JP4222939B2 - アミノ酸の鏡像体分割のための酵素的方法 - Google Patents
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Description
)は、次の反応スキームに従ってβ−アミノ酸の鏡像体分割のために酵素的方法を使用した。
ジルから選ばれ、R4は置換基ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、糖またはステロイドから選ばれる。
Rは水素原子またはアルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、アリール基、縮合多環式炭化水素もしくは複素環を表し、これらの基の全ては場合により置換されており、そして、
R’はアルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、アリール基、縮合多環式炭化水素、複素環、またはアルキル、アリール、シクロアルキル基もしくは複素環で置換されたオキシ、チオ、スルホキシドまたはスルホニル基であり、これらの基の全ては場合によりさらに置換されている。
ームによって表わすことができる。 このスキームは、グルタル酸無水物によって処理す
る第1の工程および酵素グルタリル−7−ACAアシラーゼによって処理する第2の工程を示す。得られた生成物のそれぞれ、つまり一方ではアミノ酸他方ではグルタリルアミド誘導体の立体配置は、基R’の性質に依存する。
れらは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シコロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクリドデシルから選ぶことができる。 本発明の別の態様では、シクロアルキル基は
多環であってもよい。 好ましくは、これらの基はビシクロアルキルまたはトリシクロア
ルキルから選ばれる。
セナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、フルオラセン、アセフェナンスリレン、アセアンスリレン、トリフェニレン、ピレン、クリセン、ナフタセン、プレイアデン、ピセン、ペリレン、ペンタフェン、ペンタセン、テトラフェニレン、ヘキサフェン、ヘキサセン、ルビセン、コロネン、トリナフタレン、ヘプタフェン、ヘプタセン、ピラントレンまたはオバレンから選ばれる基を意味する。
ンゾ[b]チオフェン、ナフト[2,3-b]チオフェン、チアントレン、フラン、2H−ピラン、イソベンゾフラン、2H−クロメン、キサンテン、フェノキサチイイン、2H−ピロール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インダゾリン、イソインドール、3H−インドール、インドール、1H−インドール、プリン、4H−キナゾリン、 イソキノリン、キノリン、フタラジン、1,8−ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、4aH−カルバゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ペリミジン、1,7−フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラゾン、フェノキサジン、イソクロマン、ピロリジン、△2−ピロリン、イミダゾリジン、△2−イミダゾリン、ピラゾリジン、△3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、キヌクリジンおよびモルホリンから選択される。
ースロバクター(Arthrobacter)、バチルス(Bacillus)、シュードモナス(Pseudomonas)、ステノトロホモナス(Stenotrophomonas)またはキサントモナス(Xanthomonas)属の多数の微生物から、当業者である酵素専門家によく知られた方法によって得られる。酵素グルタリル-7-ACAアシラーゼは、例えばロッシュ ダイアグノスチック社(Roche Diagnostic GmbH: Roche Molecular Biochemicals, Standhofer Strasse 116、D-68305 Mannheim)またはレコルダチ エス ピー エー(Recordati S.p.A, Stabilimento di opera, Via Lambro 38, I-20090 (MI))から市販されている。
