JP4400935B2 - ３−イソクロマノンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、化学的方法に関し、さらに詳しくはある種の農業製品の製造に有用な３−イソクロマノンの製造方法に関する。
３−イソクロマノンはよく知られた化合物であり、多数の合成法が化学文献に記載されている。特に、有機溶媒中、触媒とハロゲン化水素捕捉剤の存在下に、ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物誘導体を、一酸化炭素と水とに反応させ、次いで酸で処理することを含む方法がＷＯ９７／００８５０に記載されている。この方法では、ハロゲン化水素捕捉剤は好ましくは無機塩基である。パラジウム触媒のカルボニル化反応においてアミンを使用することはJ.Org.Chem.[1993]58,1538-45及び米国特許第4,713,484号に記載されている。しかしながら、これらの文献はアリルホスフェート及びアセテートのアルコキシカルボニル化、並びにカルボン酸塩の製造に関するものである。
従って、本発明によると、触媒とヒンダードアミン塩基（hindered amine base）の存在下に、ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物を一酸化炭素と２相液体媒質中で接触させ、ここで１相は水相であり、もう１相は水非混和性であることを含む３−イソクロマノンの改良された製造法を提供する。
ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物出発物質は以下の一般式をもつ：
（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子、特に塩素又は臭素である）。ο−キシレン−α、α’−ジクロリドが特に好ましい出発物質である。
本発明の方法は２相液体媒質中で実施し、ここで１相は水相であり、もう１相は便宜的には水非混和性の有機溶媒を含む。いかなる適当な水非混和性有機溶媒でも使用できる。例としては、飽和又は芳香族の炭化水素又はそのハロゲン化誘導体、例えば塩化又は臭化誘導体、例えば塩化メチレン、トルエン又はクロロ−もしくはフルオロ−ベンゼンである。キシレンが製造の観点から特に便利である。ヒンダード塩基が液体で水非混和性であるときは、更に追加の溶媒を用いる必要がなく、それ自体が溶媒として作用する。この方法で用いることのできる塩基の例としてはN,N-ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
しかしながら、２相液体媒質に１又はそれ以上の別の水非混和性溶媒もしくは水混和性溶媒を含めることが便利である。ただし、少なくとも２相が維持され、その一方が水相である。
水：水非混和性溶媒の適当なモル比は１：５０から５０：１であり、好ましくは１：１から１０：１であり、そして典型的には１：１から３：１であり、例えば約５：２である。
ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物出発物質の量に関連して、通常モル過剰の水を用いるのが好ましい。好ましくは水：ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物のモル比は１００：１から１：１であり、典型的には２０：１から５：１であり、例えば約１０：１の範囲である。
一酸化炭素は通常周囲圧力、又は１００気圧までの圧力、例えば１から１０気圧で２相媒質中に分散される。選択する圧力は反応を実施する装置及び必要とする反応速度と収率に依存する。
本発明の方法ではあらゆる適切なカルボニル化触媒を用いることができ、特に第VIII族（第１、第２及び第３の三つ組元素）金属触媒、例えばパラジウム、コバルト又は鉄触媒を使用できる。特に好ましいのはパラジウム触媒、例えばパラジウム（０）及びパラジウム（ＩＩ）触媒であり、これは水溶性もしくは水不溶性であってよく、担体、例えば炭素、シリカもしくは炭酸カルシウム、ポリマーもしくはその他の不活性固体に支持されていてもよく、又は支持されていなくてもよい。支持された触媒は触媒の回収とリサイクルが可能であるという利点がある。トリフェニルホスフィンなどのリガンドをある種のパラジウム触媒と結合して用いてもよく、あるいは水素もしくはその他の適切な還元剤で触媒を予め還元しておくことも有利である。
ホスフィン複合体の形をした適切な水可溶性パラジウム触媒は例えばJ.Kiji et al.,Chem.Lett.,957-960(1988)に記載されている。適切な水不溶性パラジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含み、これはL.Cassar et al.,J.Oeganometallic Chem.,121(1976),C55-56,DE-A-2526046及びX.Huang et al.,Chem.&Ind.,3 Sep 1990,548に記載されている。パラジウム（ＩＩ）触媒によるカルボニル化反応もV.Grushin et al.,Organometallics,12(5),1890-1901(1993)に記載されている。パラジウム−ブラックの形での支持されたカルボニル化触媒の使用については、T.Ito et al.,Bull.Chem.Soc.Japan,48(7),2091-2094(1975)に記載されている。パラジウム触媒を活性化するための可溶性トリフェニルホスフィンリガンドの使用はD.Bergbreiter et al.,J.Mol.Catalysis,74(1992),409-419に記載されている。適切な触媒の典型的な例は、塩化パラジウム、ジヒドロテトラクロロパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウム／炭素、パラジウム／炭酸カルシウム及びパラジウム／MontmorilloniteTMである。水可溶性のものを含むその他の適切な触媒及びリガンドはＷＯ９７／００８５０に記載されている。リガンドはパラジウムの１０００モル当量まで、そして好ましくはパラジウムの１から２００モル当量の範囲で用いられる。使用するパラジウム触媒の量はο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物の０．０００００１から０．５モル当量の範囲である。
