KR100661529B1

KR100661529B1 - 3-이소크로마논을 제조하는 방법

Info

Publication number: KR100661529B1
Application number: KR1020017003476A
Authority: KR
Inventors: 존스레이몬드빈센트히본; 위튼앨런존; 화이트제니퍼앤; 리치데이비드존; 필드하우스로빈; 맥코믹커스틴; 니스벳로건톰슨; 에반스폴리차드; 베니콜린존
Original assignee: 신젠타 리미티드
Priority date: 1998-09-18
Filing date: 1999-08-23
Publication date: 2006-12-26
Also published as: KR20010075189A; JP2010180246A; AR024205A1

Abstract

본 발명은 물 및 3차 알콜을 포함하는 액체 매질내에서 입체장애된 아민 염기 및 촉매 존재하에 o-크실렌-α,α'-디할라이드를 카본 모노옥사이드와 접촉시키는 것을 포함하는 3-이소크로마논의 제조 방법에 관한다.

Description

3-이소크로마논을 제조하는 방법{PROCESS FOR PREPARING 3-ISOCHROMANONE}

본 발명은 화학적 방법, 더 구체적으로는 혹종의 농약 제품의 제조에 유용한 3-이소크로마논을 제조하는 방법에 관한다.

3-이소크로마논은 널리 공지된 화합물이며 이의 제조 방법은 다수가 화학적 문헌에 기술되어 있다. 특히, 수소 할라이드 포획제 및 촉매 존재하에 유기 용매내에서 물 및 카본 모노옥사이드와 o-크실렌-α,α'-디할라이드 유도체를 반응시킨 다음 산으로 처리하는 것을 포함하는 한 방법은 제WO97/00850호에 기술되어 있다. 이 방법에서 수소 할라이드 포획제는 바람직하게는 무기 염기이다. 팔라듐-촉매된 카보닐화 반응에서 아민의 사용은 J.Org.Chem.[1993]58, 1538-45 및 미국 제4,713,484호에 기술되어 있다. 그러나 이들 참고문헌은 아세테이트 및 알릴포스페이트의 알콕시카보닐화 및 카복실산 염의 제조에 관한다.

따라서, 본 발명은 촉매 및 입체장애된 아민 염기 존재하에 물 및 3차 알콜을 포함하는 액체 매질내에서 o-크실렌-α,α'-디할라이드를 카본 모녹사이드와 접촉시키는 것을 포함하는 3-이소크로마논의 개선된 제조 방법을 제공한다.

o-크실렌-α,α'-디할라이드 출발 물질은 다음 구조식(I)을 가진다.

[식중, X는 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자임.

o-크실렌-α,α'-디할라이드는 특히 편리한 출발 물질이다.

본 발명 방법은 물 및 3차 알콜을 포함하는 액체 매질내에서 수행한다. 적당한 3차 알콜은 하기 구조식(II))의 1가, 2가 또는 다가 알콜이다:

[식중, R¹, R² 및 R³는 독립적으로 C_1-8-알킬(적당하게는 알킬 및 일반적으로 알킬)이고, R¹, R² 및 R³ 중 하나 이상이 페닐링 또는 하이드록실 그룹으로 임의 치환되며 하이드록실 그룹은 다른 3개의 탄소 원자와 그 자체로 직접 결합하고 있는 탄소 원자에 결합함.

R¹, R² 및 R³가 독립적으로 C_1-8-알킬(여기서, C_1-4-알킬은 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필 및 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함함)이고 R¹, R² 및 R³ 중 하나 이상이 다른 3개의 탄소 원자와 그 자체로 직접 결합하고 있는 탄소 원자에 결합하는 하이드록실 그룹으로 임의 치환된 구조식(II)의 지방족 1가 및 2가 3차 알콜이 특히 주목된다. 예로는 2-메틸 프로판-2-올(tert-부탄올), 2-메틸 부탄-2-올(tert-아밀 알콜), 2,3-디메틸부탄-2-올, 2-메틸 펜탄-2-올, 2-메틸헥산- 2-올 및 3-메틸헥산-3-올, 2,3-디메틸부탄-2,3-디올(피나콜) 및 2,4-디메틸펜탄-2,4-디올이 있다. R¹, R² 및 R³가 독립적으로 C_1-4-알킬인 식(II)의 1가 알콜이 가장 주목되고 있다. 상업적인 면만으로는 tert-부탄올 및 tert-아밀 알콜이 바람직하다.

액체 매질은 통상 3차 알콜의 수용해도에 따라 최소한 반응의 일부동안 2상을 포함할 것이다. 2상이 존재할 경우 격렬한 교반이 바람직하다.

적당하게는 물:3차 알콜의 몰비는 1:50-50:1, 바람직하게는 1:1-20:1, 일반적으로 1:1-10:1, 예를들어 약 2:1-7:1이다.

통상적으로는 o-크실렌-α,α'-디할라이드 출발물질의 양에 대하여 사용하는 물은 몰과량일 것이다. 바람직하게는 물:o-크실렌-α,α'-디할라이드의 몰비는 100:1-1:1, 일반적으로 50:1-4:1, 예를들어 약 30:1-5:1의 범위내일 것이다.

카본 모노옥사이드는 통상적으로는 대기압 또는 100기압 이하, 예를들어 1-10기압의 압력에서 액체 매질내에 분산될 것이다. 선택된 압력은 반응을 수행하는 장치 및 필요한 반응 속도 및 수율에 따라 달라질 것이다.

