JP4312950B2 - 微小流体分析モジュール - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、検体試料が内部を流通する流体流通モジュールに係り、検体の存在および／または濃度を検出するための検出部材または内蔵された部品の正常な位置を確保する技術に関する。このモジュールは、微小流体の流速や流量の検出のためのものであり、使用後に廃棄して他のモジュールと簡単に交換できるものを指向している。
【０００２】
微小流体検査装置は、全血、希釈血液、血漿、あるいは血清といった種々の検体の検出に用いられてきている。加えて、細胞培養や発酵といった急速に発達している分野において、グルコース、グルタミン、乳酸塩、ＮＨ３フォスフェイトおよび鉄分を微小規模の流体において分析するシステムがしばしば必要となる。
【０００３】
検体を含む溶媒液は不足し場合によっては本来的に高価なものであるため、分析のために必要最小限の量の溶媒液しか確保せざるを得ない。また、細胞培養液のような生物学的な溶媒液のように当該場所での計測が強く要望される場合には、分析装置が小型であることは勿論のこと、分析装置の各部品が装置から簡単に取り外せて新たな部品と迅速に交換でき、これによって、調整のための中断を伴うことなく部品の清浄性が正確に制御されることが必要である。さらに、そのような部品ないし組立体は、可能な限りそれ自体が汚染源とならないものでなければならない。
【０００４】
無菌の生物学的流体を計測する際に、なぜ使い捨ての微小流体用のものを用いることで利点があるのかについてはいくつかの理由がある。すなわち、無菌の流体の計測のためには、計測システムが密封されているべきである。つまり、濡れる部品は無菌状態にしかつ計測時にもその状態を維持するためにシールが施されている必要がある。センサや試薬その他の廃物を含む流体システム全体が密封される場合には、経済的な要請から、システムは小さく、望ましくは極小であるのが良い。
【０００５】
上記した要請に応え得る微小化のための他の手段は、少ない試料だけを消費するようにすることである。少量の試料が分析のために回収される場合には、試料を分析器に移送して時間に即応した結果を得るために小さな導管が必要となる。これは２つの方法によって達成可能であり、１つは導管を小径にすること、２つ目は可能な限り短くすることである。試料用の導管を短くする最も良い方法は、分析器が試料に移動することである。これを達成する実用的な方法は、導管と分析器をできる限り微小規模にするのみである。
【０００６】
したがって、本発明は、簡単に組み立てて製造することができるとともに、それまで使用されていたものと簡単に交換することができ、必要であれば技術者や科学者によって簡単に取り外して他と取り替えることができる微小流体分析モジュールを提供することを目的としている。また、モジュールそれ自体は直接に固着された複数の高分子層からなってサンドイッチ構造を形成し、積層構造の界面には、エッチングその他の手段により微小流体が連通するための流路網が形成されている。典型的には、流路は、微小流体が流通するための溝状の凹部であり、約０．００１〜０．０１５”の幅と、約０．０００５〜０．０１５”の深さを有している。
【０００７】
モジュールは、高分子薄膜の積層体で構成されることが望ましく、それらは積層体を固着する際に通常用いられる接着剤や糊を用いずに互いに固着される。これは、実際の分析作業において重要である。自明なことではあるが、望ましくない汚染分子が特に流体を収容した流路の近傍に存在すると、分析結果の正確性を阻害する。
【０００８】
接着剤を使用することは、寸法の低減に反するとともに、外観状も妥協を余儀なくされることになる。接着剤がもし液状なら、流路に流れ出る可能性があり、もし乾燥したものであれば、挙動パターンの傾向がつかめない。すなわち、その挙動の検討を付けることが難しく、流路やセンサのための空所に沿った巣が生じることがある。巣はボリューム的にはゼロであり、流路網の必要な特性を損なうとともに、システムからシステムに移ったときの再現性も損なう。
【０００９】
さらに、積層体の個々の層には、高分解性のマイクロリトグラフによるエッチングや他の高分解エッチング法を適用することができる。これら層が隣接して配置されるとともに互いに固着されてサンドイッチ構造とされると、それらは小さなまたは微小の流路を画成し、流路部分のある部分は、積層体の表面領域に形成され、流路の他の部分は隣接した層の表面部分に形成される。薄い高分子バルブ層は積層構造の一部として積層される。バルブ層は、サンドイッチ構造の表面のバルブ動作が行われる部分を除いた他の全域に固着される。すなわち、流路網間での連通の開閉を行うためのバルブ動作が行われる領域においては、その上に位置する柔軟性高分子バルブに、流路網間の連通を開閉する機能を持ったその下の積層構造の表面に対して可撓性を持たせている。
【００１０】
本発明によれば、各層によって三次元の複合構造とすることもでき、その際に各層は二次元的な構成で得られる利点を全て備えたものである。これは、平面的な基体にミクロ加工を施すものをさらに発展させることができる点で重要である。それら層を多層にして三次元構造を得るには、固着性のみならず、それ自体の微小構造の一体化を保持できるような結合技術が必要である。
モジュールを構成する材料は、不活性で、微小加工が可能で、固着可能で寸法的に安定したものが良い。また、それらの材料の上に金属層を設けることも容易である。さらに、センサと流体との相性の良さを考慮することも重要である。
【００１１】
以下、添付した図面を参照して本発明をさらに詳細に説明する。
第１Ａ図および第１Ｂ図を参照すると、これらには本発明の微小流体分析モジュール２が示され、これは下側高分子層６の全体に重ね合わされた上側高分子層４を備えている。後述するように、これら層４，６は、エッチングやその他の手段で設けられた流路あるいは内部に設けられた流路を保持する流路保持層である。重ね合わせられた状態で層４，６が協働することにより、流路網が形成されている。層４の上面には、高分子バルブ層８が重ね合わせられている。これにより、流体進入流路と流体排出流路とを開閉し、モジュール内においてそれらの間での流体の流通が行われるようになっている。
【００１２】
図示のように、下側高分子層６の内部には、入口流路１４が設けられ、入口流路１４は、湿式、プラズマ、レーザーまたは電子ビームなどを用いたエッチングに例示される適当なマイクロリトグラフエッチング技術によって形成することができる。また、流路は、ミーリング、画線法、あるいは高圧流体法などの機械的方法によって形成することもできる。入口流路１４は、送り流路１６，１８，２０を備え、これらはこの例では測定液、緩衝剤および検体液を入口流路１４に送るために設けられている。
【００１３】
上側高分子層には、入口流路２４が設けられ、これは流路１４の一部に重ねて配置されている。流路１４は、これと直交して配置された流路２４と連通し、流路２４は層４と直交して貫通するとともにバルブ出口流路２６に近接して配置されている。バルブ出口流路２６は、センサ流路２８に連通している。流路２８の下部は、下側高分子層に形成されている。
【００１４】
入口流路２４とバルブ出口流路２６との間の流体の流れは、バルブ層８に一体的に設けられたバルブ部材２２によって制御される。バルブ２２は、入口流路２４および出口流路２６が連通する開口の近傍を取り囲むように設けられ、開口は、垂直に設けられるとともに上側高分子層４の平坦な上面に開いている。上側高分子層４の上部には、バルブ支持層１０が設けられ、バルブ支持層１０は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリフェニルスルホンなどの剛性のあるプラスチックで構成されている。バルブ支持層１０は、丸天井のような凹部１２を備え、凹部１２はバルブ２２の直上に配置されている。
【００１５】