ヒンダードアミン塩基は通常、少なくとも２つの脂肪族、好ましくは分岐脂肪族基もしくは環式脂肪族基をもつものであるか、あるいはＮ原子が環式脂肪族もしくは芳香族環中にあるものであって、Ｎ原子の周囲に立体的集中（steric crowding）が誘導されるように置換されているものである。典型的には、水可溶性が低く、約１０の共役酸（conjugate acid）のｐＫaをもつ。従って、ピリジンもしくは置換ピリジン、例えば２，６−ジメチルピリジンのようなヘテロ芳香族塩基である。あるいは十分に立体的に障害されていることを条件として、第二アミンであってもよい。適切な第二アミンの例は２，２，６，６−テトラメチルピペリジンである。しかしながら、好ましくは式Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎの第三アミン（式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は独立にＣ1-10アルキル（特にＣ1-6アルキル）Ｃ3-6シクロアルキル、アリール（特にフェニルであるが、ピリジルでもよい）もしくはアリール（Ｃ1-4）アルキル（特にベンジル）であるか、又はＲ1，Ｒ2及びＲ3の２つもしくは３つがそれらが結合する窒素原子と一緒になって１つ，２つもしくは３つの５−、６−もしくは７−員の脂環式環（縮合していてもよく、第二の環窒素原子をもっていてもよい）を形成する）である。
アルキル基は特記しない限り直鎖もしくは分岐鎖であり、１から１０個、特に１から６個、とりわけ１から４個の炭素原子を含む。例としては、メチルエチル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。シクロアルキル基は３から６個の炭素原子を含み、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。例としては、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル及び２−エチルシクロヘキシルがある。
適切な式Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎの第三アミンは例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、トリエチルアミン、t-ブチルジメチルアミン、N,N-ジイソプロピルメチルアミン、N,N-ジイソプロピルイソブチルアミン、N,N-ジイソプロピル-2-エチルブチルアミン、トリ-n-ブチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルエチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2.]-オクタン又は2-もしくは4-ジメチルアミノピリジンである。
通常ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物出発物質の量に対してヒンダードアミン塩基をモル過剰で使用する。アミン：ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物の好ましいモル比は１０：１から１：１、典型的には５：１から２：１、例えば４：１から２．５：１の範囲である。
本発明の方法は２相系で行うので、相転移触媒を含めるのが有利である。「相転移触媒」の用語は、少なくとも部分的に第１相（通常は有機相）に存在もしくはこれによって湿潤されるものであり、第１相中の反応体と、第２相（通常は水相であるがときには固体）から第１相に移る反応体との間の反応を促進する物質を意味する。反応後、相転移触媒はさらに反応体を転移させるために放出される。相転移触媒は、E.V.Dehmlow,Angewante Chemie(International Edition),13(3),170(1974)に総説が記載されている。その他の総説には、Jozef Dockx,Synthesis(1973),441-456及びC.M.Starks,JACS.,(93)1,Jan 13 1971,195-199に載っている。
好適には、相転移触媒は四級アンモニウムもしくはホスホニウム塩で、好ましくは嵩高い有機基、通常はアルキルもしくはアラルキル基を含んで、有機相に可溶性としたものである。相触媒はテトラアルキルもしくはアラルキル（例えばベンジル）トリアルキルアンモニウムもしくはホスホニウム塩が好ましく、その中の各窒素もしくはリン原子と結合する炭素の合計数は少なくとも４である。この数が７０より大きいとほとんど利点がない。この数が１６から４０の範囲であることが特に好ましい。
四級アンモニウム塩の例としては、テトラメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ジセチルジメチルアンモニウムクロリド、オクチルトリブチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド（AliquatTM336の商標名で市販されている）、ベンジルジメチルラウリルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ジラウリルジメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド及びジエイコシルジメチルアンモニウムクロリドがある。四級ホスホニウム塩の例としては、セチルトリプロピルホスホニウムブロミド及びトリフェニルエチルホスホニウムブロミドである。その他の適切な相転移触媒にはクラウンエーテル及びポリエチレングリコール改変体が含まれる。使用するときには、相転移触媒はο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物の０．００１から０．５モル当量の範囲の量で存在する。
本発明の方法は２０℃から１２０℃のあらゆる適切な温度、好ましくは６０℃から１００℃、典型的には７０℃から９０℃、例えば約７０℃で行うことができる。
反応が完了したら、反応混合物を濾過して、水相と有機相を分離する。水相中の３−イソクロマノンは例えばジクロロメタンを用いる溶媒抽出と、溶媒の留去によって単離できる。有機相中の３−イソクロマノンは水性塩基を加えて対応するオキシ酸（hydroxy acid）の塩を形成することによって抽出できる。水相を分離し、３−イソクロマノンを適当なｐＨ調整によって再生する。パラジウム触媒が有機相に可溶である場合には、有機相をリサイクル用に保持して再使用する。
水相に可溶であるパラジウム触媒を用いるときは、有機相を分離して３−イソクロマノンを分離し、水相を酸性にしてパラジウム触媒を有機溶媒に抽出する。水性塩基で有機相を抽出することによってパラジウム触媒を回収してリサイクル、再使用する。水溶性のパラジウム触媒を用いるこの型の２相カルボニル化法は、C Kohlpaintner,J.Mol.Catalysis A:Chem.116(1997)259-267に記載されている。
支持されたパラジウム触媒を用いる利点は、公知の技術を用いて反応混合物から触媒を濾過できることであり、これによってリサイクル、再使用が可能となる。
３−イソクロマノンは農業産物、特にストロビルリン（strobilurin）型の殺真菌剤、例えばＥＰ−Ａ−２７８５９５に記載のものの製造中間体としてとりわけ有用である。