특히 8(제1, 제2 및 제3 3개 1조)족 금속 촉매, 예를들어 팔라듐, 코발트 또는 아이언 촉매와 같은 혹종의 적당한 카보닐화 촉매를 본 발명 공정에 사용할 수 있을 것이다. 팔라듐 촉매, 예를들어 카본, 실리카 또는 칼슘 카보네이트, 중합체 또는 기타 비활성 고체와 같은 담체 상에 지지되거나 지지되지 않은 상태로 수용성 또는 수불용성일 수 있는 팔라듐(O) 및 팔라듐(II) 촉매가 특히 적당하다. 지지된 촉매는 촉매 회수 및 재순환을 용이하게 하는데 유리하다. 트리페닐포스핀과 같은 리간드를 혹종의 팔라듐 촉매와 함께 사용하거나 수소 또는 다른 적당한 환원제로 촉매를 미리 환원시키는 것이 유리할 수 있을 것이다.

포스핀 착물 형태의 적당한 수용성 팔라듐 촉매는 예를들어 J. Kiji등의 Chem. Lett., 957-960(1988)에 기술되어 있다. 적당한 수불용성 팔라듐 착물은 L. Cassar등의 J. Organometallic Chem., 121(1976), C55-56, DE-A-2526046 및 X.Huang등의 Chem. & Ind., 3 Sep 1990, 548에 기술되어 있는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 포함한다. 팔라듐(II) 촉매된 카보닐화 반응 또한 V. Grushin등의 Organometallics, 12(5), 1890-1901(1993)에 기술되어 있다. 팔라듐-블랙 형태의 지지된 카보닐화 촉매의 사용은 T. Ito등의 Bull. Chem. Soc. Japan, 48(7), 2091-2094(1975)에 기술되어 있다. 팔라듐 촉매를 활성화시키기 위하여 가용성 트리페닐포스핀 리간드를 사용하는 것은 D. Bergbreiter등의 J. Mol. Catalysis, 74(1992), 409-419에 기술되어 있다. 적당한 촉매의 일반적인 예는 팔라듐 클로라이드(고체 또는 염산내 용액 또는 수성 소듐 클로라이드 용액으로서), 디하이드로테트라클로로팔라듐, 디소듐 테트라클로로팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II), 팔라듐/카본, 칼슘 카보네이트 상의 팔라듐 및 Montmorillonite

상의 팔라듐이다. 수용성 촉매 및 리간드를 포함하는 기타 적당한 촉매 및 리간드는 제WO97/00850호에 기술되어 있다. 리간드는 팔라듐의 1000몰 이하의 당량, 적당하게는 1-200 몰당량, 예를들어 10-30몰당량으로 사용할 수 있을 것이다. 사용되는 팔라듐 촉매의 양은 o-크실렌-α,α'-디할라이드의 0.000001-0.5몰 당량일 수 있을 것이다.

트리페닐포스핀과 같은 리간드를 팔라듐 촉매와 함께 사용할 경우, 리간드를 반응기 혼합물에 촉매와 함께 가하거나 촉매-리간드 혼합물을 반응에 사용하도록 미리 제조할 수 있을 것이다. 예를들어 트리페닐포스핀 및 팔라듐 클로라이드(PdCl₂) 또는 소듐 클로로팔라디트(Na₂PdCl₄)의 용융물을 고화시켜 반응에 사용할 수 있도록 분말로 분쇄할 수 있을 것이다. 미리 제조한 촉매-리간드 혼합물은 반응시 카본 모노옥사이드의 흡수를 속도를 높일 수 있어 수율에 이로울 수 있을 것이다. 일반적으로 팔라듐과 인의 몰비는 1:10-1:30 예를들어 1:11 또는 1:22이다.

입체장애된 아민 염기는 통상적으로 둘 이상의 지방족, 바람직하게는 분지된 지방족 또는 지환족 그룹을 가지는 것이거나 N 원자 주위가 입체적으로 밀집되는 방식으로 치환된 지환족 또는 방향족 고리내에 N 원자가 있는 것일 것이다. 일반적으로 이것은 수용해도가 낮고 약 10의 컨주게이트 산의 pK_a를 가질 것이다. 따라서, 이것은 피리딘 또는 치환된 피리딘, 예를들어 2,6-디메틸피리딘과 같은 복소방향족 염기가 될 것이다. 또는 충분히 입체 장애될 것을 조건으로 2차 아민일 수 있을 것이다. 적당한 2차 아민의 예는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘이다. 그러나 바람직하게는 화학식 R¹R²R³N(식중, R¹, R² 및 R³는 독립적으로 C_1-10-알킬(특히 C_1-6-알킬), C_3-6-싸이클로알킬, 아릴(특히 페닐이나 피리딜도 가능) 또는 아릴(C_1-4)알킬(특히 벤질)이거나 R¹, R² 및 R³는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 임의로 제2의 고리 질소 원자를 함유하고 임의로 융합된 1, 2 또는 3개의 5-, 6- 또는 7-원 지환족 고리를 형성함)의 3차 아민이다.

알킬 그룹은 직쇄 또는 분지된 사슬이고 다른 지시가 없는한 1-10, 특히 1-6, 구체적으로 1-4개의 탄소 원자를 함유한다. 예로는 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 있다. 싸이클로알킬 그룹은 3-6개의 탄소 원자를 포함하고 임의로 C_1-6-알킬에 의하여 치환된다. 예로는 싸이클로헥실, 2-메틸싸이클로헥실 및 2-에틸싸이클로헥실이 있다.

