルス作用が米国特許第５，７５０，５７８号明細書に記載されている。米国特許第２００２／０１１９９３５号明細書には細菌感染症におけるトリテルペンの効果が記載されており、米国特許第２００２／０１２８２１０号明細書には真菌感染症におけるトリテルペンの効果が記載されている。

オレオゲル形成剤中の少なくとも１種のトリテルペンの平均粒度は好ましくは５０μｍ未満である。顕著なゲル形成性質を達成するために、特に好ましくはこの平均粒度は１０μｍ未満、あるいは更に小さい１００ｎｍ未満である。このことに関連して、粒度が１００ｎｍから１０μｍである場合を微細分散といい、粒度が１ｎｍから１００ｎｍである場合をコロイド分散という。

オレオゲル形成剤中の少なくとも１種のトリテルペンの二次凝集粒子の含量は好ましくは２０重量％未満である。理想的には均一な粒度分布、つまり個々の粒度の頻度の正規分布が存在する。なぜなら、Ｋｎｏｐ、Ｒｅｉｍａｎｎ：「Ｋｏｌｌｏｉｄａｌｅ Ｋｉｅｓｅｌｓａｕｒｅｎ ａｌｓ Ｇｅｌｂｉｌｄｎｅｒ」、ＧＯ−ＶＩ−Ｖｅｒｌａｇ、２００１、の記事から推測できるように、おそらく二次凝集粒子の存在が粉末のゲル形成性質に不利に作用するからである。

オレオゲル形成剤としての少なくとも１種の高分散のトリテルペンの性質に作用を及ぼすということは、このトリテルペンの比表面積も有しうることであり、その際、試験によりゲル形成性質が比表面積が増大するとともに改善されることが示されている。少なくとも１種のトリテルペンのこの比表面積は一実施形態の場合に、１ｍ²／ｇから５００ｍ²／ｇ、好ましくは１０ｍ²／ｇから１００ｍ²／ｇ、特に好ましくは２０ｍ²／ｇから５０ｍ²／ｇである。

微粉化されたトリテルペン含有の粉末の形で存在するオレオゲル形成剤は、トリテルペン、例えばベツリン、ベツリン酸、ルペオールまたはアロベツリンのほかに他の物質、例えば、トリテルペンを抽出することができるトリテルペン含有の植物成分、例えばシラカバの樹皮中に同様に一定の含量で天然に存在している物質を含有していてもよい。本発明によるオレオゲル形成剤中のトリテルペン含量は、オレオゲル形成剤の重量に対して好ましくは８０重量％以上、特に好ましくは９０重量％以上である。好ましくはベツリン含量は、トリテルペン含量に対してこの場合には８０重量％以上である。

本発明によるトリテルペン含有のオレオゲル形成剤は工業的な適用、例えば無極性塗料にも使用可能である。該オレオゲル形成剤はこの種の適用にとって、該オレオゲル形成剤が鉱物性のゲル形成剤と異なり熱再利用の際に無灰で燃焼するという利点を有する。

本発明によるオレオゲルは：
ゲルの全重量に対して８０重量％から９９重量％の含量である無極性液体と
ゲル形成剤として前述の、ゲルの全重量に対して１重量％から２０重量％、好ましくは３重量％から１５重量％、特に好ましくは６重量％から１２重量％の含量である少なくとも１種のトリテルペン含有のオレオゲル形成剤
を含有する。

オレオゲルの形でのこの半固体の調製物の利点は、トリテルペンが同時に薬学的な作用物質およびゲル形成剤として機能し、そのため付加的なゲル形成剤を不要にすることができるというその配合の単純さにある。これによりオレオゲルは、アレルギーの恐れのある皮膚に特に適当である。

上記の濃度範囲内のトリテルペン含量と上記の平均粒度とを有するオレオゲル形成剤としての上記のトリテルペン含有の高分散の、特に微細分散もしくはコロイド分散の、粉末の使用下につまり、粉末の形で存在する薬学的作用のある少なくとも１種のトリテルペンと無極性液体のほかにさらなる成分を含有する必要のないゲルを製造することができる。トリテルペンは無極性液体中で０．５％未満の溶解度を有し、したがってトリテルペンはゲル中で主として溶解しない固体粒子として存在する。