一つの適用可能な操作手段として、バルブ駆動流体路３０が設けられており、そこには空気圧や水圧の流体が供給されて負圧または正圧が選択的に与えられてバルブ２２を開閉するようになっている。具体的には、バルブ２２の開状態はそれが撓んだ状態であって、上方へ向け凹部１２の中へ円弧状をなすことにより（第１Ｃ図参照）、入口流路２４とバルブ出口流路２６との間の流体の流通を可能にする。逆に、流体路３０を介して正圧が与えられると、バルブ２２は上側高分子層４の上面に密着する位置に戻り（第１Ｂ図参照）、入口流路２４と出口流路２６との間を閉じる。
【００１６】
好適な動作方法では、流体の圧力によりバルブが開く。この場合において、流路の流体には、脱気と気泡の発生の原因となる負圧は瞬間的にも与えられることはない。当然ながら、気泡は、それと流路壁との表面張力と流通抵抗の増加の観点から微小流体系にとって極めて忌避すべきものである。
【００１７】
上側高分子層４と下側高分子層６との境界となる界面どうしは、接着剤を用いずに直接接着されている。また、高分子バルブ層８は、バルブ２２の部分を除いた層４，８の界面どうしで接着剤を用いずに上側高分子層４に接着されている。したがって、バルブ２２の部分にはかなりの柔軟性と伸びが確保され、その部分の柔軟性高分子は、丸天井の凹部２２へ上方へ向けて自由に撓むことができ、これにより、バルブを開けて入口流路２４と出口流路２６との間を連通させることができる。
【００１８】
第２図を参照すると、下側高分子層６とこれに形成された入口流路２６が示されている。入口流路１４は、検査液送り分岐路１６と、緩衝液送り分岐路１８と、検体送り分岐路２０とに連通している。センサ流路２８は、バルブ出口流路２６に連通している。
【００１９】
第３図を参照すると、センサ流路２８は、上側高分子層４の下面と下側高分子層６の上面に形成されている。図示のように、分析すべき流体は左側から右側へと流通し、センサ流路に沿って形成された参照電極５０、測定電極５２および計数電極５４に流動接触する。流体が左側から右側へ流れると出口流体路５６に流れてタンク５８に入る。出口流体路５６は、スナップなどのワンタッチ接続機構を介して流路２８に接続され、モジュール２からの取り外しと交換が容易に行えるようになっている。
【００２０】
拡大された第３Ａ図に良く示されているように、各電極は、センサ流路２８内において下側層６の上面と一致する台部１５０に載置されている。これは、センサ流路内の電極の領域に半分の流路部分を設けることで達成される。
【００２１】
第３図には特定の電極構造が示されているが、センサ流路には流動接触する他のセンサを同様に設けることができる。この観点から、本発明の目的の範囲内で他の電気化学的または光学的センサをセンサ流路２８に適切に配置することが可能であり、これにより、検体の存在や濃度を測定することができる。
【００２２】
第４図を参照すると、複数の流体流通セルを有する他の微小流体分析モジュールの断面図が示されている。各セルは、送り流路手段、センサ流路手段、および送り流路とセンサ流路との間を開閉自在に連通するバルブとを備えたものである。第１Ａ図〜第３図は、１つのセルを備えた微小流体分析モジュールを示している。しかしながら、商業上の適用に際しては、複数のセルを備えることが望ましく、これにより、たとえば、各セルは異なる検体の分析を行うことができる。ここで、バルブ層８は、バルブ領域２２ａ，２２ｂ，２２ｃを備えている。各領域２２ａ，２２ｂ，２２ｃの下側には、第１図に示す部材２４，２６と同様に、垂直に延在する入口流路手段および出口流路手段が対になって設けられている。これらの部材は、下側高分子層４の平坦な上面に孔として開口している。また、第４図には、検査液流体路３２ａ，３２ｂ，３２ｃ、緩衝剤流体路３４ａ，３４ｂ，３４ｃおよび検体流体路３６ａ，３６ｂ，３６ｃ用の送り流体路手段と、それらにそれぞれ備えられたポンプ、バルブ、および貯蔵器が示されている。また、３つの出口流体路５６ａ，５６ｂ，５６ｃが示され、それらは各セルに対応して機能する。本発明の微小流体分析モジュールは、送りおよびセンサ流路の複合体を各セルに備えることにより、１または種々の検体分析機能を備えることができる。
【００２３】
第４図に示す各セルにおいて、送り流路１４に送り流体路３２ａ，３２ｂ，３２ｃが設けられている。これら流体路は、スナップその他の手段により各送り分岐流路１６，１８，２０（第１Ａ図に示されるようなもの）に緊密に止められ、これにより、モジュール２は、分析システムから容易に取り外され、他のモジュールと交換される。各送り流体路３２ａ，３２ｂ，３２ｃ，３４ａ，３４ｂ，３４ｃ，３６ａ，３６ｂ，３６ｃには、ポンプＰが設けられ、それらは、たとえばマイクロプロセッサにより制御されてソレノイド駆動される。ポンプとしては、公知のぜん動ポンプを使用することができ、ポンプＰにバルブ機構Ｖを介して接続された貯蔵器Ｒから計測された量の流体を吐出させる。また、各センサ流路２８（第３図参照）は、出口流体路５６ａ，５６ｂ，５６ｃにワンタッチ継ぎ手によって操作的に接続されている。繰り返しとなるが、この構成により１つのモジュールを他のものと簡単かつ迅速に交換することができる。
【００２４】
外部のポンプ、バルブおよび貯蔵器は、単純明確化のために図面および説明が記載されているが、実際には、全ての微小流体の処理手段は、層４，６または４，８の界面の範囲内に収容することができる。また、圧力流体の貯蔵器を流れ制限膜とともに用いることにより、所望の試薬の流れを得ることもできる。
【００２５】
上述したように、電極５０，５２，５４に代えてあらゆるセンサ手段を用いることができる。単に標準的なものとしては、センサとして電気化学的または光学的センサを用いることができ、微小流体分析モジュールのセンサ流路内においてそれらセンサ部材を検体が流通することで測定するようにすることができる。
【００２６】
また、１つの流路内に、同流路に沿って直線状に連設した複合センサ部を配置することにより、複合分析が可能となる。符号５０，５２，５４で示したような電極を用いる場合には、それらはセンサ流路の台部１５０に配置することができ、台部は、写真法、スクリーン印刷、インクジェット、あるいは微小注射式の方法で設けることができる。また、電極は１または２以上の酵素を含む被膜で被覆することができ、必要であれば耐干渉型被膜を用いることができる。酵素またはセンサ部品が電極に近接して配置される場合には、電極を重合媒体によって不動態化することができる。重合媒体は、電極を被うように電気重合させたものを用いることができ、その方法は米国特許５，５４０，８２８、５，２８６，３６４（Yacynych）に報告されている。
【００２７】
本発明の微小流体分析モジュールは、電流、電位および抵抗といった電気化学的方法を含む複数の異なった検出方法とともに用いることができる。また、第１に検討すべきは、細胞培養媒体や発酵において電流式グルコースセンサを設けることであるが、光学式センサも本発明とともに用いることができる。さらに、グルタミン、乳酸塩、アンモニアなどの他の検体も本発明によって検出することができる。
【００２８】
第１Ａ図〜第３図に特定した実施例では、補助的な電極にはプラチナ等を含むことができ、これらはスパッタ、電子ビーム蒸着その他の方法によって設けることができる。測定電極には上記方法で設けられるプラチナを含むことができ、その電極には、酵素を含む公知の積層構造で被覆することができる。最後に、参照電極は、表面を銀被覆フィルムで被われたプラチナの基部を備えることができる。銀被覆フィルムは、塩化処理によって銀／塩化銀参照電極とされる。
【００２９】
