KR100415000B1

KR100415000B1 - 3-이소크로마논의제조방법

Info

Publication number: KR100415000B1
Application number: KR1019970709520A
Authority: KR
Inventors: 겐지 히라이; 가쓰유키 마스다; 요시히로 다카오; 마사히데 스기야마; 유키오 오노; 마사후미 마쓰자와
Original assignee: 자이단호오징 사가미 츄오 카가쿠겡큐쇼; 이하라케미칼 고교가부시키가이샤
Priority date: 1995-06-20
Filing date: 1996-06-19
Publication date: 2004-05-27
Also published as: EP0834497A4; US5886211A; EP0834497A1; DE69616322T2; WO1997000850A1; EP0834497B1; KR19990028209A; CN1186309C; CN1193314A; DE69616322D1; CN1566072A; CN1205171C; CN1328991A

Abstract

본 발명은, 농업용 살균제의 제조 중간체로서 유용한 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르류(3)를 3-이소크로마논 유도체(1)에 할로겐화수소 및 알코올류를 반응시키거나, 디할로메틸알킬에티르를 반응시키고, 염기의 존재하에 알코올류를 반응시킴으로써 효율 좋고도 간편하게 제조할 수 있다.

또한, 제조 원료인 3-이소크로마논 유도체(1)는 팔라듐 촉매 및 무기 염기의 존재하에α,α'-오르토크실렌디할라이드 유도체(4)와 일산화탄소 및 물을 유기 용매 속에서 반응시키고, 이어서 산으로 처리함으로써 수율 좋게 제조할 수 있다.

Description

2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르의 제조방법

지금까지 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르를 제조하는 방법으로서는 크실렌을 원료로 하는 방법(일본 공개특허공보 제(소)59-193370호)이 있지만, 공정수가 많아 선택성 등에서 유용한 합성법이 아니다.

또한, 3-이소크로마논을 원료로 하여α,α,α'-트리클로로디메틸에테르와 반응시켜 2-(클로로디메틸)페닐아실클로라이드로 변환시키는 방법[참조: J. Prakt, Chem., 1966. 12]이 공지되어 있으나, 수율이 낮아 2-(클로로메틸)페닐아세트산 에스테르를 수득하기 위해서는 다시 알콜과 반응시킬 필요가 있다. 이러한 3-이소크로마논을 원료로 하는 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르의 합성에 관한 보고예는 없다.

한편, 상기 제조 원료인 3-이소크로마논을 제조하는 방법으로서는 ① 치환페닐아세트산의 클로로메틸화에 의한 방법[참조: J. Chem. Soc., 1927. 178], ② o-브로모메틸벤젤알콜을 팔라듐 촉매의 존재하에 일산화탄소와 반응시키는 방법[참조: J. Amer. Chem, Soc., 1980, 4193], ③ 2-인다논을 용매 중에서 메타클로로과 벤조산 등의 과산화물을 사용하여 바이어-빌리거 반응(Baeyer-Billiger reaction)에 의해 산화하는 방법[참조: Synthesis, 1981, 818], ④α-메톡시-α'-시아노오르토크실렌을 황산을 사용하여 폐환시키는 방법[참조: J. Chem, Soc., 1954, 2819], ⑤ o-에톡시카보닐페닐아세트산에틸을 디이소부틸알루미늄하이드라이드를 사용하여 폐환시킨 다음, 산화하는 방법[참조: Tetrahedron Letters, 1973, 2359], ⑥ o-메틸벤질알콜에 부틸리튬을 작용시킨 다음, 이산화탄소와 반응시킨 후, 폐환시키는 방법[참조: Tetrahedron Letters, 1983, 1233] 등이 공지되어 있다.

그러나, ①의 방법은 수율이 낮고, 공업적 제조방법으로서는 반드시 유리한 방법이라고는 할 수 없다. ② 내지 ⑥의 방법은 사용하는 출발 물질의 제조가 곤란하고, 순수한 출발 물질을 사용하기 위해서는 이의 정제로부터 합성 공정을 개시할 필요가 있다. 따라서, 3-이소크로마논의 공업적 제조방법으로서는 공정수가 많아져서 비용면에서도 수율면에서도 불리해지며, 어떤 방법도 유용한 합성 방법이라고는 할 수 없다.

발명의 개시

본 발명자들은 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르의 제조방법 및 제조 원료인 3-이소크로마논의 제조방법에 대하여, 공업적이고도 값싸게 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 여러가지 검토를 행하였다. 그 결과, 3-이소크로마논을 할로겐화 수소 및 알콜과 반응시킴으로써, 또는 3-이소크로마논을 디할로메틸알킬에테르와 반응시킨 후, 알콜을 반응시킴으로써 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르를 온화한조건하에서 보다 고수율로 선택적으로 제조할 수가 있다는 것을 밝혀내었다. 또한, 제조 원료인 3-이소크로마논을, 공업적으로 저렴한 원료인 오르토크실렌디할라이드 유도체를 할로겐화수소 포착제(捕捉劑) 및 촉매의 존재하에 유기 용매 속에서 일산화탄소 및 물과 반응시킴으로써, 단시간에 수율 및 선택성이 양호하게 제조할 수 있다는 것을 밝혀내었다.

즉, 본 발명은 화학식 1의 3-이소크로마논을 할로겐화수소 및 화학식 2의 알콜과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 3의 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 1, 2 및 3에서,

R¹은 수소원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지6의 알킬옥시기이고,

R²는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며,

X는 할로겐 원자이다.

또한, 본 발명은 화학식 1의 3-이소크로마논을 디할로메틸알킬에테르와 반응시킨 후, 화학식 2의 알콜과 염기의 존재하에 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 3의 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 1

화학식 2

화학식 3

상기 화학식 1, 2 및 3에서,

R¹은 수소원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지

6의 알킬옥시기이고,

R²는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며,

X는 할로겐 원자이다.

본 발명은 또한 화학식 4의α,α'-오르토크실렌디할라이드 유도체를 할로겐화수소 포착제 및 촉매의 존재하에 일산화탄소 및 물과 반응시킨 다음, 산으로 처리함을 특징으로 하는, 화학식 1의 3-이소크로마논의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 1

[화학식 4]

상기 화학식 1 및 4에서,

R¹은 수소원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기이고,

X는 할로겐 원자이다.

본 발명의 제1 제조방법인 할로겐화수소를 사용하는 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르의 제조방법에서는 우선 3-이소크로마논과 할로겐화수소의 반응에 의해

락톤 환을 개환시키고, 중간체로서 화학식 5의 2-(할로메틸)페닐아세트산을 제공하는 것이라고 생각된다.

[화학식 5]

상기 화학식 5에서,

R¹및 X는 위에서 정의한 바와 같다.

이어서, 2-(할로메틸)페닐아세트산은 화학식 2의 알콜과 반응시킴으로써, 목적하는 화학식 3의 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르가 수득되는 것이라고 생각된다. 제1 제조방법에서 알콜은 할로겐화수소와 3-이소크로마논과의 반응 후에 첨가해도 좋지만, 통상은 알콜의 존재하에 할로겐화수소를 작용시키는 것이 조작이 간편하다는 점에서 바람직하다.

