JP4191034B2 - 呼吸器疾患の治療のためのフェネタノールアミン誘導体 - Google Patents
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Description
mは、2〜8の整数であり;
nは、2〜5の整数であり;
但し、m+nは4〜10であり;
R1は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-XC(O)NR9R10、-XNR8C(O)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、XNR8SO2R9R10、-XNR9R10、XN+R8R9R10、-XNR8C(O)OR9、-XCO2R9、-XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10、-XSR9、XSOR9および-XSO2R9から選択され;
あるいはR1は、それぞれが独立に、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキルC1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)から独立に選択される1個もしくは2個の基によって置換されていても良い-X-アリール、-X-ヘタリールおよび-X-(アリールオキシ)、あるいはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1個もしくは2個の基によって置換されていても良いヘタリールから選択され;
Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり;
pは、0〜6の整数、好ましくは0〜4の整数であり;
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択され;R8およびR9はそれぞれ独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリールまたは-NHC(O)ヘタリールから独立に選択される1個もしくは2個の基によって置換されていても良く;
R10は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
R11およびR12は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択されるか、あるいはR11とR12がそれらが結合している窒素と一体となって、5員、6員もしくは7員の含窒素環を形成しており; R11およびR12はそれぞれ、ハロゲン、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択される1個もしくは2個の基によって置換されていても良く;
R1が-XNR8C(O)NR9R10である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)N-部分とともに、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5員、6員もしくは7員環、例えばイミダゾリジン-2,4-ジオンもしくはピリミジン-2,4-ジオンなどのイミダゾリジン環もしくはピリミジン環を形成していても良く;
R1が-XNR8C(O)OR9である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)O-部分とともに、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5員、6員もしくは7員環、例えばオキサゾリジン-2,4-ジオンなどのオキサゾリジン環を形成していても良く;
R1が-XC(O)NR9R10または-XNR8C(O)NR9R10である場合、R9とR10は、それらが結合している窒素と一体となって、5員、6員もしくは7員の含窒素環を形成していても良く;
R2は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され;
R4およびR5は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され;ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は4個以下であり;
R6およびR7は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され;ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は4個以下である。
R1、R2、R3、R6およびR7は式(I)について前記で定義の通りであり、mは4または5である。
式(I)および(Ia)の化合物において、R1は好適には、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-XNR8(C)OR9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、-XNR9R10、-XNR8C(O)OR9、XSR9、XSOR9、XSO2R9から、あるいは上記で定義のように置換されていても良いX-アリール、X-ヘタリールもしくはX-アリールオキシから選択される。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素;
N-シクロヘキシル-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素;
4-[(1R)-2-({6-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[(1R)-1-フェニルエチル]オキシ}エトキシ)-ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[(1S)-1-フェニルエチル]オキシ}エトキシ)-ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(4-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4-メチルベンジル)オキシ]-エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,4-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール;
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-エチルフェニル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-(3-メチルフェニル)尿素;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N-(3,5-ジクロロフェニル)-N'-{2-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素;
N-(3-クロロフェニル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-(3-ヨードフェニル)尿素;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}チオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ベンズアミド;
3-(ベンゾイルアミノ)-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ベンズアミド;
N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}チオフェン-2-カルボキサミド;
N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}ニコチンアミド;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-ベンゼンスルホンアミド;
4-[(1R)-2-({6-[2-(1,1'-ビフェニル-2-イルメトキシ)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4'-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-イル)メトキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-ブロモベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール;
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
5-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジオール;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,5-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[6-(2-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(2-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)メトキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール;
3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)-メチル]フェニル}ベンズアミド;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ベンズアミド;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(1,1'-ビフェニル-3-イル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素;
N-(3-アミノフェニル)-N'-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}尿素;
3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-3-[(チエン-2-イルスルホニル)アミノ]ベンズアミド;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(2-フェニルエチル)-フェニル]尿素;
シクロペンチル3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニルカーバメート;
5-{3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-イル}ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-オール;
N-シクロヘキシル-3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンズアミド;
4-[(1R)-2-({6-[2-({3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-ベンジル}オキシ)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-シクロプロピル-3'-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシ-メチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-2-スルホンアミド;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(フェニルエチニル)フェニル]尿素;
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素;
N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素;
N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素;
N-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミド;
N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミド;
N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチンアミド;
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}プロプ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウム;
N-{4-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素;
4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ペンチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
ならびにこれらの塩、溶媒和物および生理機能性誘導体などがある。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド;
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素;
ならびにこれらの塩、溶媒和物および生理機能性誘導体などがある。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
ならびにそれの塩および溶媒和物などがある。
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン;
シス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸];
シス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール];
(R)-(+)-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸エチル;および
(S)-(-)-[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸エチルである。
1996年9月3日発行の米国特許第5552438号に記載された化合物(この特許およびそれが開示する化合物はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。米国特許第5552438号に開示された中で特に興味のある化合物は、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸 (シロミラスト(cilomalast)としても知られる)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態; アスタメディカ社(Asta Medica)からのAWD-12-281(Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, エジンバラ) 1998, Abst P.98; CAS参照番号 No. 247584020-9); NCS-613 (INSERM)と命名された9-ベンジルアデニン誘導体; カイロサイエンス(Chiroscience)およびシェリングプラウ社からのD-4418; CI-1018 (PD-168787)と名付けられたベンゾジアゼピンPDE4阻害剤(ファイザーに帰属する);協和発酵によりWO99/16766に開示されたベンゾジオキソール誘導体;協和発酵からのK-34;NappからのV-11294A(Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); ロフルミラスト(roflumilast)(CAS参照番号No 162401-32-3)およびビック・グルデン社(Byk-Gulden)からのフタラジノン(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み込まれる);ビック・グルデン社(現アルタナ社)で製造され発表されている混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン(Pumafentrine)、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;アルミラル・プロデスファーマ(Almirall-Prodesfarma)で開発中のアロフィリン(arofylline); ヴェマリス(Vemalis)からのVM554/UM565;またはT-440(田辺製薬; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)およびT2585。
