JP4162381B2 - 徐放性ペプチドの製薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は徐放性ペプチドに意図した新規製薬組成物及びその製造方法に関する。
【0002】
米国特許第5,595,760号は徐放性ペプチドに意図した固形及び半固形の製薬組成物を既に記載しており、該組成物は場合によっては適当な単量体状賦形剤と組合せたゲル化し得る水溶性のペプチド塩からなる。患者に投与した後に、それらの組成物はゲル化し且つ少なくとも3日間の期間に亘って徐放させ得る。
【0003】
これらの組成物は、それらの製造及び使用の簡素化により従来技術と比較してかなりの利点を生起した。
【0004】
本発明者が今般見出した所によると、予期せぬことには同じ原理を利用しながら慣用の組成物よりも放出をより緩慢とさせ得る改良した組成物を得ることができ、該放出を若干の場合には1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月又はそれ以上に亘って延長させ得る。特に最初のピーク(又は一気の放出)は低減する。
【0005】
更には、本発明の組成物は製造するのがより容易である。特にペプチド粉砕時間及び混合に要する力は大幅に低減させ得る。また本発明の組成物の特性はより均質である。
【0006】
前記した利点は別として、同じ量のペプチドについてこれらの組成物の若干はより小さな投与力を必要とするという利点を有し、こうして該組成物は用いるのがより好都合である。それ故これによって従来技術の同等な組成物に必要とされるよりも小さな針直径の注射器を用いることができる。
【0007】
更に見出された所によれば、これらの組成物は生体内試験できわめて良好な結果を与えるものであり、しかも個々の実験偏差は低減され、より多数の患者を有効に処置することができる。
【0008】
これらの全ての利点は、当業者に知られた且つ米国特許第5,595,760号に記載された非基質(non-matrix)(ゲル化し得る)組成物の比表面積よりも高い比表面積をペプチドに与えることにより得られる。本発明のゲル化しうる組成物は、好ましくは比表面積が少なくとも4m2/gに、より好ましくは8m2/g又はそれ以上に増大されたペプチドを用いるものであり、この特性によって該組成物により緩慢な且つより規則正しい放出分布を与える。本発明の組成物は、以下に記載される如く、ペプチド溶液のフラッシュ凍結段階を包含する特別な凍結乾燥処理を用いることにより得られる。
【0009】
それ故本発明は先ず真先に、適当な賦形剤と場合によっては組合せたゲル化し得る且つ可溶性のペプチド塩を含有してなる固体又は半固体の製薬組成物に関し、該製薬組成物は、ペプチド塩が高い比表面積を有し且つ一旦患者に投与したからには患者の体物質と接触してゲルを形成し、該ゲルは少なくとも15日の延長した期間に亘ってペプチドを放出しえるものであることを特徴としている。
【0010】
高い比表面積とは、ペプチド塩溶液の緩慢な凍結を包含する凍結乾燥によって得られるものより高い比表面積を意味すると理解される。緩慢な凍結とは以下に記載される如き又はPCT特許出願公開WO98/47489号に記載される如きフラッシュ凍結ではない凍結を意味すると理解される。
【0011】
ペプチド塩は少なくとも8m2/gの比表面積を有するのが好ましく、一旦患者に注射したからにはこの患者の体物質と接触してゲルを形成し、該ゲルは少なくとも15日の延長した期間に亘ってペプチドを放出し得るものである。
【0012】
それ故好ましくは本発明は適当な賦形剤と場合によっては組合せたゲル化し得る可溶性のペプチド塩を含有する固体又は半固体製薬組成物に関し、該製薬組成物はペプチド塩が少なくとも4又は5m2/g、好ましくは8m2/gの比表面積を有し、且つ患者に一旦投与したからにはこの患者の体物質と接触してゲルを形成し、該ゲルは少なくとも15日の延長した期間に亘ってペプチドを放出し得るものである。
【0013】