しかし自明のことながら、オレオゲルに、ゲル形成剤中に存在するトリテルペンのほかにさらなる薬学的に活性な物質を添加することも可能である。
トリテルペン含有のオレオゲル形成剤を含むオレオゲルの利点は、適用分野によって多種多様である。

したがって薬用化粧品（ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈ−ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ）の分野について、乾燥した肌および唇に水含有の調製物に比して特に良好に適用可能である新規の半固体の調製物が提供される。本発明によるオレオゲルのこの局所適用は、他のゲル形成剤が必要ないためにアレルギーの恐れのあるヒトに特に有利である。その一方でこの添加剤不含のオレオゲルは、他の親油性の、および水と一緒に親水性でもある作用物質もしくは助剤を特に容易に混入することができる薬学的なベースとして使用することもできる。

工業的な分野については、非鉱物性の、かつしたがって無灰で燃焼可能なオレオゲル形成剤を含むチキソトロピー性組成物が提供される。適用分野は例えば、本発明によるオレオゲル形成剤により高められたチキソトロピーを有する無極性塗料（液だれしないペイント）である。該ゲル形成剤には同時にトリテルペンでは公知の防腐性質およびトリテルペンでは公知の遮光が加えられる。

オレオゲル中の無極性液体の含量は好ましくは８８重量％から９４重量％であり、かつトリテルペン含有の粉末の含量は好ましくは６重量％から１２重量％である。
上記オレオゲルのための無極性液体として任意の無極性液体、例えば植物油、動物油もしくは合成油、ワックスおよびパラフィンが適当である。無極性液体は例えば植物油、例えばひまわり油、オリーブ油、アボカド油、扁桃油、またはこれら油の混合物である。

本発明によるオレオゲルはわずかにだけ温度依存性の粘性を有するが、しかしながら、卓越したチキソトロピー挙動を有し、このことによりこのゲルは容易に貯蔵および使用することができる。

高分散の、特に微細分散もしくはコロイド分散の、トリテルペン粉末の形のオレオゲル形成剤は、該オレオゲル形成剤が増粘すべき液体中にゲル化限界点を下回る濃度で、つまり、該液体および該トリテルペンからオレオゲルを形成するのに必要とされる濃度未満で使用される場合に、増粘剤として役立つこともできる。

このように、高分散のトリテルペンを無極性液体に、ゲル化限界点未満である、つまりゲル形成に必要な濃度である濃度で添加することが可能である。結果はオレオゾル、つまり粘稠性の調製物であり、この調製物中で高分散の、特に微細分散もしくはコロイド分散のトリテルペンが増粘剤として作用する。

次に本発明を添付の図面に関連して実施例につき説明する。
図は上の部分でヒストグラムの形で本発明による高分散のオレオゲル形成剤の試料の均一な粒度分布を示している。曲線の基礎となる測定値は、表の形で図の下の部分に示されている。表の右側部分の頻度分布についての値はこの場合、表の左側部分で関連する頻度値に対して上下にずれて示されている２つの粒度の間隔にそれぞれ関連づけられている。したがって表から、例えば０．２０９μｍから０．２４０μｍの粒度を有する粒子の含量が検査した試料中に０．１４％であることがわかる。

試料の粒度は０．２μｍから６０．２μｍであり、その粒度分布の最大値は２．５μｍから５μｍである。
検査した試料についての粒度の分布はほぼ均一である、すなわち該分布の頻度は、約３．５μｍである最大値より小さい直径については急に増大し、かつ最大値より大きい直径については急に減少している。約３４μｍから４５μｍの粒度を有する粒子についてのみ頻度は再びやや増大している。この増大は二次凝集粒子、つまり、元来の結晶化後に初めて形成されたかあるいは、先ず相互に無関係に結晶化した２つ以上の結晶が一つになることによって生成された粒子の集積にその原因を求めることができるであろう。

ガスクロマトグラフ分析によればこの粉末は、ベツリン８５重量％、ベツリン酸５重量％、オレアノール酸３％、ルペオール０．７重量％およびその他のトリテルペン誘導体６．３重量％を含有する。
ゲル形成剤としてのこの高分散の粉末を使用してオレオゲルを製造し、その際、オレオゲルの全重量に対して９重量％の該粉末にひまわり油を添加した。結果は、著しく顕著なチキソトロピーを有する安定した半固体のゲルであった。