화학식 R¹R²R³N의 적당한 3차 아민은 예를들어 N,N-디이소프로필에틸아민(Hunig의 염기), N,N-디메틸아닐린, 트리에틸아민, t-부틸디메틸아민, N,N-디이소프로필메틸아민, N,N-디이소프로필이소부틸아민, N,N-디이소프로필-2-에틸부틸아민, 트리-n-부틸아민, N,N-디싸이클로헥실메틸아민, N,N-디싸이클로헥실에틸아민, N-tert-부틸싸이클로헥실아민, N,N-디메틸싸이클로헥실아민, 1,5-디아자비싸이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비싸이클로[2.2.0]-옥탄 또는 2- 또는 4-디메틸아미노피리딘이다.

통상적으로는 o-크실렌-α,α'-디할라이드 출발물질의 양에 대하여 몰 과량의 입체장애된 아민을 사용할 것이다. 바람직하게는 아민:o-크실렌-α,α'-디할 라이드의 몰비는 10:1-1:1, 일반적으로 5:1-2:1, 예를들어 4:1-2.5:1 범위가 될 것이다. 그러나, 알카리 금속 하이드록사이드, 예를들어 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 무기 염기를 부가적으로 사용한다면 아민:o-크실렌-α,α'-디할라이드의 몰비를 1:1 이하, 심지어 약 1:100 정도로 낮게 감소시킬 수 있을 것이다. 염기의 총량은 o-크실렌-α,α'-디할라이드 1몰당 1몰, 바람직하게는 2몰 이상을 유지하여야 한다.

본 방법을 2-상 시스템으로 수행할 경우, 상 전달 촉매를 포함시키는 것이 유리할 수 있을 것이다. "상 전달 촉매"는 제1 (통상적으로 유기)상내에 최소한 부분적으로 존재하거나 이에 의하여 습윤되며 제1 상내 반응물 및 제2 (통상적으로 수성이나 때때로 고체)상으로부터 제1 상으로 이것이 전달하는 반응물간의 반응을 촉진하는 물질을 의미한다. 반응후 상 전달 촉매는 반응물을 더 전달하도록 방출된다. 상 전달 촉매는 E. V. Dehmlow의 Angewante Chemie, 13(3), 170(1974) Jozef Dockx Synthesis(1973), 441-456 C. M. Starks JACS., (93)1, 1971년 1월 13일, 195-199에 기술되어 있다.

적당하게는 상 전달 촉매는 유기상에 용해할 수 있도록 바람직하게는 부피가 큰 유기 그룹, 통상적으로 알킬 또는 아랄킬 그룹을 함유하는 4차 암모늄 또는 포스포늄염이다. 상기 상 전달 촉매는 각 질소 또는 인 원자에 결합된 탄소 원자의 총수가 4 이상인 테트라알킬 또는 아랄킬(예를들어 벤질) 트리알킬 암모늄 또는 포스포늄염인 것이 바람직하다. 상기 수치가 70을 넘을 경우 이점이 거의 없다. 상기 수치는 16-40인 것이 특히 바람직하다.

4차 암모늄염의 예에는 테트라메틸암모늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 디세틸디메틸암모늄 클로라이드, 옥틸트리부틸암모늄 브로마이드, 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드(Aliquat

336으로 시판), 벤질디메틸라우릴암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 디라우릴디메틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 디에이코실디메틸암모늄 클로라이드가 있다. 4차 포스포늄염의 예로는 세틸트리프로필포스포늄 브로마이드 및 트리페닐에틸포스포늄 브로마이드가 있다. 적당할 수 있는 기타의 상 전달 촉매에는 크라운 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜 변형체가 포함된다. 사용될 경우 상 전달 촉매는 o-크실렌-α,α'-디할라이드의 0.001-0.5 몰당량으로 존재할 수 있을 것이다.

본 방법은 20-120℃, 예를들어 60-100℃, 일반적으로 70-90℃ 범위내의 혹종의 적당한 온도, 예를들어 약 70℃에서 수행할 수 있을 것이다.

반응이 완결된 후, 수성 염기를 가하여 3-이소크로마논을 추출하여 해당 하이드록시산의 염을 얻을 수 있을 것이다. 잔류하는 유기상으로부터 증류법으로 3차 알콜 및 아민을 회수할 수 있을 것이다. 예를들어 염산으로 산성화하여 pH를 적절히 조절하여 수성층으로부터 3-이소크로마논을 재생시키고 크실렌과 같은 적당한 용매내로 추출할 수 있을 것이다. 질소 또는 카본 모노옥사이드와 같은 비활성 기체 하에 탈기된 수성 염기로 염기화하여 타르질 재료의 생성을 감소시킬 수 있을 것이다. 예를들어 3-이소크로마논의 재생 전에 수성 염기층으로부터 증류하여 3차 알콜 및 아민을 회수하여 재사용할 수 있을 것이다. 촉매는 또한 재사용을 위하여 회수할 수 있을 것이다.

반응 말기에 증류로 3-이소크로마논을 회수할 수 있을 것이다. 따라서, 제1 방법에서는, 상기 기술한 바와 같이 반응 혼합물을 알카리 금속 하이드록사이드와 같은 염기로 처리하고 수성층을 분리하고 pH를 조절하여 3-이소크로마논을 재생시켜 크실렌과 같은 적당한 용매내로 추출한다. 이후 유기 추출물을 증류하여 용매를 제거하고 3-이소크로마논을 회수한다. 이와는 다르게, 제2 방법에서는, 반응 말기 혼합물을 산성화하여 아민을 수성상으로 옮긴다. 3-이소크로마논, 3차 알콜 및 촉매를 함유하는 얻어지는 유기상을 증류하여 3차 알콜 및 3-이소크로마논을 분리하여 회수한다. 잔기로부터 촉매를 회수하거나 산성화시 예를들어 파라듐염과 같은 촉매염을 침전시키고 증류전에 여과법으로 회수할 수 있을 것이다.