本発明を以下の実施例で説明するが、その中で以下の略号は次のものを示す：
ｇ＝グラム ｍｌ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル ℃＝摂氏
Ｍ＝モル ｍｐ＝融点
ｇｃ＝ガスクロマトグラフィー ｒｐｍ＝１分当たりの回転
ＯＤＣＸ＝ο−キシレン−α，α’−ジクロリド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン ＭＲ＝モル比
Ｗｔ＝重量 Ａｃｔ＝実際の
Ｓｔｒ＝強度
[(CH3)2CH]2NC2H5=N,N-ジイソプロピルエチルアミン（Hunigの塩）
(Ph3P)2PdCl2=ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ph3P=トリフェニルホスフィン
“bar.g”単位で表した圧力はゲージ圧であり、絶対圧ではない。従って、例えば4bar.gは絶対圧５バールに等しい。
実施例１−５
以下の一般的方法を用いた。
記載する全ての物質を１００ｍｌの丸底フラスコに入れて，６５０ｒｐｍで撹拌した。７０℃に加熱しながら反応混合物に一酸化炭素ガス流を連続的に導入した。反応混合物をこの温度の維持し、時々サンプルを取り出してο−キシレン−α、α’−ジクロリドと３−イソクロマノンの存在量を分析した。
反応が完了したと判断したら、反応混合物を焼結ガラス漏斗（３番）で濾過し、残渣をキシレン（20ml）と、いくつかの場合には水（5ml）で洗浄した。濾液の水相と有機相を分離した。水相に水（25ml）を加えると細かい白色又はピンクの固体が沈殿した。生成物を水相からＤＣＭ（2x25ml）で抽出した。漏斗の残渣サンプル、有機相、水相及びＤＣＭ抽出物を定量ｇｃ分析に付した。
実施例１（１％触媒、２．２％Ｐｈ3Ｐ）
定量ｇｃ分析によって検出した全３−イソクロマノンの合計化学収量は６８％であった。
実施例２（０．１％触媒、５０％Ｐｈ3Ｐ）
定量ｇｃ分析によって検出した全３−イソクロマノンの合計化学収量は５１％であった。
実施例３（０．１％触媒、１０％Ｐｈ3Ｐ）
定量ｇｃ分析によって検出した全３−イソクロマノンの合計化学収量は３７％であった。
実施例４（０．３％触媒、２５％Ｐｈ3Ｐ）
定量ｇｃ分析によって検出した全３−イソクロマノンの合計化学収量は６７％であった。
実施例５（塩基添加量減少）
定量ｇｃ分析によって検出した全３−イソクロマノンの合計化学収量は９１％であった。
実施例６
１００ｍｌの丸底フラスコに、ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（7.07g,0.0404mol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（21.4g,0.164mol）、キシレン（17.16g,0.16mol）、脱イオン水（7.2g,0.4mol）、パラジウム／MontmorilloniteTM触媒（0.2g，約0.04mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.26g,9.8x10-4mol）を入れた。反応混合物に注射針で一酸化炭素ガスをゆっくり連続的に導入した。反応混合物の温度を７０℃に上げて、激しく撹拌しながら３０分間７０℃に維持した。定量ｇｃ分析で試験したサンプルは１％以下の出発物質領域と、５１．２％の３−イソクロマノン領域を示した。反応混合物を室温まで冷却し、支持体上のパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を濾取し去った。濾液層を分離し、ｇｃによる定量分析に付すと有機相に３６．８％収率の３−イソクロマノンが、水相に５％収率の３−イソクロマノンが認められた。
実施例７
１００ｍｌの丸底フラスコに、ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（7.07g,0.0404mol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（21.4g,0.164mol）、パラジウム／MontmorilloniteTM触媒（2.0g，約0.4mmol）、キシレン（17.16g,0.16mol）、脱イオン水（7.2g,0.4mol）、及びトリフェニルホスフィン（2.6g,9.8x10-3mol）を入れて、反応混合物に注射針で一酸化炭素ガスを導入した。一酸化炭素ガスをゆっくり導入しながら反応混合物の温度を７０℃に上げて、７０℃で５時間維持した。定量ｇｃ分析で試験したサンプルは１％以下の出発物質領域と、５９．９％の３−イソクロマノン領域を示した。２０時間後に反応混合物を室温まで冷却し、支持体上のパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を濾取し去った。濾液層を分離し、ｇｃによる定量分析に付すと有機相に４８％収率の３−イソクロマノンが、水相に１１．６％収率の３−イソクロマノンが認められた。
実施例８
１００ｍｌの丸底フラスコに、ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（7.07g,0.0404mol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（21.4g,0.164mol）、実施例７からリサイクルしたパラジウム／MontmorilloniteTM触媒（2.0g,1％）、キシレン（17.16g,0.16mol）、脱イオン水（7.2g,0.4mol）、及びトリフェニルホスフィン（2.6g,9.8x10-3mol）を入れた。反応混合物に注射針で一酸化炭素ガスを導入し、混合物の温度を７０℃に上げて、一酸化炭素をゆっくり連続的に導入しながら２０時間激しく撹拌した。定量ｇｃ分析で試験したサンプルは１％以下の出発物質領域と、６２％の３−イソクロマノン領域を示した。反応混合物を室温まで冷却し、支持体上のパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を濾取し去った。濾液層を有機相と水相に分離し、重量を測定し、ｇｃ分析によるイソクロマノン強度の定量に付した。結果は、有機相に４７．７％収率の３−イソクロマノンが、水相に１１．７％収率の３−イソクロマノンが認められた。濾取したパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を実施例９で用いた。
実施例９
実施例８と同じ方法を用いたが、実施例８からリサイクルしたパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を用いた。２０時間後の定量ｇｃ分析によると、１％以下の出発物質領域と、４４．１％の３−イソクロマノン領域を示した。有機相には４８．６％収率の３−イソクロマノンが、水相には７．５％収率の３−イソクロマノンが定量ｇｃ分析で認められた。濾取したパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を実施例１１で用いた。