このようにして得られたこのオレオゲルは、ヒトおよび動物における種々の皮膚疾患の治療に適当である。これの例は、ヒトにおける光線角化症および基底細胞腫ならびに哺乳動物における乳房炎である。

オレオゲル形成剤として作用する少なくとも１種のトリテルペンを含有する粉末は、任意の従来の抽出方法を用いて植物成分から製取することができる。このような抽出方法によって製取された粉末がゲル形成性質に必要な分散可能性、平均粒度および均一な粒度分布を有さずに存在する場合には、該粉末に、所望の粒度、均一性および分散可能性を達成するための種々の方法を行なうことができる。これについては、当業者には種々の方法が公知であり、これらの方法のうちからいくつかを次に短く説明する。

粉末の粒度が高すぎる場合には、衝撃法もしくは重力法が粒子の縮小に適当である。
さらに、粉末を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解することが可能であり、かつ引き続き改めて結晶化させることが可能である。この結晶化は、例えば飽和溶媒の噴霧乾燥または冷却によって行なうことができる。その際、粒度は結晶化条件を介して調整することができる。結晶化条件は噴霧乾燥の場合には例えば、トリテルペン溶媒混合物を噴霧するノズルの直径ならびに該混合物が噴霧される室内の温度および圧力に依存する。飽和溶液の冷却による結晶化の場合には結晶化条件は、冷却中の時間的な温度勾配と溶液中のトリテルペン濃度とに依存する。

飽和したトリテルペン溶媒混合物に冷たい溶媒が混合されることによって、大きな比表面積を有する特に小さなトリテルペン粒子を得ることができることが明らかになった。冷たい溶媒のこの混合によって溶液が冷却され、そのことによりトリテルペンが晶出する。同時に、供給される冷たい溶媒によって該溶媒中のトリテルペン濃度が、ゲル形成性質に関して有利であるどちらかといえば小さな結晶が生じるという結果とともに減少される。

最終的に、所望の粒度分布を有する粉末を得るために、存在する粉末を分級することも可能である。

上の図はヒストグラムの形で本発明による高分散のオレオゲル形成剤の試料の均一な粒度分布を示す図、下の図は曲線の基礎となる測定値を示す表。

Claims (40)

