JP4274587B2 - ３−イソクロマノンの製造法 - Google Patents
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Description
本発明は化学プロセスに関する。さらに詳細には、本発明は、特定の農業用品の製造に有用な３−イソクロマノンを製造するための方法に関する。
３−イソクロマノンはよく知られている化合物であり、多くの製造法が化学文献中に記載されている。特に、触媒とハロゲン化水素捕捉剤の存在下にて、有機溶媒中でα，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレン物誘導体と一酸化炭素および水とを反応させること、およびその後に酸で処理すること、を含む製造法が国際公開97/00850号に記載されている。反応中のpHを注意深く制御することにより最終的な酸処理を不必要にし、これによってより簡単なプロセスにすることができる、ということが現在見いだされている。
したがって本発明によれば、触媒の存在下にてα，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンと一酸化炭素および水とを反応させることを含み、このとき反応のpHを７〜11に保持することを特徴とする、３−イソクロマノンの製造法が提供される。
出発物質であるα，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンは、次のような一般式
（式中、Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素等のハロゲン原子であり、特に塩素または臭素である）を有する。α，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンは極めて適切な出発物質である。
反応のpHは、最初に充分な量の適切な塩基を使用することによって、あるいは反応中に適切な塩基を適切な速度にて調節しつつ添加することによって、あるいは緩衝剤で処理することによって保持する。これとは別に、これらの方法を組み合わせることによって保持することもできる。適切な塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、または水酸化物（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、または水酸化マグネシウム）等の無機塩基、あるいはカルボン酸塩（たとえば酢酸塩）等の有機塩基がある。塩基の添加量と添加速度は、pHを７〜11（適切には７〜10、たとえば８〜10）の範囲に保持するに足る量と速度である。
本発明の方法は、反応物に対して不活性な有機溶媒中で行うのが適切である。いかなる適切な溶媒も使用することができ、こうした溶媒が水溶性であっても、あるいは水不混和性であってもよい。例としては、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、またはそれらの塩素化誘導体やフッ素化誘導体等のハロゲン化誘導体（たとえば塩化メチレン、トルエン、クロロベンゼン、またはフルオロベンゼン）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性の非プロトン性溶媒；環状エーテル（たとえばテトラヒドロフラン）、脂肪族エーテル（たとえばジアルキルエーテル）、芳香族エーテル（たとえばフェニルアルキルエーテル）、およびポリエチレングリコールのようなポリエーテルとそれらの変性体（たとえば末端キャップのポリエーテルグリコール）等のエーテル類；ｔ−ブタノール等のアルコール類；ニトリル類；アミン類；ケトン類；およびエステル類；などがある。溶媒の選択は、３−イソクロマノンの意図する用途によって影響される。特に重要なのは、メチルｔ−ブチルエーテルやメチルｔ−アミルエーテル等のＣ1-6（特にＣ1-4）ジアルキルエーテルである。しかしながら、反応は、溶媒が存在しない状態で水中にて行うこともできると考えられる。この１つの例は、α，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンの融点（α，α’−二塩化ｏ−キシレンの場合は約55℃）より高い温度でプロセスを行うというものである。３−イソクロマノンは82〜84℃で融解するので、３−イソクロマノンを析出させるには、また濾過もしくは適切な溶媒中への抽出によって３−イソクロマノンの単離を可能にするには、これより低い反応温度が有利である。
トータルの水必要量は、反応の開始時に導入してもよいし、反応中に連続的または段階的に加えてもよいし、あるいはその場で形成させてもよい。
一酸化炭素は通常、大気圧または最大100気圧までの圧力（たとえば１〜５気圧）にて、反応混合物中に連続的に供給することによって加える。選定する圧力は、反応が行われる装置、および必要とされる反応速度と収率に依存する。
本発明の方法においてはいかなる適切なカルボニル化触媒も使用することができ、具体的には第VIII族（第１と第２と第３の三つ組元素）金属の触媒（たとえばパラジウム触媒、コバルト触媒、または鉄触媒）が挙げられる。特に適しているのはパラジウム触媒〔たとえば、パラジウム（０）触媒やパラジウム（II）触媒〕であり、水溶性であっても、あるいは水不溶性であってもよく、担体（たとえばカーボン、シリカ、炭酸カルシウム、モンモリロナイト等のクレー、ポリマー、または他の不活性固体）に担持されていても、あるいは担持されていてなくてもよい。担持触媒は、触媒の回収と再使用が容易になるという利点を有する。トリフェニルホスフィン等のリガンドを特定のパラジウム触媒と組み合わせて使用することができるが、触媒を水素または他の適切な還元剤で予め還元しておくのが有利である。
ホスフィン錯体の形態の適切な水溶性パラジウム触媒が、たとえばJ.Kijiらによる“Chem. Lett., 957-960（1988）”に記載されている。適切な水不溶性パラジウム触媒としては、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）があり、これらの物質についてはL.Cassarらによる“J. Organometallic Chem., 121（1976）, C55-56”、ドイツ特許公開公報第2526046号、およびX.Huangらによる“Chem. & Ind., 3 Sep 1990, 548”に記載されている。パラジウム（II）で触媒されるカルボニル化反応も、V.Grushinらによる“Organometallics, 12（5）, 1890-1901（1993）”に説明されている。パラジウム黒の形態の担持カルボニル化用触媒の使用が、T.Itoらによる“Bull. Chem. Soc. Japan, 48（7）, 2091-2094（1975）”に記載されている。パラジウム触媒を活性化するために水溶性トリフェニルホスフィンリガンドを使用することが、D.Bergbreiterらによる“J. Mol.Catalysis, 74（1992）, 409-419”に記載されている。他の適切な触媒および水溶性リガンドを含めた他の適切なリガンドが国際公開97/00850号に記載されている。リガンドは、パラジウムの最大20モル当量までの量にて、そして適切にはパラジウムの0.5〜5.0モル当量の範囲の量にて使用することができる。パラジウム触媒の使用量は、α，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンの0.000001〜0.5モル当量の範囲であってよい。