특히 3-이소크로마논은 농약 제품, 특히 예를들어 제EP-A-278595호에 기술된 바와 같은 스트로빌루린형 살균제의 제조에서 중간물로 유용하다.

본 발명은 다음 실시예로 예시되며 여기서:

g = 그램 gc = 기체 크로마토그래피

mmol = 밀리몰 ℃ = 섭씨 온도

psi = 평방인치당 파운드 JRV = 재킷을 입힌 반응 용기

'bar.g' 단위로 기록된 압력은 절대가 아니라 게이지 측정이다. 따라서, 예를들어 4 bar.g는 5 bar절대에 해당한다.

실시예 1

100ml의 둥근바닥 플라스크에 o-크실렌-α,α'-디클로라이드(7.0g, 39.9mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(15.63g, 119.7mmol), 팔라듐 클로라이드(PdCl₂) 촉매(0.021g, 0.1197mmol), 물(7.18g, 399mmol) 및 트리페닐포스핀(0.47g, 1.76mmol) 및 tert-부탄올(11.9g, 159.6mmol)을 채우고 주사 바늘을 통하여 카본 모노옥사이드를 버블시켰다. 카본 모노옥사이드를 통과시키는 동안 반응 혼합물을 빠르게 교반하면서 70℃로 가열하였다. 3시간후 시료를 정량 gc 분석하여 테스트한 결과는 반응이 완결되었음을 보였다.

반응 혼합물에 소듐 하이드록사이드(100% 강도에서 6.38g) 및 물(16.5g)을 가한 다음 60℃에서 1시간동안 교반한후 유기층A(26.66g) 및 수성층을 분리하였다. 농축염산(35.5% 강도에서 12.31g) 및 o-크실렌(21g)을 수성층에 가하고 60℃에서 1시간동안 교반시킨 다음 크실렌 용액 B(26.94g)및 수성층 C(40.35g)을 분리하였다. 정량 gc 분석한 결과는 3-이소크로마논이 다음과 같이 존재하는 것을 나타내었다:

유기층 A 0.04%(0.18% 수율)

크실렌 용액 B 15.01% (68.48% 수율)

수성층 C 0.2% (1.4% 수율)

3-이소크로마논의 총수율 70.06%

실시예 2

교반기 및 카본 모노옥사이드 충전 시스템이 장착된 310ml PARR 반응기에 팔라듐 클로라이드(0.043g, 0.24mmol), 트리페닐 포스핀(0.93g, 4mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(31g, 240mmol), 물(14.4g, 800mmol), o-크실렌-α,α'-디클로라이 드(14g, 80mmol) 및 tert-아밀 알콜(33.8g, 384mmol)을 채웠다. 교반기를 스위치 온하고 온도를 70℃로 조절하고 압력을 4bar.g(60psig)로 증가시켰다. 카본 모노옥사이드를 사용하여 용기 압력을 60psig로 유지하고 가열/냉각으로 온도를 70-75℃로 유지하였다. 카본 모노옥사이드 흡수가 종결된 후, 압력을 대기압으로 이완시키고 수성 소듐 하이드록사이드(100% 강도에서 12.8g, 320mmol)를 사용하여 유기상으로부터 3-이소크로마논 생성물을 추출하였다. 염산(35.5%에서 7.3g, 200mmol)을 가하여 3-이소크로마논을 재생성시키고 o-크실렌(42.5g, 400mmol)내로 추출하였다. 3-이소크로마논에 대하여 얻어지는 용액을 분석하였더니 16.8%w/w 함유하는 것으로 나타났다. 이것은 크실렌-α,α'-디클로라이드로부터의 3-이소크로마논 수율이 75.4%임을 나타낸다.

실시예 3

o-크실렌-α,α'-디클로라이드(95% 강도에서 14.7g, 80mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(99% 강도에서 31.4g, 250mmol), 디하이드로테트라클로로팔라듐 (H₂PdCl₄) 촉매(53.8% 강도에서 0.1271g, 0.27mm0l)의 수성 용액, tert-아밀 알콜(95% 강도에서 28.2g, 300mmol), 물(14.4g, 800mmol) 및 트리페닐포스핀(99% 강도에서 0.93g, 3.5mmol)을 300ml들이의 Inconel™오토클레이브에 채웠다. 오토클레이브를 카본 모노옥사이드 기체로 5bar.g에서 3번 퍼징하고 최종적으로 압력이 4bar.g가 되게 하였다. 반응 혼합물을 세차게 교반하고(약 900rpm) 70℃로 가열하였다. 일단 반응 혼합물을 70℃에서 약 4시간동안 교반하였을때 압력을 약 4bar.g로 유지하고 카본 모노옥사이드의 흡수율을 기록하였다. 카본 모노옥사이드의 소모가 더이상 관찰되지 않았을때 반응이 완결된 것으로 판단하였다. 이후 반응 혼합물을 40℃ 이하로 빠르게 냉각시키고 채취하여 gc로 출발물질의 존재를 테스트하였다. 개방된 오토클레이브에 일부분씩 물(33g) 및 소듐 하이드록사이드(27.4g, 47% 강도)를 채운 다음 밀봉하고 5bar.g에서 카본 모노옥사이드로 3회 퍼징한 후 최종적으로 압력이 1bar.g가 되게 하였다. 이후 반응 혼합물을 약 1시간동안 1-2bar.g(CO압)하에 60℃에서 교반하였다. 두 상을 고온의 분리기(공기중)에 옮기고 60℃에서 분리하고 다음 작업을 위해 수성상을 빼내었다.

60℃에서 o-크실렌(41.4g) 및 농축 염산(19.8g, 36% 강도)의 교반 용액에 수성상을 조심스럽게 가하였다. 이후 60℃에서 1시간동안 혼합물을 교반한 다음 분리하여 수성 폐스트림 및 생성물인 3-이소크로마논을 함유하는 크실렌 용액을 얻었다; 수율 83.7%.