ル、ポリエチレン、ポリアミドまたはポリアクリルアミド)または天然起源の高分子(例
えばセルロース)である。
に調節する。pHは、例えば塩酸、硫酸あるいはリン酸のような酸、および例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムあるいはアンモニア水のような塩基の添加によってpH−スタット(pH-stat)を用いてモニターすることができる。
R)と(S)の鏡像体を分離する上述の工程に関する。
解し、対応するアミノ酸を鏡像体の形で回収する。加水分解は用いた化合物の立体化学を保持し、キラル型のグルタリルアミド誘導体のラセミ化を起こさない点でこの方法は優れており注目される。アミノ酸が一般式(I)のものである場合、この追加工程は、図2による反応スキームによって表わされる。
図1は、本発明の一般式(I)のアミノ酸をグルタル酸無水物で処理する第1工程、および酵素グルタリル−7−ACAアシラーゼで処理する第2工程の概要を表す。得られた生成物の各々、すなわち一方のアミノ酸および他方のグルタリルアミド誘導体の配置は、基R’の性質に依存する。
ラセミ型3-アミノ-3-(4'-ニトロフェニル)-プロパン酸の分割
a)ラセミ型3-アミノ-3-(4'-ニトロフェニル)-プロパン酸のアシル化
ラセミ型の3-アミノ-3-(4'-ニトロフェニル)-プロパン酸40.6gを蒸留水200mlおよびトリエチルアミン55mlに溶解した。グルタル酸無水物29.4gを少量ずつ添加し、反応混合物
を1時間攪拌した。その後、反応混合物を95%(重量/容量)の硫酸8.2mlで酸性化した。こ
のようにして得られた沈殿を濾取し、蒸留水15mlで3回洗浄し、55℃で真空下において恒量となるまで乾燥した。こうしてラセミ型の3-(グルタリルアミド)-3-(4'-ニトロフェニ
ル)プロパン酸52.84gを得た。得られた生成物の性質はHPLC(高速液体クロマトグラフィ
ー)によって決定した。
先の工程で得られた酸20gを蒸留水75mlに溶解した。30%(重量/容量)の水酸化ナトリ
ウムを11.2ml加えることにより、懸濁液のpHを8.2に調節した。結晶性グルタリル-7-ACA
アシラーゼの懸濁液826mg(626単位)をこの溶液に添加した。反応混合物を35℃で51時間攪拌し、この間pHをモニターして7.9〜8.1に調節した。反応終了後、反応混合物を20℃に冷却し、5N塩酸を加えることによりpHを7.0に調節した。ついで、エタノール20mlを添加し
た。生成する(R)-3-アミノ-3-(4'-ニトロフェニル)プロパン酸の沈殿を濾取し、エタノール30mlで3回洗浄し、45℃で真空下において恒量となるまで乾燥した。これにより、エナンチオマー余剰が99%以上の(R)-3-アミノ-3-(4'-ニトロフェニル)プロパン酸5.65gを得た。
た。得られた濾過ケーキを45℃で真空下において恒量となるまで乾燥した。こうして、(S)-3-(グルタリルアミド)-3-(4'-ニトロフェニル)プロパン酸および(R)-3-(グルタリルアミド)-3-(4'-ニトロフェニル)プロパン酸の8.25gをその比率91:9として得た。得られた生成物の性質はHPLCによって決定した。
工程a)で得られた酸20.5gを蒸留水75mlに溶解した。30%(重量/容量)の水酸化ナトリウムを11.9ml加えることにより、懸濁液のpHを、8.2に調節した。湿った固定化グルタ
リル-7-ACAアシラーゼ(ロッシュ イアグノスチック社)6.2g(632.4単位)をこの溶液に加
えた。反応混合物を35℃で18時間攪拌し、この間pHをモニターし7.9〜8.1に調節した。反応終了後、30%(重量/容量)の水酸化ナトリウムの添加によって反応混合物のpHを9.5に
調節し、反応混合物の容量を200mlに調節し、生成した(R)-3-アミノ-3-(4'-ニトロフェニル)プロパン酸を溶解した。固定化酵素を濾過によって除去し、5N塩酸の添加によって母
液のpHを7.0に調節した。ついで、エタノール50mlを反応混合物に添加した。沈殿した(R)-3-アミノ-3-(4'-ニトロフェニル)プロパン酸を濾取し、エタノール10mlで洗浄し、45℃で真空下において恒量となるまで乾燥した。こうして、98%に相当するエナンチオマー余剰の(R)-3-アミノ-3-(4'-ニトロフェニル)-プロパン酸5.375gを得た。