アッセイ法1A
単離したヒト単球PDE4およびhrPDE(ヒトリコンビナントPDE4)について、まず低親和性型での存在を測定した。それゆえに、PDE4の低親和性型に対する試験化合物の活性は、1μM[3H]cAMPを基質として用いるPDE4触媒活性についての標準アッセイを用いて評価した(Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992)。
ホスホジエステラーゼ活性の測定
PDE活性を、供給業者(Amersham Life Sciences)により記述されたようにして、[3H]cAMP SPAまたは[3H]cGMP SPA酵素アッセイを用いてアッセイした。反応を室温で96-ウェルプレートで、最終濃度:50mMトリス-HCl、pH7.5、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、[3H]cAMPまたは[3H]cGMP(約2000dpm/pmol)、酵素および種々の濃度の阻害剤を含む0.1mlの反応バッファー中で実施した。アッセイを1時間続行し、硫酸亜鉛の存在下で50μlのSPAケイ酸イットリウムビーズを添加して終了させた。そのプレートを振盪し20分間室温で置いておいた。放射標識生成物の形成をシンチレーションスペクトロメーターでアッセイした。
[3H]R-ロリプラム結合アッセイは、シュナイダー(Schneider)らの方法(Nicholson et al,Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp19-27(1991)およびMcHale et al, Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp109-113 (1991)を参照)の方法を改変することにより実施した。R-ロリプラムはPDE4の触媒部位に結合する(Torphy et al, Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp376-384 (1991)を参照)。その結果、[3H]R-ロリプラム結合の競争により、非標識競争相手のPDE4阻害剤の効力が独立して確認される。このアッセイを、最終濃度:50mMトリス-HCl、pH7.5、5mM MgCl2、0.05%のウシ血清アルブミン、2nM [3H]R-ロリプラム(5.7×104dpm/pmol)および種々の濃度の非放射標識阻害剤を含む0.5μlのバッファー中、30℃で1時間行った。その反応を2.5mlの氷冷反応バッファー([3H]-R-ロリプラムなし)の添加、および0.3%ポリエチレンイミンに浸漬したワットマン(Whatman)GF/Bフィルターを通して急速吸引ろ過(ブランデルセルハーベスター)して反応を停止させた。フィルターを追加の7.5mlの冷バッファーで洗浄し、乾燥し、そして液体シンチレーションスペクトロメーターで計数した。チレンイミンに浸漬したワットマンGF/Bフィルターを通して急速吸引ろ過(ブランデルセルハーベスター)して反応を停止させた。フィルターを追加の7.5mlの冷バッファーで洗浄し、乾燥し、そして液体シンチレーションスペクトロメーターで計数した。
アトロピン-CAS-51-55-8またはCAS-51-48-1(無水物体)、アトロピン硫酸塩-CAS-5908-99-6;アトロピンオキシド-CAS-4438-22-6またはそのHCl塩-CAS-4574-60-1およびメチルアトロピン硝酸塩-CAS-52-88-0;
ホマトロピン-CAS-87-00-3、臭化水素酸塩-CAS-51-56-9、メチルブロミド塩-CAS-80-49-9;
ヒヨスチアミン(Hyoscyamine) (d, l)-CAS-101-31-5、臭化水素酸塩-CAS-306-03-6および硫酸塩-CAS-6835-16-1;
スコポラミン-CAS-51-34-3、臭化水素酸塩-CAS-6533-68-2、メチルブロミド塩-CAS-155-41-9。
エタノールアミン類:マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、ジフェンヒドラミン塩酸塩(diphenylhydramine hydrochloride)およびジメンヒドリナート;
エチレンジアミン類:マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミン(tripelennamine)、およびクエン酸トリペレナミン;
アルキルアミン類:クロロフェニラミン(chlropheniramine)およびマレイン酸塩等のその塩、並びにアクリバスチン(acrivastine);
ピペラジン類:塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジン、および塩酸セチリジン;
ピペリジン類:アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類縁体、並びにテルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンもしくは他の薬学的に許容される塩。
(i)適宜に保護基を脱離させる工程;
(ii)適宜にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物からエナンチオマーもしくはジアステレオマーを分離する工程;
(iii)適宜に生成物をその対応する塩、溶媒和物または生理機能性誘導体に変換する工程;
(iv)適宜に基R1a、R2aおよび/またはR3aをそれぞれ基R1、R2および/またはR3に変換する工程
の1以上を有する方法が提供される。
上記で定義の式(II)および(III)の化合物、またはそれの光学異性体、塩もしくは保護誘導体;特には以下から選択される化合物:
N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]-N'-フェニル尿素および
(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール、
N-シクロヘキシル-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]尿素、
N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]尿素、
N-シクロプロピル-3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-2-スルホンアミド、
(1R)-2-{[6-(2-[{3-(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-フェニル}メトキシ]エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール、
N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニル}-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンズアミド、
N-(3-{[({3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-ピリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロヘキシル-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-N-({[2-(トリメチルシリル)エチル]-オキシ}メチル)ベンゼンスルホンアミド、
3'-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-オール;、
(1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[(6-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]-エトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノール、
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(フェニルエチニル)フェニル]尿素、
(1R)-2-{[6-(2-{[3'-{2,4-ビス[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]ピリミジン-5-イル}-1,1'-ビフェニル-3-イル]メトキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノールおよび
シクロペンチル3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニルカーバメート、
ならびに下記で例示される他の同様の中間体;
上記で定義の式(IV)の化合物あるいはそれの光学異性体、塩もしくは保護誘導体;特には下記のものから選択される化合物:
(5R)-3-(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{2-[(3-ニトロベンジル)オキシ]-エトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-N'-フェニル尿素、
N-シクロヘキシル-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素、
N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素、
(5R)-3-(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{[(3-ニトロフェニル)-メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-ベンズアミド、
3-アミノ-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]ベンズアミド、
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-3-ニトロベンズアミド、
N-(3-アミノフェニル)-N'-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]尿素、
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-(3-ニトロフェニル)尿素、
N-シクロヘキシル-3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)-N-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}-メチル)ベンゼンスルホンアミド、
N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド、
シクロペンチル3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニルカーバメート、
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-[3-(フェニルエチニル)フェニル]尿素、
1,1-ジメチルエチルシクロプロピル{[3'-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)-1,1'-ビフェニル-2-イル]スルホニル}カーバメート、
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{2-([3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メトキシ)エトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
(5R)-3-[6-(2-[{3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-フェニル}メトキシ]エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{(3-ヨードフェニル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{(3'-ヒドロキシ-1,1'-ビフェニル-3-イル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび
(5R)-3-{6-[2-{(3'-{2,4-ビス[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]ピリミジン-5-イル}-1,1'-ビフェニル-3-イル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
ならびに下記で例示される他の同様の中間体;
上記で定義の式(XIII)の化合物あるいはそれの光学異性体、塩もしくは保護誘導体;特には化合物
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
ならびに下記で例示される他の同様の中間体がある。
実施例を通じて、以下の略称を用いている。
MS:質量分析スペクトル;
TSP+ve:サーモスプレー質量分析スペクトル・正イオンモード;
SPE:固相抽出;
XRPD:X線粉末回折;
RT:保持時間;
THF:テトラヒドロフラン;
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;
EtOAc:酢酸エチル;
EtOH:エタノール;
MeOH:メタノール;
MIBK:メチル-イソブチルケトン;
PE:石油エーテル40°〜60°;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
TLC:薄層クロマトグラフィー;
Sat:飽和;
bp:沸点;
ca:約;
h:時間;
min:分;
d:二重線;
dd:二重の二重線;
s:一重線;
brs:広い一重線。
i)ジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドカーボネート
窒素下で、炭酸セシウム(70.4g)を、2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(Glaxo, DE 3513885, 1985)(61.8g)およびイミノジカルボン酸ジ-t-ブチル(47.15g)を含むアセトニトリル(600ml)の撹拌懸濁液に添加した。21℃で24時間激しく撹拌した後、該混合物を水(約800ml)で希釈し、生成物をジエチルエーテル(1リットル、次いで200ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして約400mlに濃縮した。白色結晶をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題の化合物(24.4g)を得た。δ(CDCl3)7.78(1H、dd、J8、2Hz)、7.65(1H、brs)、6.87(1H、d、J8Hz)、4.97(2H、s)、4.88(2H、s)、1.56(6H、s)および1.48(18H、s)。母液のさらなる濃縮により追加の生成物を得た(13.8g)。母液をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、適切な溶離液を蒸発させ、ジエチルエーテルで析出させて3番目の収穫物を得た(7.1g)。
トリフルオロ酢酸(92ml)を、21℃でジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドカーボネート(352.55g)を含む塩化メチレン(3.6リットル)の撹拌溶液に添加し、該反応を1.5時間撹拌した。NaOH水溶液(1.75リットル)を添加し、10分後に層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)蒸発させて油状物とした。これを高真空下に終夜保存して、ヘキサン:エーテル(3:1)で析出させて粗生成物(226.61g)を得た。これをジエチルエーテルから再結晶して精製して、標題の化合物(122.78g)を得た。母液から蒸発と15%EtOAc(ヘキサン中)を用いるバイオテージのクロマトグラフィーとによりさらなる生成物(61.5g)を得た。LCMS RT=3.37分。
tert-ブチル(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート(86.37g)を含むDMF(600ml)を、水素化ナトリウム(60%油中分散物、11.9g)を含むDMF(160ml)の撹拌懸濁液に、窒素下で内部温度が0℃に維持されるように冷却しながら滴下添加した。該混合物を21℃で2時間撹拌した。該混合物を0℃に再冷却し、2MHCl(134ml)を添加した。該混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで2回抽出した。その溶液を食塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて標題の化合物(63.55g)を得た。LCMS RT=2.66分。