또한, 본 발명의 제2 제조방법인 디할로메틸알킬에테르를 사용하는 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르의 제조방법에서는 3-이소크로마논과 디할로메틸알킬에테르의 반응에 의해 락톤 환을 개환시키며, 중간체로서 화학식 6의 2-(할로메틸)페닐아세틸할라이드를 제공하는 것이라고 생각된다.

[화학식 6]

상기 화학식 6에서,

R¹및 R²는 위에서 정의한 바와 같다.

이 중간체가 염기의 존재하에 알콜과 반응함으로써 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르가 수득된다는 것이 고려된다.

어떤 경우에도, 중간체인 2-(할로메틸)페닐아세트산 또는 2-(할로메틸)페닐아세틸할라이드를 분리할 수 있지만, 분리하지 않고 알콜과 반응시킴으로써 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르로 1단계에서 변환시킬 수가 있다.

상기 화학식 1, 3, 5 및 6에서, R¹로 표시되는 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자를 예시할 수 있다. R¹로 표시되는 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 예시할 수 있으며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기, 1-에틸부틸기 등을 예시할 수 있다. R¹로 표시되는 알킬옥시기로서는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시기를 예시할 수 있으며, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, sec-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 헥실옥시기, 1-에틸부틸옥시기 등을 예시할 수 있다.

또한, 상기 화학식 2 및 3에서, R²로 표시되는 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 예시할 수 있으며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기, 1-에틸부틸기 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 제1 제조방법에서의 반응 시약인 할로겐화수소로서는 불화수소, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소 등을 들 수가 있는데, 반응 효율 등의 관점에서 염화수소 또는 브롬화수소가 바람직하다. 할로겐화수소의 사용량은 원료 물질에 대하여 1 내지 30몰 당량으로 사용함으로써 고효율로 목적물을 수득할 수 있다. 또한, 생성물인 화학식 3의 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르에서 X로 표시되는 할로겐 원자는 사용한 할로겐화수소 중의 할로겐 원자와 동일하다.

또한, 본 발명의 제2 제조방법에서의 반응 시약인 디할로메틸알킬에테르로서는, 예를 들면, 디클로로메틸메틸에테르, 디브로모메틸메틸에테르, 디클로로메틸에틸에테르, 디브로모메틸에틸에테르, 디클로로메틸프로필에테르, 디브로모메틸프로필에테르, 디클로로메틸이소프로필에테르, 디브로모메틸이소프로필에테르, 디클로로메틸부틸에테르, 디브로모메틸부틸에테르, 디클로로메틸이소부틸에테르, 디브로모메틸이소부틸에테르, 디클로로메틸(t-부틸)에테르, 디브로모메틸(t-부틸)에테르, 디클로로메틸펜틸에테르, 디브로모메틸펜틸에테르, 디클로로메틸헥실에테르, 디브로모메틸헥실에테르 등을 들 수 있지만, 반응 효율 등의 관점에서 디클로로메틸메틸에테르 또는 디브로모메틸메틸에테르가 보다 바람직하다. 사용량은 화학 반응론적으로는 원료에 대하여 1당량으로 사용하면 좋지만, 원료 물질에 대하여 1몰 당량 이상으로 사용함으로써 고수율로 목적물을 수득할 수가 있다.

또한, 생성물인 화학식 3의 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르에서, X로 표시되는 할로겐 원자는 사용한 디할로메틸알킬에테르 중의 할로겐 원자와 동일하다.

제1 및 제2 제조방법에서의 화학식 2의 알콜로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콜을 예시할 수 있으며, 예를 들면, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 이소프로필알콜, 부틸알콜, 이소부틸알콜, t-부틸알콜, sec-부틸알콜, 펜틸알콜, 헥실알콜 등을 예시할 수 있다.

제1 제조방법에서의 반응 온도는 -20 내지 80℃의 범위에서 선택되는 온도에서 수행할 수 있지만, 반응을 원활하게 진행시키기 위해서는 0 내지 40℃의 범위에서 실시하는 것이 바람직하다.

제1 제조방법에서는 반응 시약인 알콜을 용매로서 사용할 수 있지만, 적당한 유기 용매 중에서도 실시할 수 있다. 유기 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 용매, 펜탄, 헥산, 옥탄, 데칸, 도데칸, 트리데칸, 테트라데칸 등의 지방족 탄화수소계 용매, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 테트랄린 등의 방향족계 용매 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 기타 용매 중에서도 반응을 수행할 수 있다.

또한, 제2 제조방법에서 사용하는 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 트리헵틸아민, 트리옥틸아민, 트리페닐아민, 피리딘 등의 3급 아민을 예시할 수 있지만, 반응에 악영향을 미치지 않으면 기타의 염기도 반응에 사용할 수 있다.

제2 제조방법에서의 반응 온도는 0 내지 100℃의 범위에서 선택되는 온도로수행할 수 있지만, 반응을 원활하게 진행시키기 위해서는 실온 내지 60℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.

제2 제조방법에서는 무용매로 반응을 수행할 수 있지만, 적당한 유기 용매 중에서도 수행할 수 있다. 유기 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 용매, 펜탄, 헥산, 옥탄, 데칸, 도데칸, 트리데칸, 테트라데칸 등의 지방족 탄화수소계 용매, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 테트랄린 등의 방향족계 용매 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 기타 어떤 용매 중에서도 반응을 수행할 수 있다.

또한, 본 발명의 제조방법에 의해 제조할 수 있는 화학식 3의 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르는, 예를 들면, 치환된 페놀과 반응시킨 다음, 아질산알킬, 디메틸질산과 순차적으로 반응시킴으로써, 농약용 살균제(예: 유럽 특허 제0493711-A호)를 제조할 수 있다.

이어서, 본 발명의 3-이소크로마논의 제조방법에서는 화학식 4의α,α'-오르토크실렌디할라이드 유도체를 할로겐화수소 포착제 및 촉매의 존재하에 유기 용매 중에서 일산화탄소 및 물과 반응시킨 다음, 산으로 처리함으로써 목적하는 3-이소크로마논을 제조할 수 있다.

화학식 4

상기 화학식 4에서,

R¹및 X는 위에서 정의한 바와 같다.

3-이소크로마논을 제조하는 방법에서는 우선α,α'-오르토크실렌디할라이드 유도체의 한쪽의 할로메틸기가 촉매로 산화적 부가되어 벤질 착체가 되고, 일산화탄소의 삽입 후, 염기에 의해 가수분해되어 카복실산염이 된다. 또한, 동시에 다른 한쪽의 할로메틸기가 염기의 작용에 의해 하이드록시메틸기의 염이 되며, 중간체로서 화학식 7의 o-하이드록시메틸페닐아세트산의 염을 제공하는 것이라고 생각된다.

[화학식 7]

상기 화학식 7에서,

R¹은 위에서 정의한 바와 같고,

M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이며,

n이 1일 때 m은 2이고, n이 2일 때 m은 1이다.