プロセスを二相系にて行う場合（たとえば、水不混和性溶媒が使用される場合）は、相間移動触媒を組み込むのが有利である。“相間移動触媒”とは、その少なくとも一部が第１の相（通常は有機相）中に存在しているか、または第１の相によって湿潤されているので、第１の相中の反応物と第２の相（通常は水相であるが、場合によっては固相）から第１の相に移動する反応物との間の反応を促進するという物質を意味している。反応後、さらなる反応物を移動させるために相間移動触媒が放出される。E.V.Dehmlowによる“Angewante Chemie（international Edition）, 13（3）, 170（1974）”に相間移動触媒が概説されている。他のレビューは、Jozef Dockxによる“Synthesis（1973）, 441-456”およびC.M.Starksによる“JACS., （93）1, Jan 13 1971, 195-199”である。
相間移動触媒は第四アンモニウムもしくは第四ホスホニウム塩が適切であり、有機相に対して溶解性にするために、嵩高い有機基（通常は、アルキル基またはアラルキル基）を含むのが好ましい。相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウムもしくはホスホニウム塩、またはアラルキル（たとえばベンジル）トリアルキルアンモニウムもしくはホスホニウム塩であるのが好ましく、それぞれの窒素原子またはリン原子に結合している炭素原子のトータル数が10より大きいのが好ましい。炭素原子のトータル数が70より大きいと、利点はほとんどない。この数の範囲が16〜40であるのが特に好ましい。
第四アンモニウム塩の例としては、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ジセチルジメチルアンモニウム、臭化オクチルトリブチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム〔アリコート（Aliquat）（登録商標）336として市販されている〕、塩化ベンジルジメチルラウリルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ジラウリルジメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、および塩化ジエイコシルジメチルアンモニウムなどがある。第四ホスホニウム塩の例としては、臭化セチルトリプロピルホスホニウム及び臭化トリフェニルエチルホスホニウムなどがある。他の適切な相間移動触媒としては、クラウンエーテル及びポリエチレングリコール変性体がある。相間移動触媒を使用する場合、相間移動触媒は、α，α’−二ジハロゲン化ｏ−キシレンの0.001〜0.5モル当量の範囲の量にて使用することができる。
本発明の方法は、−20℃〜180℃の範囲のいかなる適切な温度（例えば10〜130℃、典型的には周囲温度〜110℃）でも行うことができる。
本発明の方法の１つの態様において、水不混和性の有機溶媒と、有機層中に溶解するパラジウム触媒を使用するとき、３−イソクロマノンと触媒は有機層中に存在し、無機副生物は水性層中に存在する。無機副生物を廃棄し、塩基水溶液（aqueous base）を加えることにより有機層から３−イソクロマノンを抽出して対応するヒドロキシ酸の塩を形成させる。水性層を分離し、適切なpH調整によって３−イソクロマノンを再生させる。有機層にパラジウム触媒が保持されて、再循環・再使用される。
本発明の方法の１つの態様において、水不混和性の有機溶媒と、水性層中に溶解するパラジウム触媒を使用するとき、３−イソクロマノンは有機層中に存在し、パラジウム触媒は水性層中に存在する。３−イソクロマノンを単離するために有機層を分離する。残りの水性層を酸性にし、パラジウム触媒を有機溶媒中に抽出する。次いで水性層を廃棄する。有機層を塩基水溶液（aqueous base）で抽出することによりパラジウム触媒を回収してリサイクル・再使用する。水溶性パラジウム触媒を使用するこのタイプの二相カルボニル化プロセスが、C.Kohlpainterによる“J. Mol. Catalysis A: Chem. 116（1997）, 259-267”に記載されている。
担持パラジウム触媒を使用した場合、公知の技術を使用して反応混合物からこれを濾過することができ、これによりリサイクルと再使用が容易になるという利点が得られる。
３−イソクロマノンは、農業用品〔特にストロビルリン（strobilurin）タイプの殺真菌剤、たとえばヨーロッパ特許公開公報第278595号に記載のもの〕の製造における中間体として特に有用である。
以下に実施例を挙げて説明するが、このとき
g＝グラム ml＝ミリリットル
mol＝モル eq＝当量
mmol＝マイクロモル
mol%＝出発物質のモルのパーセントとして表示したモル
M＝モル濃度 ℃＝摂氏温度
gc＝ガスクロマトグラフィー mp＝融点
である。
実施例１
ジクロロメタン（20ml）、重炭酸カリウム（30ml, 2M）、および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（0.2当量）を、室温にて100mlの丸底フラスコに仕込んだ。一酸化炭素を30分穏やかにバブリングしてから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.29g, 8モル%）をジクロロメタン中に溶解して得た溶液をシリンジを使用して加えた。１時間後、α，α’−二塩化ｏ−キシレン（0.53g, 1当量）をジクロロメタン中に溶解して得た溶液をシリンジを使用して加えた。一酸化炭素を反応混合物中に一晩、穏やかに且つ継続的にバブリングした。水性層のpHは9.4であった。有機層を分離し、水で洗浄（2×10ml）することによって、反応混合物に対し精製処理を施した。ガスクロマトグラフィーによる定性分析によれば、出発物質が55%、３−イソクロマノンが15%、そしてトリフェニルホスフィンが29%であった。
実施例２
塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを使用しなかったこと以外は、実施例１に記載の手順を繰り返した。最終的な反応混合物の水性層のpHは9.6であった。有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が20%、３−イソクロマノンが16%、そしてトリフェニルホスフィンが43.7%であった。
実施例３
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（2.2g, 1当量）、重炭酸カリウム（2M, 30ml, 20当量）、及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（0.149g, 0.2当量）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、一酸化炭素をバブリングしながら80℃に加熱した。α，α’−二塩化ｏ−キシレンが融解し、15分後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.29g, 8モル%）を加えた。反応混合物を80℃で４時間加熱してから室温に冷却し、攪拌しながら、そして一酸化炭素をバブリングしながら一晩保持した。反応終点における水性層のpHは8〜9（pH試験紙）であった。有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が26%、および３−イソクロマノンが28%であった。
実施例４
トルエン（36g）、トリフェニルホスフィン（2.1g, 0.4当量）、アリコート336（1.3g, 0.16当量）、重炭酸カリウム（8.48g, 4.2当量）、およびα，α’−二塩化ｏ−キシレン（3.5g, 1当量）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、一酸化炭素を反応混合物中にバブリングしながら75℃に加熱した。一酸化炭素雰囲気下にて、パラジウム/炭素（2%, 2.12g, 0.02当量）を水（10ml）と共に加えた。一酸化炭素を一晩穏やかにバブリングしながら、反応混合物を75℃に保持した。反応混合物を濾過して、パラジウム/炭素固体を除去した。水性層のpHは10.8であった。濾液を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、３−イソクロマノンが９%、および出発物質が2.4%であった。