1. オレオゲル中のオレオゲル形成剤としての、ベツリン、ベツリン酸、オレアノール酸、ルペオール、アロベツリンからなるグループの中から選択される５０μｍ未満の平均粒度を有する少なくとも１種の高分散のトリテルペンの使用。
2. 前記少なくとも１種のトリテルペンの平均粒度が１０μｍ未満である、請求項１に記載の使用。
3. 前記少なくとも１種のトリテルペンの二次凝集粒子の含量が２０重量％未満である、請求項１又は２に記載の使用。
4. 前記少なくとも１種のトリテルペンが均一な粒度分布を有する、請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の使用。
5. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が１ｍ² ／ｇから５００ｍ² ／ｇである、請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の使用。
6. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が１０ｍ² ／ｇから１００ｍ² ／ｇである、請求項５に記載の使用。
7. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が２０ｍ² ／ｇから５０ｍ² ／ｇである、請求項６に記載の使用。
8. トリテルペンがベツリンを８０重量％を越えて含んでいる、請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の使用。
9. −ゲルの全重量に対して８０重量％から９９重量％の含量を有する無極性液体と、
   −ゲルの全重量に対して１重量％から２０重量％の含量のオレオゲル形成剤としての、ベツリン、ベツリン酸、オレアノール酸、ルペオール、アロベツリンからなるグループの中から選択される５０μｍ未満の平均粒度を有する少なくとも１種の高分散のトリテルペンを含有するオレオゲル。
10. 前記少なくとも１種のトリテルペンの平均粒度が１０μｍ未満である、請求項９に記載のオレオゲル。
11. 前記少なくとも１種のトリテルペンの二次凝集粒子の含量が２０重量％未満である、請求項９または１０に記載のオレオゲル。
12. 前記少なくとも１種のトリテルペンが均一な粒度分布を有する、請求項９から１１までのいずれか一項に記載のオレオゲル。
13. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が１ｍ² ／ｇから５００ｍ² ／ｇである、請求項９から１２までのいずれか一項に記載のオレオゲル。
14. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が１０ｍ² ／ｇから１００ｍ² ／ｇである、請求項１３に記載のオレオゲル。
15. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が２０ｍ² ／ｇから５０ｍ² ／ｇである、請求項１４に記載のオレオゲル。
16. トリテルペンがベツリンを８０重量％を越えて含んでいる、請求項９から１５までのいずれか一項に記載のオレオゲル。
17. オレオゲル形成剤の含量が３重量％から１５重量％である、請求項９から１６までのいずれか一項に記載のオレオゲル。
18. 無極性液体の含量が８８重量％から９４重量％であり、オレオゲル形成剤の含量が６重量％から１２重量％である、請求項１７に記載のオレオゲル。
19. 無極性液体が植物油、動物油、鉱油または合成油である、請求項９から１８までのいずれか一項に記載のオレオゲル。
20. 無極性液体がワックスまたはパラフィンである、請求項９から１８までのいずれか一項に記載のオレオゲル。
21. 次の成分：
    −ゲルの全重量に対して８０重量％から９９重量％の含量である無極性液体と
    −ゲルの全重量に対して１重量％から２０重量％の含量である、オレオゲル形成剤としての、ベツリン、ベツリン酸、オレアノール酸、ルペオール、アロベツリンからなるグループの中から選択される５０μｍ未満の平均粒度を有する少なくとも１種の高分散のトリテルペンの混合物を含有するオレオゲルの製造方法。
22. 前記少なくとも１種のトリテルペンの平均粒度が１０μｍ未満である、請求項２１に記載の方法。
23. 前記少なくとも１種のトリテルペンの二次凝集粒子の含量が２０重量％未満である、請求項２１または２２に記載の方法。
24. 前記少なくとも１種のトリテルペンが均一な粒度分布を有する、請求項２１から２３までのいずれか一項に記載の方法。
25. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が１ｍ² ／ｇから５００ｍ² ／ｇである、請求項２１から２４までのいずれか一項に記載の方法。
26. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が１０ｍ² ／ｇから１００ｍ² ／ｇである、請求項２５に記載の方法。
27. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が２０ｍ² ／ｇから５０ｍ² ／ｇである、請求項２６に記載の方法。
28. トリテルペンがベツリンを８０重量％を越えて含んでいる、請求項２１から２７までのいずれか一項に記載の方法。
29. オレオゲル形成剤の含量が３重量％から１５重量％である、請求項２１から２８までのいずれか一項に記載の方法。
30. 無極性液体の含量が８８重量％から９４重量％であり、オレオゲル形成剤の含量が６重量％から１２重量％である、請求項２９に記載の方法。
31. 無極性液体が植物油、動物油または合成油である、請求項２１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
32. 無極性液体がワックスまたはパラフィンである、請求項２１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
33. ゲル形成剤が無極性液体中に、無極性液体およびオレオゲル形成剤について定義されるゲル化限界点を下回る濃度で使用されることによる、無極性液体中の増粘剤としての、ベツリン、ベツリン酸、オレアノール酸、ルペオール、アロベツリンからなるグループの中から選択される５０μｍ未満の平均粒度を有する少なくとも１種の高分散のトリテルペンの使用。
34. 前記少なくとも１種のトリテルペンの平均粒度が１０μｍ未満である、請求項３３に記載の使用。
35. 前記少なくとも１種のトリテルペンの二次凝集粒子の含量が２０重量％未満である、請求項３３または３４に記載の使用。
36. 前記少なくとも１種のトリテルペンが均一な粒度分布を有する、請求項３３から３５までのいずれか一項に記載の使用。
37. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が１ｍ² ／ｇから５００ｍ² ／ｇである、請求項３３から３６までのいずれか一項に記載の使用。
38. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が１０ｍ² ／ｇから１００ｍ² ／ｇである、請求項３７に記載の使用。
39. 前記少なくとも１種のトリテルペンの比表面積が２０ｍ² ／ｇから５０ｍ² ／ｇである、請求項３８に記載の使用。
40. トリテルペンがベツリンを８０重量％を越えて含んでいる、請求項３３から３９までのいずれか一項に記載の使用。

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