이렇게 생성된 o-하이드록시메틸페닐아세트산의 염은 산성 조건하에서 용이하게 분자내에서 에스테르화되어 목적하는 3-이소크로마논이 수득되는 것이라고 생각된다. 따라서, 중간체인 o-하이드록시메틸페닐아세트산의 염은 분리되어도 좋지만, 분리하지 않고 그대로 산으로 처리함으로써 목적하는 3-이소크로마논으로 변환시킬 수있다.

상기 화학식 1, 4 및 7에서, R¹으로 표시되는 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자를 예시할 수 있다. R¹로 표시되는 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 예시할 수 있으며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기, 1-에틸부틸기 등을 예시할 수 있다. R¹로 표시되는 알킬옥시기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시기를 예시할 수 있으며, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, sec-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 헥실옥시기, 1-에틸부틸옥시기 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 3-이소크로마논의 제조방법에서의 촉매로서는 팔라듐 촉매, 코발트 촉매 및 철 촉매를 사용할 수가 있으며, 이들을 병용하여도 좋다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면, 염화팔라듐, 브롬화팔라듐, 요오드화팔라듐, 팔라듐시아나이드, 아세트산팔라듐, 질산팔라듐, 디클로로비스(트리메틸포스핀)팔라듐, 디브로모비스(트리메틸포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐, 디브로모비스(트리에틸포스핀)팔라듐, 요오도비스(트리에틸포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리프로필포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리이소프로필포스핀)팔라듐, 디브로모로비스(트리이소프로필포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리부틸포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디브로모비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디아세테이트비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-메톡시페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(디메틸페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(디에틸페닐포스핀)팔라듐, 디브로모비스(디에틸페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(디부틸페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스{트리스(디메틸아미노)포스핀}팔라듐, 디클로로비스(아인산트리메틸)팔라듐, 디클로로{1,2-비스(디페닐포스핀)에탄}팔라듐, 디하이드로테트라클로로팔라듐, 나트륨테트라클로로파라데이트, 칼륨테트라클로로파라데이트, 칼륨테트라브로모파라데이트, 비스[(3-나트륨설포네이트)페닐}디페닐포스핀]디클로로팔라듐, 암모늄테트라클로로파라데이트, 암모늄헥사클로로파라데이트, 디클로로아민팔라듐, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐, 디브로모비스(벤조니트릴)팔라듐, 디요오도비스(벤조니트릴)팔라듐, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐, 아세트산팔라듐, 트리플루오로아세트산팔라듐, 디아세트산 비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로(사이클로옥타-1,5-디엔)팔라듐, 디카보닐디클로로팔라듐, 비스(아세틸아세테이트)팔라듐, 비스(t-부틸이소시아나이드)디클로로팔라듐, 디-μ-클로로-디클로로비스(트리페닐포스핀)디팔라듐, 디-μ-클로로-디클로로비스(메틸이소시아나이드)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(디부틸페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리부틸포스핀)팔라듐, 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐, 테트라키스(아인산트리페닐)팔라듐, 테트라키스(아인산트리에틸)팔라듐, 카보닐트리스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스{1,2-비스(디페닐포스피노)에탄}팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, ( ²-에틸렌)비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(사이클로옥타-1,5-디엔)팔라듐 등의 팔라듐(Ⅱ) 착체 또는 (O) 착체를 예시할 수 있다.

코발트 촉매로서는 염화코발트, 옥타카보닐 이코발트, 도데카카보닐 사코발트, 헥사카보닐비스(트리페닐포스핀)이코발트, 테트라카보닐코발트산 나트륨 및 테트라카보닐코발트산 칼륨 등을 예시할 수 있다.

또한, 철 촉매로서는 염화철, 아세트산철, 비스(사이클로펜타디에닐)철, 펜타카보닐 철, 노나카보닐 철, 도데카카보닐 삼철 및 테트라카보닐 철산 이나트륨 등을 예시할 수 있다.

이러한 팔라듐 촉매, 코발트 촉매 및(또는) 철 촉매의 사용량은 원료 물질에 대하여 0.0001 내지 0.5몰 당량, 바람직하게는 0.0005 내지 0.1몰 당량으로 사용함으로써 고효율로 목적물을 수득할 수 있다.

포스핀 등의 지지 배위자는 미리 촉매가 되는 금속에 배위 또는 산화적으로 부가시켜 사용하여도 좋지만, 예를 들면, 염화물에 필요량의 배위자를 첨가하여 반응계 중에서 촉매계를 발현시켜도 상관없다. 또한, 지지 배위자가 배위된 금속 착체에 다시 지지 배위자를 첨가하여 촉매로서 사용할 수도 있다.

지지 배위자로서는 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리이소프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 디메틸페닐포스핀, 디에틸페닐포스핀, 디부틸페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-o-메톡시페닐포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 1,2-비스(디페닐포스핀)에탄, 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판, 1,4-비스(디페닐포스핀)부탄, 트리스(디메틸아미노)포스핀 등의 포스핀 배위자, 아인산 트리메틸, 아인산 트리페닐, 아인산 트리에틸 등의 아인산 배위자, 사이클로옥타-1,5-디엔, 노르보르나디엔, 노르보르넨, 에틸렌, 디벤질리덴아세톤, 무수 말레인산 등의 올레핀류, 아세테이트기, 트리플루오로아세테이트기, 아세틸아세토네이트기 등의 배위자, t-부틸이소시아나이드, 사이클로헥실이소시아나이드, 메틸이소시아나이드 등의 이소시아나이드류, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 시아노 기 등을 예시할 수 있다. 지지 배위자의 사용량은 촉매가 되는 금속에 대하여 10당량 이하로 사용하며, 바람직하게는 0.5 내지 5당량으로 사용함으로써 고효율로 목적물을 수득할 수 있다.

또한, 이러한 3-이소크로마논의 제조방법에서는 반응을 할로겐화수소 포착제의 존재하에 수행하며, 할로겐화수소의 포착제로서 기능하는 염기성 물질이면 어떤 것이든 좋으며, 예를 들면, 알칼리 금속 무기 염기, 알칼리 토금속 무기 염기 또는 3급 아민 등을 예시할 수 있다. 알칼리 금속 무기 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 아세트산나트륨 등을 예시할 수 있다. 알칼리 토금속 무기 염기로서는 수산화칼슘, 산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 수산화스트론튬, 탄산마그네슘 등을 예시할 수 있다. 또한, 3급 아민으로서는 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리 n-부틸아민 등을 예시할 수 있다. 이들 중, 알칼리 금속 무기 염기 또는 알칼리 토금속 무기 염기와 같은 무기 염기가 바람직하며, 효율이 양호하다는 점에서 알칼리 토금속 무기 염기, 예를 들면, 수산화칼슘을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 염기의 사용량은 원료 물질에 대하여 1 내지 10몰 당량으로 사용하는 것이 보다 고효율로목적물을 수득할 수 있다.