実施例５
0.212ｇの炭素担持２%パラジウム（0.002当量）と0.21ｇのトリフェニルホスフィン（0.04当量）を使用したこと以外は、実施例４に記載の手順を繰り返した。75℃で30時間後の有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が0.1%、および３−イソクロマノンが35%であった。最終的な水性層のpHは９であった。
実施例６
炭酸カルシウム担持５%パラジウム（0.85g, 0.02当量）とトリフェニルホスフィン（2.1g, 0.4当量）を使用したこと以外は、実施例４に記載の手順を繰り返した。70℃で６時間後のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が25%、および３−イソクロマノンが35%であった。22時間後の有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が２%、および３−イソクロマノンが63%であった。最終的な水性層のpHは９であった。
実施例７
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（7g, 0.04モル）、重炭酸カリウム（16.97g, 0.168モル）、トリフェニルホスフィン（0.1177g, 0.00044モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（58.5g, 0.8モル）、および水（7.2g, 0.4モル）を100mlの丸底フラスコ中に仕込んだ。攪拌しながら一酸化炭素をバブリングし、反応混合物を70℃に加熱した。この温度において、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1418g, 0.0002モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中に溶解して得た溶液を、0.5mlずつ３時間でフラスコ中に注入した。ガスクロマトグラフィー定性分析用に、触媒添加の中間点にてサンプルを抜き取った。３−イソクロマノンは５%であった。攪拌と一酸化炭素の付加を一晩継続し、ガスクロマトグラフィー定性分析用に再び反応混合物をサンプリングした。出発物質は認められず、イソクロマノンは61%であった。反応混合物を濾過し、減圧にて有機層中の溶媒を濾液から除去した。残留油状物をトルエン（60ml）と水（60ml）中に抽出した。層を分離し、有機層から減圧にて溶媒を除去した。得られた琥珀色油状物をジクロロメタン（25ml）中に抽出し、水（2×25ml）で洗浄した。ジクロロメタンを減圧にて除去した。残留油状物から３−イソクロマノンが結晶化した。これをガスクロマトグラフィーにより定量分析したところ、17.7%の単離収率が得られた。
実施例８
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（7.07g, 1.0当量, 0.04モル）をフラスコ中に仕込み、次いでトルエン（85ml）、重炭酸カリウム（16.97g, 4.2当量）、およびアリコート336（1.62g, 0.1当量）を加えた。混合物を攪拌しながら70℃に加熱し、一酸化炭素ガスの流れを30分パージした。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（284mg, 1モル）とトリフェニルホスフィン（233mg, 2.2モル%）のトルエン（5ml）懸濁液を調製し、この１mlずつを20分ごとに反応混合物に加えた。反応混合物を、一酸化炭素流れの雰囲気下にて70℃で17.5時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。脱イオン水（50ml）を加え、有機相を採取し、減圧にて濃縮した。黒色残留物をトルエン/メチルシクロヘキサンから再結晶させて灰色固体を得た。固体（4.07g, 71.1%濃度）と母液（8.99g, 13%濃度）の定量分析によれば、３−イソクロマノンの収率は68%であった。
実施例９
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（3.5g, 1当量）、実施例５からの濾過したパラジウム/炭素（0.28g）、トリフェニルホスフィン（0.21g, 0.04当量）、重炭酸カリウム（8.48g, 4.2当量）、アリコート336（1.3g, 0.16当量）、トルエン（36g）、および水（10ml）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、一酸化炭素をバブリングした。温度を70℃に上昇させ、反応混合物中に一酸化炭素を穏やかにバブリングしながら速やかな攪拌でこの温度を保持した。５時間後の有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が27.5%、および３−イソクロマノンが１%であった。一酸化炭素をバブリングしながら70℃で一晩保持した後の有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が11%、および３−イソクロマノンが11%であった。最終的な反応混合物の水性層のpHは10.4であった。
実施例10
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（3.5g, 1当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1418g, 0.01当量）、トリフェニルホスフィン（0.1165g, 0.022当量）、重炭酸カリウム（8.48g, 4.2当量）、およびポリエチレングリコール400（40g, 5当量）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、反応混合物を70℃に加熱しながら一酸化炭素をバブリングした。70℃で一晩攪拌した後のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が認められず、また３−イソクロマノンが９%（面積%）であった。
実施例11
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（3.5g, 1当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1418g, 0.01当量）、トリフェニルホスフィン（0.1165g, 0.022当量）、重炭酸カリウム（8.48g, 4.2当量）、アリコート336（0.808g, 0.1当量）、およびｔ−アミルメチルエーテル（43.4g）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、反応混合物を70℃に加熱しながら一酸化炭素をバブリングした。70℃で一晩攪拌した後のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が0.1%、および３−イソクロマノンが58.4%（面積%）であった。
実施例12
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（5.0g, 29マイクロモル）、重炭酸カリウム（12.1g, 121マイクロモル）、アリコート336（1.2g, 3マイクロモル）、モンモリロナイト担持パラジウム触媒（0.0641g, 〜0.011マイクロモル）、およびトルエン（52.90g, 574マイクロモル - 下記のように調製）を100mlの三つ口丸底フラスコ中に攪拌（650rpm）しながら仕込んだ。反応混合物を70℃に加熱しながら、一酸化炭素の定常流れを反応混合物中にバブリングした。トリフェニルホスフィン（180.0mg, 0.69マイクロモル）を約３mlのトルエン中に溶解し、反応混合物が所定の温度に達したときに、本溶液をシリンジにより適切な量ずつ30分で加えた。さらに1.5時間後、ガスクロマトグラフィー定性分析用に反応混合物をサンプリングして調べたところ、所望の生成物へはそれほど転化していないことがわかった。さらなるモンモリロナイト担持パラジウム触媒（1.64g, 0.3マイクロモル）を反応混合物に１回で加えた。一酸化炭素をバブリングしながら反応混合物を70℃に保持し、さらに16時間激しく攪拌してからガスクロマトグラフィー定性分析用にサンプリングした。得られた結果によれば、３−イソクロマノン対出発物質の比は＞99:1（面積％）であった。反応混合物を周囲温度に冷却し、一酸化炭素の供給を停止した。