エチレングリコール(2.00g)の脱水THF(60ml)溶液に窒素下で、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、1.29g)を滴下し、混合物を20℃で45分間撹拌した。tert-ブチルジメチルシリルクロライド(4.86g)を加え、混合物を20℃で45分間撹拌した。リン酸緩衝液(60ml、pH6.5)を加え、混合物を20分間撹拌してから、エーテル(60ml)で抽出した。次に有機層を水(60ml)およびブライン(60ml)で洗浄してから、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。それを、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1:4EtOAc/シクロヘキサンで溶離を行い、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(3.82g)を得た。TSP+ve194MNH4 +。
2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エタノール(1.82g)、1,6-ジブロモヘキサン(7.56g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.067g)を窒素下で撹拌し、50%w/v水酸化ナトリウム(4ml中2g)で処理した。混合物を20℃で5日間高撹拌した。水(100ml)を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した(3×50ml)。合わせた有機層を分離し、Na2SO4で脱水してから濾過した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5%エーテル/シクロヘキサンでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(2.35g)を得た。LCMS RT=4.32分、ES+ve339(MH)+。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.83g)のDMF(20ml)溶液を水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、0.20g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で30分間撹拌した。{2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ}(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.47g)のDMF(4ml)溶液を加え、混合物を20℃で90分間撹拌した。リン酸緩衝液(20ml、pH6.5)を加えてから、EtOAc(50ml)と水(50ml)との間で分配を行った。層の分液を行い、水層をEtOAcで再抽出した(3×30ml)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×50ml)、Na2SO4で脱水してから濾過した。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(1:1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(0.84g)を得た。LCMS RT=4.11分、ES+ve507(MH)+。
(5R)-3-[6-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.79g)のTHF(30ml)溶液をシリカゲル上のテトラブチルアンモニウムフルオリド(3.08g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で2.75時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で溶媒留去して残留物を得た。それをによってシリカでのSPE精製した。塩化メチレンと次にEtOAcでの溶離を行い、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(0.56g)を得た。LCMS RT=3.05分、ES+ve394(MH)+。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.20g)のDMF(5ml)溶液を、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、0.030g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で15分間撹拌した。3-ニトロベンジルブロミド(0.11g)を加え、混合物を20℃でさらに3時間撹拌した。リン酸緩衝液(20ml、pH6.5)を加え、混合物を5分間撹拌してから、EtOAcで抽出した(3×20ml)。有機層を水(3×20ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒留去によって粗生成物を得て、それをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(7:3)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(0.10g)を得た。LCMS RT=3.61分、ES+ve529(MH)+。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{2-[(3-ニトロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.10g)のEtOH(3ml)およびEtOAc(3ml)溶液を、酸化白金(0.020g)で19.5時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で留去して残留物を得た。それをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(8:2)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物(0.057g)を得た。LCMS RT=3.43分、ES+ve499(MH)+。
(5R)-3-(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.057g)の塩化メチレン(2ml)溶液を、フェニルイソシアネート(0.020g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で2時間撹拌した。イソプロパノール(5ml)を加えて過剰のイソシアネートを分解し、混合物を30分間撹拌してから、15時間放置した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、それをSPEによって精製した。シクロヘキサンからシクロヘキサン-EtOAc(9:1)への溶離液の段階的勾配とEtOAcへの連続的勾配での溶離と、次に減圧下での溶媒留去によって標題化合物(0.062g)を得た。LCMS RT=3.70分、ES+ve618(MH)+。
カリウムトリメチルシラノレート(0.056g)を、N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)-エトキシ]メチル}フェニル)-N'-フェニル尿素(0.061g)の脱気・脱水THF(4ml)溶液に窒素下で撹拌しながら加えた。反応混合物を65℃で4時間撹拌し、追加のカリウムトリメチルシラノレート(0.057g)を加え、さらに2.5時間加熱し、その時点で反応混合物を冷却して室温とした。リン酸緩衝液(20ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3×20ml)。合わせた有機層を分液し、Na2SO4で脱水してから濾過した。減圧下での溶媒留去によって、標題化合物(0.027g)を得た。LCMS RT=2.80分、ES+ve592(MH)+。
N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]-N'-フェニル尿素(0.025g)の酢酸(1ml)および水(0.5ml)溶液を窒素下に70℃で75分間撹拌した。反応混合物を冷却して室温としてから、減圧下に濃縮し、MeOHと共沸させて(2×10ml)、標題化合物(0.028g)を得た。LCMS RT=2.50分、ES+ve552(MH)+。
i)[(2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]ベンゼン
2-(ベンジルオキシ)エタノール(2.00g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(84mg)の1,6-ジブロモヘキサン(6.06ml)溶液を50%w/v水酸化ナトリウム溶液(5.0ml)で処理し、混合物を20℃で18時間高撹拌した。水(50ml)を加え、混合物を塩化メチレン(40ml)で抽出した。有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(1:9)での溶離によって、標題化合物(2.87g)を得た。LCMS RT=3.94分、ES+ve337(MNa)+、339(MNa)+。
[(2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]ベンゼン(1.5g)のEtOAc(20ml)およびEtOH(20ml)溶液を、10%パラジウム/炭素(200mg)で水素化した。2時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で留去して標題化合物(1.05g)を得た。TSP+ve242(MNH4)+、244(MNH4)+。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.067g)のDMF(10ml)溶液を窒素下に水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、222mg)で処理し、混合物を20℃で15分間撹拌した。2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エタノール(1.157g)のDMF(1ml)溶液を加え、混合物を20℃で3.5時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、20ml)および水(30ml)を加えた。混合物をEtOAc(2×20ml)で抽出し、合わせた抽出液を水(30ml)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。MeOH-EtOAc(1:9)での溶離によって標題化合物を得た(1.42g)。LCMS RT=2.90分、ES+ve394(MH)+。
i)(5R)-3-(6-ブロモヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(5.00g)および1,6-ジブロモヘキサン(9.26ml)のDMF(50ml)溶液に窒素下に0℃で、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、963mg)を3回に分けて当量ずつ加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、20℃でさらに2.5時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、50ml)および水(150ml)を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した(2×150ml)。合わせた抽出液を水(2×150ml)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。MeOH-塩化メチレン(1:4)での溶離によって、標題化合物を得た(7.10g)。LCMS RT=3.52分、ES+ve412(MH)+、414(MH)+。
エチレングリコール(5.00ml)のDMF(40ml)溶液に窒素下で0℃にて、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、1.292g)を少量ずつ加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。(5R)-3-(6-ブロモヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(7.40g)のDMF(10ml)溶液を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次に20℃で3時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、40ml)および水(160ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(2×100ml)。合わせた抽出液を水(2×150ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。MeOH-EtOAc(1:9)での溶離によって、標題化合物を得た(4.10g)。LCMS RT=2.90分、ES+ve394(MH)+。
i)(5R)-3-(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(200mg)のDMF(4ml)溶液を窒素下水素化ナトリウム(26mg、オイル中60%品)で処理し、混合物を20℃で10分間撹拌した。2,6-ジクロロベンジルブロミド(122mg)を加え、混合物を20℃で3時間撹拌した。リン酸緩衝液(20ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAc(30ml)で抽出した。抽出液を水(2×20ml)で洗浄し、脱水し(NaSO4)、溶媒を減圧下で留去して残留物を得た。その残留物を、フラッシュシリカゲル直径20mmカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(1:1)での溶離によって、標題化合物を得た(155mg)。LCMS RT=3.97分。
(5R)-3-(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(140mg)のTHF(7ml)溶液を窒素下に、カリウムトリメチルシラノレート(130mg)で処理し、混合物を撹拌しながら3時間加熱した(油浴温80℃)。混合物を冷却して20℃とし、リン酸緩衝液(20ml、pH6.5)とEtOAc(20ml)との間で分配した。有機相を分離し、脱水し(NaSO4)、溶媒を減圧下で留去して、標題化合物を得た(130mg)。LCMS RT=3.00分。
(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(130mg)の酢酸(2ml)および水(1ml)溶液を、撹拌しながら30分間加熱した(油浴温度80℃)。混合物を冷却して20℃とし、溶媒を減圧下に留去した。残留物を減圧下にMeOH(2×1ml)と共沸させて、標題化合物を得た(135mg)。LCMS RT=2.57分、ES+ve486(MH)+、488(MH)+、490(MH)+。
i)N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素
(5R)-3-(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.202g)の塩化メチレン(4ml)溶液を4-ビフェニルイルイソシアネート(0.126g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で19時間撹拌した。イソプロパノール(15ml)を加えて過剰のイソシアネートを分解し、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得た。それをバイオテージによって精製した。6:4EtOAc/シクロヘキサンでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.119g)。LCMS RT=4.09分、ES+ve694(MH)+。
カリウムトリメチルシラノレート(0.090g)を、N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素(0.119g)の脱気・脱水THF(4ml)溶液に窒素下で撹拌しながら加えた。反応混合物を65℃で3時間加熱し、その時点で反応混合物を冷却して室温とした。リン酸緩衝液(25ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3×25ml)。合わせた有機層を分離し、Na2SO4で脱水してから濾過した。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。150:8:1塩化メチレン:EtOH:アンモニアでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.092g)。LCMS RT=3.16分、ES+ve668(MH)+。