分析モジュールの上側及び下側高分子層に形成された送り流路及びセンサ流路は、上側及び下側高分子層の求められている表面部に、写真感光のマイクロリトグラフを用いたエッチングにより形成することができる。たとえば、基板に適当なフォトレジストを設け、これにマスク処理を施して例えばＵＶ照射などによって露光する。ポジフォトレジストを用いる場合には、高分子層のエッチングとフォトレジストの感光とを一度の工程で行うことができる。エッチング用の腐食液として典型的なものとして、ＮａＯＨ，ＫＯＨ希釈水溶液、テトラアルカリアンモニウム水酸化物などが使用される。その表面は、その後例えば酸へ浸漬することで中和され、ＤＩ水へ浸漬することでリンスされる。また、フォトレジストは、アセトン、ブチルアクリレート、高酢酸塩などの溶剤を用いて剥離される。ポジフォトレジストを用いるかネガフォトレジストを用いるかは、当業者であれば選択可能であり、いずれかの方式のものが用いられる。また、電子ビーム、レーザー、またはイオンビームといった高分解手法によって所望のパターンをエッチングすることも可能である。層４，６，８の材料としてはポリイミドが好適である。ポリイミドは、好適なフィルムの厚さである１〜３０ミルの薄膜の形態として商業的に入手可能である。フィルムはそれらの層どうしの間への接着剤等の手段を用いずに固着される。層４，６，８としては、接着性ポリイミドを用いることが最も好適である。直接接着可能なポリイミドとしては、米国特許５，５２５，４０５（Coverdall等）に開示されたものが好適である。この特許の開示内容は本出願にも参照されている。
【００３０】
’４０５号特許に報告されているように、多官能ポリイミドフィルム層は、接着手段の使用なしに互いに重なり合い、または、直接結合してもよい。これらの直接結合可能なポリイミドは、スズのような無機結合促進試薬の約４００〜１００００部を含む芳香族ポリイミドである。フィルムは、芳香族テトラカルボン酸二無水物と芳香族ジアミン化合物との重合−イミド化生成物からなる。
【００３１】
芳香族ポリイミドは、通常、有機溶媒中における芳香族二無水物と芳香族ジアミンとの反応を通して調製される。これにより、水溶性ポリアミド酸が形成される。この反応は、通常、室温で進み、僅かに発熱する。ポリアミド酸前駆体は、熱または無水酢酸やピリジンのような試薬を用いた脱水反応によりポリイミドに変換される。
【００３２】
最も評判の良い市販のポリイミドフィルムは、無水ピロメリト酸（ＰＭＤＡ）とオキシジアニリン（ＯＤＡ）との縮合反応によって形成されている。この反応は、次式により説明される。
【００３３】
【化１】
【００３４】
’４０５号特許に開示されているように、多くの他の芳香族二無水物および芳香族ジアミンを使用することができる。ポリイミドフィルムに用いる好適な二無水物には、ピロメリト二無水物、２，３，６，７−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物、１，２，５，６−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、２，２’，３，３’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物、３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、２，２−ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）プロパン二無水物、３，４，９，１０−ペリレンテトラカルボン酸二無水物、１，１−ビス（２，３−ジカルボキシフェニル）エタン二無水物、１，１−ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）エタン二無水物、ビス（２，３−ジカルボキシフェニル）メタン二無水物、ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）メタン二無水物、オキシジフタル酸二無水物、ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）スルホン二無水物等が含まれる。
【００３５】
ポリイミドフィルムに用いる好適な芳香族ジアミンには、４，４’−ジアミノジフェニルプロパン、４，４’−ジアミノ−ジフェニルメタン、ベンジジン、３，４’−ジクロロベンジジン、４，４’−ジアミノジフェニル硫化物、３，４’−ジアミノジフェニルスルホン、３，４’−ジアミノジフェニルスルホン、４，４’−ジアミノジフェニルエーテル、３，４’−ジアミノジフェニルエーテル、１，５−ジアミノナフタレン、４，４’−ジアミノジフェニルエチルホスフィン酸化物、４，４’−ジアミノジフェニルＮ−メチルアミン、４，４’−ジアミノジフェニルＮ−フェニルアミン、１，４−ジアミノベンゼン（ｐ−フェニレンジアミン）、１，３−ジアミノベンゼン、１，２−ジアミノベンゼン等が含まれる。
【００３６】
’４０５号特許に挙げられているように、イミドコポリマーは、前記前駆体からも調製することができる。特に、１５〜８５モル％のビフェニルテトラカルボン酸二無水物、１５〜８５モル％のピロメリト酸二無水物、３０〜１０モル％のｐ−フェニレンジアミン、および０〜７０モル％の４，４’−ジアミノジフェニルエーテルから誘導されるイミドコポリマーが挙げられる。また、次のコポリマーも好適に挙げられている。
【００３７】
３０モル％のピロメリト酸二無水物
２０モル％の３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物
３０モル％のｐ−フェニレンジアミン
２０モル％の４，４’−ジアミノジフェニルエーテル
【００３８】
一般的に、有機溶媒には、通常、液体のＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキシルアミド類が含まれることが’４０５号特許に示されている。好適な溶媒には、カルボキシルアミド類、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような低分子量化合物が含まれる。その他の溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラメチルウレア、ジメチルスルホン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラメチレンスルホン等を用いてもよい。適切な分子量が得られる濃度であるので、溶媒の使用量は、ポリ（アミド酸）の７５〜９０重量％の範囲が好適ある。
【００３９】
溶解ポリ（アミド）酸は、最初に約５０℃の範囲の加熱で所望のポリイミドが調製されるように縮合し、次いで、約３５０〜４００℃の高温加熱によりほぼ完全な縮合体であるポリアミド酸中間体をイミド体とするように縮合する。
【００４０】
フィルムの非接着性結合特性を促進するために、重合またはフィルム形成過程において、スズのような金属結合促進試薬をポリイミドに添加する。’４０５号特許で報告されているように、約４００〜１００００ｐｐｍの量のスズで、効果が証明されている。評判によれば、スズの好適な量は、１０００〜４０００ｐｐｍの範囲であり、より好ましくは１２００〜３５００ｐｐｍが望ましい。スズは、米国特許第５，２７２，１９４号特許に記載のように有機スズ化合物として、また、米国特許第５，２１８，０３４号特許で詳述されているようにＳｎ−２やＳｎ＋４塩として添加することができる。ビス−トリブチルチンオキサイドは、好適な有機スズ化合物として挙げられている。
本発明によれば、微小流体分析モジュールの層４および６は、デュポン社製ＸＮＡカプトンポリイミドフィルムから好適に構成されている。これは、購入可能であり、非接着性自己結合性フィルムとして宣伝されている。好適なフィルム厚は、５ミルである。
【００４１】
本発明のによるバルブ層８に関しては、これはデュポン社製カプトンＫＪ熱可塑性ポリイミドフィルムから構成可能であることが予備試験で示されている。このフィルムの好適な厚さは、約１ミルである。
【００４２】
本発明のバルブ層８に関しては、デュポン社製の熱可塑性ポリイミドフィルム（商品名：ＸＮＡＴＭカプトン）が好適であることが先行調査で明らかとなっている。このフィルムの好適な厚さは約１ミルである。