得られたスラリーをGF/Bワットマンフィルター（＃３）を通して濾過し、透明で琥珀色のトルエン溶液（46.78g）をイソクロマノン含量に関して分析した。残留ケークをトルエン（2×10ml）で洗浄し、洗浄液（16.64g）を分析用に保存した。ガスクロマトグラフィー分析（洗浄液を含めて）による３−イソクロマノンのトータルの定量的収率（total quantitative yield）は57.9%であった。水（20ml）とヘキサン（20ml）によるさらなる洗浄の後、黒色固体（回収されたモンモリロナイト担持パラジウム触媒）を吸引によって乾燥し、実施例13において再使用した。
モンモリロナイト担持パラジウム触媒の調製
モンモリロナイトK10（10.0g）を塩化ナトリウム飽和水溶液（57.0g）中にて室温で18時間混合してスラリーにし、これを濾過して湿潤状態の灰色固体を得た。この固体を水（10ml）で洗浄し、吸引によって乾燥した。次いで0.1M塩酸（〜50ml）中で24時間混合してスラリーにし、吸引濾過し、洗浄液のpHが中性になるまで水で洗浄し、そして吸引により乾燥した。洗浄した固体をトルエン（70ml）中でスラリーにし、スラリーを乾燥するために20mlを共沸蒸留によって除去した。２−ジフェニルホスフィノエチルトリエトキシシラン（1.13g, 0.003モル）を一度に加え、反応混合物を48時間加熱還流してから、周囲温度に冷却し、そして吸引濾過した。固体をトルエン（3×50ml）で洗浄してすべての未反応シランを除去し、吸引によって乾燥した。次いでトルエン（50ml）中でスラリーにし、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）（1.20g, 0.003モル）を一度に加えた。スラリーを室温で24時間攪拌してからオレンジ色粉末を濾別し、これをトルエン（3×50ml）で洗浄し、そして吸引によって乾燥した。約８gの固体を回収した。
実施例13
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（5.0g, 29マイクロモル）、重炭酸カリウム（12.1g, 121マイクロモル）、アリコート336（1.2g, 3マイクロモル）、リサイクルの触媒（実施例12からのもの）、およびトルエン（52.9g, 574マイクロモル）を、攪拌しながら100mlの三つ口丸底フラスコ中に仕込んだ。70℃に加熱しながら、反応混合物に一酸化炭素の定常流れをバブリングした。トリフェニルホスフィン（180.9mg, 0.69マイクロモル）を約３mlのトルエンに溶解し、反応混合物が所定の温度に達したときに、本溶液を適切な量ずつシリンジにより30分で加えた。一酸化炭素をバブリングしながら反応混合物を70℃に保持し、さらに15時間激しく攪拌してからガスクロマトグラフィー定性分析用にサンプリングした。得られた結果によれば、３−イソクロマノン対出発物質の比は＞99:1（面積％）であった。反応混合物を周囲温度に冷却し、一酸化炭素の供給を停止した。得られたスラリーをGF/Bワットマンフィルター（＃３）を通して濾過し、透明で琥珀色のトルエン溶液（39.62g）をイソクロマノン含量に関して分析した。残留ケークをトルエン（2×10ml）で洗浄し、洗浄液（15.5g）を分析用に保存した。ガスクロマトグラフィー分析（洗浄液を含めて）による３−イソクロマノンのトータルの定量的収率は49.0%であった。水（20ml）とヘキサン（20ml）によるさらなる洗浄の後、黒色固体（回収されたモンモリロナイト担持パラジウム触媒）を吸引によって乾燥し、実施例14において再使用した。
実施例14
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（5.0g, 29マイクロモル）、重炭酸カリウム（12.1g, 121マイクロモル）、アリコート336（1.2g, 3マイクロモル）、リサイクルの触媒（実施例13からのもの）、およびトルエン（52.9g, 574マイクロモル）を、攪拌しながら100mlの三つ口丸底フラスコ中に仕込んだ。70℃に加熱しながら、反応混合物に一酸化炭素の定常流れをバブリングした。トリフェニルホスフィン（186.5mg, 0.7マイクロモル）を約３mlのトルエンに溶解し、反応混合物が所定の温度に達したときに、本溶液を適切な量ずつシリンジにより30分で加えた。一酸化炭素をバブリングしながら反応混合物を70℃に保持し、そして13時間激しく攪拌してからガスクロマトグラフィー定性分析用にサンプリングした。得られた結果によれば、３−イソクロマノン対出発物質の比は87:13（面積％）であった。この反応条件下にてさらに３時間後のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、３−イソクロマノン対出発物質の比は95:5（面積％）であった。この反応条件下にてさらに４時間後のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、３−イソクロマノン対出発物質の比は＞99:1（面積％）であった。反応混合物を周囲温度に冷却し、一酸化炭素の供給を停止した。得られたスラリーをGF/Bワットマンフィルター（＃３）を通して濾過し、透明で琥珀色のトルエン溶液（25.69g）をイソクロマノン含量に関して分析した。残留ケークをトルエン（2×10ml）で洗浄し、洗浄液（16.28g）を分析用に保存した。ガスクロマトグラフィー分析（洗浄液を含めて）による３−イソクロマノンのトータルの定量的収率は54.8%であった。水（20ml）とヘキサン（20ml）によるさらなる洗浄の後、黒色固体（回収されたモンモリロナイト担持パラジウム触媒）を吸引によって乾燥した。
比較例15
本比較例は本発明の一部を構成せず、単に比較のためのものである。本比較例は、カルボニル化用反応混合物のpHを12に上昇させると、酸性化工程を施さなければ３−イソクロマノンは形成されないということを示している。
トルエン（25ml）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1g, 1.1モル%）、トリフェニルホスフィン（0.075g, 2.3モル%）、およびα，α’−二塩化ｏ−キシレン（2.2g, 1当量）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、フラスコを脱気し、一酸化炭素を４回充填した。温度を70℃に上昇させ、水酸化カリウム（1.8%水溶液として）を加えて、反応混合物のpHを9〜9.5に保持した。約0.15当量の水酸化カリウム水溶液を加えた後、pHはほぼ12に安定した。有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が93%であり、３−イソクロマノンは認められなかった。酸性化した水性層は、出発物資が19.2%であり、３−イソクロマノンが６%であった。
３−イソクロマノンはよく知られている化合物であり、多くの製造法が化学文献中に記載されている。特に、触媒とハロゲン化水素捕捉剤の存在下にて、有機溶媒中でα，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレン物誘導体と一酸化炭素および水とを反応させること、およびその後に酸で処理すること、を含む製造法が国際公開97/00850号に記載されている。反応中のpHを注意深く制御することにより最終的な酸処理を不必要にし、これによってより簡単なプロセスにすることができる、ということが現在見いだされている。