実施例１０
実施例８と同じ方法を用いたが、実施例９からリサイクルしたパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を用いた。２０時間後の定量ｇｃ分析によると、１％以下の出発物質領域と、４４．７％の３−イソクロマノン領域を示した。有機相には５２．３％収率の３−イソクロマノンが、水相には９．４％収率の３−イソクロマノンが定量ｇｃ分析で認められた。
実施例１１
１００ｍｌの三頸丸底フラスコに、ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（7.10g,41mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（21.40g,164mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（286.3mg,0.4mmol）、水（7.2g,400mmol）、キシレン（20ml,160mmol）、及びトリフェニルホスフィン（238.4mg,0.9mmol）を撹拌しながら入れた。真空下で脱ガス（３回）した後、混合物を７０℃に加熱しながら、一酸化炭素流をゆっくり導入した。一酸化炭素を導入しながら反応混合物を７０℃に維持し、２４時間激しく撹拌した（６５０ｒｐｍ）後、サンプルを定量ｇｃ分析した。領域％で３−イソクロマノン対出発物質の比は＞９９：１であった。反応混合物を室温まで冷却し、濾取し、キシレン（10ml）で洗浄した。濾液層を分離して有機相と水相を得た。ｇｃ分析による３−イソクロマノンの合計定量収率（有機相と水相）は７８．８％であった。
実施例１２−２１
ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（14.0g,0.08mol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（31.35g,0.24mol）、パラジウム（ＩＩ）クロリド触媒（0.148g,0.8mmol）、ο−キシレン（34.0g,0.32mol）、水（14.4g,0.8mol）及びトリフェニルホスフィン（1.0g,4.0mmol）を３００ｍｌのInconelTMオートクレーブに入れた。この容器に一酸化炭素ガスで３回（5bar.gで）脱ガスし、最終的に約4bar.gの圧力とした。反応容器の内容物を激しく撹拌（約９００ｒｐｍ）し、７０℃に加熱した。この温度になったら、反応混合物を７０℃で３−４時間攪拌し、圧力は約4bar.gに維持し、一酸化炭素の取り込み速度に注目した。一酸化炭素の消費が見られなくなったら、反応は完了したと判断された。反応混合物を次いで４０℃以下に急冷し、サンプル中の出発物質の存在をｇｃで試験した。
水（33g）と水酸化ナトリウム（47%強度で27.4g）を開いたオートクレーブに一度に入れて、封をし、これに一酸化炭素ガスを３回（5bar.gで）導入し、最終的に圧力を1bar.gとした。約1-2bar.g（ＣＯ圧）で約１時間、反応混合物を６０℃で撹拌した。反応混合物を熱セパレーター（空気中）に移して、水相と有機相に６０℃で分離した。水相を、キシレンと濃塩酸の撹拌溶液中に６０℃（空気中）で注意深く加えることによって、抽出してさらに精製した。混合物を次いで０℃で１時間撹拌した後、分離すると、水性の廃棄流と生成物である３−イソクロマノンを含むキシレン溶液とが得られた。キシレン溶液を反応容器に直接再投入して実施例１３で使用するためにリサイクルした。
ＯＤＣＸ、トリフェニルホスフィン及び水を、先の実施例からリサイクルした有機相を含むオートクレーブに入れること以外は同じ方法を用いて実施例１３から２１を実施した。”リサイクル”した９つの実施例のうちの唯一の相違は実施例１７でN,N-ジイソプロピルエチルアミン塩基を加えたことである。３−イソクロマノンの収率は以下の通りであった。
実施例２２
ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（14.7g,80mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（31.4g,240mmol）、液体ジヒドロテトラクロロパラジウム（Ｈ2ＰｄＣｌ4）触媒（0.3723g,0.8mmol）、ο−キシレン（34.0g,320mmol）、水（14.4g,800mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.93g,4.0mmol）をパル（Parr）オートクレーブに入れた。このオートクレーブに一酸化炭素ガスで３回（5bar.gで）脱ガスし、最終的に約4bar.gの圧力とした。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度に４．５時間攪拌しながら維持した。圧力は一酸化炭素によって4bar.gに維持した。一酸化炭素の消費が見られなくあったら、反応は完了したと判断された。
水酸化ナトリウム溶液（21％強度で60.3g）を別のジャケット型反応容器に入れて、これをガス抜きし、一酸化炭素ガスを充填した。６０℃に加熱しながらアルカリ溶液を通して一酸化炭素ガスを導入した。パルオートクレーブをガス抜きし、水酸化ナトリウム溶液を別のジャケット型容器から真空置換により導入した。混合物を６０℃、１bar.gで１時間攪拌した後、有機相（63.76g）と水相に分離した。水相を、ο−キシレン（42.5g）と濃塩酸（35%強度で20.3g）の撹拌混合物中へ加えた。この混合物を７０℃で１時間攪拌した後、有機相（50.72gキシレン溶液）と水相（96.08g）に分離した。キシレン溶液を分析すると３−イソクロマノンの収率が７６．４２％であることを示した（３−イソクロマノン17.84gで50.72g）。
３−イソクロマノンはよく知られた化合物であり、多数の合成法が化学文献に記載されている。特に、有機溶媒中、触媒とハロゲン化水素捕捉剤の存在下に、ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物誘導体を、一酸化炭素と水とに反応させ、次いで酸で処理することを含む方法がＷＯ９７／００８５０に記載されている。この方法では、ハロゲン化水素捕捉剤は好ましくは無機塩基である。パラジウム触媒のカルボニル化反応においてアミンを使用することはJ.Org.Chem.[1993]58,1538-45及び米国特許第4,713,484号に記載されている。しかしながら、これらの文献はアリルホスフェート及びアセテートのアルコキシカルボニル化、並びにカルボン酸塩の製造に関するものである。