반복 실험하여 얻은 수율은 83.9%였다.

실시예 4

o-크실렌-α,α'-디클로라이드(95% 강도에서 14.7g, 80mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(99% 강도에서 25.5g, 200mmol), 디하이드로테트라클로로팔라듐 (H₂PdCl₄) 촉매(53.8% 강도에서 0.0586g, 0.126mmol)의 수성 용액, tert-아밀 알콜(14.1g, 163mmol), 물(28.8g, 1600mmol) 및 트리페닐포스핀(95% 강도에서 2.1g, 8.0mmol)을 300ml들이의 Inconel™오토클레이브에 채웠다. 오토클레이브를 카본 모노옥사이드 기체로 5bar.g에서 3번 퍼징하고 최종적으로 압력이 약 4bar.g가 되게 하였다. 반응 혼합물을 약 4시간동안 세차게 교반하고(900rpm) 70℃로 가열하였다. 일단 반응 혼합물을 70℃에서 약 4시간동안 교반하였을때 압력을 약 4bar.g로 유지하고 카본 모노옥사이드의 흡수율을 기록하였다. 카본 모노옥사이드의 소모가 더이상 관찰되지 않았을때 반응이 완결된 것으로 판단하였다. 이후 반응 혼합물을 40℃ 이하로 빠르게 냉각시키고 채취하여 gc로 출발물질의 존재를 테스트하였다. 개방된 오토클레이브에 일부분씩 물(33g) 및 소듐 하이드록사이드(27.4g, 47% 강도)를 채운 다음 밀봉하고 5bar.g에서 카본 모노옥사이드로 3회 퍼징한 후 최종적으로 압력이 1bar.g가 되게 하였다. 이후 반응 혼합물을 약 1시간동안 1-2bar.g(CO압)하에 60℃에서 교반하였다. 두 상을 고온의 분리기(공기중)에 옮기고 60℃에서 분리하고 다음 작업을 위해 수성상을 빼내었다.

60℃에서 o-크실렌(41.4g) 및 농축 염산(19.8g, 36% 강도)의 교반 용액에 수성상을 조심스럽게 가하였다. 이후 60℃에서 1시간동안 혼합물을 교반한 다음 분리하여 수성 폐스트림 및 생성물인 3-이소크로마논을 함유하는 크실렌 용액을 얻었다; 수율 75.8%.

실시예 5

교반기 및 카본 모노옥사이드 충전 시스템이 장착된 310ml PARR 반응기에 o-크실렌-α,α'-디클로라이드(95% 강도에서 14.7g, 80mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(99% 강도에서 29.24g, 224mmol), 디하이드로테트라클로로팔라듐(H₂PdCl₄) 촉매(53.8% 강도에서 0.075g, 0.16mmol), tert-아밀 알콜(99% 강도에서 21.37g, 240mmol), 물(25.2g, 1400mmol) 및 트리페닐포스핀(99% 강도에서 2.11g, 8mmol)을 채웠다. 카본 모노옥사이드로 오토클레이브를 60psi로 가압하고 이 압력을 70℃에서 수행한 반응을 통하여 유지하였다. 카본 모노옥사이드의 소모가 더이상 관찰되지 않을때 반응이 완결된 것으로 판단하였다.

오토클레이브의 내용물을 비이커에 옮기고 여기서 반응 혼합물의 시료를 빼내었다. 오토클레이브를 진공으로 하고 진공치환으로 반응 혼합물을 오토클레이브에 다시 채웠다. 펄 소듐 하이드록사이드(100% 강도에서 12.8g) 및 물(22.32g)로 동일한 비이커에서 소듐 하이드록사이드 용액을 제조하였다. 이것을 또한 진공치환으로 오토클레이브에 옮겼다. 이제 혼합물을 60℃에서 1시간동안 15psi에서 교반한 다음 내용물을 분리 깔때기에 옮겼다. 두 상을 분리하여 수성층(산 작업으로 진행시킴) 및 46.99g의 유기층을 얻었다. 60℃의 크실렌(42.46g) 및 농축 염산(35.5% 강도에서 20.56g)의 교반 혼합물에 수성층을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반시킨 다음 분리하여 수성층(77.56g) 및 크실렌 용액(53.25g)을 얻었다. 정량분석은 유기층내 0.03% 3-이소크로마논 46.99g, 수성층내 0.19%(0.25% 수율) 3-이소크로마논 77.56g 및 크실렌 용액내 18.04%(81.13% 수율) 3-이소크로마논 53.25g, 총 화학 수율 82.5%를 나타내었다.

실시예 6

o-크실렌-α,α'-디클로라이드(95% 강도에서 14.7g, 80mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(99% 강도에서 31.4g, 240mmol, 질소 제거), tert-아밀 알콜(100% 강 도에서 33.8g, 384mmol), 팔라듐 클로라이드(PdCl₂) 촉매(99% 강도에서 0.043g, 0.24mmol)의 수성 용액, 트리페닐포스핀(99% 강도에서 2.12g, 8mmol) 및 물(14.4g, 800mmol, 질소 제거)을 310 Inconel™오토클레이브에 채웠다. 오토클레이브를 카본 모노옥사이드(테크니컬 등급) 기체로 5bar.g에서 3번 퍼징하고 최종적으로 압력이 약 4bar.g가 되게 하였다. 반응액을 1000rpm에서 교반하고 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 약 4시간동안 유지하고 반응전체에 걸쳐 카본 모노옥사이드의 압력을 약 4bar.g로 유지하고 카본 모노옥사이드의 흡수율을 기록하였다. 카본 모노옥사이드의 소모가 더이상 관찰되지 않았을때 반응이 완결된 것으로 판단하였다. 이후 오토클레이브로부터 교반된 반응액 시료를 채취하여 gc로 o-크실렌-α,α'-디클로라이드의 존재를 테스트하였다.