N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]尿素(0.089g)の酢酸(4ml)および水(2ml)溶液を、窒素下に70℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却して室温としてから、減圧下に濃縮し、MeOHと共沸させて(2×10ml)、標題化合物を得た(0.097g)。LCMS RT=3.08分、ES+ve628(MH)+。
i)N-シクロヘキシル-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素
(5R)-3-(6-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.209g)の塩化メチレン(4ml)溶液をシクロヘキシルイソシアネート(0.075g)で処理し、混合物を窒素下に20℃で3時間撹拌した。その時点で、追加のシクロヘキシルイソシアネート(0.150g)を加え、反応混合物をさらに65時間撹拌した。イソプロパノール(15ml)を加えて過剰のイソシアネートを分解し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。6:4EtOAc/シクロヘキサンでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.212g)。LCMS RT=3.77分、ES+ve624(MH)+。
カリウムトリメチルシラノレート(0.177g)を、N-シクロヘキシル-N'-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)尿素(0.207g)の脱酸素・脱水THF(6ml)溶液に窒素下で撹拌しながら加えた。反応混合物を65℃で4.5時間加熱し、その時点で反応混合物を冷却して室温とした。リン酸緩衝液(25ml、pH6.5)を加え、混合物を10分間撹拌してから、EtOAcで抽出した(3×25ml)。合わせた有機層を分離し、Na2SO4で脱水してから濾過した。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。150:8:1塩化メチレン:EtOH:アンモニアでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.138g)。LCMS RT=2.87分、ES+ve598(MH)+。
N-シクロヘキシル-N'-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)フェニル]尿素(0.138g)の酢酸(4ml)および水(1ml)溶液を、窒素下に70℃で45分間撹拌した。反応混合物冷却して室温としてから、減圧下に濃縮し、MeOHとの共沸を行って(3×10ml)、残留物を得た。それをバイオテージによって精製した。50:8:1塩化メチレン:EtOH:アンモニアでの溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.126g)。LCMS RT=2.65分、ES+ve558(MH)+。
LCMS RT=2.47分、ES+ve418(MH)+。
LCMS RT=2.18分、ES+ve497(MH)+。
LCMS RT=2.64分、ES+ve544(MH)+。
i)3-(ヒドロキシメチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(670mg)のDMF(20ml)溶液を窒素下で、水素化ナトリウム(315mg、オイル中60%品)で処理し、混合物を20℃で15分間撹拌した。混合物を2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(1.27ml)で処理し、混合物を20℃で1時間撹拌した。リン酸緩衝液溶液(50ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出液を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。その残留物を、フラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー(40mm直径カラム)によって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(3:7)での溶離によって標題化合物を得た(985mg)。LCMS RT=3.84分。
3-(ヒドロキシメチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド(512mg)のDMF(4ml)溶液を窒素下にて、水素化ナトリウム(1.295g、オイル中60%品)で処理し、混合物を20℃で30分間撹拌した。メタンスルホン酸2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エチル(359mg)のDMF(1ml)溶液を加え、混合物を20℃で18時間撹拌した。リン酸緩衝液(25ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出液を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー(30mm直径カラム)によって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(2:3)と次に(1:1)での溶離によって、標題化合物を得た(400mg)。LCMS RT=4.43分。
3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド(200mg)のTHF(10ml)溶液を窒素下にて、カリウムトリメチルシラノレート(125mg)で処理し、混合物を70℃で5時間加熱した。混合物を冷却して20℃とし、リン酸緩衝液(25ml、pH6.5)を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た(400mg)。LCMS RT=3.6分。
3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド(170mg)の酢酸(8ml)および水(4ml)溶液を70℃で6時間加熱した。混合物を冷却して20℃とし、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、分取TLCによって精製した。塩化メチレン-EtOH-0.880アンモニア(25:8:1)での溶離によって、遊離塩基(35mg)を得た。それを酢酸(2ml)に溶かし、溶媒を減圧下で留去して標題化合物を得た(40mg)。LCMS RT=2.13分、ES+ve497(MH)+。
LCMS RT=2.55分、ES+ve432(MH)+。
LCMS RT=2.45分、ES+ve432(MH)+。
LCMS RT=2.61分、ES+ve452(MH)+、454(MH)+。
LCMS RT=2.56分、ES+ve432(MH)+。
LCMS RT=2.77分、ES+ve486(MH)+、488(MH)+、490(MH)+。
LCMS RT=2.60分、ES+ve486(MH)+。
LCMS RT=2.31分、ES+ve434(MH)+。
LCMS RT=2.30分、ES+ve476(MH)+。
LCMS RT=2.54分、ES+ve451(MH)+。
LCMS RT=2.42分、ES+ve511(MH)+。
i)2-{(3-ニトロフェニル)メトキシ}エタノール
エチレングリコール(7.18g)の脱水DMF(50ml)溶液を、0℃で窒素下に水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、1.85g)によって処理し、混合物を30分間撹拌した。3-ニトロベンジルブロミド(5.00g)を加え、混合物を1時間かけて昇温させて20℃とし、さらに15時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、100ml)および水(100ml)を加え、生成物をEtOAcで抽出した(2×150ml)。合わせた有機層を水で洗浄し(2×200ml)、脱水した(Na2SO4)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。EtOAc-PE(1:1と次に2:1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(16.34g)。HPLC RT=1.554分。TSP+ve215(MNH4)+。
2-{(3-ニトロフェニル)メトキシ}エタノール(6.50g)、1,6-ジブロモヘキサン(24.2g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.21g)を、窒素下に20℃で撹拌し、50%w/v水酸化ナトリウム(10ml)で処理した。混合物を19時間高撹拌してから、水(150ml)を加えた。生成物を塩化メチレン(3×80ml)で抽出し、合わせた有機層を脱水した(Na2SO4)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。PE-EtOAc(1:0と次に3:1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去によって、標題化合物を得た(8.12g)。HPLC RT=3.238分。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(4.40g)の脱水DMF(75ml)溶液を窒素下に0℃で水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、1.04g)で処理し、混合物を40分間撹拌した。1-[(2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-3-ニトロベンゼン(8.12g)のDMF(10ml)溶液を加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、100ml)および水(100ml)を加え、生成物をEtOAcで抽出した(4×100ml)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×100ml)、脱水した(Na2SO4)。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。EtOAc-PE(1:1から3:2)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去によって、標題化合物を得た(9.50g)。LCMS RT=3.75分、ES+ve529(MH)+。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{(3-ニトロ-フェニル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(9.50g)のEtOAc(120ml)およびEtOH(120ml)溶液を、酸化白金(0.20g)で1.75時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。減圧下での溶媒留去によって、標題化合物を得た(9.60g)。LCMS RT=3.25分、ES+ve499(MH)+。
(5R)-3-{6-[2-{(3-アミノフェニル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.00g)の脱水塩化メチレン(15ml)溶液を、窒素下に20℃で3-ニトロフェニルイソシアネート(0.43g)で処理し、混合物を4時間撹拌した。イソプロパノール(20ml)を加え、混合物を17時間撹拌してから、溶媒を減圧下で除去して残留物を得た。それを、バイオテージによって精製した。塩化メチレン-EtOH-アンモニア(325:8:1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(1.13g)。LCMS RT=3.85分、ES+ve663(MH)+。
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-(3-ニトロフェニル)尿素(0.976g)のEtOH(12ml)およびEtOAc(12ml)溶液を、酸化白金(0.020g)で2時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。減圧下での溶媒留去によって、標題化合物を得た(0.93g)。LCMS RT=3.48分、ES+ve633(MH)+。
N-(3-アミノフェニル)-N'-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-尿素(0.20g)のピリジン(4ml)溶液を、窒素下に20℃でニコチノイルクロライド塩酸塩(0.118g)で処理し、混合物を5.5時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(25ml)を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した(3×20ml)。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に除去して残留物を得た。それをSPEによって精製した。塩化メチレン-EtOAc(1:0、1:1、次に0:1)と次にMeOH-EtOAc(1:50)での溶離を行い、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.209g)。LCMS RT=3.54分、ES+ve738(MH)+。
N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-アミノ]フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド(0.209g)の脱水THF(10ml)溶液を、窒素下に20℃でカリウムトリメチルシラノレート(0.217g)で処理した。混合物を65℃で2.5時間加熱してから、冷却して室温とした。リン酸緩衝液(pH6.5、25ml)を加え、生成物をEtOAcで抽出した(3×20ml)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをSPEによって精製した。塩化メチレン-EtOH-アンモニア(100:8:1、次に50:8:1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.109g)。LCMS RT=2.86分、ES+ve712(MH)+。
N-(3-{[({3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}-フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(0.109g)の酢酸(4ml)および水(2ml)溶液を、68℃で30分間加熱した。混合物を冷却して室温としてから、減圧下に濃縮して残留物を得た。それをバイオテージによって精製した。塩化メチレン-EtOH-アンモニア(25:8:1)での溶離と、次に減圧下での溶媒留去を行って、標題化合物を得た(0.089g)。LCMS RT=2.02分、ES+ve672(MH)+。
3-(クロロスルホニル)安息香酸(2.00g)および塩化メチレン(20ml)の混合物を窒素下にて0℃で、シクロヘキシルアミン(3.63ml)によって処理し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を1M硫酸水素カリウム溶液(50ml)で処理し、EtOAcで抽出した(3×50ml)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た(2.28g)。LCMS RT=3.16分、ES+ve284(MH)+。
3-[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]安息香酸(2.25g)のTHF(100ml)溶液に窒素下にて0℃で、1Mボラン-THF溶液(23.82ml)を滴下した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次に20℃で72時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、MeOH(20ml)を滴下した。混合物を15分間撹拌し、2N塩酸(50ml)を加え、混合物を昇温させて20℃とした。大半の有機溶媒を減圧下での留去によって除去し、残留水相をEtOAcで抽出した(2×40ml)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をアルミナ(10g、活性化、中性、ブロックマン(Brockmann)1)でのSPEによって精製した。MeOH-塩化メチレン(1:20)での溶離によって、標題化合物を得た(1.944g)。LCMS RT=2.95分、ES+ve270(MH)+。