従って、本発明によると、触媒とヒンダードアミン塩基（hindered amine base）の存在下に、ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物を一酸化炭素と２相液体媒質中で接触させ、ここで１相は水相であり、もう１相は水非混和性であることを含む３−イソクロマノンの改良された製造法を提供する。
ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物出発物質は以下の一般式をもつ：
本発明の方法は２相液体媒質中で実施し、ここで１相は水相であり、もう１相は便宜的には水非混和性の有機溶媒を含む。いかなる適当な水非混和性有機溶媒でも使用できる。例としては、飽和又は芳香族の炭化水素又はそのハロゲン化誘導体、例えば塩化又は臭化誘導体、例えば塩化メチレン、トルエン又はクロロ−もしくはフルオロ−ベンゼンである。キシレンが製造の観点から特に便利である。ヒンダード塩基が液体で水非混和性であるときは、更に追加の溶媒を用いる必要がなく、それ自体が溶媒として作用する。この方法で用いることのできる塩基の例としてはN,N-ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
しかしながら、２相液体媒質に１又はそれ以上の別の水非混和性溶媒もしくは水混和性溶媒を含めることが便利である。ただし、少なくとも２相が維持され、その一方が水相である。
水：水非混和性溶媒の適当なモル比は１：５０から５０：１であり、好ましくは１：１から１０：１であり、そして典型的には１：１から３：１であり、例えば約５：２である。
ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物出発物質の量に関連して、通常モル過剰の水を用いるのが好ましい。好ましくは水：ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物のモル比は１００：１から１：１であり、典型的には２０：１から５：１であり、例えば約１０：１の範囲である。
一酸化炭素は通常周囲圧力、又は１００気圧までの圧力、例えば１から１０気圧で２相媒質中に分散される。選択する圧力は反応を実施する装置及び必要とする反応速度と収率に依存する。
本発明の方法ではあらゆる適切なカルボニル化触媒を用いることができ、特に第VIII族（第１、第２及び第３の三つ組元素）金属触媒、例えばパラジウム、コバルト又は鉄触媒を使用できる。特に好ましいのはパラジウム触媒、例えばパラジウム（０）及びパラジウム（ＩＩ）触媒であり、これは水溶性もしくは水不溶性であってよく、担体、例えば炭素、シリカもしくは炭酸カルシウム、ポリマーもしくはその他の不活性固体に支持されていてもよく、又は支持されていなくてもよい。支持された触媒は触媒の回収とリサイクルが可能であるという利点がある。トリフェニルホスフィンなどのリガンドをある種のパラジウム触媒と結合して用いてもよく、あるいは水素もしくはその他の適切な還元剤で触媒を予め還元しておくことも有利である。
ホスフィン複合体の形をした適切な水可溶性パラジウム触媒は例えばJ.Kiji et al.,Chem.Lett.,957-960(1988)に記載されている。適切な水不溶性パラジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含み、これはL.Cassar et al.,J.Oeganometallic Chem.,121(1976),C55-56,DE-A-2526046及びX.Huang et al.,Chem.&Ind.,3 Sep 1990,548に記載されている。パラジウム（ＩＩ）触媒によるカルボニル化反応もV.Grushin et al.,Organometallics,12(5),1890-1901(1993)に記載されている。パラジウム−ブラックの形での支持されたカルボニル化触媒の使用については、T.Ito et al.,Bull.Chem.Soc.Japan,48(7),2091-2094(1975)に記載されている。パラジウム触媒を活性化するための可溶性トリフェニルホスフィンリガンドの使用はD.Bergbreiter et al.,J.Mol.Catalysis,74(1992),409-419に記載されている。適切な触媒の典型的な例は、塩化パラジウム、ジヒドロテトラクロロパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウム／炭素、パラジウム／炭酸カルシウム及びパラジウム／MontmorilloniteTMである。水可溶性のものを含むその他の適切な触媒及びリガンドはＷＯ９７／００８５０に記載されている。リガンドはパラジウムの１０００モル当量まで、そして好ましくはパラジウムの１から２００モル当量の範囲で用いられる。使用するパラジウム触媒の量はο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物の０．０００００１から０．５モル当量の範囲である。
ヒンダードアミン塩基は通常、少なくとも２つの脂肪族、好ましくは分岐脂肪族基もしくは環式脂肪族基をもつものであるか、あるいはＮ原子が環式脂肪族もしくは芳香族環中にあるものであって、Ｎ原子の周囲に立体的集中（steric crowding）が誘導されるように置換されているものである。典型的には、水可溶性が低く、約１０の共役酸（conjugate acid）のｐＫaをもつ。従って、ピリジンもしくは置換ピリジン、例えば２，６−ジメチルピリジンのようなヘテロ芳香族塩基である。あるいは十分に立体的に障害されていることを条件として、第二アミンであってもよい。適切な第二アミンの例は２，２，６，６−テトラメチルピペリジンである。しかしながら、好ましくは式Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎの第三アミン（式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は独立にＣ1-10アルキル（特にＣ1-6アルキル）Ｃ3-6シクロアルキル、アリール（特にフェニルであるが、ピリジルでもよい）もしくはアリール（Ｃ1-4）アルキル（特にベンジル）であるか、又はＲ1，Ｒ2及びＲ3の２つもしくは３つがそれらが結合する窒素原子と一緒になって１つ，２つもしくは３つの５−、６−もしくは７−員の脂環式環（縮合していてもよく、第二の環窒素原子をもっていてもよい）を形成する）である。
アルキル基は特記しない限り直鎖もしくは分岐鎖であり、１から１０個、特に１から６個、とりわけ１から４個の炭素原子を含む。例としては、メチルエチル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。シクロアルキル基は３から６個の炭素原子を含み、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。例としては、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル及び２−エチルシクロヘキシルがある。