したがって本発明によれば、触媒の存在下にてα，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンと一酸化炭素および水とを反応させることを含み、このとき反応のpHを７〜11に保持することを特徴とする、３−イソクロマノンの製造法が提供される。
出発物質であるα，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンは、次のような一般式
反応のpHは、最初に充分な量の適切な塩基を使用することによって、あるいは反応中に適切な塩基を適切な速度にて調節しつつ添加することによって、あるいは緩衝剤で処理することによって保持する。これとは別に、これらの方法を組み合わせることによって保持することもできる。適切な塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、または水酸化物（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、または水酸化マグネシウム）等の無機塩基、あるいはカルボン酸塩（たとえば酢酸塩）等の有機塩基がある。塩基の添加量と添加速度は、pHを７〜11（適切には７〜10、たとえば８〜10）の範囲に保持するに足る量と速度である。
本発明の方法は、反応物に対して不活性な有機溶媒中で行うのが適切である。いかなる適切な溶媒も使用することができ、こうした溶媒が水溶性であっても、あるいは水不混和性であってもよい。例としては、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、またはそれらの塩素化誘導体やフッ素化誘導体等のハロゲン化誘導体（たとえば塩化メチレン、トルエン、クロロベンゼン、またはフルオロベンゼン）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性の非プロトン性溶媒；環状エーテル（たとえばテトラヒドロフラン）、脂肪族エーテル（たとえばジアルキルエーテル）、芳香族エーテル（たとえばフェニルアルキルエーテル）、およびポリエチレングリコールのようなポリエーテルとそれらの変性体（たとえば末端キャップのポリエーテルグリコール）等のエーテル類；ｔ−ブタノール等のアルコール類；ニトリル類；アミン類；ケトン類；およびエステル類；などがある。溶媒の選択は、３−イソクロマノンの意図する用途によって影響される。特に重要なのは、メチルｔ−ブチルエーテルやメチルｔ−アミルエーテル等のＣ1-6（特にＣ1-4）ジアルキルエーテルである。しかしながら、反応は、溶媒が存在しない状態で水中にて行うこともできると考えられる。この１つの例は、α，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンの融点（α，α’−二塩化ｏ−キシレンの場合は約55℃）より高い温度でプロセスを行うというものである。３−イソクロマノンは82〜84℃で融解するので、３−イソクロマノンを析出させるには、また濾過もしくは適切な溶媒中への抽出によって３−イソクロマノンの単離を可能にするには、これより低い反応温度が有利である。
トータルの水必要量は、反応の開始時に導入してもよいし、反応中に連続的または段階的に加えてもよいし、あるいはその場で形成させてもよい。
一酸化炭素は通常、大気圧または最大100気圧までの圧力（たとえば１〜５気圧）にて、反応混合物中に連続的に供給することによって加える。選定する圧力は、反応が行われる装置、および必要とされる反応速度と収率に依存する。
本発明の方法においてはいかなる適切なカルボニル化触媒も使用することができ、具体的には第VIII族（第１と第２と第３の三つ組元素）金属の触媒（たとえばパラジウム触媒、コバルト触媒、または鉄触媒）が挙げられる。特に適しているのはパラジウム触媒〔たとえば、パラジウム（０）触媒やパラジウム（II）触媒〕であり、水溶性であっても、あるいは水不溶性であってもよく、担体（たとえばカーボン、シリカ、炭酸カルシウム、モンモリロナイト等のクレー、ポリマー、または他の不活性固体）に担持されていても、あるいは担持されていてなくてもよい。担持触媒は、触媒の回収と再使用が容易になるという利点を有する。トリフェニルホスフィン等のリガンドを特定のパラジウム触媒と組み合わせて使用することができるが、触媒を水素または他の適切な還元剤で予め還元しておくのが有利である。
ホスフィン錯体の形態の適切な水溶性パラジウム触媒が、たとえばJ.Kijiらによる“Chem. Lett., 957-960（1988）”に記載されている。適切な水不溶性パラジウム触媒としては、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）があり、これらの物質についてはL.Cassarらによる“J. Organometallic Chem., 121（1976）, C55-56”、ドイツ特許公開公報第2526046号、およびX.Huangらによる“Chem. & Ind., 3 Sep 1990, 548”に記載されている。パラジウム（II）で触媒されるカルボニル化反応も、V.Grushinらによる“Organometallics, 12（5）, 1890-1901（1993）”に説明されている。パラジウム黒の形態の担持カルボニル化用触媒の使用が、T.Itoらによる“Bull. Chem. Soc. Japan, 48（7）, 2091-2094（1975）”に記載されている。パラジウム触媒を活性化するために水溶性トリフェニルホスフィンリガンドを使用することが、D.Bergbreiterらによる“J. Mol.Catalysis, 74（1992）, 409-419”に記載されている。他の適切な触媒および水溶性リガンドを含めた他の適切なリガンドが国際公開97/00850号に記載されている。リガンドは、パラジウムの最大20モル当量までの量にて、そして適切にはパラジウムの0.5〜5.0モル当量の範囲の量にて使用することができる。パラジウム触媒の使用量は、α，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンの0.000001〜0.5モル当量の範囲であってよい。
プロセスを二相系にて行う場合（たとえば、水不混和性溶媒が使用される場合）は、相間移動触媒を組み込むのが有利である。“相間移動触媒”とは、その少なくとも一部が第１の相（通常は有機相）中に存在しているか、または第１の相によって湿潤されているので、第１の相中の反応物と第２の相（通常は水相であるが、場合によっては固相）から第１の相に移動する反応物との間の反応を促進するという物質を意味している。反応後、さらなる反応物を移動させるために相間移動触媒が放出される。E.V.Dehmlowによる“Angewante Chemie（international Edition）, 13（3）, 170（1974）”に相間移動触媒が概説されている。他のレビューは、Jozef Dockxによる“Synthesis（1973）, 441-456”およびC.M.Starksによる“JACS., （93）1, Jan 13 1971, 195-199”である。
相間移動触媒は第四アンモニウムもしくは第四ホスホニウム塩が適切であり、有機相に対して溶解性にするために、嵩高い有機基（通常は、アルキル基またはアラルキル基）を含むのが好ましい。相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウムもしくはホスホニウム塩、またはアラルキル（たとえばベンジル）トリアルキルアンモニウムもしくはホスホニウム塩であるのが好ましく、それぞれの窒素原子またはリン原子に結合している炭素原子のトータル数が10より大きいのが好ましい。炭素原子のトータル数が70より大きいと、利点はほとんどない。この数の範囲が16〜40であるのが特に好ましい。