【００４３】
層４，６を購入して準備ができたら、層４の下面と層６の上面に、上述したように公知の方法でエッチングを施し、完成された微小流体分析モジュールのセンサ流路及び送り流路に対応するパターンを設ける。垂直に配置された（すなわち、表面に対して）流路２４，２６は、湿式法、プラズマ、電子ビーム、レーザー穿孔、その他これに類する公知の方法によって形成することができる。電極のようなセンサ手段は、センサ流路２８を画成する層のうちの一方に沿って配置することができる。次いで、層４，６は互いに重ね合わせられ、これにより、エッチングされた部分が合致するとともに、入口流路、出口流路、送り流路及びセンサ流路からなる流体流路を画成するように界面どうしが密着させられる。
【００４４】
次に、第５図に示すように、層４，６は真空オートクレーブ等の適当なホットプレス装置に装入される。図示のとおり、オートクレーブ内において上プラテン１０２は層４の上面に載置され、下プラテン１０４は底に配置される。これらプラテンは水圧駆動により層４，６を挟み込む。
【００４５】
固着のための処理は、オートクレーブ内の温度を３５０〜４５５℃、圧力を約２４〜６９０バールにして約５分から３時間保持することによって行われる。このヒートプレスによる固着は、７６０ｍｍＨｇ以下の真空下で行うことが望ましい。この処理によって、流路保持層４，６のサンドイッチ構造が形成される。
【００４６】
層４，６のサンドイッチ構造が形成されたら、バルブ層８がサンドイッチ構造の上面に積層され、その際にも第５図に示す別の真空オートクレーブによりホットプレスされる。このサンドイッチ構造への積層は、通常は２７５〜３５０℃で２００ｐｓｉの圧力で真空下に行われる。
【００４７】
ここで注目すべきは、サンドイッチ構造４，６に層８を固着する際には、少なくとも上プラテン１０２（第６図参照）に逃げ部ないし開口１２２が設けられていることである。このプラテンは、層４，６，８の寸法と概ね合致する長さと幅を有している（最初のサンドイッチ構造を形成する際のプラテンも同様）。
しかしながら、バルブ層８をサンドイッチ構造に固着している間は、逃げ部１２２はバルブ２２の領域に重なり合っており、これにより完成したモジュールが生じる。プレス作業を行っている間は、積層構造のうち領域１２２には、プラテンの実存部分の下の他の部分よりも小さな圧力が加えられる。したがって、層８のそれらの領域は、バルブ領域においては層４には容易に固着することはない。層８のそれらの領域は、移動可能で柔軟な状態を維持し、これにより、入り擬血流路２４と出口バルブ流路２６との間を駆動されえることにより開閉自在に連通するバルブとして機能する。また、逃げ部には、ガス抜きが設けられ、これにより、脱気による圧力上昇を防いでいる。
【００４８】
層４，６，８からなる積層体が得られたら、その上にバルブ支持層１０が固着され、固着に際しては乾燥シート状接着剤や液体溶媒状の感熱接着弾性薄膜などの公知の手段が用いられる。層４，６，８，１０を備えた微小流体分析モジュールは、その後、必要に応じて、ベースやその他流体分析システムの部品として装入できるような装着機構に装着される。ベースは、モジュール２に取付ないしシールされ、その場合には、両面接着剤、感熱接着シートやその他公知の手段が用いられ、また、弾性ガスケットシールと、剛性のあるベースの周縁に設けた糊または溶剤とを併用する手段も用いられる。
【００４９】
上記の説明および図面は、本発明の説明のためのものであり、本発明を限定するものではない。本発明は、特許請求の範囲の記載の範囲内で種々の変更や応用が可能であることは当業者であれば明白である。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 本発明の微小流体分析モジュールを示す平面図である。
【図１Ｂ】 微小流体分析モジュールの図１Ａにおける１Ｂ−１Ｂ線断面図である。
【図１Ｃ】 図１Ｂに示す微小流体モジュールと類似した断面図であり、流体の流路網における所定の流路どうしを連通させるようにバルブ部材が位置した状態を示している。
【図２】 微小流体分析モジュールの図１Ｂにおける２−２線断面図である。
【図３】 図１Ｂにおける３−３線断面図である。
【図３Ａ】 検出流路内のセンサ電極の配置を示す図３の一部を拡大した図である。
【図４】 図１Ｂに示すバルブ層と同様に配置されたバルブ層を平面的に表した他の微小流体分析モジュールの系統図である。
【図５】 本発明の微小流体分析モジュールの層を固着するためのプレスオートクレーブを示す概略図である。
【図６】 微小流体分析モジュールにおいて流路保持層に層を固着する際にに用いるプラテンの平面図である。
本発明は、検体試料が内部を流通する流体流通モジュールに係り、検体の存在および／または濃度を検出するための検出部材または内蔵された部品の正常な位置を確保する技術に関する。このモジュールは、微小流体の流速や流量の検出のためのものであり、使用後に廃棄して他のモジュールと簡単に交換できるものを指向している。
【０００２】
微小流体検査装置は、全血、希釈血液、血漿、あるいは血清といった種々の検体の検出に用いられてきている。加えて、細胞培養や発酵といった急速に発達している分野において、グルコース、グルタミン、乳酸塩、ＮＨ３フォスフェイトおよび鉄分を微小規模の流体において分析するシステムがしばしば必要となる。
【０００３】
検体を含む溶媒液は不足し場合によっては本来的に高価なものであるため、分析のために必要最小限の量の溶媒液しか確保せざるを得ない。また、細胞培養液のような生物学的な溶媒液のように当該場所での計測が強く要望される場合には、分析装置が小型であることは勿論のこと、分析装置の各部品が装置から簡単に取り外せて新たな部品と迅速に交換でき、これによって、調整のための中断を伴うことなく部品の清浄性が正確に制御されることが必要である。さらに、そのような部品ないし組立体は、可能な限りそれ自体が汚染源とならないものでなければならない。
【０００４】
無菌の生物学的流体を計測する際に、なぜ使い捨ての微小流体用のものを用いることで利点があるのかについてはいくつかの理由がある。すなわち、無菌の流体の計測のためには、計測システムが密封されているべきである。つまり、濡れる部品は無菌状態にしかつ計測時にもその状態を維持するためにシールが施されている必要がある。センサや試薬その他の廃物を含む流体システム全体が密封される場合には、経済的な要請から、システムは小さく、望ましくは極小であるのが良い。
【０００５】
上記した要請に応え得る微小化のための他の手段は、少ない試料だけを消費するようにすることである。少量の試料が分析のために回収される場合には、試料を分析器に移送して時間に即応した結果を得るために小さな導管が必要となる。これは２つの方法によって達成可能であり、１つは導管を小径にすること、２つ目は可能な限り短くすることである。試料用の導管を短くする最も良い方法は、分析器が試料に移動することである。これを達成する実用的な方法は、導管と分析器をできる限り微小規模にするのみである。
【０００６】
したがって、本発明は、簡単に組み立てて製造することができるとともに、それまで使用されていたものと簡単に交換することができ、必要であれば技術者や科学者によって簡単に取り外して他と取り替えることができる微小流体分析モジュールを提供することを目的としている。また、モジュールそれ自体は直接に固着された複数の高分子層からなってサンドイッチ構造を形成し、積層構造の界面には、エッチングその他の手段により微小流体が連通するための流路網が形成されている。典型的には、流路は、微小流体が流通するための溝状の凹部であり、約０．００１〜０．０１５”の幅と、約０．０００５〜０．０１５”の深さを有している。
【０００７】