이러한 3-이소크로마논의 제조에서의 반응 시약인 일산화탄소는 반응을 수행하는데 필요로 하는 양이 압력에 한정되지 않도록 존재하면 좋지만, 일산화탄소의 분압을 포함하여 대기압 이상의 가압하에 반응시키는 것이 단시간에 효율 및 선택성이 양호하게 3-이소크로마논을 제조하는데 있어서 바람직하다. 또한, 질소 가스와 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성 가스와 일산화탄소의 공존하에 반응을 수행할 수도 있다.

또한, 이러한 3-이소크로마논의 제조에 있어서는 반응 시약인 물은 반응 개시시에 계내에 함입시켜 반응을 수행하여도 좋지만, 물을 반응계에 서서히 첨가하면서 반응을 수행하는 것이 반응 수율면에서 유효한 수단이 된다. 물을 서서히 첨가하는 방법으로는 특별한 제한은 없으며, 필요량을 연속적으로 적하하거나, 필요량을 시간 간격을 두고 적당량씩 수회에 나누어 첨가하여도 무관하다. 물의 첨가 속도는 반응 조건에도 의존하지만, 1 내지 100g/h·mol로부터 선택되는 속도로, 또는 이에 상당하는 양으로 수회 나누어 첨가함으로써 고수율로 목적물을 수득할 수 있다.

물의 사용량은, 첨가하는 물의 양이 적은 경우에는 반응이 완결되지 않게 됨으로써, 원료 물질에 대하여 3.0몰 당량 이상으로 사용하는 것이 바람직하다.

본 반응은 유기 용매 중에서 수행하며, 탄소수 3 내지 10의 알콜 용매 중에서 수행하는 것이 반응 효율면에서 바람직하다. 또한 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매와의 혼합 용매 중에서 수행할 수도 있다.사용할 수 있는 탄소수 3 내지 10의 알콜 용매로서는 프로필알콜, 이소부틸알콜, 부틸알콜, sec-부틸알콜, 이소프로필알콜, t-부틸알콜, 펜틸알콜, 2-펜틸알콜, 3-펜틸알콜, 2-메틸-2-부틸알콜, 3-메틸-2-부틸알콜, 헥실알콜, 2-헥실알콜, 3-헥실알콜, 2,3-디메틸-2-부틸알콜, 2-메틸-2-펜틸알콜, 4-메틸-2-펜틸알콜, 헵틸알콜, 3-헵틸알콜, 2-메틸-2-헥실알콜, 3-메틸-3-헥실알콜, 옥틸알콜, 2-옥틸알콜, 3-옥틸알콜, 4-옥틸알콜, 노닐알콜, 1-메텔-1-옥틸알콜, 데실알콜, 2-데실알콜, 사이클로펜틸알콜, 사이클로헥실알콜, 1-메틸-1-사이클로헥실알콜, 1-에틸-1-사이클로헥실알콜, 멘톨, 보르네올 등을 사용할 수 있지만, 입수가 용이하며 반응이 원활하게 진행된다는 점에서 이소프로필알콜, 부틸알콜, sec-부틸알콜, t-부틸알콜, 2-메틸-2-부틸알콜 등이 바람직하다.

본 발명에서는 사용하는 물의 존재에 의해 유기 용매와 물이 2상으로 분리되므로, 반응을 격렬하게 교반하면서 수행함으로써 고효율로 목적물을 수득할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 격렬한 교반이란, 예를 들면, 방해판을 갖지 않는 원통형 반응 용기 중에서 직경이 반응 용기 직경의 1/3 내지 3/5 정도인 교반 날개를 사용하여 반응을 수행하였을 때 교반기가 매분 500회전 이상으로 달성되는 교반을 말한다.

또한, 목적하는 바에 따라, 상간 이동 촉매를 사용함으로써, 반응을 더욱 원활하게 진행시킬 수도 있다. 상간 이동 촉매로서는 알킬설폰산염, 알킬벤젠설폰산염, 알킬나프탈렌설폰산염, 알킬황산염, 알킬인산염, 알킬에테르인산염 등의 음이온 계면활성제 또는 지방족 4급 암모늄염, 방향족 4급 암모늄염, 헤테로사이클릭 4급 암모늄염 등의 양이온 계면활성제, 또는 양쪽성 계면활성제 또는 비이온성 계면 활성제를 사용할 수 있다. 그 중에서도 범용되고 있는 알킬설폰산염, 알킬벤젠설폰산염, 알킬황산염, 4급 암모늄염이 입수가 용이하다는 점에서 바람직하다.

설폰산염 또는 황산염으로서는 1-부탄설폰산 나트륨, 1-펜탄설폰산 나트륨, 1-헥산설폰산 나트륨, 1-헵탄설폰산 나트륨, 1-옥탄설폰산 나트륨, 1-노난설폰산나트륨, 1-데칸설폰산 나트륨, 1-운데칸설폰산 나트륨, 1-도데칸설폰산 나트륨, 1-트리데칸설폰산 나트륨, 4-옥틸벤젠설폰산 나트륨, 도데실벤젠설폰산 나트륨, 1-나프탈렌설폰산 나트륨, 2-나프탈렌설폰산 나트륨, 1,5-디이소프로필나프탈렌설폰산나트륨, 1,5-디(sec-부틸)나프탈렌설폰산 나트륨, 도데실 황산나트륨, 트리데실 황산나트륨, 7-에틸-2-메틸운데실 황산나트륨, 폴리옥시에틸렌(노닐페닐)에테르 황산나트륨, 또는 이들의 칼륨염 등을 예시할 수 있다.

또 4급 암모늄염으로서는 염화 테트라메틸암모늄, 브롬화 테트라메틸암모늄, 요오드화 테트라메틸암모늄; 불화붕소 테트라메틸암모늄, 과염소산 테트라메틸암모늄, p-톨루엔설폰산 테트라메틸암모늄, 염화 테트라에틸암모늄, 브롬화 테트라에틸암모늄, 요오드화 테트라에틸암모늄, 불화붕소 테트라에틸암모늄, 과염소산 테트라에틸암모늄, p-톨루엔설폰산 테트라에틸암모늄, 트리플루오로메탄설폰산 테트라에틸암모늄, 염화 테트라프로필암모늄, 브롬화 테트라프로필암모늄, 요오드화 테트라프로필암모늄, 염화 부틸암모늄, 브롬화 테트라부틸암모늄, 요오드화 테트라부틸암모늄, 불화 테트라부틸암모늄, 불화붕소 테트라부틸암모늄, 과염소산 테트라부틸암모늄, 황산 테트라부틸암모늄, 파라톨루엔설폰산테트라부틸암모늄, 염화 테트라펜틸암모늄, 브롬화 테트라펜틸암모늄, 요오드화 테트라펜틸암모늄, 염화테트라헥실암모늄, 브롬화 테트라헥실암모늄, 요오드화 테트라헥실암모늄, 염화 테트라헵틸암모늄, 브롬화 테트라헵틸암모늄, 요오드화 테트라헵틸암모늄, 브롬화 테트라옥틸암모늄, 요오드화 테트라옥틸암모늄, 염화 테트라페닐암모늄, 브롬화 테트라페닐암모늄, 요오드화 테트라페닐암모늄, 염화 메틸트리옥틸암모늄, 염화 도데실트리메틸암모늄, 염화 벤질트리부틸암모늄, 염화 벤질트리에틸암모늄, 브롬화 벤질트리에틸암모늄, 요오드화 에틸트리프로필암모늄, 염화 페닐트리메틸암모늄, 브롬화페닐트리메틸암모늄, 염화 페닐트리에틸암모늄, 브롬화 도데실벤질디메틸암모늄, 브롬화 세틸트리에틸암모늄, 브롬화 헥사데카피리디늄, 수산화 테트라부틸암모늄, 수산화 벤질트리메틸암모늄 등을 예시할 수 있다.