第四アンモニウム塩の例としては、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ジセチルジメチルアンモニウム、臭化オクチルトリブチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム〔アリコート（Aliquat）（登録商標）336として市販されている〕、塩化ベンジルジメチルラウリルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ジラウリルジメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、および塩化ジエイコシルジメチルアンモニウムなどがある。第四ホスホニウム塩の例としては、臭化セチルトリプロピルホスホニウム及び臭化トリフェニルエチルホスホニウムなどがある。他の適切な相間移動触媒としては、クラウンエーテル及びポリエチレングリコール変性体がある。相間移動触媒を使用する場合、相間移動触媒は、α，α’−二ジハロゲン化ｏ−キシレンの0.001〜0.5モル当量の範囲の量にて使用することができる。
本発明の方法は、−20℃〜180℃の範囲のいかなる適切な温度（例えば10〜130℃、典型的には周囲温度〜110℃）でも行うことができる。
本発明の方法の１つの態様において、水不混和性の有機溶媒と、有機層中に溶解するパラジウム触媒を使用するとき、３−イソクロマノンと触媒は有機層中に存在し、無機副生物は水性層中に存在する。無機副生物を廃棄し、塩基水溶液（aqueous base）を加えることにより有機層から３−イソクロマノンを抽出して対応するヒドロキシ酸の塩を形成させる。水性層を分離し、適切なpH調整によって３−イソクロマノンを再生させる。有機層にパラジウム触媒が保持されて、再循環・再使用される。
本発明の方法の１つの態様において、水不混和性の有機溶媒と、水性層中に溶解するパラジウム触媒を使用するとき、３−イソクロマノンは有機層中に存在し、パラジウム触媒は水性層中に存在する。３−イソクロマノンを単離するために有機層を分離する。残りの水性層を酸性にし、パラジウム触媒を有機溶媒中に抽出する。次いで水性層を廃棄する。有機層を塩基水溶液（aqueous base）で抽出することによりパラジウム触媒を回収してリサイクル・再使用する。水溶性パラジウム触媒を使用するこのタイプの二相カルボニル化プロセスが、C.Kohlpainterによる“J. Mol. Catalysis A: Chem. 116（1997）, 259-267”に記載されている。
担持パラジウム触媒を使用した場合、公知の技術を使用して反応混合物からこれを濾過することができ、これによりリサイクルと再使用が容易になるという利点が得られる。
３−イソクロマノンは、農業用品〔特にストロビルリン（strobilurin）タイプの殺真菌剤、たとえばヨーロッパ特許公開公報第278595号に記載のもの〕の製造における中間体として特に有用である。
以下に実施例を挙げて説明するが、このとき
g＝グラム ml＝ミリリットル
mol＝モル eq＝当量
mmol＝マイクロモル
mol%＝出発物質のモルのパーセントとして表示したモル
M＝モル濃度 ℃＝摂氏温度
gc＝ガスクロマトグラフィー mp＝融点
である。
実施例１
ジクロロメタン（20ml）、重炭酸カリウム（30ml, 2M）、および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（0.2当量）を、室温にて100mlの丸底フラスコに仕込んだ。一酸化炭素を30分穏やかにバブリングしてから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.29g, 8モル%）をジクロロメタン中に溶解して得た溶液をシリンジを使用して加えた。１時間後、α，α’−二塩化ｏ−キシレン（0.53g, 1当量）をジクロロメタン中に溶解して得た溶液をシリンジを使用して加えた。一酸化炭素を反応混合物中に一晩、穏やかに且つ継続的にバブリングした。水性層のpHは9.4であった。有機層を分離し、水で洗浄（2×10ml）することによって、反応混合物に対し精製処理を施した。ガスクロマトグラフィーによる定性分析によれば、出発物質が55%、３−イソクロマノンが15%、そしてトリフェニルホスフィンが29%であった。
実施例２
塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを使用しなかったこと以外は、実施例１に記載の手順を繰り返した。最終的な反応混合物の水性層のpHは9.6であった。有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が20%、３−イソクロマノンが16%、そしてトリフェニルホスフィンが43.7%であった。
実施例３
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（2.2g, 1当量）、重炭酸カリウム（2M, 30ml, 20当量）、及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（0.149g, 0.2当量）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、一酸化炭素をバブリングしながら80℃に加熱した。α，α’−二塩化ｏ−キシレンが融解し、15分後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.29g, 8モル%）を加えた。反応混合物を80℃で４時間加熱してから室温に冷却し、攪拌しながら、そして一酸化炭素をバブリングしながら一晩保持した。反応終点における水性層のpHは8〜9（pH試験紙）であった。有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が26%、および３−イソクロマノンが28%であった。
実施例４
トルエン（36g）、トリフェニルホスフィン（2.1g, 0.4当量）、アリコート336（1.3g, 0.16当量）、重炭酸カリウム（8.48g, 4.2当量）、およびα，α’−二塩化ｏ−キシレン（3.5g, 1当量）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、一酸化炭素を反応混合物中にバブリングしながら75℃に加熱した。一酸化炭素雰囲気下にて、パラジウム/炭素（2%, 2.12g, 0.02当量）を水（10ml）と共に加えた。一酸化炭素を一晩穏やかにバブリングしながら、反応混合物を75℃に保持した。反応混合物を濾過して、パラジウム/炭素固体を除去した。水性層のpHは10.8であった。濾液を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、３−イソクロマノンが９%、および出発物質が2.4%であった。
実施例５
0.212ｇの炭素担持２%パラジウム（0.002当量）と0.21ｇのトリフェニルホスフィン（0.04当量）を使用したこと以外は、実施例４に記載の手順を繰り返した。75℃で30時間後の有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が0.1%、および３−イソクロマノンが35%であった。最終的な水性層のpHは９であった。
実施例６
炭酸カルシウム担持５%パラジウム（0.85g, 0.02当量）とトリフェニルホスフィン（2.1g, 0.4当量）を使用したこと以外は、実施例４に記載の手順を繰り返した。70℃で６時間後のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が25%、および３−イソクロマノンが35%であった。22時間後の有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が２%、および３−イソクロマノンが63%であった。最終的な水性層のpHは９であった。
実施例７