N-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.744g)のDMF(30ml)溶液を窒素下にて、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、311mg)で処理し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(1.15ml)を加え、混合物を20℃でさらに2時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、50ml)および水(50ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(2×50ml)。合わせた抽出液を水で洗浄し(2×100ml)、脱水した(Na2SO4)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(3:7)での溶離によって、標題化合物を得た(1.917g)。LCMS RT=3.83分、ES+ve417(MNH4)+。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-ヒドロキシエトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(200mg)の塩化メチレン(14ml)溶液を窒素下に0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml)で処理し、次にメタンスルホニルクロライド(0.04ml)で処理した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30ml)を加えた。混合物を塩化メチレン(30ml)で抽出し、有機抽出液を脱水した(Na2SO4)。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た(240mg)。LCMS RT=3.22分、ES+ve472(MH)+。
N-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)-N-({2-(トリメチルシリル)エトキシ}-メチル)ベンゼンスルホンアミド(508mg)のDMF(8ml)溶液を窒素下に20℃で、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、58mg)で処理し、混合物を15分間撹拌した。メタンスルホン酸2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エチル(400mg)のDMF(2ml)溶液を加え、混合物を20℃で72時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5、10ml)および水(20ml)を加え、混合物をEtOAc(30ml)で抽出した。抽出液を水で洗浄し(2×30ml)、脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(1:1)での溶離によって、標題化合物を得た(530mg)。LCMS RT=4.47分、ES+ve793(MH)+。
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.58分、ES+ve749(MH)+。
N-シクロヘキシル-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]-N-({[2-(トリメチルシリル)-エチル]オキシ}メチル)ベンゼンスルホンアミド(350mg)の酢酸(20ml)および水(10ml)溶液を、70℃で1時間加熱した。混合物を冷却して20℃とし、溶媒を減圧下に留去した。残留物をMeOHと共沸させ(2×10ml)、残留物を分取TLCによって精製した。塩化メチレン-EtOH-アンモニア(25:8:1)での溶離によって遊離塩基(200mg)を得た。それをEtOH(5ml)に溶かし、フマル酸(20mg)のEtOH(5ml)溶液で処理した。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た(216mg)。LCMS RT=2.70分、ES+ve579(MH)+。
i)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-3-ニトロベンズアミド
(5R)-3-{6-[2-{[(3-アミノフェニル)メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.20g)のピリジン(20ml)溶液を窒素下にて、3-ニトロベンゾイルクロライド(819mg)で処理し、混合物を20℃で2.5時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(2×50ml)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(2:1)での溶離によって、標題化合物を得た(2.11g)。LCMS RT=3.71分、ES+ve648(MH)+。
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-3-ニトロベンズアミド(2.11g)のEtOAc(30ml)およびEtOH(30ml)溶液を酸化白金(100mg)で水素化した。1.25時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に留去して、標題化合物を得た(1.955g)。LCMS RT=3.49分、ES+ve618(MH)+。
3-アミノ-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]ベンズアミド(200mg)のピリジン(5ml)溶液を窒素下にてベンゼンスルホニルクロライド(0.045ml)で処理し、混合物を20℃で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30ml)を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(2×20ml)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-塩化メチレン(1:1)での溶離によって、標題化合物を得た(155mg)。LCMS RT=3.72分、ES+ve758(MH)+。
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.96分、ES+ve732(MH)+。
実施例22vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.71分、ES+ve692(MH)+。
i)(5R)-3-[6-(2-[({3-[(2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]-フェニル}メチル)オキシ]エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-3-{6-[2-{[(3-アミノフェニル)メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(200mg)および2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-カルボキシアルデヒド(62mg)(WO94/10178)の塩化メチレン(10ml)溶液を、窒素下にて水素化ホウ素ナトリウムトリアセトキシ(340mg)で処理し、20℃で1.5時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、リン酸緩衝液溶液(pH6.5、20ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3×30ml)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをSPEによって精製した。塩化メチレン、塩化メチレン-EtOH-アンモニア(400:8:1)、次に(225:8:1)での溶離によって、標題化合物を得た(172mg)。LCMS RT=3.16分、ES+ve637(MH)+。
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.46分、ES+ve611(MH)+。
実施例22vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.25分、ES+ve571(MH)+。
i)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{2-([3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メトキシ)エトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{(3-ヨードフェニル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.3g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.94g)、カリウム酢酸(0.62g)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(塩化メチレンとの1:1錯体、100mg)のDMF(25ml)中混合物を窒素下で撹拌しながら、90℃で3.5時間加熱した。混合物を冷却して20℃とし、水(400ml)に投入し、EtOAcで抽出した(3×50ml)。抽出液を水で洗浄し(200ml)、脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒留去して残留物を得た。それをバイオテージによって精製した。ジエチルエーテル-PE(4:1)での溶離によって、標題化合物を得た(920mg)。LCMS RT=3.93分、ES+ve610(MH)+。
2-ブロモベンゼンスルホニルクロライド(2.0g)のTHF(25ml)溶液を撹拌しながら、それに窒素下でシクロプロピルアミン(1.7g)を加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を冷水(20ml)で磨砕し、混合物を濾過し、フィルターケーキを真空乾燥した。フィルターケーキを塩化メチレン(30ml)に溶かし、撹拌しながら窒素下にトリエチルアミン(1.53ml)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(90mg)で処理した。混合物を冷却して0℃とし、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.4g)で処理した。混合物を5℃で1時間撹拌し、1N塩酸(40ml)、水(50ml)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシクロヘキサン(30ml)から再結晶して、標題化合物を得た(2.00g)。LCMS RT=3.52分、ES+ve393(MNH4)+、395(MNH4)+。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{2-({[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル}オキシ)エトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(420mg)、1,1-ジメチルエチル(2-ブロモフェニル)-スルホニル(シクロプロピル)カーバメート(341mg)および炭酸カリウム(520mg)のジメトキシエタン(10ml)中混合物を窒素下に撹拌しながら、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(塩化メチレンとの1:1錯体、100mg)で処理し、混合物を18時間加熱還流した。混合物を冷却して20℃とし、EtOAc(25ml)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に留去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。ジエチルエーテル-PE(4:1)での溶離によって、標題化合物を得た(262mg)。LCMS RT=4.15分、ES-ve822(MHCO2)-。
1,1-ジメチルエチルシクロプロピル{[3'-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)-1,1'-ビフェニル-2-イル]スルホニル}カーバメート(260mg)およびカリウムトリメチルシラノレート(420mg)のTHF(10ml)中混合物を、2時間加熱還流した。混合物を冷却して20℃とし、リン酸緩衝液溶液(pH6.5、50ml)に投入し、EtOAcで抽出した(3×30ml)。合わせた有機抽出液を水(50ml)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。塩化メチレン-エタノール-アンモニア(100:8:1)での溶離によって、標題化合物を得た(132mg)。LCMS RT=3.06分、ES+ve653(MH)+。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.75分、ES+ve613(MH)+。
i)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-(3-ヨードフェニル)尿素
(5R)-3-{6-[2-{[(3-アミノフェニル)メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(700mg)の塩化メチレン(14ml)溶液に3-ヨードフェニルイソシアネート(500mg)を加え、混合物を20℃で窒素下に5時間撹拌した。イソプロパノール(14ml)を加え、混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。EtOAc-PE(2:1)での溶離によって、標題化合物を得た(800mg)。LCMS RT=4.02分、ES+ve744(MH)+。
N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニル]-N'-(3-ヨードフェニル)尿素(393mg)およびフェニルアセチレン(77mg)のDMF(6ml)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(5ml)で処理し、溶液に窒素を5分間吹き込んだ。ヨウ化銅(I)(10mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(47mg)を加え、混合物を窒素下で20℃にて21.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、EtOAc(15ml)を加えた。上清溶液を回収し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。塩化メチレン-エタノール-アンモニア(325:8:1)での溶離によって、標題化合物を得た(328mg)。LCMS RT=3.93分、ES+ve718(MH)+。
実施例25iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.35分、ES+ve692(MH)+。
MeOHで予めコンディショニングしておいたSCXカートリッジ上に、重力下にN-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(フェニルエチニル)-フェニル]尿素(242mg)のMeOH(8ml)溶液を流し込んだ。MeOHと次にアンモニア-MeOH(15:100)での溶離によって残留物を得て、それを上記のようにさらに2回SCXカートリッジに通した。得られた残留物をバイオテージによって精製した。塩化メチレン-エタノール-アンモニア(50:8:1)での溶離によって、標題化合物を得た(145mg)。LCMS RT=3.34分、ES+ve652(MH)+。
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-[3-(フェニルエチニル)-フェニル]尿素(70mg)のEtOH(15ml)溶液を、10%パラジウム/活性炭(70mg)で水素化した。2時間後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に部分的に留去した。フマル酸(6.2mg)を加え、溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。残留物を熱MeOH(10ml)で処理し、濾過した。濾液を減圧下に留去して、標題化合物を得た(48mg)。LCMS RT=3.25分、ES+ve655(MH)+。