ペプチドは1種のペプチド又はタン白質の何れかを意味すると理解される。本発明に用い得るペプチド塩は次の物質の塩よりなる群から特に選択できる;トリプトレリン、ランレオチド、オクトレオチド(例えば欧州特許第29,579号に記載の如き)、LH-RH活性を有する化合物例えばトリプトレリン、ゴセレリン、ロイプロレリン又はブセレリン、LH-RH拮抗物質、GPIIb/IIIa拮抗物質、GPIIb/IIIa拮抗物質と同様な活性を有する化合物、エリスロポエチン(EPO)又はその同族体の1種、種々の形式のインターフェロンα、インターフェロンβ又はインターフェロンγ、ソマトスタチン、欧州特許第215,171号に記載される如きソマトスタチン誘導体、米国特許第5,552,520号に記載される如きソマトスタチン同族体(この米国特許それ自体は、ソマトスタチン同族体を記載する別の特許の一覧を包含し、参考のため本明細書に組入れてある)、インスリン、成長ホルモリン(GH)、成長ホルモン放出因子(GHRF)、成長ホルモン放出ペプチド(GHRP)、表皮成長因子(EGF)、メラノサイト刺激ホルモン(MSH)、向甲状腺ホルモン放出ホルモン(TRH)又はその誘導体の1種、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、黄体化ホルモン(LH)、リンパ節刺激ホルモン(FSH)、副甲状腺ホルモン(PTH)又はその誘導体の1種、リゾチーム塩酸塩、副甲状腺ホルモン類縁ペプチド(PTHrp)、ヒトPTHのN-末端ペプチドフラグメント(位置1→34)、バソプレシン又はその誘導体の1種、カルシトニン、カルシトニンと同様な活性を有するカルシトニン誘導体、カルシトニン遺伝子類縁ペプチド(CGRP)、グルカゴン、グルカゴンと同様なペプチド(GLP)、ガストリン、ガストリン放出ペプチド(GRP)、セクレチン、パンクレオチミン、コレシストキニン、アンギオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、エンケファリン、エンケファリン誘導体、コロニー刺激因子(CSF)、エンドルフィン、キョトルフィン、インターロイキン例えばインターロイキン-2、タフトシン、サイモポエチン、サイモスチムリン、胸腺の液性因子(THF)、胸腺の血清因子(TSF)、胸腺の血清因子(TSF)の誘導体、サイモシン、胸腺因子X、腫瘍壊死因子(TNF)、モチリン、ボンベシン又はその誘導体の1種、(例えば米国特許第5,552,520号に記載の如き)(この米国特許それ自体はボンベシン誘導体を記載している別の特許の一覧を包含し、参考のため本明細書に組入れてある)、プロラクチン、ノイロテンシン、ジノルフィン、カエルレイン、物質P、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、ブラジキニン、カリクレイン、神経成長因子、凝血因子、ポリミキシンB、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、タン白合成刺激ペプチド、エンドテリン拮抗物質又はその誘導体の1種、血管作用の腸管ポリペプチド(VIP)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)又はそのフラグメントの1種、血小板由来の成長因子(PDGF)、骨形態形成タン白質(BMP)、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、ノイロペプチドY(NPY)、ペプチドYY(PYY)及び胃抑制ポリペプチド(GIP)。何れかの水溶性ペプチド又はタン白質の塩もそれらが適当と考えられるならば当業者により使用し得る。
【0014】
本発明に用いたペプチド塩は、ソマスタチン又はその同族体の塩、特にランレオチドアセテート又はオクトレオチドアセテート、トリプトレリン塩特にトリプトレリンアセテート、カルシトニン又はその同族体の塩、LH-RHホルモン同族体の塩、GH、GHRF、PTH又はPTHrpペプチドの塩及び後者の同族体よりなる群から選択されるのが好ましい。
【0015】
本発明に用い得るペプチド塩は、有機酸の製薬上許容し得る塩例えば酢酸、乳酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸の塩あるいは無機酸の製薬上許容し得る塩例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸又は燐酸の塩であるのが好ましい。特に塩は前記ペプチドのアセテートであり得る。然しながら、ペプチド塩の溶解度は少量の溶剤でペプチド塩の凍結を可能とするためにかなり高くなければならない。
【0016】
ペプチド塩の比表面積は少なくとも4又は5m2/gであるのが好ましい。ペプチド塩は少なくとも10又は15m2/gの比表面積を有するのがより好ましい。ペプチド塩は少なくとも20m2/g又は30m2/gさえの比表面積を有するのが特に好ましい。これらの比表面積は、以下に記載した又はPCT特許出願公開WO98/47489号に記載した方法を用いて得られる。