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（7g, 0.04モル）、重炭酸カリウム（16.97g, 0.168モル）、トリフェニルホスフィン（0.1177g, 0.00044モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（58.5g, 0.8モル）、および水（7.2g, 0.4モル）を100mlの丸底フラスコ中に仕込んだ。攪拌しながら一酸化炭素をバブリングし、反応混合物を70℃に加熱した。この温度において、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1418g, 0.0002モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中に溶解して得た溶液を、0.5mlずつ３時間でフラスコ中に注入した。ガスクロマトグラフィー定性分析用に、触媒添加の中間点にてサンプルを抜き取った。３−イソクロマノンは５%であった。攪拌と一酸化炭素の付加を一晩継続し、ガスクロマトグラフィー定性分析用に再び反応混合物をサンプリングした。出発物質は認められず、イソクロマノンは61%であった。反応混合物を濾過し、減圧にて有機層中の溶媒を濾液から除去した。残留油状物をトルエン（60ml）と水（60ml）中に抽出した。層を分離し、有機層から減圧にて溶媒を除去した。得られた琥珀色油状物をジクロロメタン（25ml）中に抽出し、水（2×25ml）で洗浄した。ジクロロメタンを減圧にて除去した。残留油状物から３−イソクロマノンが結晶化した。これをガスクロマトグラフィーにより定量分析したところ、17.7%の単離収率が得られた。
実施例８
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（7.07g, 1.0当量, 0.04モル）をフラスコ中に仕込み、次いでトルエン（85ml）、重炭酸カリウム（16.97g, 4.2当量）、およびアリコート336（1.62g, 0.1当量）を加えた。混合物を攪拌しながら70℃に加熱し、一酸化炭素ガスの流れを30分パージした。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（284mg, 1モル）とトリフェニルホスフィン（233mg, 2.2モル%）のトルエン（5ml）懸濁液を調製し、この１mlずつを20分ごとに反応混合物に加えた。反応混合物を、一酸化炭素流れの雰囲気下にて70℃で17.5時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。脱イオン水（50ml）を加え、有機相を採取し、減圧にて濃縮した。黒色残留物をトルエン/メチルシクロヘキサンから再結晶させて灰色固体を得た。固体（4.07g, 71.1%濃度）と母液（8.99g, 13%濃度）の定量分析によれば、３−イソクロマノンの収率は68%であった。
実施例９
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（3.5g, 1当量）、実施例５からの濾過したパラジウム/炭素（0.28g）、トリフェニルホスフィン（0.21g, 0.04当量）、重炭酸カリウム（8.48g, 4.2当量）、アリコート336（1.3g, 0.16当量）、トルエン（36g）、および水（10ml）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、一酸化炭素をバブリングした。温度を70℃に上昇させ、反応混合物中に一酸化炭素を穏やかにバブリングしながら速やかな攪拌でこの温度を保持した。５時間後の有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が27.5%、および３−イソクロマノンが１%であった。一酸化炭素をバブリングしながら70℃で一晩保持した後の有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が11%、および３−イソクロマノンが11%であった。最終的な反応混合物の水性層のpHは10.4であった。
実施例10
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（3.5g, 1当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1418g, 0.01当量）、トリフェニルホスフィン（0.1165g, 0.022当量）、重炭酸カリウム（8.48g, 4.2当量）、およびポリエチレングリコール400（40g, 5当量）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、反応混合物を70℃に加熱しながら一酸化炭素をバブリングした。70℃で一晩攪拌した後のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が認められず、また３−イソクロマノンが９%（面積%）であった。
実施例11
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（3.5g, 1当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1418g, 0.01当量）、トリフェニルホスフィン（0.1165g, 0.022当量）、重炭酸カリウム（8.48g, 4.2当量）、アリコート336（0.808g, 0.1当量）、およびｔ−アミルメチルエーテル（43.4g）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、反応混合物を70℃に加熱しながら一酸化炭素をバブリングした。70℃で一晩攪拌した後のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が0.1%、および３−イソクロマノンが58.4%（面積%）であった。
実施例12
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（5.0g, 29マイクロモル）、重炭酸カリウム（12.1g, 121マイクロモル）、アリコート336（1.2g, 3マイクロモル）、モンモリロナイト担持パラジウム触媒（0.0641g, 〜0.011マイクロモル）、およびトルエン（52.90g, 574マイクロモル - 下記のように調製）を100mlの三つ口丸底フラスコ中に攪拌（650rpm）しながら仕込んだ。反応混合物を70℃に加熱しながら、一酸化炭素の定常流れを反応混合物中にバブリングした。トリフェニルホスフィン（180.0mg, 0.69マイクロモル）を約３mlのトルエン中に溶解し、反応混合物が所定の温度に達したときに、本溶液をシリンジにより適切な量ずつ30分で加えた。さらに1.5時間後、ガスクロマトグラフィー定性分析用に反応混合物をサンプリングして調べたところ、所望の生成物へはそれほど転化していないことがわかった。さらなるモンモリロナイト担持パラジウム触媒（1.64g, 0.3マイクロモル）を反応混合物に１回で加えた。一酸化炭素をバブリングしながら反応混合物を70℃に保持し、さらに16時間激しく攪拌してからガスクロマトグラフィー定性分析用にサンプリングした。得られた結果によれば、３−イソクロマノン対出発物質の比は＞99:1（面積％）であった。反応混合物を周囲温度に冷却し、一酸化炭素の供給を停止した。
得られたスラリーをGF/Bワットマンフィルター（＃３）を通して濾過し、透明で琥珀色のトルエン溶液（46.78g）をイソクロマノン含量に関して分析した。残留ケークをトルエン（2×10ml）で洗浄し、洗浄液（16.64g）を分析用に保存した。ガスクロマトグラフィー分析（洗浄液を含めて）による３−イソクロマノンのトータルの定量的収率（total quantitative yield）は57.9%であった。水（20ml）とヘキサン（20ml）によるさらなる洗浄の後、黒色固体（回収されたモンモリロナイト担持パラジウム触媒）を吸引によって乾燥し、実施例13において再使用した。