오토클레이브를 60℃로 냉각하고 교반을 중단한 다음 약 1bar.g로 오토클레이브를 벤팅하였다. 이 잔압을 이용하여 반응액(맑은 호박색 단일상)을, 미리 60℃로 하여 질소로 퍼징시킨 재킷을 씌운 반응 용기(JRV)에 배출하였다. JRV에서의 조작 내내 포지티브 질소 흐름을 유지하여 산소 유입을 제거하였다. 질소로 퍼징시킨 평형 적하 깔때기를 통하여 교반된 반응액에 수성 소듐 하이드록사이드(21% 강도에서 60.9g, 질소 탈기)를 가하였다. 얻어지는 액을 약 1시간동안 교반한 다음 상 분리가 일어날 수 있도록 정치하였다. 이것은 상부의 맑은 적색 유기상, 하부의 맑은 적색 수성 염기상 및 중간에 위치한 담흑색 분산액으로 이루어졌다. 하부의 수성 염기상의 무게를 달고 차후의 조작을 위해 저장하 였다. 흑색 분산액은 하부상의 배출시 JRV의 벽에 점착하는 것으로 보여졌다. 이후 공기 유입을 허용하면서 교반된 상부의 유기상으로 공기를 불어넣었다. 1-2분내에 강한 타르질의 유기상이 관찰되어 타르화를 피하기 위하여 조작시 사실상 산소 유입이 필요함을 확인시켜 주었다. 이후 유기상을 배출하였다. 수성 염기상을 60℃로 가열시킨 깨끗한 JRV에 공기로 재유입하고 400rpm에서 교반하였다.

o-크실렌(100% 강도에서 42.5g, 400mmol)을 JRV에 도입한 다음 염산(36% 강도에서 20.3g, 0.2mmol)을 조심스럽게 가하였다. 발연이 뚜렷하였고 액체를 약 1시간동안 교반되도록 하였다. 이후 액체를 60℃에서 정치하여 2상이 분리되도록 하였다. 하부의 맑은 산성 수성상의 중량을 달고 상부의 맑은 적색/호박색의 3-이소크로마논 o-크실렌 용액의 중량을 측정하였다(약 18% w/w). 미리 수거한 유기상, 산성 수성상 및 o-크실렌 용액을 3-크로마논에 대하여 gc 분석하였더니 수율은 유기상이 0.37%, 산성 수성상이 1.56%, o-크실렌 용액 73.9%, 총 75.8%였다.

실시예 7

o-크실렌-α,α'-디클로라이드(95% 강도에서 7.35g, 40mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(99% 강도에서 15.7g, 120mmol), 디하이드로테트라클로로팔라듐 (H₂PdCl₄) 촉매(53.8% 강도에서 0.0651g, 0.126mmol)의 수성 용액, tert-아밀 알콜(95% 강도에서 14.1g, 150mmol), 물(14.4g, 800mmol) 및 트리페닐포스핀(95% 강도에서 1.1g, 4mmol)을 100ml들이 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 용기를 밀봉하고 카본 모노옥사이드 기체로 3번 진공 퍼징하였다. 반응 용기의 내용물을 세 차게 교반하고(900rpm) 혼합물을 통해 카본 모노옥사이드를 지속적으로 버블링시키면서 70℃로 가열하였다. 일단 이 온도에서, 지속적인 버블링을 유지하면서 반응 혼합물을 70℃에서 약 2.25시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 시료를 채취하여 gc로 출발물질의 존재를 테스트하였다.

플라스크에 소듐 하이드록사이드(30.2g, 21% 강도)를 일부 채운 다음 밀봉하였다. 이후 혼합물을 통하여 다시 카본 모노옥사이드를 버블링하였다. 약 1시간동안 지속적으로 버블링시키면서 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 2상을 고온의 분리기(공기중)에 옮기고 60℃에서 분리한 다음 추가 조작을 위하여 수성상을 배출시켰다. 유기상을 싸이클 반응을 위하여 유지시켰다(싸이클 1을 참조하시오).

60℃(공기중)에서 크실렌(20.7g) 및 농축 염산(36% 강도에서 9.9g)의 교반 용액에 수성상을 조심스럽게 가하였다. 60℃에서 1시간동안 혼합물을 교반한 다음 생성물인 3-이소크로마논을 함유하는 크실렌 용액 및 수성 폐스트림을 얻었다.

싸이클 1

100ml의 둥근 바닥 플라스크에 상기에서 얻은 유기상을 채웠다. 상기와 동량의 o-크실렌-α,α'-디클로라이드, 트리페닐포스핀, 물 및 팔라데이트 촉매를 동 플라스크에 채웠다. 용기를 밀봉하고 카본 모노옥사이드 기체로 3회 진공 퍼징하였다. 반응 용기의 내용물을 세차게 교반하고(약 900rpm) 혼합물을 통하여 카본 모노옥사이드를 지속적으로 버블링시키면서 70℃로 가열하였다. 일단 이 온도에 이르면, 지속적인 버블링을 유지하면서 반응 혼합물을 약 2시간동안 70℃에서 교반 하였다. 반응 혼합물의 시료를 채취하여 gc로 출발물질의 존재를 테스트하였다.