상간 이동 촉매의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 출발 물질에 대하여 0.001 내지 0.03몰 당량으로 사용함으로써 고효율로 화학식 1의 3-이소크로마논을 제조할 수가 있다.

반응 온도는 사용하는 촉매, 염기 또는 용매 등에 따라서 상이하며, 0 내지 120℃의 범위로부터 선택되는 온도에서 수행할 수 있지만, 반응을 원활하게 진행시키기 위해서는 실온 내지 100℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.

또한, 카보닐화 반응 종료 후에는 o-하이드록시메틸페닐아세트산의 염을 여과 분리하고, 염산 등의 산을 가하여 분자내에서 에스테르화시켜 목적하는 3-이소크로마논을 추출, 농축, 칼럼 정제 등의 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있다. 또한, 반응 종료 후의 반응 혼합물에 직접 염산 등의 산을 첨가하여 불용물을 여과분리한 후, 3-이소크로마논을 추출, 농축, 칼럼 정제 등의 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있다.

상기 반응에 사용한 촉매는 반응 종료 후의 반응 혼합물을 여과하여 수득한 촉매와 o-하이드록시메틸페닐아세트산의 염의 혼합물에 염산 등의 산을 가함으로써 불순물로서 분리할 수 있다. 이것은, 염산에 현탁시켜 염소 가스를 도입함으로써 산화하여 염화물의 염산염으로서 회수할 수 있다. 또는, 반응 종료 후의 반응 혼합물에 직접 염산 등의 산을 첨가하고, 염소 가스를 도입함으로써 산화하여 3-이소크로마논을 포함하는 유기물을 추출, 제거하여 염화물의 염산염 수용액을 수득할 수 있다. 이것을 농축한 후, 에탄올 등의 알콜 용매와 트리페닐포스핀 등의 배위자를 적당히 첨가하여 반응시킴으로써 석출된 착체를 여과에 의해 회수할 수 있다.

또한, 본 발명의 제조방법에 의해 제조할 수 있는 화학식 1의 3-이소크로마논 유도체는, 예를 들면, 오르토포름산 트리메틸과 삼불화붕소 디에틸에테르 착체를 반응시킨 다음, 염산과 반응시킴으로써 농약용 살균제(예를 들면, WO 제 95/25729-A호) 제조의 중간체가 될 수 있는 4-(α-메톡시)메틸렌-3-이소크로마논 또는 4-(α-하이드록시)메틸렌-3-이소크로마논을 고효율로 합성할 수 있다(하기 참고예 1 및 2 참조).

본 발명은 세팔로스포린 항생 물질의 제조 중간체이며, 농업용 살균제의 제조 중간체로서 기대되는 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르의 제조방법 및 제조 원료인 3-이소크로마논의 제조방법에 관한 것이다.

이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

교반기, 온도계 및 염화수소 흡입관, 배기 가스 트랩 장치를 구비한 200cc 플라스크에 메틸알콜(71.2g, 2.22mol)과 3-이소크로마논(순도 96.9%, 17.8g, 0.116mol)을 도입하고, 격렬하게 교반하면서 용액 온도 10 내지 20℃를 유지하면서 염화수소(65.6g, 1.80mol)를 6시간에 걸쳐 도입한다. 이어서, 감압하에서 메틸알콜을 제거하고, 에테르(100ml)와 물(50ml)을 가하여 유기층과 수층을 분리하고, 유기층으로부터 에테르를 제거하고, 유상 잔사를 감압하에서 증류한다. 115℃(3mmHg)의 유분(22.5g)을 가스 크로마토그래피 및 질량 분석 정치로 분석한 바, 2-(클로로메틸)페닐아세트산 메틸임을 확인하고, 이의 순도가 96.4%(수율 93.8%)이었다.

실시예 2

3-이소크로마논(1.0g, 6.75mmol)의 톨루엔(10ml) 용액에 디클로로메틸메틸에테르(2.68ml, 29.7mmol)를 가하여 실온하에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 실온에서 메틸알콜(3mL)과 피리딘(1.1mL)의 혼합 용액을 가한다. 다시 2시간 동안 교반한 후, 1N 염산(20mL)을 가하고, 에테르(20mLx3)로 추출한다. 다시 에테르 추출액을 모두 합하여 1N 염산(20mLx2)으로 세정한다. 에테르를 제거 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:헥산=1:4)로 정제함으로써, 순수한 2-(클로로메틸)페닐아세트산 메틸 0.912g(수율 68.0%)을 수득한다.

실시예 3

3-이소크로마논(1.0g, 6.75mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 디클로로메틸메틸에테르(2.68mL, 29.7mmol)를 가하여 60℃에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 실온으로 냉각시킨 후, 메틸알콜(3mL)과 피리딘(1.1mL)의 혼합 용액을 가한다. 다시 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1N 염산(20mL)을 가하고, 에테르(20mLx1)로 추출한다. 다시 에테르 추출액을 모두 합하여 1N 염산(20mLx2)으로 세정한다. 에테르를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:헥산=1:4)로 정제함으로써, 순수한 2-(클로로메틸)페닐아세트산 메틸 1.034g(수율 77.1%)을 수득한다.

실시예 4

스테인레스제의 오토클레이브(300cc)에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(175mg, 0.250mmol), 트리페닐포스핀(145mg, 0.555mmol),α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol), 물(8.0mL) 및 t-부틸알콜(100g)을 첨가하고, 오토클레이브 내부를 일산화탄소로 3회 치환한다. 이어서, 반응 혼합물을 2기압의 일산화탄소압(게이지압: 1kg/㎠)하에 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 후 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하고, 불용성 고체를 여과 분리한다. 알칼리성 여액을 에테르(25mLx2)로 세정한 후, 수층에 진한 염산(30mL)을 첨가하여 산성으로 하고, 새로이 에테르(100mLx2)로 추출한다. 다시 여과 분리한 불용성 고체에 3N 염산을 첨가하여 불용성의 팔라듐 촉매를 여과 분리한 후, 여액을 에테르(50mLx2)로 추출한다. 에테르 추출액을 모두 합하여 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(5.65 g, 수율 76.7%)을 수득한다. 또한, 알칼리성 여액의 에테르 세정액으로부터 감압하에 용매 등을 제거함으로써, 오르토크실렌디클로라이드(0.273g)를 회수한다.