適切な式Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎの第三アミンは例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、トリエチルアミン、t-ブチルジメチルアミン、N,N-ジイソプロピルメチルアミン、N,N-ジイソプロピルイソブチルアミン、N,N-ジイソプロピル-2-エチルブチルアミン、トリ-n-ブチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルエチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2.]-オクタン又は2-もしくは4-ジメチルアミノピリジンである。
通常ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物出発物質の量に対してヒンダードアミン塩基をモル過剰で使用する。アミン：ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物の好ましいモル比は１０：１から１：１、典型的には５：１から２：１、例えば４：１から２．５：１の範囲である。
本発明の方法は２相系で行うので、相転移触媒を含めるのが有利である。「相転移触媒」の用語は、少なくとも部分的に第１相（通常は有機相）に存在もしくはこれによって湿潤されるものであり、第１相中の反応体と、第２相（通常は水相であるがときには固体）から第１相に移る反応体との間の反応を促進する物質を意味する。反応後、相転移触媒はさらに反応体を転移させるために放出される。相転移触媒は、E.V.Dehmlow,Angewante Chemie(International Edition),13(3),170(1974)に総説が記載されている。その他の総説には、Jozef Dockx,Synthesis(1973),441-456及びC.M.Starks,JACS.,(93)1,Jan 13 1971,195-199に載っている。
好適には、相転移触媒は四級アンモニウムもしくはホスホニウム塩で、好ましくは嵩高い有機基、通常はアルキルもしくはアラルキル基を含んで、有機相に可溶性としたものである。相触媒はテトラアルキルもしくはアラルキル（例えばベンジル）トリアルキルアンモニウムもしくはホスホニウム塩が好ましく、その中の各窒素もしくはリン原子と結合する炭素の合計数は少なくとも４である。この数が７０より大きいとほとんど利点がない。この数が１６から４０の範囲であることが特に好ましい。
四級アンモニウム塩の例としては、テトラメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ジセチルジメチルアンモニウムクロリド、オクチルトリブチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド（AliquatTM336の商標名で市販されている）、ベンジルジメチルラウリルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ジラウリルジメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド及びジエイコシルジメチルアンモニウムクロリドがある。四級ホスホニウム塩の例としては、セチルトリプロピルホスホニウムブロミド及びトリフェニルエチルホスホニウムブロミドである。その他の適切な相転移触媒にはクラウンエーテル及びポリエチレングリコール改変体が含まれる。使用するときには、相転移触媒はο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物の０．００１から０．５モル当量の範囲の量で存在する。
本発明の方法は２０℃から１２０℃のあらゆる適切な温度、好ましくは６０℃から１００℃、典型的には７０℃から９０℃、例えば約７０℃で行うことができる。
反応が完了したら、反応混合物を濾過して、水相と有機相を分離する。水相中の３−イソクロマノンは例えばジクロロメタンを用いる溶媒抽出と、溶媒の留去によって単離できる。有機相中の３−イソクロマノンは水性塩基を加えて対応するオキシ酸（hydroxy acid）の塩を形成することによって抽出できる。水相を分離し、３−イソクロマノンを適当なｐＨ調整によって再生する。パラジウム触媒が有機相に可溶である場合には、有機相をリサイクル用に保持して再使用する。
水相に可溶であるパラジウム触媒を用いるときは、有機相を分離して３−イソクロマノンを分離し、水相を酸性にしてパラジウム触媒を有機溶媒に抽出する。水性塩基で有機相を抽出することによってパラジウム触媒を回収してリサイクル、再使用する。水溶性のパラジウム触媒を用いるこの型の２相カルボニル化法は、C Kohlpaintner,J.Mol.Catalysis A:Chem.116(1997)259-267に記載されている。
支持されたパラジウム触媒を用いる利点は、公知の技術を用いて反応混合物から触媒を濾過できることであり、これによってリサイクル、再使用が可能となる。
３−イソクロマノンは農業産物、特にストロビルリン（strobilurin）型の殺真菌剤、例えばＥＰ−Ａ−２７８５９５に記載のものの製造中間体としてとりわけ有用である。
本発明を以下の実施例で説明するが、その中で以下の略号は次のものを示す：
ｇ＝グラム ｍｌ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル ℃＝摂氏
Ｍ＝モル ｍｐ＝融点
ｇｃ＝ガスクロマトグラフィー ｒｐｍ＝１分当たりの回転
ＯＤＣＸ＝ο−キシレン−α，α’−ジクロリド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン ＭＲ＝モル比
Ｗｔ＝重量 Ａｃｔ＝実際の
Ｓｔｒ＝強度
[(CH3)2CH]2NC2H5=N,N-ジイソプロピルエチルアミン（Hunigの塩）
(Ph3P)2PdCl2=ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ph3P=トリフェニルホスフィン
“bar.g”単位で表した圧力はゲージ圧であり、絶対圧ではない。従って、例えば4bar.gは絶対圧５バールに等しい。
実施例１−５
以下の一般的方法を用いた。
記載する全ての物質を１００ｍｌの丸底フラスコに入れて，６５０ｒｐｍで撹拌した。７０℃に加熱しながら反応混合物に一酸化炭素ガス流を連続的に導入した。反応混合物をこの温度の維持し、時々サンプルを取り出してο−キシレン−α、α’−ジクロリドと３−イソクロマノンの存在量を分析した。