i)3-({2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ}メチル)フェニルカルバミン酸シクロペンチル
(5R)-3-{6-[2-{[(3-アミノフェニル)メチル]オキシ}エトキシ]-ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(201mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.54ml)の塩化メチレン(10ml)溶液を窒素下で撹拌しながら、クロルギ酸シクロペンチル(0.348ml)で処理し、混合物を20℃で51時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20ml)を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(3×20ml)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。塩化メチレン-エタノール-アンモニア(275:8:1)での溶離によって、標題化合物を得た(100mg)。LCMS RT=3.80分、ES+ve611(MH)+。
実施例25iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.05分、ES+ve585(MH)+。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.71分、ES+ve545(MH)+。
i)(5R)-3-{6-[2-{[(3'-{2,4-ビス(1,1-ジメチルエチル)オキシ]ピリミジン-5-イル}-1,1'-ビフェニル-3-イル)メトキシ}エトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例25iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=4.43分、ES+ve782(MH)+。
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.73分、ES+ve756(MH)+。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.57分、ES+ve604(MH)+。
i)2-{(3-ヨードフェニル)メトキシ}エタノール
実施例21i)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.84分、ES+ve296(MNH4)+。
実施例21ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=4.12分。
実施例21iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.87分、ES+ve610(MH)+。
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.07分、ES+ve584(MH)+。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.73分、ES-ve542(M-H)-。
i)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{[(3'-ヒドロキシ-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-{[(3-ヨードフェニル)メチル]オキシ}エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(300mg)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(102mg)、リン酸三カリウム(417mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(100mg)のジメトキシメタン(10ml)中混合物を、窒素下で撹拌しながら4時間加熱還流した。混合物を冷却して20℃とし、水(50ml)で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し(2×25ml)、合わせた抽出液を水(50ml)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。減圧下での溶媒留去によって残留物を得て、それをバイオテージによって精製した。ジエチルエーテルでの溶離によって、標題化合物を得た(130mg)。LCMS RT=3.74分、ES+ve593(MNH4)+。
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.99分、ES+ve550(MH)+。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.69分、ES+ve510(MH)+。
LCMS RT=3.00分、ES+ve580(MH)+。
LCMS RT=2.73分、ES+ve566(MH)+。
LCMS RT=2.91分、ES+ve620(MH)+。
LCMS RT=3.19分、ES+ve620、622、623(MH)+。
LCMS RT=3.01分、ES+ve586、588(MH)+。
LCMS RT=3.12分、ES+ve677(MH)+。
LCMS RT=4.32分、ES+ve433(MH)+。
LCMS RT=2.31分、ES+ve538(MH)+。
LCMS RT=2.69分、ES+ve543(MH)+。
LCMS RT=2.72分、ES+ve537(MH)+。
LCMS RT=2.70分、ES+ve656(MH)+
LCMS RT=2.74分、ES+ve662(MH)+。
LCMS RT=2.51分、ES+ve657(MH)+。
LCMS RT=2.80分、ES+ve707(MH)+.
LCMS RT=2.77分、ES+ve494(MH)+。
LCMS RT=2.79分、ES+ve524(MH)+。
LCMS RT=2.68分、ES+ve498(MH)+。
LCMS RT=2.85分、ES+ve510(MH)+。
LCMS RT=2.40分、ES+ve434(MH)+。
LCMS RT=2.19分、ES+ve528(MH)+。
LCMS RT=2.86分、ES+ve486(MH)+、488(MH)+。
LCMS RT=2.76分、ES+ve446(MH)+。
LCMS RT=2.65分、ES+ve504(MH)+。
LCMS RT=2.89分、ES+ve502(MH)+。
LCMS RT=2.89分、ES+ve508(MH)+。
LCMS RT=2.80分、ES+ve671(MH)+。
LCMS RT=2.80分、ES+ve677(MH)+。
LCMS RT=2.38分、ES+ve567(MH)+。
LCMS RT=2.25分、ES+ve511(MH)+。
LCMS RT=分、2.72ES+ve698(MH)+。
i)1-({2-[(5-ブロモペンチル)オキシ]エトキシ}メチル)-3-ニトロベンゼン
実施例21ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.42分。
実施例21iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.46分。
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.13分。
実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.58分。
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.79分。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.42分、ES+ve538(MH)+。
i)3-[(3-ニトロベンジル)オキシ]プロパン-1-オール
実施例21i)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。TSP+ve229(MH)+。
実施例21ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.80分。
実施例21iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.57分。
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.21分。
実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.62分。
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.94分。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.50分、ES+ve552(MH)+。
i)1-({2-[(7-ブロモヘプチル)オキシ]エトキシ}メチル)-3-ニトロベンゼン
実施例21ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.83分。
実施例21iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.67分。
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.40分。
実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.74分。
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.91分。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.58分、ES+ve566(MH)+。
i)N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-N'-(3-ニトロフェニル)尿素
3-ニトロフェニルイソシアネートを用いて実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造し、DCM-MeOH(50:1)で溶離を行うバイオテージを用いて精製した。LCMS RT=3.67分。
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.22分。
実施例21vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.38分。
実施例21vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。DCM-EtOH:アンモニア水S.G.0.880(100:8:1)で溶離を行う分取TLC(シリカ、厚さ1mm、20×20cm)を用いてそれを精製して、標題化合物(83mg)を得た。LCMS RT=2.73分。
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.45分、ES+ve658(MH)+。
i)N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)-N'-(3-ニトロフェニル)尿素
実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.75分。
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.31分。
実施例21vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.46分。
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.80分。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.51分、ES+ve672(MH)+。
i)N-(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘプチル}オキシ)プロポキシ]メチル}フェニル)-N'-(3-ニトロフェニル)尿素
実施例21v)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.84分。
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.44分。
実施例21vii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.57分。
実施例21viii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.83分。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.58分、ES+ve686(MH)+。
i)N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド
(5R)-3-(5-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ペンチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(52mg)のピリジン(4ml)溶液を、20℃で3時間にわたりメタンスルホニルクロライド(13mg)で処理した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)で反応停止し、DCMで分配した。有機層を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、DCMと次にEtOAc-PE(3:1)を溶離液とするSPEを用いて精製した。特定の画分を減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た(39mg)。LCMS RT=3.29分。
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.53分。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.12分、ES+ve497(MH)+。
i)1-({3-[(5-ブロモペンチル)オキシ]プロポキシ}メチル)-3-ニトロベンゼン
実施例24ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.80分。
実施例21iii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.57分。
実施例21iv)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.21分。
実施例70i)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造し、EtOAc-PE(3:1)を溶離液とするバイオテージを用いて精製した。LCMS RT=3.26分。
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.57分。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.20分。
i)N-(3-{[2-({7-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘプチル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例70i)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.48分。
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.69分。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.28分、ES+ve525(MH)+。
i)N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホニルクロライドを用いて実施例70i)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造し、DCM-MeOH(300:1)と次に100:1で溶離を行うSPEを用いて精製を行った。LCMS RT=3.51分。
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。生成物を、EtOHと次にEtOH-2Mアンモニア/MeOH(9:1)を溶離液とするSCX-2カートリッジを用いて精製した。溶媒留去に得られた残留物を、DCMと次にDCM-EtOH-アンモニア水S.G.0.880の比率を変動させて溶離を行うSPEを用いてさらに精製した。特定の画分を減圧下に溶媒留去して、遊離塩基を得た。それをAcOH(4ml)に溶かし、MeOHと共沸させて(3×8ml)、標題化合物を得た(214mg)。LCMS RT=2.50分、ES+ve573(MH)+。