융점: 76 내지 77℃

실시예 5

환저 플라스크(300cc)에 , 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol) 및 t-부틸알콜(100g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한 후, 혼합물을 상압의 일산화탄소 분위기하에 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol)를 첨가하고, 상압의 일산화탄소 분위기하에 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 물(1.0mL)을 첨가한 후, 3시간, 2시간, 2시간, 2시간 간격으로 다시 4회, 각각 2.0mL의 물을 첨가하여 계속 교반한다. 사용한 물의 총량은 9.0mL이다. 반응 종료 후(21시간), 가스 크로마토그래피로 원료가 완전히 소실되었음을 확인한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하고, 불용성 고체를 여과 분리한다. 알칼리성 여액을 에테르(25mLx2)로 세정하고, 진한 염산(30mL)을 첨가하여 산성화한 후, 새로이 에테르(100mLx2)로 추출한다. 한편, 여과 분리한 불용성 고체에 3N 염산을 첨가하여 불용성 팔라듐 촉매를 여과 분리한 후, 여액을 에테르(50mLx2)로 추출한다. 에테르 추출액을 모두 합하여 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(6.43g, 수율 87.4%)을 수득한다.

실시예 6

교반기, 온도계 및 일산화탄소 도입관을 구비한 100ml 플라스크에α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 0.05mmol), 용매인 부틸알콜(20g), 수산화나트륨(6.3g, 0.16mmol), 물(25.2g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.58g, 상간 이동 촉매로서 1-헵탄설폰산나트륨(0.04g)을 도입하고, 일산화탄소 분위기하에서 상기 플라스크내를 70℃로 유지하면서 격렬하게 교반한다. 3시간 후에 플라스크내의 반응 혼합물을 유기층과 수층으로 분액하고, 수층을 염산으로 산성화하고, 다시 에테르로 추출한다. 또한, 3시간 경과시의 일산화탄소 흡수량은 약 700mL이다. 수득한 에테르 추출물을 감압하에서 에테르를 제거하면 4.1g(수율 약 55%)의 결정이 수득된다. 이 결정을 가스 크로마토그래피로 분석한 바, 수득된 결정은 3-이소크로마논이고, NMR 및 IR로 구조 확인하고, 이의 순도가 96.2%라는 것을 알 수 있다.

실시예 7

α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 0.05mmol), 용매인 t-부틸알콜(100g), 수산화칼슘(12.1g), 물(2.8g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(0.35g) 및 트리페닐포스핀(0.29g), 상간 이동 촉매로서 벤질트리에틸암모늄클로라이드(0.13g)를 도입하고, 플라스크내를 일산화탄소로 치환한 후, 70℃에서 일산화탄소하에 격렬하게 교반한다. 17시간 동안 반응시켜 불용성 수산화칼슘을 분리한 후, 실시예 6과 마찬가지로 처리하여 3-이소크로마논을 4.7g(수율 63.5%) 수득하고, 가스 크로마토그래피에 의한 순도는 99.0%이었다. 여과 분리하여 수득한 불용물에 묽은 염산을 첨가하여 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 감압하에서 농축시키면 다시 0.8g(순도 97%)의 3-이소크로마논이 수득되어, 수율의 합계는74.3%가 된다.

실시예 8

α,α'-오르토크실렌디클로라이드 대신에α,α'-오르토크실렌디브로마이드(13.2g, 0.05mol)를, 부틸알콜 대신에 t-부틸알콜(20g)을 사용하는 것 이외는, 실시예 6과 동일한 조건으로 조작한 결과, 3-이소크로마논이 2.9g(수율 39.2%) 수득된다. 가스 크로마토그래피 분석에 의하면 이의 순도는 95.1%이다.

실시예 9

부틸알콜 대신에 t-부틸알콜(20g)을 사용하는 것 이외는, 실시예 6과 동일한 조건으로 조작한 결과, 3-이소크로마논이 3.0g(수율 40.2%) 수득된다.

실시예 10

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 대신에 펜타카보닐비스(트리페닐포스핀)코발트를 사용하고, 1-헵탄설폰산나트륨 대신에 벤질트리메틸암모늄클로라이드를 사용하는 것 이외는, 실시예 6과 동일한 조건으로 조작한 결과, 3-이소크로마논이 0.5g(수율 6.7%) 수득된다.

실시예 11

환저 플라스크(300cc)에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol) 및 t-부틸알콜(100g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한 후, 혼합물을 상압의 일산화탄소 분위기하에 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol)와 물(3.0mL)을 첨가하고, 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 21시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 후 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하여 불용성 고체를 여과 분리한다. 알칼리성 여액을 에테르(25mLx2)로 세정하고, 진한 염산(30mL)을 첨가하여 산성화한 후, 새로이 에테르(100mLx2)로 추출한다. 한편, 여과 분리한 불용성 고체에 3N 염산을 첨가하여 불용성 팔라듐 촉매를 여과 분리한 후, 여액을 에테르(50mLx2)로 추출한다. 에테르 추출액을 모두 합하여 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(4.02g, 수율 54.6%)을 수득한다. 또한, 알칼리성 여액의 에테르 세정액으로부터 감압하에 용매 등을 제거함으로써,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(2.11g)를 회수한다.

실시예 12

환저 플라스크(300cc)에 , 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol) 및 2-메틸-2-프로판올(100g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한 후, 혼합물을 상압의 일산화탄소 분위기하에 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol)와 물(8.0mL)을 첨가하고, 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 11시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 후 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하고, 불용성 고체를 여과 분리한다. 알칼리성 여액을 에테르(25mLx2)로 세정하고, 진한 염산(30mL)을 첨가하여 산성화한 후, 새로이 에테르(100mLx2)로 추출한다. 한편, 여과 분리한 불용성 고체에 3N 염산을 첨가하여 불용성 팔라듐 촉매를 여과 분리한 후, 여액을 에테르(50mLx2)로 추출한다. 에테르 추출액을 모두 합하여 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(3.80g, 수율 51.3%)을 수득한다. 또한, 알칼리성 여액의 에테르 세정액으로부터 감압하에 용매 등을 제거함으로써,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(2.53g)를 회수한다.

실시예 13

환저 플라스크(300cc)에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol) 및 t-부틸알콜(100g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한 후, 혼합물을 상압의 일산화탄소 분위기하에 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol)와 물(3.0mL)을 첨가하고, 다시 2시간마다 물(2.0mL)을 첨가하면서(총 5회), 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 합하여 11시간 동안 격렬하게 교반한다. 사용한 물의 총량은 13.0mL이다. 가스 크로마토그래피로 원료가 완전히 소실되었음을 확인한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하여 불용성 고체를 여과 분리한다. 알칼리성 여액을 에테르(25mLx2)로 세정하고, 진한 염산(30mL)을 첨가하여 산성화한 후, 새로이 에테르(100mLx2)로 추출한다. 한편, 여과 분리한 불용성 고체에 3N 염산을 첨가하여 불용성 팔라듐 촉매를 여과 분리한 후, 여액을 에테르(50mLx2)로 추출한다. 에테르 추출액을 모두 합하여 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(5.98g, 수율 81.2%)을 수득한다.