反応が完了したと判断したら、反応混合物を焼結ガラス漏斗（３番）で濾過し、残渣をキシレン（20ml）と、いくつかの場合には水（5ml）で洗浄した。濾液の水相と有機相を分離した。水相に水（25ml）を加えると細かい白色又はピンクの固体が沈殿した。生成物を水相からＤＣＭ（2x25ml）で抽出した。漏斗の残渣サンプル、有機相、水相及びＤＣＭ抽出物を定量ｇｃ分析に付した。
実施例１（１％触媒、２．２％Ｐｈ3Ｐ）
実施例２（０．１％触媒、５０％Ｐｈ3Ｐ）
実施例３（０．１％触媒、１０％Ｐｈ3Ｐ）
実施例４（０．３％触媒、２５％Ｐｈ3Ｐ）
実施例５（塩基添加量減少）
実施例６
１００ｍｌの丸底フラスコに、ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（7.07g,0.0404mol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（21.4g,0.164mol）、キシレン（17.16g,0.16mol）、脱イオン水（7.2g,0.4mol）、パラジウム／MontmorilloniteTM触媒（0.2g，約0.04mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.26g,9.8x10-4mol）を入れた。反応混合物に注射針で一酸化炭素ガスをゆっくり連続的に導入した。反応混合物の温度を７０℃に上げて、激しく撹拌しながら３０分間７０℃に維持した。定量ｇｃ分析で試験したサンプルは１％以下の出発物質領域と、５１．２％の３−イソクロマノン領域を示した。反応混合物を室温まで冷却し、支持体上のパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を濾取し去った。濾液層を分離し、ｇｃによる定量分析に付すと有機相に３６．８％収率の３−イソクロマノンが、水相に５％収率の３−イソクロマノンが認められた。
実施例７
１００ｍｌの丸底フラスコに、ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（7.07g,0.0404mol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（21.4g,0.164mol）、パラジウム／MontmorilloniteTM触媒（2.0g，約0.4mmol）、キシレン（17.16g,0.16mol）、脱イオン水（7.2g,0.4mol）、及びトリフェニルホスフィン（2.6g,9.8x10-3mol）を入れて、反応混合物に注射針で一酸化炭素ガスを導入した。一酸化炭素ガスをゆっくり導入しながら反応混合物の温度を７０℃に上げて、７０℃で５時間維持した。定量ｇｃ分析で試験したサンプルは１％以下の出発物質領域と、５９．９％の３−イソクロマノン領域を示した。２０時間後に反応混合物を室温まで冷却し、支持体上のパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を濾取し去った。濾液層を分離し、ｇｃによる定量分析に付すと有機相に４８％収率の３−イソクロマノンが、水相に１１．６％収率の３−イソクロマノンが認められた。
実施例８
１００ｍｌの丸底フラスコに、ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（7.07g,0.0404mol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（21.4g,0.164mol）、実施例７からリサイクルしたパラジウム／MontmorilloniteTM触媒（2.0g,1％）、キシレン（17.16g,0.16mol）、脱イオン水（7.2g,0.4mol）、及びトリフェニルホスフィン（2.6g,9.8x10-3mol）を入れた。反応混合物に注射針で一酸化炭素ガスを導入し、混合物の温度を７０℃に上げて、一酸化炭素をゆっくり連続的に導入しながら２０時間激しく撹拌した。定量ｇｃ分析で試験したサンプルは１％以下の出発物質領域と、６２％の３−イソクロマノン領域を示した。反応混合物を室温まで冷却し、支持体上のパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を濾取し去った。濾液層を有機相と水相に分離し、重量を測定し、ｇｃ分析によるイソクロマノン強度の定量に付した。結果は、有機相に４７．７％収率の３−イソクロマノンが、水相に１１．７％収率の３−イソクロマノンが認められた。濾取したパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を実施例９で用いた。
実施例９
実施例８と同じ方法を用いたが、実施例８からリサイクルしたパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を用いた。２０時間後の定量ｇｃ分析によると、１％以下の出発物質領域と、４４．１％の３−イソクロマノン領域を示した。有機相には４８．６％収率の３−イソクロマノンが、水相には７．５％収率の３−イソクロマノンが定量ｇｃ分析で認められた。濾取したパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を実施例１１で用いた。
実施例１０
実施例８と同じ方法を用いたが、実施例９からリサイクルしたパラジウム／MontmorilloniteTM触媒を用いた。２０時間後の定量ｇｃ分析によると、１％以下の出発物質領域と、４４．７％の３−イソクロマノン領域を示した。有機相には５２．３％収率の３−イソクロマノンが、水相には９．４％収率の３−イソクロマノンが定量ｇｃ分析で認められた。
実施例１１
１００ｍｌの三頸丸底フラスコに、ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（7.10g,41mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（21.40g,164mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（286.3mg,0.4mmol）、水（7.2g,400mmol）、キシレン（20ml,160mmol）、及びトリフェニルホスフィン（238.4mg,0.9mmol）を撹拌しながら入れた。真空下で脱ガス（３回）した後、混合物を７０℃に加熱しながら、一酸化炭素流をゆっくり導入した。一酸化炭素を導入しながら反応混合物を７０℃に維持し、２４時間激しく撹拌した（６５０ｒｐｍ）後、サンプルを定量ｇｃ分析した。領域％で３−イソクロマノン対出発物質の比は＞９９：１であった。反応混合物を室温まで冷却し、濾取し、キシレン（10ml）で洗浄した。濾液層を分離して有機相と水相を得た。ｇｃ分析による３−イソクロマノンの合計定量収率（有機相と水相）は７８．８％であった。