工程a)で得られたラセミ型3-(グルタリルアミド)-3-(4'-ニトロフェニル)プロパン酸100gを蒸留水400mlに溶解した。30%(重量/容量)の水酸化ナトリウムを60ml加えることにより、懸濁液のpHを8.2に調節した。結晶性グルタリル-7-ACAアシラーゼの懸濁液6.4mg(4653単位)をこの溶液に添加した。反応混合物を35℃で30時間攪拌し、この間pHをモニターし7.9〜8.1に調節した。反応終了後、反応混合物を20℃に冷却し、30%(重量/容量)の水酸化ナトリウムの25mlの添加によってpHを13に調節し、生成した(R)-3-アミノ-3-(4'-ニトロフェニル)プロパン酸を溶解した。不溶性の粒子を濾過し、36%の塩酸の27mlの添加によって母液のpHを7.0に調節した。その後エタノール100mlを反応混合物に添加した。得られた(R)-3-アミノ-3-(4'-ニトロフェニル)プロパン酸の沈殿を濾取し、エタノール100mlで2度洗浄し、45℃で真空下において恒量となるまで乾燥した。こうして、97%に等しいエナンチオマー余剰の(R)-3-アミノ-3-(4'-ニトロフェニル)プロパン酸28.87gを得た。得られた生成物の性質はHPLCによって決定した。
ラセミ混合物の形の3-アミノ-3-フェニルプロパン酸の分割
a)ラセミ型の3-アミノ-3-フェニルプロパン酸のアシル化
ラセミ型の3-アミノ-3-フェニルプロパン酸488gを、水酸化ナトリウム236gをペレッ
トの形で含む蒸留水2リットルに溶解した。グルタル酸無水物437.5gを20℃で攪拌下に1時間かけて反応混合物に少量ずつ添加した。1時間後に反応混合物を95%(重量/容量)の硫酸の236mlで酸性化し、10℃に冷却する。成形された沈殿を濾過し蒸留水600mlで3回洗浄した。ラセミ型の3-グルタリルアミド-3-フェニルプロパン酸602gを含む、重さ1610gの湿った濾過ケーキを得た。得られた生成物の性質はHPLCによって決定した。
ラセミ型の3-グルタリルアミド-3-フェニルプロパン酸589gを含む、先に得られた湿った濾過ケーキ1575gを蒸留水1610mlに溶解した。30%(重量/容量)の水酸化ナトリウム440mlを加えることにより、懸濁液のpHを8.0に調節した。結晶性グルタリル-7-ACAアシラーゼの懸濁液52.6g(32,000単位)をこの溶液に添加した。反応混合物を35℃で41時間攪拌し、この間pHをモニターしながら7.9〜8.1に調節した。反応終了後、反応混合物を20℃に冷却し、30%(重量/容量)の水酸化ナトリウムの25mlを添加してpHを13に調節すると、生産された(R)―3-アミノ-3-フェニルプロパン酸は溶解した。不溶性の粒状物を濾過し、36%の塩酸27mlを添加して母液のpHを7.0に調節した。
生じる(R)―3-アミノ-3-フェニルプロパン酸の沈殿を濾取し、蒸留水150mlで洗浄し、45℃で真空下で恒量となるまで乾燥した。これにより、98%に相当するエナンチオマー余
剰の(R)―3-アミノ-3-フェニルプロパン酸96.9gが得られた。
濾取し、冷却された蒸留水400mlで2度洗浄した。濾過ケーキを45℃で真空下で恒量とな
るまで乾燥した。こうして(S)-3-(グルタリルアミド)―3-フェニルプロパン酸および(R)-3-(グルタリルアミド)―3-フェニルプロパン酸314.6gをその比率90:10で得た。得られた生成物の性質はHPLCによって決定した。
先の工程b)で得られた(S)-3-グルタリルアミド―3-フェニルプロパン酸および(R)-3-グルタリルアミド―3-フェニルプロパン酸の比率が90:10である混合物557.2gを、蒸留水3.91リットルおよび30%(重量/容量)の水酸化ナトリウムの1.65リットル中に溶解した。反応混合物は4日間70℃で攪拌した。
Claims (16)
- 一般式(I):
Rは水素原子またはアルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、アリール基、縮合多環式炭化水素もしくは複素環を表し、これらの基の全ては場合により置換されており、そして、
R'はアルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、アリール基、縮合多環式炭化水素、複素環、またはアルキル、アリール、シクロアルキル基もしくは複素環で置換されたオキシ、チオ、スルホキシドまたはスルホニル基であり、これらの基の全ては場合により置換されている)