【0017】
前記の固体又は半固体組成物は0〜30%の賦形剤を含有し得る。本発明に用いる賦形剤は本発明の組成物の製造及び/又はそれらの投与を容易とする製薬上許容しうる賦形剤である。選択した賦形剤は水溶性でなければならずしかも体物質と接触して生分解性でなければならない。顕著な使用可能性はマンニトール及びソルビトールの如きポリアルコール、グルコース及びラクトースの如き糖、表面活性剤、有機溶剤又はポリサッカライドである。然しながら、これらの賦形剤はPLGA型のポリマーの如き基質ポリマーではない。
【0018】
本発明の製薬組成物を製造するのに用いる方法は、温度が-50℃以下である媒質中のペプチド塩の希釈溶液の急速な浸漬を包含する凍結乾燥を行なうことを特徴とする。
【0019】
急速な浸漬は、低温媒質との接触を意味し、水溶性物質の溶液の瞬間凍結を生起すると理解しなければならない。
【0020】
ペプチド塩の希釈溶液は、ペプチド塩の濃度が飽和濃度の半分以下である溶液を意味すると理解されしかも好ましくは飽和濃度が少なくとも200g/lである時は飽和濃度の1/4以下である溶液を意味すると理解される。この方法によって得られるペプチド塩は高い比表面積を有する。
【0021】
凍結乾燥については、実際の凍結乾燥を行なう前にペプチド塩の溶液を例えば液体窒素のタンク中で浮遊している皿板(トレー)で凍結させ得る。
【0022】
急速浸漬は、ごく低温で金属板上にペプチド塩の希釈溶液をそそぐことにより行なうのが好ましい。金属板の温度は-70℃であるのが好ましく、-80℃以下又は-120℃以下さえであるのがより好ましい。この浸漬により得られるペプチド塩は前記した如くきわめて高い比表面積を有する。
【0023】
最大の比表面積を得るためには、ペプチド塩溶液の急速浸漬に先立って活性物質の溶液の超微粉砕(マイクロナイゼーション)を行なうのがより好ましい。
【0024】
10m2/gより大きい比表面積を必要とするならば、超微粉砕工程を包含する方法を用いるのが好ましい。凍結乾燥後に活性物質に得られた比表面積は15m2/gより大きいのが好ましい。この比表面積は20m2/g以上又は30m2/gさえ以上であるのが尚更好ましい。高い比表面積は特に有用である。何故ならば注射に要する力(応力)はより小さくなるからでありしかも注射に用いた針がより小さな直径を有することができるからである。
【0025】
例えば、きわめて高い比表面積を得るには、ごく低温の板上に噴霧器を通してペプチド塩溶液を噴霧することにより該溶液を微粉化するのに選択できる。板の温度は-50℃以下であり、-70℃であるのが好ましく、-80℃以下又は-120℃以下さえであるのがより好ましい。この温度は例えば金属板をごく低温の媒質例えば液体窒素中に浸漬することにより到達できる。本発明の1つの好ましい変更例では、金属板は中空でありしかも該溶液を噴霧器により金属板内部に噴霧する。
【0026】
きわめて高い比表面積を得るのに別の凍結技術も考慮でき、例えばペプチド塩に対して非溶剤の予備冷却した浴中で活性物質の溶液の噴霧化を行なうことができる。非溶剤は液化ガス例えば液体窒素であるのが好ましい。
【0027】
別の応用可能性は回転している冷却した皿板上でペプチド塩の溶液を凍結するものである(ドラム凍結)。前述した如く、この凍結に先立ってペプチド塩の溶液の超微粉化を行なうのが好ましい。
【0028】
活性物質の比表面積は長期間に亘っての放出を達成するのに有利な要因である。実際に、大きさは同じであるが比表面積は異なるペプチド塩粒子は全く異なった結果を与えるものである。
【0029】
得られる比表面積を変化させるには、例えば凍結速度又はペプチド塩溶液の濃度の如き種々のパラメーターを変更することにより活性物質の溶液の凍結条件を変化させ得る。
【0030】
凍結乾燥は当業者に既知の慣用条件下で行なう。凍結乾燥が完了した時は、ペプチド塩は、場合によっては賦形剤と共に、前記の如く固体又は半固体の製薬組成物中に配合される。この固形又は半固形組成物は、ペプチド塩を完全に溶解するのに要する量の50%以下である量で水が存在できるという事実を特に考慮して、米国特許第5,595,760号に記載される如く水と混合することができ、前記組成物に半固体の粘稠度を与えるように水の量を応用するのが必要である。
【0031】
可能な場合には、添加される水の量はペプチド塩を完全に溶解するに要する量の30%以下であるのが好ましく、10%以下であるのがより好ましい。
【0032】