モジュールは、高分子薄膜の積層体で構成されることが望ましく、それらは積層体を固着する際に通常用いられる接着剤や糊を用いずに互いに固着される。これは、実際の分析作業において重要である。自明なことではあるが、望ましくない汚染分子が特に流体を収容した流路の近傍に存在すると、分析結果の正確性を阻害する。
【０００８】
接着剤を使用することは、寸法の低減に反するとともに、外観状も妥協を余儀なくされることになる。接着剤がもし液状なら、流路に流れ出る可能性があり、もし乾燥したものであれば、挙動パターンの傾向がつかめない。すなわち、その挙動の検討を付けることが難しく、流路やセンサのための空所に沿った巣が生じることがある。巣はボリューム的にはゼロであり、流路網の必要な特性を損なうとともに、システムからシステムに移ったときの再現性も損なう。
【０００９】
さらに、積層体の個々の層には、高分解性のマイクロリトグラフによるエッチングや他の高分解エッチング法を適用することができる。これら層が隣接して配置されるとともに互いに固着されてサンドイッチ構造とされると、それらは小さなまたは微小の流路を画成し、流路部分のある部分は、積層体の表面領域に形成され、流路の他の部分は隣接した層の表面部分に形成される。薄い高分子バルブ層は積層構造の一部として積層される。バルブ層は、サンドイッチ構造の表面のバルブ動作が行われる部分を除いた他の全域に固着される。すなわち、流路網間での連通の開閉を行うためのバルブ動作が行われる領域においては、その上に位置する柔軟性高分子バルブに、流路網間の連通を開閉する機能を持ったその下の積層構造の表面に対して可撓性を持たせている。
【００１０】
本発明によれば、各層によって三次元の複合構造とすることもでき、その際に各層は二次元的な構成で得られる利点を全て備えたものである。これは、平面的な基体にミクロ加工を施すものをさらに発展させることができる点で重要である。それら層を多層にして三次元構造を得るには、固着性のみならず、それ自体の微小構造の一体化を保持できるような結合技術が必要である。
モジュールを構成する材料は、不活性で、微小加工が可能で、固着可能で寸法的に安定したものが良い。また、それらの材料の上に金属層を設けることも容易である。さらに、センサと流体との相性の良さを考慮することも重要である。
【００１１】
以下、添付した図面を参照して本発明をさらに詳細に説明する。
第１Ａ図および第１Ｂ図を参照すると、これらには本発明の微小流体分析モジュール２が示され、これは下側高分子層６の全体に重ね合わされた上側高分子層４を備えている。後述するように、これら層４，６は、エッチングやその他の手段で設けられた流路あるいは内部に設けられた流路を保持する流路保持層である。重ね合わせられた状態で層４，６が協働することにより、流路網が形成されている。層４の上面には、高分子バルブ層８が重ね合わせられている。これにより、流体進入流路と流体排出流路とを開閉し、モジュール内においてそれらの間での流体の流通が行われるようになっている。
【００１２】
図示のように、下側高分子層６の内部には、入口流路１４が設けられ、入口流路１４は、湿式、プラズマ、レーザーまたは電子ビームなどを用いたエッチングに例示される適当なマイクロリトグラフエッチング技術によって形成することができる。また、流路は、ミーリング、画線法、あるいは高圧流体法などの機械的方法によって形成することもできる。入口流路１４は、送り流路１６，１８，２０を備え、これらはこの例では測定液、緩衝剤および検体液を入口流路１４に送るために設けられている。
【００１３】
上側高分子層には、入口流路２４が設けられ、これは流路１４の一部に重ねて配置されている。流路１４は、これと直交して配置された流路２４と連通し、流路２４は層４と直交して貫通するとともにバルブ出口流路２６に近接して配置されている。バルブ出口流路２６は、センサ流路２８に連通している。流路２８の下部は、下側高分子層に形成されている。
【００１４】
入口流路２４とバルブ出口流路２６との間の流体の流れは、バルブ層８に一体的に設けられたバルブ部材２２によって制御される。バルブ２２は、入口流路２４および出口流路２６が連通する開口の近傍を取り囲むように設けられ、開口は、垂直に設けられるとともに上側高分子層４の平坦な上面に開いている。上側高分子層４の上部には、バルブ支持層１０が設けられ、バルブ支持層１０は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリフェニルスルホンなどの剛性のあるプラスチックで構成されている。バルブ支持層１０は、丸天井のような凹部１２を備え、凹部１２はバルブ２２の直上に配置されている。
【００１５】
一つの適用可能な操作手段として、バルブ駆動流体路３０が設けられており、そこには空気圧や水圧の流体が供給されて負圧または正圧が選択的に与えられてバルブ２２を開閉するようになっている。具体的には、バルブ２２の開状態はそれが撓んだ状態であって、上方へ向け凹部１２の中へ円弧状をなすことにより（第１Ｃ図参照）、入口流路２４とバルブ出口流路２６との間の流体の流通を可能にする。逆に、流体路３０を介して正圧が与えられると、バルブ２２は上側高分子層４の上面に密着する位置に戻り（第１Ｂ図参照）、入口流路２４と出口流路２６との間を閉じる。
【００１６】
好適な動作方法では、流体の圧力によりバルブが開く。この場合において、流路の流体には、脱気と気泡の発生の原因となる負圧は瞬間的にも与えられることはない。当然ながら、気泡は、それと流路壁との表面張力と流通抵抗の増加の観点から微小流体系にとって極めて忌避すべきものである。
【００１７】
上側高分子層４と下側高分子層６との境界となる界面どうしは、接着剤を用いずに直接接着されている。また、高分子バルブ層８は、バルブ２２の部分を除いた層４，８の界面どうしで接着剤を用いずに上側高分子層４に接着されている。したがって、バルブ２２の部分にはかなりの柔軟性と伸びが確保され、その部分の柔軟性高分子は、丸天井の凹部２２へ上方へ向けて自由に撓むことができ、これにより、バルブを開けて入口流路２４と出口流路２６との間を連通させることができる。
【００１８】
第２図を参照すると、下側高分子層６とこれに形成された入口流路２６が示されている。入口流路１４は、検査液送り分岐路１６と、緩衝液送り分岐路１８と、検体送り分岐路２０とに連通している。センサ流路２８は、バルブ出口流路２６に連通している。
【００１９】
第３図を参照すると、センサ流路２８は、上側高分子層４の下面と下側高分子層６の上面に形成されている。図示のように、分析すべき流体は左側から右側へと流通し、センサ流路に沿って形成された参照電極５０、測定電極５２および計数電極５４に流動接触する。流体が左側から右側へ流れると出口流体路５６に流れてタンク５８に入る。出口流体路５６は、スナップなどのワンタッチ接続機構を介して流路２８に接続され、モジュール２からの取り外しと交換が容易に行えるようになっている。
【００２０】
拡大された第３Ａ図に良く示されているように、各電極は、センサ流路２８内において下側層６の上面と一致する台部１５０に載置されている。これは、センサ流路内の電極の領域に半分の流路部分を設けることで達成される。
【００２１】
第３図には特定の電極構造が示されているが、センサ流路には流動接触する他のセンサを同様に設けることができる。この観点から、本発明の目的の範囲内で他の電気化学的または光学的センサをセンサ流路２８に適切に配置することが可能であり、これにより、検体の存在や濃度を測定することができる。
【００２２】