モンモリロナイト担持パラジウム触媒の調製
モンモリロナイトK10（10.0g）を塩化ナトリウム飽和水溶液（57.0g）中にて室温で18時間混合してスラリーにし、これを濾過して湿潤状態の灰色固体を得た。この固体を水（10ml）で洗浄し、吸引によって乾燥した。次いで0.1M塩酸（〜50ml）中で24時間混合してスラリーにし、吸引濾過し、洗浄液のpHが中性になるまで水で洗浄し、そして吸引により乾燥した。洗浄した固体をトルエン（70ml）中でスラリーにし、スラリーを乾燥するために20mlを共沸蒸留によって除去した。２−ジフェニルホスフィノエチルトリエトキシシラン（1.13g, 0.003モル）を一度に加え、反応混合物を48時間加熱還流してから、周囲温度に冷却し、そして吸引濾過した。固体をトルエン（3×50ml）で洗浄してすべての未反応シランを除去し、吸引によって乾燥した。次いでトルエン（50ml）中でスラリーにし、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）（1.20g, 0.003モル）を一度に加えた。スラリーを室温で24時間攪拌してからオレンジ色粉末を濾別し、これをトルエン（3×50ml）で洗浄し、そして吸引によって乾燥した。約８gの固体を回収した。
実施例13
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（5.0g, 29マイクロモル）、重炭酸カリウム（12.1g, 121マイクロモル）、アリコート336（1.2g, 3マイクロモル）、リサイクルの触媒（実施例12からのもの）、およびトルエン（52.9g, 574マイクロモル）を、攪拌しながら100mlの三つ口丸底フラスコ中に仕込んだ。70℃に加熱しながら、反応混合物に一酸化炭素の定常流れをバブリングした。トリフェニルホスフィン（180.9mg, 0.69マイクロモル）を約３mlのトルエンに溶解し、反応混合物が所定の温度に達したときに、本溶液を適切な量ずつシリンジにより30分で加えた。一酸化炭素をバブリングしながら反応混合物を70℃に保持し、さらに15時間激しく攪拌してからガスクロマトグラフィー定性分析用にサンプリングした。得られた結果によれば、３−イソクロマノン対出発物質の比は＞99:1（面積％）であった。反応混合物を周囲温度に冷却し、一酸化炭素の供給を停止した。得られたスラリーをGF/Bワットマンフィルター（＃３）を通して濾過し、透明で琥珀色のトルエン溶液（39.62g）をイソクロマノン含量に関して分析した。残留ケークをトルエン（2×10ml）で洗浄し、洗浄液（15.5g）を分析用に保存した。ガスクロマトグラフィー分析（洗浄液を含めて）による３−イソクロマノンのトータルの定量的収率は49.0%であった。水（20ml）とヘキサン（20ml）によるさらなる洗浄の後、黒色固体（回収されたモンモリロナイト担持パラジウム触媒）を吸引によって乾燥し、実施例14において再使用した。
実施例14
α，α’−二塩化ｏ−キシレン（5.0g, 29マイクロモル）、重炭酸カリウム（12.1g, 121マイクロモル）、アリコート336（1.2g, 3マイクロモル）、リサイクルの触媒（実施例13からのもの）、およびトルエン（52.9g, 574マイクロモル）を、攪拌しながら100mlの三つ口丸底フラスコ中に仕込んだ。70℃に加熱しながら、反応混合物に一酸化炭素の定常流れをバブリングした。トリフェニルホスフィン（186.5mg, 0.7マイクロモル）を約３mlのトルエンに溶解し、反応混合物が所定の温度に達したときに、本溶液を適切な量ずつシリンジにより30分で加えた。一酸化炭素をバブリングしながら反応混合物を70℃に保持し、そして13時間激しく攪拌してからガスクロマトグラフィー定性分析用にサンプリングした。得られた結果によれば、３−イソクロマノン対出発物質の比は87:13（面積％）であった。この反応条件下にてさらに３時間後のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、３−イソクロマノン対出発物質の比は95:5（面積％）であった。この反応条件下にてさらに４時間後のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、３−イソクロマノン対出発物質の比は＞99:1（面積％）であった。反応混合物を周囲温度に冷却し、一酸化炭素の供給を停止した。得られたスラリーをGF/Bワットマンフィルター（＃３）を通して濾過し、透明で琥珀色のトルエン溶液（25.69g）をイソクロマノン含量に関して分析した。残留ケークをトルエン（2×10ml）で洗浄し、洗浄液（16.28g）を分析用に保存した。ガスクロマトグラフィー分析（洗浄液を含めて）による３−イソクロマノンのトータルの定量的収率は54.8%であった。水（20ml）とヘキサン（20ml）によるさらなる洗浄の後、黒色固体（回収されたモンモリロナイト担持パラジウム触媒）を吸引によって乾燥した。
比較例15
本比較例は本発明の一部を構成せず、単に比較のためのものである。本比較例は、カルボニル化用反応混合物のpHを12に上昇させると、酸性化工程を施さなければ３−イソクロマノンは形成されないということを示している。
トルエン（25ml）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1g, 1.1モル%）、トリフェニルホスフィン（0.075g, 2.3モル%）、およびα，α’−二塩化ｏ−キシレン（2.2g, 1当量）を100mlの丸底フラスコ中に仕込み、フラスコを脱気し、一酸化炭素を４回充填した。温度を70℃に上昇させ、水酸化カリウム（1.8%水溶液として）を加えて、反応混合物のpHを9〜9.5に保持した。約0.15当量の水酸化カリウム水溶液を加えた後、pHはほぼ12に安定した。有機層のガスクロマトグラフィー定性分析によれば、出発物質が93%であり、３−イソクロマノンは認められなかった。酸性化した水性層は、出発物資が19.2%であり、３−イソクロマノンが６%であった。
Claims (10)
- 触媒の存在下にてα，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンを一酸化炭素および水と反応させることを含み、このとき反応のpHを７〜11に保持することを特徴とする、３−イソクロマノンの製造法。
- 前記α，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンがα，α’−二塩化ｏ−キシレンである、請求項１記載の製造法。
- 反応のpHを７〜10に保持する、請求項１または２に記載の製造法。
- 反応のpHを８〜10に保持する、請求項１または２に記載の製造法。
- 反応を不活性の有機溶媒の存在下で行う、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造法。
- 反応を大気圧または最高100気圧までの圧力にて行う、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造法。
- 前記触媒がパラジウム触媒である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造法。
- 前記触媒が、α，α’−ジハロゲン化ｏ−キシレンの0.000001〜0.5モル当量の量にて存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造法。
- 相間移動触媒が存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造法。
- 反応を−20℃〜180℃の温度で行う、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造法。
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