のアミノ酸のラセミ混合物をグルタル酸無水物で、そして次に酵素グルタリル−7−ACAアシラーゼで処理して、そのアミノ酸の一方の鏡像体を回収し、他方の鏡像体は対応するグルタリルアミド誘導体の形で残存するものとして回収することよりなる一般式(I)のアミノ酸の鏡像体の分離方法。 - 酵素グルタリル−7−ACAアシラーゼが可溶性または不溶性の形で使用されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 用いられる酵素の量が、出発のアミノ酸(基質)の総量に対して基質1mmole当たり1〜100単位であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 反応を、緩衝化された水溶液中で行うことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 水溶性緩衝液が10mMと200mMの間の濃度であり、pH5〜6.5で使用し得る酢酸緩衝液、pH6.5〜8で使用し得るリン酸緩衝液およびpH8〜9で使用し得るピロリン酸緩衝液から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- pHがモニターされ、6〜9に調節されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- アミノ酸とグルタル酸無水物との処理が20℃と40℃の間の温度で行われることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 酵素グルタリル−7−ACAアシラーゼによる処理が10℃と50℃の間の温度で行われることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 反応時間が1時間と100時間の間で変化することを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- (R)と(S)の鏡像体が追加的に分離されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- (R)と(S)の鏡像体の分離が、濾過、抽出、クロマトグラフィーまたは結晶化によって行われることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 分離されたグルタリルアミドから得られた鏡像体をさらに加水分解し対応するアミノ酸を鏡像体の形で回収することを特徴とする、請求項12または13に記載の方法。
- 次の工程:
a)一般式(I):
Rは水素原子またはアルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、アリール基、縮合多環式炭化水素もしくは複素環を表し、これらの基の全ては場合により置換されており、そして、
R'はアルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、アリール基、縮合多環式炭化水素、複素環、またはアルキル、アリール、シクロアルキル基もしくは複素環で置換されたオキシ、チオ、スルホキシドまたはスルホニル基であり、これらの基の全ては場合により置換されている)
のアミノ酸のラセミ混合物をグルタル酸無水物で、そして次に酵素グルタリル−7−ACAアシラーゼで処理して、そのアミノ酸の一方の鏡像体を回収し、他方の鏡像体は対応するグルタリルアミド誘導体の形で残存するものとして回収し、
b)ついでこのようにして得られた2つの鏡像体を分離する、
よりなる一般式(I)のアミノ酸の鏡像体を分離する方法。 - 次の工程:
a)一般式(I):
Rは水素原子またはアルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、アリール基、縮合多環式炭化水素もしくは複素環を表し、これらの基の全ては場合により置換されており、そして、
R'はアルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、アリール基、縮合多環式炭化水素、複素環、またはアルキル、アリール、シクロアルキル基もしくは複素環で置換されたオキシ、チオ、スルホキシドまたはスルホニル基であり、これらの基の全ては場合により置換されている)
のアミノ酸のラセミ混合物をグルタル酸無水物で、そして次に酵素グルタリル−7−ACAアシラーゼで処理し、そのアミノ酸の一方の鏡像体を回収し、他方の鏡像体は対応するグルタリルアミド誘導体の形で残存するものとして回収し、
b)ついでこのようにして得られた2つの鏡像体を分離し、そして
c)グルタリルアミドから得られる鏡像体を加水分解して対応するアミノ酸を鏡像体の形で回収する、
よりなる一般式(I)のアミノ酸の鏡像体を分離する方法。
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