第４図を参照すると、複数の流体流通セルを有する他の微小流体分析モジュールの断面図が示されている。各セルは、送り流路手段、センサ流路手段、および送り流路とセンサ流路との間を開閉自在に連通するバルブとを備えたものである。第１Ａ図〜第３図は、１つのセルを備えた微小流体分析モジュールを示している。しかしながら、商業上の適用に際しては、複数のセルを備えることが望ましく、これにより、たとえば、各セルは異なる検体の分析を行うことができる。ここで、バルブ層８は、バルブ領域２２ａ，２２ｂ，２２ｃを備えている。各領域２２ａ，２２ｂ，２２ｃの下側には、第１図に示す部材２４，２６と同様に、垂直に延在する入口流路手段および出口流路手段が対になって設けられている。これらの部材は、下側高分子層４の平坦な上面に孔として開口している。また、第４図には、検査液流体路３２ａ，３２ｂ，３２ｃ、緩衝剤流体路３４ａ，３４ｂ，３４ｃおよび検体流体路３６ａ，３６ｂ，３６ｃ用の送り流体路手段と、それらにそれぞれ備えられたポンプ、バルブ、および貯蔵器が示されている。また、３つの出口流体路５６ａ，５６ｂ，５６ｃが示され、それらは各セルに対応して機能する。本発明の微小流体分析モジュールは、送りおよびセンサ流路の複合体を各セルに備えることにより、１または種々の検体分析機能を備えることができる。
【００２３】
第４図に示す各セルにおいて、送り流路１４に送り流体路３２ａ，３２ｂ，３２ｃが設けられている。これら流体路は、スナップその他の手段により各送り分岐流路１６，１８，２０（第１Ａ図に示されるようなもの）に緊密に止められ、これにより、モジュール２は、分析システムから容易に取り外され、他のモジュールと交換される。各送り流体路３２ａ，３２ｂ，３２ｃ，３４ａ，３４ｂ，３４ｃ，３６ａ，３６ｂ，３６ｃには、ポンプＰが設けられ、それらは、たとえばマイクロプロセッサにより制御されてソレノイド駆動される。ポンプとしては、公知のぜん動ポンプを使用することができ、ポンプＰにバルブ機構Ｖを介して接続された貯蔵器Ｒから計測された量の流体を吐出させる。また、各センサ流路２８（第３図参照）は、出口流体路５６ａ，５６ｂ，５６ｃにワンタッチ継ぎ手によって操作的に接続されている。繰り返しとなるが、この構成により１つのモジュールを他のものと簡単かつ迅速に交換することができる。
【００２４】
外部のポンプ、バルブおよび貯蔵器は、単純明確化のために図面および説明が記載されているが、実際には、全ての微小流体の処理手段は、層４，６または４，８の界面の範囲内に収容することができる。また、圧力流体の貯蔵器を流れ制限膜とともに用いることにより、所望の試薬の流れを得ることもできる。
【００２５】
上述したように、電極５０，５２，５４に代えてあらゆるセンサ手段を用いることができる。単に標準的なものとしては、センサとして電気化学的または光学的センサを用いることができ、微小流体分析モジュールのセンサ流路内においてそれらセンサ部材を検体が流通することで測定するようにすることができる。
【００２６】
また、１つの流路内に、同流路に沿って直線状に連設した複合センサ部を配置することにより、複合分析が可能となる。符号５０，５２，５４で示したような電極を用いる場合には、それらはセンサ流路の台部１５０に配置することができ、台部は、写真法、スクリーン印刷、インクジェット、あるいは微小注射式の方法で設けることができる。また、電極は１または２以上の酵素を含む被膜で被覆することができ、必要であれば耐干渉型被膜を用いることができる。酵素またはセンサ部品が電極に近接して配置される場合には、電極を重合媒体によって不動態化することができる。重合媒体は、電極を被うように電気重合させたものを用いることができ、その方法は米国特許５，５４０，８２８、５，２８６，３６４（Yacynych）に報告されている。
【００２７】
本発明の微小流体分析モジュールは、電流、電位および抵抗といった電気化学的方法を含む複数の異なった検出方法とともに用いることができる。また、第１に検討すべきは、細胞培養媒体や発酵において電流式グルコースセンサを設けることであるが、光学式センサも本発明とともに用いることができる。さらに、グルタミン、乳酸塩、アンモニアなどの他の検体も本発明によって検出することができる。
【００２８】
第１Ａ図〜第３図に特定した実施例では、補助的な電極にはプラチナ等を含むことができ、これらはスパッタ、電子ビーム蒸着その他の方法によって設けることができる。測定電極には上記方法で設けられるプラチナを含むことができ、その電極には、酵素を含む公知の積層構造で被覆することができる。最後に、参照電極は、表面を銀被覆フィルムで被われたプラチナの基部を備えることができる。銀被覆フィルムは、塩化処理によって銀／塩化銀参照電極とされる。
【００２９】
分析モジュールの上側及び下側高分子層に形成された送り流路及びセンサ流路は、上側及び下側高分子層の求められている表面部に、写真感光のマイクロリトグラフを用いたエッチングにより形成することができる。たとえば、基板に適当なフォトレジストを設け、これにマスク処理を施して例えばＵＶ照射などによって露光する。ポジフォトレジストを用いる場合には、高分子層のエッチングとフォトレジストの感光とを一度の工程で行うことができる。エッチング用の腐食液として典型的なものとして、ＮａＯＨ，ＫＯＨ希釈水溶液、テトラアルカリアンモニウム水酸化物などが使用される。その表面は、その後例えば酸へ浸漬することで中和され、ＤＩ水へ浸漬することでリンスされる。また、フォトレジストは、アセトン、ブチルアクリレート、高酢酸塩などの溶剤を用いて剥離される。ポジフォトレジストを用いるかネガフォトレジストを用いるかは、当業者であれば選択可能であり、いずれかの方式のものが用いられる。また、電子ビーム、レーザー、またはイオンビームといった高分解手法によって所望のパターンをエッチングすることも可能である。層４，６，８の材料としてはポリイミドが好適である。ポリイミドは、好適なフィルムの厚さである１〜３０ミルの薄膜の形態として商業的に入手可能である。フィルムはそれらの層どうしの間への接着剤等の手段を用いずに固着される。層４，６，８としては、接着性ポリイミドを用いることが最も好適である。直接接着可能なポリイミドとしては、米国特許５，５２５，４０５（Coverdall等）に開示されたものが好適である。この特許の開示内容は本出願にも参照されている。
【００３０】
’４０５号特許に報告されているように、多官能ポリイミドフィルム層は、接着手段の使用なしに互いに重なり合い、または、直接結合してもよい。これらの直接結合可能なポリイミドは、スズのような無機結合促進試薬の約４００〜１００００部を含む芳香族ポリイミドである。フィルムは、芳香族テトラカルボン酸二無水物と芳香族ジアミン化合物との重合−イミド化生成物からなる。
【００３１】
芳香族ポリイミドは、通常、有機溶媒中における芳香族二無水物と芳香族ジアミンとの反応を通して調製される。これにより、水溶性ポリアミド酸が形成される。この反応は、通常、室温で進み、僅かに発熱する。ポリアミド酸前駆体は、熱または無水酢酸やピリジンのような試薬を用いた脱水反応によりポリイミドに変換される。
【００３２】
最も評判の良い市販のポリイミドフィルムは、無水ピロメリト酸（ＰＭＤＡ）とオキシジアニリン（ＯＤＡ）との縮合反応によって形成されている。この反応は、次式により説明される。
【００３３】
【化１】
’４０５号特許に開示されているように、多くの他の芳香族二無水物および芳香族ジアミンを使用することができる。ポリイミドフィルムに用いる好適な二無水物には、ピロメリト二無水物、２，３，６，７−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物、１，２，５，６−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、２，２’，３，３’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物、３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、２，２−ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）プロパン二無水物、３，４，９，１０−ペリレンテトラカルボン酸二無水物、１，１−ビス（２，３−ジカルボキシフェニル）エタン二無水物、１，１−ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）エタン二無水物、ビス（２，３−ジカルボキシフェニル）メタン二無水物、ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）メタン二無水物、オキシジフタル酸二無水物、ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）スルホン二無水物等が含まれる。