i)(5R)-3-[6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
3-ジメチルアミノベンジルアルコール(641mg)のDMF(3ml)溶液を窒素下にて、水素化ナトリウム(220mg、オイル中60%品)で処理し、混合物を20℃で15分間撹拌した。メタンスルホン酸2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エチル(2.00g)のDMF(5ml)溶液を加え、混合物を20℃で21時間撹拌した。リン酸緩衝液(15ml、pH6.5)を加え、混合物を15分間撹拌し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をバイオテージ(40g)によって精製した。EtOAc-PE(1:2)での溶離によって、標題化合物を得た(2.125g)。LCMS RT=3.47分。
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.38分。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.17分、ES+ve461(MH)+。
i)ベンジル6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]カーバメート
(1R)-2-{[6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(200mg)の塩化メチレン(10ml)溶液を窒素下に、ジイソプロピルエチルアミン(0.09ml)と次にクロルギ酸ベンジル(0.099ml)で処理し、混合物を20℃で4時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物をSPE(シリカ、10g)によって精製した。塩化メチレン-エタノール-0.880アンモニア(250:8:1)での溶離によって、標題化合物を得た(220mg)。LCMS RT=3.87分。
ベンジル6-(2-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]カーバメート(571mg)のDMF(9ml)溶液を、ヨウ化メチル(0.09ml)で処理し、混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をSPE(シリカ、10g)によって精製した。メタノール-0.880アンモニア(19:1)での溶離によって、標題化合物を得た(346mg)。LCMS RT=2.79分。
3-{12-[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-13-オキソ-15-フェニル-2,5,14-トリオキサ-12-アザペンタデク-1-イル}-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウムヨージド(195mg)のエタノール(15ml)溶液を10%パラジウム/炭素(194mg)で5時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を質量指示(mass directed)自動分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た(7mg)。LCMS RT=2.13分。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=1.87分、ES+ve475M+。
i)(5R)-3-(6-{2-[(4-ブロモベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.00g)のDMF(25ml)溶液を窒素下に、水素化ナトリウム(244mg、オイル中60%品)で処理し、混合物を20℃で15分間撹拌した。4-ブロモベンジルブロミド(1.40g)を加え、混合物を20℃で18時間撹拌した。リン酸緩衝液(50ml、pH6.5)および水(50ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出液を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲル(直径40mmカラム)でのクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(1:1)での溶離によって、標題化合物を得た(2.125g)。LCMS RT=3.77分。
酢酸パラジウム(II)(40mg)、ラセミ体の2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(166mg)および炭酸セシウム(811mg)の混合物を窒素下に、トルエン(15ml)およびベンゾフェノンイミン(0.36ml)で処理し、次に(5R)-3-(6-{2-[(4-ブロモベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.00g)のトルエン(10ml)溶液で処理した。撹拌混合物を100℃で18時間加熱した。混合物を冷却して20℃とし、塩化メチレン(25ml)を加え、混合物を濾過した。濾液を減圧下に留去し、残留物をフラッシュシリカゲル(直径30mmカラム)でのクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc-PE(3:2)での溶離によって、標題化合物を得た(890mg)。LCMS RT=4.07分。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{6-[2-({4-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ベンジル}オキシ)エトキシ]ヘキシル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(860mg)のMeOH(13ml)溶液を酢酸ナトリウム(255mg)と次にヒドロキシルアミン塩酸塩(162mg)で処理し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。リン酸緩衝液(30ml、pH6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、SPE(シリカ、10g)によって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(1:1)と次に(4:1)での溶離によって、標題化合物を得た(321mg)。LCMS RT=3.18分。
(5R)-3-(6-{2-[(4-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(150mg)の塩化メチレン(5ml)溶液を窒素下に、フェニルイソシアネート(0.07ml)で処理し、混合物を20℃で5時間撹拌した。イソプロピルアルコール(5ml)を加え、溶液をさらに18時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をSPE(シリカ、10g)によって精製した。EtOAc-シクロヘキサン(3:7)と次にEtOAcでの溶離によって、標題化合物を得た(159mg)。LCMS RT=3.68分。
実施例1xii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=3.68分。
実施例1xiii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。LCMS RT=2.54分、ES+ve552(MH)+。
i)2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)エタノール
温度を35℃以下に維持しながら、エチレングリコール(3.74リットル)にN2にて、ナトリウムメトキシド(104.4g、1.93mol)を少量ずつ加えた。1〜2時間後、2,6-ジクロロベンジルブロミド(400g、1.67mol)を加え、混合物を55〜60℃で1時間加熱した。冷却して20℃とした後、水(2.14リットル)を加え、混合物を酢酸エチル(2.14リットル)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチルで2回抽出した(2.14リットル、1.28リットル)。合わせた有機抽出液を水(2.14リットル)で洗浄し、溶媒留去して乾固させることで、無色油状物(371.8g)を得た。LC RT=4分。これについて、10%酢酸エチル/60/80ガソリンを溶離液とするシリカでの(バイオテージ)クロマトグラフィーを行って標題化合物を得ることができる。
50%NaOH水溶液(1.89リットル)、2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)エタノール(473.2g)、1,6-ジブロモヘキサン(2.44kg、5当量)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(34.1g、5モル%)のトルエン(1.89リットル)中混合物を55〜60℃で8〜20時間加熱した。冷却後、水(558mL)およびトルエン(558mL)を加えた。水相を分離し、水(1リットル)で希釈し、トルエン(1リットル)で逆抽出した。合わせたトルエン抽出液を水(2.2リットル)で2回洗浄し、ロータリーエバポレータで溶媒留去して乾固させた。ワイプ式(wiped)薄膜蒸留装置を用いて過剰の1,6-ジブロモヘキサンを除去し、得られた粗生成物を5%酢酸エチル/ガソリン60/80で溶離を行うシリカ(5kgバイオテージ)でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(503.2g)。LC RT=7.0分。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(9.3g、39mmol)の脱水DMF(100mL)溶液にN2下で、カリウムtert-ブトキシド(4.38g、39mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。2-[2-(6-ブロモ-ヘキシルオキシ)-エトキシメチル]-1,3-ジクロロ-ベンゼン(15g、39mmol)の脱水DMF(25mL)溶液を加え、反応液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を氷/水(350mL)に投入し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を分離し、水/飽和ブライン(250mL/25mL)、水/ブライン(25mL/10mL)、最後にブライン(150mL)の順で洗浄してから、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を油状物として得た(21.6g)。LC RT=6.8分。
実施例4(ii)に記載の手順と同様の手順によって、標題化合物を製造した。
(R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イル)-エタノール(52g、0.099mol)のエタノール(312mL)溶液に1N HCl(295mL)を加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(500mL)を加え、次に塩化メチレン(500mL)を加えた。水層を分離し、追加の塩化メチレン(500mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水/ブライン混合物(500mL/100mL)で洗浄し、溶媒留去した。残留物(50g)について、塩化メチレン/エタノール/アンモニア混合物(50/8/1)を溶離液とするシリカ(800g、バイオテージ)でのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を油状物として得た(35.2g)。LC RT=4.1分。
i)トリフェニル酢酸塩
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール(3.28g)のエタノール(20mL)溶液にトリフェニル酢酸(1.81g、1当量)を加え、混合物を80℃で加熱して溶液を得た。混合物を放冷して室温とし、得られた生成物を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、50℃で真空乾燥して標題化合物を白色結晶固体(4.3g)として得た。融点(DSC)131.9〜134.2℃。
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール(0.54g)のイソプロパノール(5mL)溶液にα-フェニル桂皮酸(0.249g)を加えた。溶液に生成物のシードを入れ、室温で20時間撹拌した。生成物を濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、50℃で真空乾燥して、標題化合物を結晶白色固体(0.56g)として得た。融点(DSC)116.1〜117.9℃。
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール(0.46g)のMIBK(5mL)溶液に1-ナフトエ酸(0.16g、0.97mmol)を加え、得られた懸濁液を昇温させて80℃とした。得られた溶液を徐々に放冷して室温とし、20時間撹拌した。生成物を濾過し、MIBKで洗浄し、50℃で真空乾燥して標題化合物を固体として得た(0.49g)。融点(DSC)91.4〜95.2℃。
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール(0.48g)のMIBK(5mL)溶液に(R)-マンデル酸(0.15g)を加え、得られた懸濁液を昇温させて80℃とした。得られた溶液を徐々に放冷して室温とし、20時間撹拌した。生成物を濾過し、MIBKで洗浄し、50℃で真空乾燥して、標題化合物を固体として得た(0.44g)。
i)2-({2-[(5-ブロモペンチル)オキシ]エトキシ}メチル)-1,3-ジクロロベンゼン
実施例77ii)に記載の方法を用いて、2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エタノールから製造した。
実施例21iii)に記載の方法を用いて製造した。
実施例1xii)に記載の方法を用いて製造した。
実施例1xiii)に記載の方法を用いて製造した。
i)tert-ブチル{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン
tert-ブチル[(3-ヨードベンジル)オキシ]ジメチルシラン(WO9513095)(1.44g)の脱水1-メチル-2-ピロリドン(15ml)およびトリエチルアミン(4ml)溶液を、窒素下に室温で撹拌した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(110mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(258mg)を加え、混合物を15分間撹拌した。シクロペンチルメルカプタン(0.42g)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、10%から100%塩化メチレン-シクロヘキサンの段階的勾配で溶離を行う50gSPEで精製して、標題化合物を得た(1.09g)。LCMS RT=4.67分。
tert-ブチル{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン(1.09g)の脱水THF(10ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF(1M、6ml)溶液を加えた。溶液を窒素下に18時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、塩化メチレンと水との間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、10%から100%塩化メチレン-シクロヘキサンの段階的勾配で溶離を行う10gシリカSPEカートリッジで精製して、標題化合物を得た(0.65g)。LCMS RT=3.3分。
[3-(シクロペンチルチオ)フェニル]メタノール(270mg)の脱水DMF(10ml)溶液を窒素下にて、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、57mg)で処理し、混合物を1時間撹拌した。メタンスルホン酸2-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)エチル(0.4g)の脱水DMF(2ml)溶液を加え、混合物を18時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、10%から20%酢酸エチル-シクロヘキサンで溶離を行う10gシリカSPEカートリッジで精製して、標題化合物を得た(0.23g)。LCMS RT=4.08分。