플라스크에 소듐 하이드록사이드(30.2g, 21% 강도)를 일부 채운 다음 밀봉하였다. 이후 혼합물을 통하여 다시 카본 모노옥사이드를 버블링하였다. 약 1시간동안 지속적으로 버블링시키면서 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 2상을 고온의 분리기(공기중)에 옮기고 60℃에서 분리한 다음 추가 조작을 위하여 수성상을 배출시켰다. 유기상을 싸이클 반응을 위하여 유지시켰다(싸이클 2를 참조하시오).

60℃(공기중)에서 크실렌(20.7g) 및 농축 염산(36% 강도 9.9g)의 교반 용액에 수성상을 조심스럽게 가하였다. 60℃에서 1시간동안 혼합물을 교반한 다음 생성물인 3-이소크로마논을 함유하는 크실렌 용액 및 수성 폐스트림을 얻었다.

싸이클 2

100ml의 둥근 바닥 싸이클 1에서 얻은 유기상을 채웠다. 상기와 동량의 o-크실렌-α,α'-디클로라이드, 트리페닐포스핀 및 물을 동 플라스크에 채웠다. 용기를 밀봉하고 카본 모노옥사이드 기체로 3회 진공 퍼징하였다. 반응 용기의 내용물을 세차게 교반하고(900rpm) 혼합물을 통하여 카본 모노옥사이드를 지속적으로 버블링시키면서 70℃로 가열하였다. 일단 이 온도에 이르면, 지속적인 버블링을 유지하면서 반응 혼합물을 약 2시간동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 시료를 채취하여 gc로 출발물질의 존재를 테스트하였다.

플라스크에 소듐 하이드록사이드(30.2g, 21% 강도)를 일부 채운 다음 밀봉하였다. 이후 혼합물을 통하여 다시 카본 모노옥사이드를 버블링하였다. 약 1시 간동안 지속적으로 버블링시키면서 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 2상을 고온의 분리기(공기중)에 옮기고 60℃에서 분리한 다음 추가 조작을 위하여 수성상을 배출시켰다(주: 이 시점에서 타르상이 관찰됨).

수율: 초기 실험 82.3%; 싸이클 1 69.9%; 싸이클 2 73.7%.

실시예 8

o-크실렌-α,α'-디클로라이드(98.3% 강도에서 14.24g, 80mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(99% 강도에서 31.33g, 240mmol, 질소 제거), t-아밀 알콜(99% 강도에서 21.37g, 240mmol), 물(28.8g, 1600mmol) 및 하기하는 바와 같이 미리 제조한 촉매 혼합물(3.52mmol 트리페닐포스핀 및 0.16mmol 촉매를 얻기 위하여 1.065g)을 310ml Hastelloy™오토클레이브에 채웠다. 오토클레이브를 카본 모노옥사이드(프리미엄 등급) 기체로 75psi에서 3번 퍼징하고 최종적으로 압력이 30psi가 되게 하였다. 반응액을 1000rpm에서 교반하고 70℃로 가열하였다. 반응 전체에 걸쳐 반응 온도를 70℃로 압력을 30psi로 유지하였다. 카본 모노옥사이드의 소모가 더이상 관찰되지 않았을때 반응이 완결된 것으로 판단하였다. 용기를 15psi로 벤팅하고 혼합물을 100℃로 가열하여 팔라듐의 침전을 용이하게 하였다. 반응물을 1시간동안 100℃, 500rpm에서 교반한 다음 질소 블랭킷을 씌운 JRV에 옮겼다. JRV에 수성 소듐 하이드록사이드(21% 강도에서 60.59g)를 가하고 질소 블랭킷을 유지 하면서 1시간동안 60℃에서 교반하였다. 분리하여 추가 조작을 위해 보유되는 하부의 수성층 및 상부의 유기층(48.32g)을 얻었다. 수성층을 크실렌(42.46g) 및 농축 염산(35.5% 강도에서 20.56g)과 함께 용기에 다시 채웠다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한 다음 하부의 수성층(97.0g; 3-이소크로마논 강도 0.22%; 수율 1.8%) 및 상부의 3-이소크로마논의 크실렌 용액을 얻었다(52.59g; 3-이소크로마논 강도 17.84%; 수율 79.15%). gc 정량 분석에 의한 총 화학 수율은 80.95%이다.

미리제조된 촉매 혼합물의 제조

가지 셋 달린 100ml들이 둥근 바닥 플라스크에 트리페닐포스핀(10.1010g, 38.1mmol)을 채우고 빠르게 교반하면서 90℃로 가열하여 용융물을 얻었다. 소듐 클로로팔라디트(Na₂PdCl₄) 용액(1.4594g, 1.732mmol)을 용융물에 한방울씩 가하고 촉매 혼합물이 황색 슬러리로서 생성될때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 촉매를 고화하였다. 고체를 플라스크에서 분리하여 모르타르 및 페스틀을 사용하여 분말화하였다. 이 촉매를 상기 카보닐화 반응에 직접 사용하였다. 100%의 정량적 화학 수율을 가정할때 촉매의 팔라듐 강도는 1.60% w/w(팔라듐 대 인의 몰비 1:22)였다.

실시예 9

1barG 압력의 질소를 사용하여 반응 용기를 여러번 퍼징 및 벤팅하였다. 반응기 용기에 t-아밀 알콜(48kg, 0.55kg mol), 탈염수(92kg, 5kg mol), o-크실렌- α,α'-디클로라이드(45kg, 0.25kg mol), 잔류하는 o-크실렌-α,α'-디클로라이드를 라인 워시하기 위한 t-아밀 알콜(10kg, 0.11kg mol)을 채우고 다음 방법으로 가하기 전에 팔라듐 클로라이드-트리페닐포스핀 촉매종을 제조하였다.