【００３５】
ポリイミドフィルムに用いる好適な芳香族ジアミンには、４，４’−ジアミノジフェニルプロパン、４，４’−ジアミノ−ジフェニルメタン、ベンジジン、３，４’−ジクロロベンジジン、４，４’−ジアミノジフェニル硫化物、３，４’−ジアミノジフェニルスルホン、３，４’−ジアミノジフェニルスルホン、４，４’−ジアミノジフェニルエーテル、３，４’−ジアミノジフェニルエーテル、１，５−ジアミノナフタレン、４，４’−ジアミノジフェニルエチルホスフィン酸化物、４，４’−ジアミノジフェニルＮ−メチルアミン、４，４’−ジアミノジフェニルＮ−フェニルアミン、１，４−ジアミノベンゼン（ｐ−フェニレンジアミン）、１，３−ジアミノベンゼン、１，２−ジアミノベンゼン等が含まれる。
【００３６】
’４０５号特許に挙げられているように、イミドコポリマーは、前記前駆体からも調製することができる。特に、１５〜８５モル％のビフェニルテトラカルボン酸二無水物、１５〜８５モル％のピロメリト酸二無水物、３０〜１０モル％のｐ−フェニレンジアミン、および０〜７０モル％の４，４’−ジアミノジフェニルエーテルから誘導されるイミドコポリマーが挙げられる。また、次のコポリマーも好適に挙げられている。
【００３７】
３０モル％のピロメリト酸二無水物
２０モル％の３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物
３０モル％のｐ−フェニレンジアミン
２０モル％の４，４’−ジアミノジフェニルエーテル
【００３８】
一般的に、有機溶媒には、通常、液体のＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキシルアミド類が含まれることが’４０５号特許に示されている。好適な溶媒には、カルボキシルアミド類、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような低分子量化合物が含まれる。その他の溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラメチルウレア、ジメチルスルホン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラメチレンスルホン等を用いてもよい。適切な分子量が得られる濃度であるので、溶媒の使用量は、ポリ（アミド酸）の７５〜９０重量％の範囲が好適ある。
【００３９】
溶解ポリ（アミド）酸は、最初に約５０℃の範囲の加熱で所望のポリイミドが調製されるように縮合し、次いで、約３５０〜４００℃の高温加熱によりほぼ完全な縮合体であるポリアミド酸中間体をイミド体とするように縮合する。
【００４０】
フィルムの非接着性結合特性を促進するために、重合またはフィルム形成過程において、スズのような金属結合促進試薬をポリイミドに添加する。’４０５号特許で報告されているように、約４００〜１００００ｐｐｍの量のスズで、効果が証明されている。評判によれば、スズの好適な量は、１０００〜４０００ｐｐｍの範囲であり、より好ましくは１２００〜３５００ｐｐｍが望ましい。スズは、米国特許第５，２７２，１９４号特許に記載のように有機スズ化合物として、また、米国特許第５，２１８，０３４号特許で詳述されているようにＳｎ−２やＳｎ＋４塩として添加することができる。ビス−トリブチルチンオキサイドは、好適な有機スズ化合物として挙げられている。
本発明によれば、微小流体分析モジュールの層４および６は、デュポン社製ＸＮＡカプトンポリイミドフィルムから好適に構成されている。これは、購入可能であり、非接着性自己結合性フィルムとして宣伝されている。好適なフィルム厚は、５ミルである。
【００４１】
本発明のによるバルブ層８に関しては、これはデュポン社製カプトンＫＪ熱可塑性ポリイミドフィルムから構成可能であることが予備試験で示されている。このフィルムの好適な厚さは、約１ミルである。
【００４２】
本発明のバルブ層８に関しては、デュポン社製の熱可塑性ポリイミドフィルム（商品名：ＸＮＡＴＭカプトン）が好適であることが先行調査で明らかとなっている。このフィルムの好適な厚さは約１ミルである。
【００４３】
層４，６を購入して準備ができたら、層４の下面と層６の上面に、上述したように公知の方法でエッチングを施し、完成された微小流体分析モジュールのセンサ流路及び送り流路に対応するパターンを設ける。垂直に配置された（すなわち、表面に対して）流路２４，２６は、湿式法、プラズマ、電子ビーム、レーザー穿孔、その他これに類する公知の方法によって形成することができる。電極のようなセンサ手段は、センサ流路２８を画成する層のうちの一方に沿って配置することができる。次いで、層４，６は互いに重ね合わせられ、これにより、エッチングされた部分が合致するとともに、入口流路、出口流路、送り流路及びセンサ流路からなる流体流路を画成するように界面どうしが密着させられる。
【００４４】
次に、第５図に示すように、層４，６は真空オートクレーブ等の適当なホットプレス装置に装入される。図示のとおり、オートクレーブ内において上プラテン１０２は層４の上面に載置され、下プラテン１０４は底に配置される。これらプラテンは水圧駆動により層４，６を挟み込む。
【００４５】
固着のための処理は、オートクレーブ内の温度を３５０〜４５５℃、圧力を約２４〜６９０バールにして約５分から３時間保持することによって行われる。このヒートプレスによる固着は、７６０ｍｍＨｇ以下の真空下で行うことが望ましい。この処理によって、流路保持層４，６のサンドイッチ構造が形成される。
【００４６】
層４，６のサンドイッチ構造が形成されたら、バルブ層８がサンドイッチ構造の上面に積層され、その際にも第５図に示す別の真空オートクレーブによりホットプレスされる。このサンドイッチ構造への積層は、通常は２７５〜３５０℃で２００ｐｓｉの圧力で真空下に行われる。
【００４７】
ここで注目すべきは、サンドイッチ構造４，６に層８を固着する際には、少なくとも上プラテン１０２（第６図参照）に逃げ部ないし開口１２２が設けられていることである。このプラテンは、層４，６，８の寸法と概ね合致する長さと幅を有している（最初のサンドイッチ構造を形成する際のプラテンも同様）。
しかしながら、バルブ層８をサンドイッチ構造に固着している間は、逃げ部１２２はバルブ２２の領域に重なり合っており、これにより完成したモジュールが生じる。プレス作業を行っている間は、積層構造のうち領域１２２には、プラテンの実存部分の下の他の部分よりも小さな圧力が加えられる。したがって、層８のそれらの領域は、バルブ領域においては層４には容易に固着することはない。層８のそれらの領域は、移動可能で柔軟な状態を維持し、これにより、入り擬血流路２４と出口バルブ流路２６との間を駆動されえることにより開閉自在に連通するバルブとして機能する。また、逃げ部には、ガス抜きが設けられ、これにより、脱気による圧力上昇を防いでいる。
【００４８】
層４，６，８からなる積層体が得られたら、その上にバルブ支持層１０が固着され、固着に際しては乾燥シート状接着剤や液体溶媒状の感熱接着弾性薄膜などの公知の手段が用いられる。層４，６，８，１０を備えた微小流体分析モジュールは、その後、必要に応じて、ベースやその他流体分析システムの部品として装入できるような装着機構に装着される。ベースは、モジュール２に取付ないしシールされ、その場合には、両面接着剤、感熱接着シートやその他公知の手段が用いられ、また、弾性ガスケットシールと、剛性のあるベースの周縁に設けた糊または溶剤とを併用する手段も用いられる。