(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(230mg)のエタノール(12ml)および水(4ml)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(333mg)を加えた。混合物を窒素下に室温で3時間撹拌し、エタノールを減圧下に留去した。水相を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、10%から100%酢酸エチル-シクロヘキサンの段階的勾配で溶離を行う10gシリカSPEカートリッジで精製して、標題化合物を得た(201mg)。LCMS RT=3.54分。
(1R)-2-{[6-(2-{[3(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(106mg)の脱水DCM(5ml)溶液に窒素下にて0℃で撹拌しながら、3-クロロ過安息香酸(60mg;純度57%)を加えた。溶液を昇温させて室温とし、2.5時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止させた。有機層を分離し、亜硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、20%から100%酢酸エチル-シクロヘキサンの段階的勾配で溶離を行う5gシリカSPEカートリッジで精製して、標題化合物を得た(96mg)。LCMS RT=3.68分。
実施例4iiに記載の手順と同様の手順によって、(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンから標題化合物を製造した。残留物を、メタノール-塩化メチレン-アンモニア(10:90:1)で溶離を行うSPEカートリッジで精製して、標題化合物を得た。LCMS RT=2.80分。
実施例4iiiに記載の手順と同様の手順によって、(1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノールから標題化合物を製造した。
i)(1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例4ii)に記載の手順と同様の手順によって、(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例80iv)から標題化合物を製造した。LCMS RT=2.69分。
実施例4iii)に記載の手順と同様の手順によって、(1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノールから標題化合物を製造した。LCMS RT=2.43分。ES+ve534(M+H)+。
i)(1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
実施例4ii)に記載の手順と同様の手順によって、(5R)-3-[6-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンから標題化合物を製造した。LCMS RT=3.18分。
実施例4iii)に記載の手順と同様の手順によって、(1R)-2-{[6-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノールから標題化合物を製造した。LCMS RT=2.82分。ES+ve m/z=518(M+H)+。
上述の化合物の効力を、ヒトβ2アドレナリン受容体を形質移入したカエルのメラニン保有細胞を用いて測定した。細胞をメラトニンと培養して色素の凝集を誘導した。色素の分散はヒトβ2アドレナリン受容体に作用する化合物により誘発された。試験化合物の該β2作動薬の活性は、メラニン保有細胞単層(色素分散の結果)を横切る光透過率の変化を誘発する能力により評価した。ヒトβ2アドレナリン受容体では、実施例1および4〜82の化合物は1μM以下のIC50値を有していた。
Claims (29)
- 下記式(I)の化合物またはその化合物の塩もしくは溶媒和物。
mは、2〜8の整数であり;
nは、2〜5の整数であり;
但し、m+nは4〜10であり;
R1は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-XC(O)NR9R10、-XNR8C(O)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、XNR8SO2R9R10、-XNR9R10、XN+R8R9R10、-XNR8C(O)OR9、-XCO2R9、-XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10、-XSR9、XSOR9および-XSO2R9から選択され;
あるいはR1は、それぞれが独立に、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキルC1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)から独立に選択される1個もしくは2個の基によって置換されていても良い-X-アリール、-X-ヘタリールおよび-X-(アリールオキシ)、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1個もしくは2個の基によって置換されていても良いヘタリールから選択され;
Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり;
pは、0〜6の整数であり;
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択され;R8およびR9はそれぞれ独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリールまたは-NHC(O)ヘタリールから独立に選択される1個もしくは2個の基によって置換されていても良く;
R10は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
R11およびR12は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択されるか、あるいはR11とR12はそれらが結合している窒素と一体となって、5員、6員もしくは7員の含窒素環を形成しており; R11およびR12はそれぞれ、ハロゲン、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択される1個もしくは2個の基によって置換されていても良く;
R1が-XNR8C(O)NR9R10である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)N-部分とともに、5員、6員もしくは7員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く;
R1が-XNR8C(O)OR9である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)O-部分とともに、5員、6員もしくは7員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く;
R1が-XC(O)NR9R10または-XNR8C(O)NR9R10である場合、R9とR10は、それらが結合している窒素と一体となって、5員、6員もしくは7員の含窒素環を形成していても良く;
R2およびR3は独立に、水素、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、およびフェニルまたはp- メトキシフェニルから選択され;
R4およびR5は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され;ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は4個以下であり;
R6およびR7は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され;ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は4個以下である。] - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、mおよびnが、請求項1において式(I)の化合物について定義したとおりであるが、ただしR1がXNR8SO2R9R10、XN+R8R9R10、-XCO2R9、-XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10、-XSR9、XSOR9または-XSO2R9ではない、請求項1記載の式(I)の化合物またはその化合物の塩もしくは溶媒和物。
- R1が、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-XNR8(C)OR9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、-XNR9R10、-XNR8C(O)OR9、XSR9、XSOR9、XSO2R9から、あるいは上記で定義のように置換されていても良いX-アリール、X-ヘタリールもしくはX-アリールオキシから選択される、請求項1または2に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
- Xが(CH2)p(ここでpはゼロである)である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
- R1が、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、-NR8C(O)NR9R10、および-NR8SO2R9(ここで、R8およびR9は上記で定義の通りである)から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
- R4およびR5が、独立に、水素およびメチルから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
- R6およびR7が、独立に、水素およびメチルから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
- mが4、5または6であり、nが2または3である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
- 基R1が、-OCR6R7-連結に関してメタ位に結合している、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
- 基R2およびR3が、それぞれ独立に、-OCR6R7-連結に関してオルト位に結合している、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
- R1が、-OCR6R7-連結に関してメタ位に結合している、上記で定義の通りの置換基であり(ただし、水素を除く)、R2およびR3が、それぞれ水素である、請求項10に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
- R1が水素であり、R2およびR3がそれぞれ上記で定義の通りの置換基であり(ただし、そのうちの一方は水素ではない)、R2およびR3が、それぞれ独立に、-OCR6R7-連結に関してオルト位またはメタ位に結合している、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
- N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド;
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素;
ならびにこれらの塩および溶媒和物から選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールである請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
- 前記塩または溶媒和物が薬学的に許容されるものである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノールトリフェニル酢酸塩。
- 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノールα-フェニル桂皮酸塩。
- 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール1-ナフトエ酸塩。
- 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール(R)-マンデル酸塩。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、製薬上許容される担体もしくは賦形剤とを含む医薬製剤。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、呼吸器疾患治療用の1以上の他の治療成分とを含む組合せ剤であって、前記他の治療成分が、シス 4- シアノ -4-(3- シクロペンチルオキシ -4- メトキシフェニル ) シクロヘキサン -1- カルボン酸、 2- カルボメトキシ -4- シアノ -4-(3- シクロプロピルメトキシ -4- ジフルオロメトキシフェニル ) シクロヘキサン -1- オンおよびシス -[4- シアノ -4-(3- シクロプロピルメトキシ -4- ジフルオロメトキシフェニル ) シクロヘキサン -1- オール ] から選択される PDE4 阻害剤;プロピオン酸フルチカゾン、 6 α ,9 α - ジフルオロ -17 α -[(2- フラニルカルボニル ) オキシ ]-11 β - ヒドロキシ -16 α - メチル -3- オキソ - アンドロスタ -1,4- ジエン -17 β - カルボチオ酸 S- フルオロメチルエステルおよび 6 α ,9 α - ジフルオロ -11 β - ヒドロキシ -16 α - メチル -17 α -[(4- メチル -1,3- チアゾール -5- カルボニル ) オキシ ]-3- オキソ - アンドロスタ -1,4- ジエン -17 β - カルボチオ酸 S- フルオロメチルエステルから選択される副腎皮質ステロイド;またはイプラトロピウム、オキシトロピウムおよびチオトロピウムから選択される抗コリン剤である、前記組合せ剤。
- 前記別の治療成分が、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである請求項22に記載の組合せ剤。
- 式(I)または(Ia)の化合物が、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項23に記載の組合せ剤。
- 前記別の治療成分が、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである請求項22に記載の組合せ剤。
- 式(I)または(Ia)の化合物が、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項25に記載の組合せ剤。
- 選択的β2-アドレナリン受容体作動薬が必要とされる臨床症状の予防もしくは治療のための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 医学療法で使用するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 下記式(II):
の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物、
式(III):
の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物、
式(IV):
の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物、ならびに
式(XIII):
の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項1に記載の式(I)で表される化合物または請求項13に記載の式(Ia)で表される化合物の新規中間体。
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BRPI0216127B1 (pt) | Phenethanolamine derivative composition, pharmaceutical formulation, pharmaceutical combination, use of a compound, process for preparing a compound, and, intermediate |
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