本発明の組成物中のペプチドの割合は、達成するのが望ましい放出時間により決定されるが、固体又は半固体組成物を通常直径の針を備えた注射器で注射し得る極限濃度に対応する最大値を越えることはできない。ペプチドの比表面積は必要ならば前記の極限濃度を増大するために変化させることができ;ペプチドの比表面積が高ければ高い程、注射力は小さくなり、注射に必要とされる針の直径を低下させることができる。
【0033】
例えばフラッシュ凍結工程を伴なう凍結乾燥法により得られた高い比表面積(例えば少なくとも4m2/g)を有するランレオチドテセテートについては、水中で25又は30重量%の濃度のランレオチドアセテート(即ち20.5又は24.6重量%の純粋なランレオチド)を有する半固体組成物を用いることができる。かかる組成物は1mmの程度の内径と32mmの程度の長さとを有する針で容易に注射できる。
【0034】
ランレオチドアセテートに基いた本発明の組成物は20〜35重量%のランレオチドアセテートを含有するのが好ましく、25〜30重量%のランレオチドアセテートを含有するのより好ましい。
【0035】
半固体組成物を得るのに固体組成物と水との混合は2個の相互接続した注射器よりなる装置で行なうのが好ましい。例えば、ペプチド塩を注射器の一方に導入し次いで排気し、水を別の注射器に導入し、該混合物を2個のピストンの往復運動により均質化する。これに関連して、当業者はPCT特許出願公開WO97/46202号を有用に援用し得る。
【0036】
前述した如く、本発明の半固体組成物は製薬分野で用いるのが好ましい。本発明の組成物は例えば米国特許第5,595,760号に記載された装置を用いることにより患者に投与できる。
【0037】
患者に投与されたからには、本発明の半固体組成物はこの患者の体物質と接触してゲルを形成し、このゲルは少なくとも15日の長期間に亘ってペプチドを放出し得るものである。放出期間は少なくとも1ヶ月であるのが好ましく、2ヶ月又は3ヶ月でさえあるのがより好ましい。
【0038】
但し書きがなければ、ここで用いた全ての技術用語及び科学用語は本発明が属する分野の専門家が普通理解される意味と同じ意味を有する。同様に、ここに挙げた全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は参考のため組入れてある。
【0039】
次の実施例は前記の方法を説明するために与えてあり、如何なる事情でも本発明の範囲を限定すると考えるべきではない。
【0040】
実施例
方法
比表面積の測定
次の全ての実施例について、ペプチド塩の比表面積は当業者に周知の方法である言わゆるB.E.T法(活性物質上の窒素単層の吸収)により測定した。
【0041】
ペプチドと水との混合
次の全ての実施例について、ペプチド塩と水は2個の相互接続した50mlの注射器よりなる装置で混合した。ペプチド塩を注射器の1方に導入し、次いで空にし、水を別の注射器に導入し、該混合物を2個のピストンの往復運動により均質化した。
【0042】
実施例1
0.61m2/gの比表面積を有するランレオチドアセテートを水に溶解して30g/lの濃度にし、得られた水溶液を、液体窒素で外側を冷却した中空の金属皿板にそそぐことにより凍結した。これによってペプチド塩が凍結される。凍結乾燥を次いで行ない、5.41m2/gの比表面積のランレオチドアセテートを回収した。
【0043】
この様にして得た3gのランレオチドアセテートを6.927mlの水と混合して半固形ペーストを得た。該混合物を次いで前記の如く混合して10.927gの緻密で均質な半固形組成物を得た。この組成物は処置すべき被検者に注射するのに直接用い得る。
【0044】
実施例2
1.73m2/gの比表面積を有するランレオチドアセテート9.0gを300mlの水に溶解させた。この溶液を次いで噴霧器で中空の金属皿板中に噴霧し、この皿板の底部は液体窒素に浸漬してある。これによってペプチド塩は凍結される。次いで凍結乾燥を行ない、28.2m2/gの比表面積を有するランレオチドアセテート8.7gを回収した。
【0045】
この様にして得た3gのランレオチドアセテートを7.183mlの水と混合して半固形ペーストを得た。次いで該混合物を前記の如く混合して10.183gの緻密で均質な半固形組成物を得た。この組成物は処置すべき被検者に注射するのに直接用い得る。
【0046】
実施例3及び4
同じ実験様式をこれら2つの実施例に用いた。
【0047】