【００４９】
上記の説明および図面は、本発明の説明のためのものであり、本発明を限定するものではない。本発明は、特許請求の範囲の記載の範囲内で種々の変更や応用が可能であることは当業者であれば明白である。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 本発明の微小流体分析モジュールを示す平面図である。
【図１Ｂ】 微小流体分析モジュールの図１Ａにおける１Ｂ−１Ｂ線断面図である。
【図１Ｃ】 図１Ｂに示す微小流体モジュールと類似した断面図であり、流体の流路網における所定の流路どうしを連通させるようにバルブ部材が位置した状態を示している。
【図２】 微小流体分析モジュールの図１Ｂにおける２−２線断面図である。
【図３】 図１Ｂにおける３−３線断面図である。
【図３Ａ】 検出流路内のセンサ電極の配置を示す図３の一部を拡大した図である。
【図４】 図１Ｂに示すバルブ層と同様に配置されたバルブ層を平面的に表した他の微小流体分析モジュールの系統図である。
【図５】 本発明の微小流体分析モジュールの層を固着するためのプレスオートクレーブを示す概略図である。
【図６】 微小流体分析モジュールにおいて流路保持層に層を固着する際にに用いるプラテンの平面図である。
Claims (19)
- 内部に流体流路を有する微小流体分析モジュールであって、第１および第２高分子層を備え、微小流体流路を構成する部分が予め上記第１および第２高分子層の表面に形成されており、上記第１層は上記第２層に重ねて支持されることにより界面領域に沿って形成される微小流体流路を画成し、上記第１および第２高分子層は、接着剤を用いることなく上記界面領域に沿って直接固着され、上記微小流体流路は、約０．０２５４〜０．３８１ｍｍの幅と、０．０１２７〜０．３８１ｍｍの深さを有しており、上記第１高分子層および上記第２高分子層は、非接着性自己結合性ポリイミドであり、上記流体流路は、流体入口流路と、流体検出流路を備えていることを特徴とする微小流体分析モジュール。
- 前記流体流路は、操作されることにより前記流体入口流路および前記流体検出流路と協働して上記流体入口流路および上記流体検出流路の間を開閉自在に連通するバルブとを備えていることを特徴とする請求項１に記載の微小流体分析モジュール。
- 操作されることにより前記流体検出流路と協働する検体センサが設けられていることを特徴とする請求項２に記載の微小流体分析モジュール。
- 微小流体分析モジュールであって、
（ａ）上面と下面とを有する非接着性自己結合性ポリイミドの第１シートと、
（ｂ）上面と下面とを有する非接着性自己結合性ポリイミドの第２シートとを備え、
上記第１および第２シートは互いに重ね合わせられて上記第１シートの下面が上記第２シートの上面に対向して両シートが接着剤なしで両シートの界面にて直接固着され、
（ｃ）上記第１シートと上記第２シートとの界面に少なくとも１つの流体流路を備えていることを特徴とする微小流体分析モジュール。 - 前記流体流路は、送り流路とセンサ流路とを備え、前記モジュールは、操作されることにより上記流体入口流路および流体検出流路と協働して同送り流路およびセンサ流路の間を開閉自在に連通するバルブ手段と、上記センサ流路に配置されて同センサ流路内の検体の存在または濃度を検出する検出手段とを備えていることを特徴とする請求項４に記載の微小流体分析モジュール。
- 前記送り流路は、前記第１シートを通って上方へ向けて延在するとともに同第１シートの上面に開口する送り流路孔を備え、前記センサ流路は、前記第１シートを通って上方へ向けて延在するとともに同第１シートの上面であって上記送り流路孔の近傍に開口するセンサ流路孔を備え、前記バルブ手段は、上記送り流路孔とセンサ流路孔とに重なる柔軟性材料と、上記バルブ手段に接続された駆動手段とを備え、上記駆動手段は、送り流路孔およびセンサ流路孔上の上記柔軟性部材に圧力を加えてそれらの間の連通を閉じるとともに、上記柔軟性部材を弛緩させて上記第１シートの上面から離間させてそれらを連通状態とすることを特徴とする請求項５に記載の微小流体分析モジュール。
- 前記検出部材は電気化学的検出部材であることを特徴とする請求項６に記載の微小流体検出モジュール。
- 前記検出部材は光学的検出部材であることを特徴とする請求項６に記載の微小流体検出モジュール。
- 前記電気化学的検出手段は電極を備えていることを特徴とする請求項７に記載の微小流体分析モジュール。
- 積層された微小流体分析モジュールであって、ポリマー材料からなる第１、第２および第３層を備え、上記第１および第２層は、非接着性自己結合性ポリイミドポリマーの層が結合して接着剤を用いずに互いに直接固着されて上面と下面とを有する構造を形成し、この構造は、両層の界面に形成された流体流路を有し、上記流体流路は、上記構造の上記上面に連通し、上記上面の一部分は、上記流体流路と操作により協働してバルブ領域を構成し、上記第３層は、上記構造の上面に重ね合わせられることで上記バルブ領域に重ねられ、上記バルブ領域と重なり合う上記第３層の部分がバルブを構成し、上記第３層は、柔軟性を有し、上記構造の上記上面に重ね合わせられて上記バルブ領域を除いて固着され、上記第３層は、上記バルブ領域にて柔軟性を維持し、バルブアクチュエータは、上記バルブ領域において上記第３層と操作により協働して、上記第３層を選択的に屈曲させることで上記バルブを開閉することを特徴とする微小流体分析モジュール。
- 前記第３層は、前記サンドイッチ層の上面に接着剤を使用しないで固着されていることを特徴とする請求項１０に記載の積層された微小流体分析モジュール。
- 前記第１、第２および第３層は、ポリイミドを含むことを特徴とする請求項１１に記載の積層された微小流体分析モジュール。
- 前記第３層に重ね合わされた第４層を備え、この第４層は上記第３層のバルブの上部に亘る凹表面部を備えていることを特徴とする請求項１０に記載の積層された微小流体分析モジュール。
- 前記バルブアクチュエータは、前記凹表面部に連通する圧力源を備えていることを特徴とする請求項１３に記載の積層された微小流体分析モジュール。
- 前記第１シートおよび前記第２シートの非接着性自己結合性ポリイミドポリマーの層が、有機スズ化合物を含有することを特徴とする請求項４に記載の微小流体分析モジュール。
- 前記第１層および前記第２層の非接着性自己結合性ポリイミドポリマーの層が、有機スズ化合物を含有することを特徴とする請求項１０に記載の積層された微小流体分析モジュール。
- 前記モジュールは、送り流路と、センサ流路と、操作により上記送り流路および前記センサ流路と協働して選択的に上記送り流路と上記センサ流路との連通を開閉するバルブ手段とを備え、上記センサ流路内での検体の存在または濃度を検知するためのセンサが上記センサ流路内に設けられたことを特徴とする請求項１０に記載の積層された微小流体分析モジュール。
- 前記送り流路は、前記第１層を通じて上方に延在し前記第１層の前記上面まで達する送り流路孔を備え、前記センサ流路は、前記第１層を通じて上方に延在し前記第１層の前記上面まで達し上記送り流路孔に隣接するセンサ流路孔を備え、前記バルブ手段は、上記送り流路孔および上記センサ流路孔を覆う柔軟性材料を備え、アクチュエーション手段は、上記バルブ手段に接続されて、上記送り流路孔および上記センサ流路孔に被さる上記柔軟性材料を押すことでそれらの間の連通を閉じ、また、上記柔軟性材料を緩めて上記第１層の上記上面と離間した関係にすることでそれらの間の連通を開くことを特徴とする請求項１７に記載の積層された微小流体分析モジュール。
- 前記センサは、電気化学センサであることを特徴とする請求項１８に記載の積層された微小流体分析モジュール。
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