촉매의 제조

2-리터들이 반응 용기에 트리페닐포스핀(1.50kg, 0.0057kg mol)을 채우고 빠르게 교반하면서 90℃로 가열하여 용융물을 제조하였다. 염산 용액(0.125kg, 0.00025kg mol)내 팔라듐 클로라이드를 상기 용융물에 한방울씩 가하고 촉매가 황색 슬러리로 생성될때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 2-리터들이 반응 용기를 열원에서 분리하고 황색 슬러리를 피렉스 접시에 부었다. 촉매는 용이하게 고화되었고 반응에서 분말로 사용하기 위하여 모르타르 및 패스틀을 사용하여 차후 분쇄하였다. 트리페닐포스핀(1.5kg, 0.0057kg mol)을 2차로 충전하여 상기 절차를 반복하였고 100% 촉매의 정량 화학 수율을 가정할때 팔라듐 강도는 1.66%였다.

1barG의 압력에서 질소를 사용하여 반응기 용기를 4회 퍼징 및 벤팅하였다. 반응기 용기에 N,N-디이소프로필에틸아민 및 잔여 N,N-디이소프로필에틸아민(99kg, 0.75kg mol)의 라인 워시용으로 t-아밀 알콜(10kg, 0.11kg mol)을 채웠다. 1barG의 압력에서 질소를 사용하여 반응기 용기를 4회 퍼징 및 벤팅한 다음 4barG의 압력에서 카본 모노옥사이드를 사용하여 2회 퍼징 및 벤팅하였다. 카본 모노옥사이드하에 반응기 용기를 3-3.5barG의 압력에서 40℃로 가열하였다. 반응에서 생긴 발열열이 배취 온도를 70℃로 상승시켰다. 이후 카본 모노옥사이드 흡수가 멈출때까지(약 10kg) 가압된 고온의 물을 사용하여 배취를 70℃±5℃로 조절하였다. 카본 모노옥사이드를 대기중에 배출하여 반응기 용기의 압력을 감소시키고 반응기 용기의 온도를 40℃로 감소시켰다. 1barG의 압력에서 질소를 사용하여 반응기 용기를 4회 퍼징 및 벤팅하였다. gc로 반응기 용기의 내용물을 분석하여 반응의 끝을 알아보았다.

4barG의 압력에서 카본 모노옥사이드를 사용하여 반응기 용기를 2회 퍼징 및 벤팅하고 카본 모노옥사이드를 사용하여 1barG의 압력하에 두었다. 반응 용기를 100℃로 가열하고 이온도에서 1시간동안 유지시키고 카본 모노옥사이드를 대기중으로 벤팅하여 반응 용기의 압력을 감소시켰다. 반응 용기를 55-60℃로 냉각시키고 1barG 압력의 빌소를 사용하여 4회 퍼징 및 벤팅하였다. 반응 용기에 탈염수(108kg, 6kg mol) 및 47% 소듐 하이드록사이드(87kg, 1.025kg mol)를 채웠다. 반응 용기를 55-60℃에서 30분간 유지시킨 다음 교반을 멈추고 내용물을 1시간동안 정치시켰다. 하부의 수성상을 분리하여 Pall 스크리닝 카트리지를 통하여 여과하고 교반을 개시한 후 유기상을 흙드럼에 배출하였다.

증류물의 외관 변화가 뚜렷해질때까지 55℃의 온도에서 50mmHg 진공하에 수성상을 증류하였다. 이후 증류물을 흙드럼에 배출하였다. 부가시 내내 반응기 용기 온도를 55-60℃로 유지시키면서 남은 수성상에 o-크실렌(130kg, 1.28kgmol) 및 염산(65kg, 0.64kgmol)을 채웠다. 반응 용기를 55-60℃에서 1시간동안 교반시킨 다음 pH(2미만)를 분석하였다. 이후 교반을 멈춘후 내용물을 1시간동안 정치시키고 수성상 및 o-크실렌 상을 개별적인 흙드럼에 분리시켰다. o-크실렌(166.5kg)내 3-이소크로마논을 분석하였더니 18.37% w/w 강도(100% 중량에 서 30.59kg)인 것으로 나타났다. 이것은 분리된 수율이 82.58%임을 나타낸다. 이 방법의 화학적 수율을 분석하였더니 84.53%였다.

Claims

물 및 2-메틸부탄-2-올 또는 2,3-디메틸부탄-2,3-디올인 3차 알콜을 포함하는 액체 매질 내에서 팔라듐 촉매 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 o-크실렌-α,α'-디할라이드를 카본 모노옥사이드와 접촉시키는 것을 포함하며, N,N-디이소프로필에틸아민:o-크실렌-α,α'-디할라이드의 몰비가 5:1 내지 2:1이고 물:3차 알콜의 몰비가 1:1 내지 10:1인 3-이소크로마논의 제조 방법.
제1항에 있어서, o-크실렌-α,α'-디할라이드가 o-크실렌-α,α'-디클로라이드인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 3차 알콜이 2-메틸부탄-2-올인 방법.
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제1항 또는 제2항에 있어서, 물:o-크실렌-α,α'-디할라이드의 몰비가 50:1 내지 4:1인 방법.
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제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매가 o-크실렌-α,α'-디할라이드의 0.000001 - 0.5몰당량의 양으로 존재하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 팔라듐에 대한 인의 몰당량이 1 - 200몰 범위가 되도록 트리페닐포스핀 리간드를 팔라듐 촉매와 함께 사용하는 방법.
제12항에 있어서, 트리페닐포스핀 리간드 및 팔라듐 촉매를 미리 제조한 혼합물의 형태로 사용하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상 전달 촉매가 존재하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 20 - 200 ℃의 온도에서 수행하는 방법.