실시예 14

환저 플라스크(300cc)에 , 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol) 및 2-메틸-2-프로판올(100g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한 후, 혼합물을 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol)와 물(20mL)을 첨가하고, 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 11시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 후, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(100mL)을 첨가하여 불용성 고체를 여과 분리한다. 알칼리성 여액을 에테르(25mLx2)로 세정하고, 진한 염산(30mL)을 첨가하여 산성화한 후, 새로이 에테르(100mLx2)로 추출한다. 한편, 여과 분리한 불용성 고체에 3N 염산을 첨가하여 불용성 팔라듐 촉매를 여과 분리한 후, 여액을 에테르(50mLx2)로 추출한다. 에테르 추출액을 모두 합하여 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(4.26g, 수율 57.6%)을 수득한다. 또한, 알칼리성 여액의 에테르 세정액으로부터 감압하에 용매 등을 제거함으로써,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(2.94g)를 회수한다.

실시예 15

환저 플라스크(300cc)에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol) 및 t-부틸알콜(50g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한 후, 혼합물을 상압의 일산화탄소 분위기하에 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol)와 물(3.0mL)을 첨가하고, 다시 2시간 마다 물(2.0mL)을 첨가하면서(총 5회), 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 11시간 동안 격렬하게 교반한다. 사용한 물의 총량은 13.0mL이다. 가스 크로마토그래피로 원료가 완전히 소실되었음을 확인한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하여 불용성 고체를 여과 분리한다. 알칼리성 여액을 에테르(25mLx2)로 세정하고, 진한 염산(30mL)을 첨가하여 산성화한 후, 새로이 에테르(100mLx2)로 추출한다. 한편, 여과 분리한 불용성 고체에 3N 염산을 첨가하여 불용성 팔라듐 촉매를 여과 분리한 후, 여액을 에테르(50mLx2)로 추출한다. 에테르 추출액을 모두 합하여 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(6.01g, 수율 81.6%)을 수득한다.

실시예 16

환저 플라스크(300cc)에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol) 및 t-부틸알콜(100g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한 후, 혼합물을 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol)와 물(2.0mL)을 첨가하고, 다시 물을 16mL/12시간의 속도로 적하하면서, 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 12시간 동안 격렬하게 교반한다. 가스 크로마토그래피로 원료가 완전히 소실되었음을 확인한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50mL), 모노클로로벤젠(100mL) 및 진한 염산(30mL)을 첨가하고, 염소 가스를 5분간 도입한다. 산성 수층과 유기층을 분액한 후, 유기층을 감압하에 농축시키고, 톨루엔/헥산(2.5/1)으로 재결정함으로써, 3-이소크로마논(6.11g, 수율 82.5%)을 수득한다. 한편, 산성 수층을 감압하에 농축시킨 후, 수득한 잔사에 에탄올(50mL)을 첨가하여 현탁액으로 만든 다음, 트리페닐포스핀(600mg)을 첨가하여 2시간 동안 교반한다. 석출된 고체를 여과 분리하고, 물(50mL)에 이어서 에테르(50mL)로 세정함으로써, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(341mg)을 수득한다.

실시예 17

환저 플라스크(2000cc)에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.00g, 2.85mmol), 트리페닐포스핀(1.66g, 6.33mmol), 수산화칼슘(89.1g, 1.20mol) 및 t-부틸알콜(860g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한 후, 혼합물을 2기압(게이지압: 1kg/㎠)의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(100g, 571mmol)와 물(22.5mL)을 첨가하고, 다시 30분마다 물(10mL)을 첨가하면서(총 13회), 2기압(게이지압: 1kg/㎠)의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반한다. 가스 크로마토그래피로 원료가 완전히 소실되었음을 확인 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(500mL), 톨루엔(300mL) 및 진한 염산(200mL)을 첨가한다. 불용성 고체를 여과 분리한 후, 산성 수층과 유기층을 분액한다. 유기층을 15% 수산화나트륨 수용액(400mL)으로 추출하고, 이의 알칼리성 수층에 진한 염산(200mL)을 첨가하고, 새로이 톨루엔(150mLx3)으로 추출한다. 톨루엔 추출액을 합하여 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(71.7g, 수율 84.7%)을 수득한다.

실시예 18

환저 플라스크(5000cc)에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(6.00g,8.55mmol), 트리페닐포스핀(4.97g, 19.0mmol), 수산화칼슘(287g, 3.60mol),α,α'-오르토크실렌디클로라이드(300g, 1.71mol) 및 t-부틸알콜(2.58g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한다. 혼합물을 70℃까지 가온하고, 1.5기압(게이지압: 0.5kg/cm2)의 일산화탄소 분위기하에서 물(70mL)을 첨가하고, 다시 30분마다 물(30mL)을 첨가하면서(총 18회) 9.5시간 동안 격렬하게 교반한다. 가스 크로마토그래피로 원료가 완전히 소실되었음을 확인 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(800mL)을 첨가하고, 불용성 고체를 여과 분리한다. 수득한 알칼리성 여액을 톨루엔(600mLx2)으로 세정한 후, 수층에 진한 염산(400mL)을 첨가하여 산성화하고, 새로이 톨루엔(800mLx3)으로 추출한다. 톨루엔 추출액을 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(210.2g, 수율 83.0%)을 수득한다.

실시예 19

환저 플라스크(300cc)에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol) 및 t-부틸알콜(100g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한 후, 혼합물을 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol)와 물(3.0mL)을 첨가하고, 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 21시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 후 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하여 불용성 고체를 여과 분리한다. 알칼리성 여액을 에테르(25mLx2)로 세정하고, 진한 염산(30mL)을 첨가하여 산성화한 후, 새로이 에테르(100mLx2)로 추출한다. 한편, 여과 분리한 불용성 고체에 3N 염산을 첨가하여 불용성 팔라듐 촉매를 여과 분리한 후, 여액을 에테르(50mLx2)로 추출한다. 에테르 추출액을 모두 합하여 감압하에 농축시킴으로써 3-이소크로마논(4.02g, 수율 54.6%)을 수득한다. 또한, 알칼리성 여액의 에테르 세정액으로부터 감압하에 용매 등을 제거함으로써, 오르토크실렌디클로라이드(2.11g)를 회수한다.

실시예 20

환저 플라스크(300cc)에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol) 및 t-부틸알콜(100g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한 후, 혼합물을 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 오르토크실렌디클로리드(8.75g, 50.0mmol)와 물(8.0mL)을 첨가하고, 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 11시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 후 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하여 불용성 고체를 여과 분리한다. 알칼리성 여액을 에테르(25mLx2)로 세정하고, 진한 염산(30mL)을 첨가하여 산성화한 후, 새로이 에테르(100mLx2)로 추출한다. 한편, 여과 분리한 불용성 고체에 3N 염산을 첨가하여 불용성 팔라듐 촉매를 여과 분리한 후, 여액을 에테르(50mLx2)로 추출한다. 에테르 추출액을 모두 합하여 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(3.80g, 수율 51.3%)을 수득한다. 또한, 알칼리성 여액의 에테르 세정액으로부터 감압하에 용매 등을 제거함으로써, 오르토크실렌디클로라이드(2.53g)를 회수한다.