実施例１２−２１
ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（14.0g,0.08mol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（31.35g,0.24mol）、パラジウム（ＩＩ）クロリド触媒（0.148g,0.8mmol）、ο−キシレン（34.0g,0.32mol）、水（14.4g,0.8mol）及びトリフェニルホスフィン（1.0g,4.0mmol）を３００ｍｌのInconelTMオートクレーブに入れた。この容器に一酸化炭素ガスで３回（5bar.gで）脱ガスし、最終的に約4bar.gの圧力とした。反応容器の内容物を激しく撹拌（約９００ｒｐｍ）し、７０℃に加熱した。この温度になったら、反応混合物を７０℃で３−４時間攪拌し、圧力は約4bar.gに維持し、一酸化炭素の取り込み速度に注目した。一酸化炭素の消費が見られなくなったら、反応は完了したと判断された。反応混合物を次いで４０℃以下に急冷し、サンプル中の出発物質の存在をｇｃで試験した。
水（33g）と水酸化ナトリウム（47%強度で27.4g）を開いたオートクレーブに一度に入れて、封をし、これに一酸化炭素ガスを３回（5bar.gで）導入し、最終的に圧力を1bar.gとした。約1-2bar.g（ＣＯ圧）で約１時間、反応混合物を６０℃で撹拌した。反応混合物を熱セパレーター（空気中）に移して、水相と有機相に６０℃で分離した。水相を、キシレンと濃塩酸の撹拌溶液中に６０℃（空気中）で注意深く加えることによって、抽出してさらに精製した。混合物を次いで０℃で１時間撹拌した後、分離すると、水性の廃棄流と生成物である３−イソクロマノンを含むキシレン溶液とが得られた。キシレン溶液を反応容器に直接再投入して実施例１３で使用するためにリサイクルした。
ＯＤＣＸ、トリフェニルホスフィン及び水を、先の実施例からリサイクルした有機相を含むオートクレーブに入れること以外は同じ方法を用いて実施例１３から２１を実施した。”リサイクル”した９つの実施例のうちの唯一の相違は実施例１７でN,N-ジイソプロピルエチルアミン塩基を加えたことである。３−イソクロマノンの収率は以下の通りであった。
ο−キシレン−α、α’−ジクロリド（14.7g,80mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（31.4g,240mmol）、液体ジヒドロテトラクロロパラジウム（Ｈ2ＰｄＣｌ4）触媒（0.3723g,0.8mmol）、ο−キシレン（34.0g,320mmol）、水（14.4g,800mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.93g,4.0mmol）をパル（Parr）オートクレーブに入れた。このオートクレーブに一酸化炭素ガスで３回（5bar.gで）脱ガスし、最終的に約4bar.gの圧力とした。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度に４．５時間攪拌しながら維持した。圧力は一酸化炭素によって4bar.gに維持した。一酸化炭素の消費が見られなくあったら、反応は完了したと判断された。
水酸化ナトリウム溶液（21％強度で60.3g）を別のジャケット型反応容器に入れて、これをガス抜きし、一酸化炭素ガスを充填した。６０℃に加熱しながらアルカリ溶液を通して一酸化炭素ガスを導入した。パルオートクレーブをガス抜きし、水酸化ナトリウム溶液を別のジャケット型容器から真空置換により導入した。混合物を６０℃、１bar.gで１時間攪拌した後、有機相（63.76g）と水相に分離した。水相を、ο−キシレン（42.5g）と濃塩酸（35%強度で20.3g）の撹拌混合物中へ加えた。この混合物を７０℃で１時間攪拌した後、有機相（50.72gキシレン溶液）と水相（96.08g）に分離した。キシレン溶液を分析すると３−イソクロマノンの収率が７６．４２％であることを示した（３−イソクロマノン17.84gで50.72g）。
Claims (9)
- 触媒とヒンダードアミン塩基の存在下に、ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物を一酸化炭素と２相液体媒質中で接触させることを含む３−イソクロマノンの製造方法であって、ここで２相液体媒質は、１相が水を、もう１相が水非混和性溶媒を含み、水：水非混和性溶媒のモル比が１：１から１０：１の範囲である、前記製造方法。
- ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物がο−キシレン−α、α’−ジクロリドである請求項１記載の方法。
- 水：ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物のモル比が１００：１から１：１の範囲である請求項１記載の方法。
- アミン塩基が式Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎのアミン（式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は独立にＣ1-10アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ1-4）アルキルであるか、又はＲ1，Ｒ2及びＲ3の２つもしくは３つがそれらが結合する窒素原子と一緒になって１つ，２つもしくは３つの５−、６−もしくは７−員の脂環式環（縮合していてもよく、第二の環窒素原子をもっていてもよい）を形成する）である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- アミン塩基：ο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物のモル比が１０：１から１：１の範囲である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
- 触媒がパラジウム触媒である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
- 触媒がο−キシレン−α、α’−ジハロゲン化物の０．０００００１から０．５モル当量の量で存在する請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
- 相転移触媒が存在する請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
- ２０℃から２００℃の温度で実施する請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
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