실시예 21

환저 플라스크(300cc)에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg,0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol) 및 t-부틸알콜(100g)을 첨가하고, 일산화탄소로 계내를 3회 치환한 후, 혼합물을 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서,α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol)와 물(20mL)을 첨가하고, 상압의 일산화탄소 분위기하에서 70℃에서 11시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 후 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하여 불용성 고체를 여과 분리한다. 알칼리성 여액을 에테르(25mLx2)로 세정하고, 진한 염산(30mL)을 첨가하여 산성화한 후, 새로이 에테르(100mLx2)로 추출한다. 한편, 여과 분리한 불용성 고체에 3N 염산을 첨가하여 불용성 팔라듐 촉매를 여과 분리한 후, 여액을 에테르(50mLx2)로 추출한다. 에테르 추출액을 모두 합하여 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(4.26g, 수율 57.6%)을 수득한다. 또한, 알칼리성 여액의 에테르 세정액으로부터 감압하에 용매 등을 제거함으로써, 오르토크실렌디클로라이드(2.94g)를 회수한다.

실시예 22

스테인레스제의 오토클레이브(300cc)에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol),α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol), 물(3.0mL) 및 t-부틸알콜(100g)을 첨가하고, 오토클레이브 내부를 일산화탄소로 3회 치환한다. 이어서, 반응 혼합물을 2기압의 일산화탄소압(게이지압: 1kg/㎠)하에 70℃에서 10시간 동안 교반한다. 반응 후 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하고, 불용성 고체를 여과 분리한다. 알칼리성 여액을 에테르(25mLx2)로 세정한 후, 진한 염산(30mL)을 첨가하여 산성화한 후, 새로이 에테르(100mLx2)로 추출한다. 한편, 여과 분리한 불용성 고체에 3N 염산을 첨가하여 불용성 팔라듐 촉매를 분리한 후, 여액을 에테르(50mLx2)로 추출한다. 에테르 추출액을 모두 합하여 감압하에 농축시킴으로써, 3-이소크로마논(4.28g, 수율 58.1%)을 수득한다. 또한, 알칼리성 여액의 에테르 세정액으로부터 감압하에 용매 등을 제거함으로써, 오르토크실렌디클로라이드(1.67g)를 회수한다.

실시예 23

스테인레스제의 오토클레이브(300cc)에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(350mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(290mg, 1.11mmol),α,α'-오르토크실렌디클로라이드(8.75g, 50.0mmol), 수산화칼슘(7.80g, 105mmol), 물(15.0mL) 및 t-부틸알콜(150g)을 첨가하여 오토클레이브 내부를 일산화탄소로 3회 치환한다. 이어서, 반응 혼합물을 2기압의 일산화탄소압(게이지압: 1kg/㎠)하에서 70℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100mL)과 진한 염산(30mL)을 첨가한 후, 가스 크로마토그래피로 분석한 바, 목적하는 3-이소크로마논이 72.9% 생성됨을 확인한다.

참고예 1

플라스크에 오르토포름산 트리메틸(4.37g, 41.1mmol)을 첨가하고, -30℃로 냉각시키고 삼불화붕소 디에틸에테르 착체(4.62g, 32.5mmol)의 염화메틸렌(15mL)용액을 5분간에 걸쳐 적하한다. 0℃에서 20분간 교반한 후, -70℃에서염화메틸렌(20mL)과 3-이소크로마논(2.00g, 13.5mmol)을 첨가하고, 다시 디이소프로필에틸아민(5.24g, 40.5mmol)을 8분에 걸쳐 첨가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하며, 다시 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합액에 진한 염산(20mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 클로로포름(20mL×3)으로 추출하고, 유기층을 합하여 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼(아세트산 에틸:헥산=4:1)으로 정제함으로써, 4-(α-메톡시)메틸렌-3-이소크로마논을 1.12g(수율 47.0%) 수득한다.

참고예 2

오르토포름산 트리메틸(4.37g, 41.1mmol)의 염화메틸렌(15mL) 용액을 -30℃로 냉각시키고, 삼불화붕소 디에틸에테르 착체(4.62g, 32.5mmol)를 첨가한다. 0℃에서 15분간 교반한 후, -70℃에서 염화메틸렌(20mL)과 3-이소크로마논(2.00g, 13.5mmol)을 첨가하고, 다시 디이소프로필에틸아민(5.24g, 40.5mmol)을 7분에 걸쳐 적하하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 다시 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합액에 1N 염산(50mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 클로로포름(20mLx2)으로 추출하고, 유기층을 합하여 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼(아세트산 에틸:헥산=4:1)에서 정제함으로써, 4-(α-메톡시)메틸렌-3-이소크로마논을 2.30g(수율 89.4%) 수득한다.

본 발명의 제조방법에 의하면,α,α'-오르토크실렌디할라이드 유도체를 유기 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 무기 염기의 존재하에 일산화탄소 및 물과 반응시킴으로써, 수율 및 선택성이 양호하게 3-이소크로마논을 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 제조방법에 의하면, 3-이소크로마논을 할로겐화수소 및 알콜과 반응시키거나, 디할로메틸알킬에테르와 반응시키고, 염기의 존재하에 알콜을 반응시킴으로써, 수율 및 선택성이 양호하게 2-(할로메틸)페닐아세트산 에스테르를 제조할 수 있다.

따라서, 본 발명의 특징인, 수율 및 선택성이 양호한 목적 화합물을 수득할 수 있다는 것은 공업화에서 관찰시 설비의 간소화, 반응 효율 또는 정제 공정의 간략화의 관점에서 커다란 장점이 되는 것이다.

Claims

화학식 4의 α,α'-오르토크실렌디할라이드 유도체를 할로겐화수소 포착제 및 촉매의 존재하에 유기 용매 속에서 일산화탄소 및 물과 반응시킨 다음, 산으로 처리함을 특징으로 하는, 화학식 1의 3-이소크로마논의 제조방법.

화학식 1

화학식 4

상기 화학식 1 및 4에서,

R¹은 수소원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기이고,

X는 할로겐 원자이다.
제 1 항에 있어서, 촉매가 팔라듐 촉매, 코발트 촉매 및 철 촉매로부터 선택되는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 할로겐화수소 포착제가 알칼리 토금속 무기 염기인 제조방법.
제 3 항에 있어서, 알칼리 토금속 무기 염기가 수산화칼슘인 제조방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 탄소수 3 내지 10의 알콜인 제조방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 물을 서서히 첨가하면서 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항에 있어서, 물을 서서히 첨가하면서 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.