5gのランレオチドアセテートを滅菌水に溶解させて選択した濃度の溶液を得た。この溶液を500mlの噴霧器で噴霧し、その噴流は可能な限り最も微細な小滴を得るように調節される。得られた小滴を皿板中に噴霧し、その底部は液体窒素に浸漬してある。生成物の温度変化を監視し得るように2本の温度探針を前もって皿板に導入してある。
【0048】
生成物が凍結したからには、皿板を凍結乾燥機に導入し、該乾燥機の板は約-54℃である。
【0049】
生成物の温度及び板の温度を1時間平衡化させる。これによって昇華段階を生起する(次いで板の温度を20℃に設定しタンク内の圧力を100ミクロバールに設定する)。この昇華段階は約30時間持続する。生成物の平均最終温度は約13℃である。続いての二次的な除湿(圧力はタンク内で50ミクロバールに低下した)は約24時間持続する。生成物の平均最終温度は20℃である。
【0050】
用いた反応剤の特性及び得られた生成物の特性を以下の表に要約する;
実施例1及び2のランレオチドアセテートと同様に、実施例3及び4のランレオチドアセテートは適当量の水と簡単に混合されることにより半固形の製薬組成物中に配合し得る。
【0051】
本発明の組成物の諸特性の研究
3種の試験を実施した。第1の試験は実施例2により得られた組成物の投薬分を注射するのに要する力に関し、第2の試験は同じ組成物の試験管内放出分布に関し、第3の試験は、同様だが低い比表面積のペプチドを含有する組成物について得られた放出分布と比較して、犬における実施例1及び2の組成物の放出分布に関する。
【0052】
参考例
次の実験様式により製造した組成物は、注射力測定及び試験管内試験用に参考例として役立つように選択される。
【0053】
ランレオチドアセテートを水に溶解して30g/lの濃度の溶液を得、これを前もって液体窒素に浸漬した中空皿板中にそそいだ。次いで凍結したランレオチドアセテートを前記実施例2に記載の如く凍結乾燥し、固形組成物中に配合した。即ち6.817mlの水を3gのランレオチドアセテートに添加して9.817gの半固形組成物を得た。
【0054】
注射に要する力の測定
注射器のピストンの移動に関して、ピストンと前方に移動させるためにピストンに印加すべき力を測定するのに動力計を用いる(注射した半固形組成物の量;約280mg;実施例2の如く参考例は半固形組成物の1mg当り約0.25mgのランレオチドアセテートを含有する)。印加した応力(N)の関数としてmmでピストンの移動を表わすことにより、3相分布を得、これから8個の顕著な数値を取出し、これを用いて注射に要する力の平均値を算出する。各々の試験で記録した数値は同じ組成物で行なった5回の測定の平均値である。
【0055】
試験管内の放出分布
有意義な結果を得るために、試験した各々の組成物を6個の試料に分布し、6個の試料の平均値を記録する。
【0056】
各々の場合において、試験すべき半固形組成物は、半透過性の合成膜を備えた円筒形の透析管に配置する。透析管の両端を封鎖する。この透析管を0.9%NaCl水溶液の20ml中に配置し、温度を37℃に設定する。供試媒質を磁気撹拌機により撹拌する。試験を開始してから30分後、1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、24時間後、48時間後及び72時間後に、NaCl溶液の試料を取出し、ランレオチド含量をUV分析(波長280mm)により測定する。
【0057】
試験の終了時に(参考例では96時間後)、透析管に含有されるペプチドの残量を測定し、こうして結果を最初の全量に対して放出されたペプチドの割合として表わすことができる。
【0058】
結果
得られた結果を以下の表Iに要約する;
実施例2について追加の測定を行ない、144時間後に57.7%の溶解した割合、216時間後に66.8%の溶解した割合及び334時間後に77.7%の溶解した割合を示す。
【0059】
それ故、殆んど10倍の比表面積を有することにより参考例の組成物とは異なる実施例2の組成物は参考組成物よりもかなり緩慢にペプチドを放出することが見られる。更には、実施例2の組成物は参考組成物よりも小さい注射力を必要とする。
【0060】
犬における生体内放出分布
この試験での参考例組成物は0.8m2/gの比表面積を有するランレオチドアセテート(緩慢な凍結を行なう凍結乾燥法により得られる)30重量%を含有し、該組成物の残部は水よりなる。参考例組成物及び実施例2の組成物中の純粋なランレオチドの濃度はそれ故組成物の1g当り246mgである。
【0061】
試験は6匹のビーグル犬の2群について行ない、各々の犬に60mgの参考例組成物又は実施例2の組成物の筋肉内注射を施す。
【0062】
結果
実施例1及び2で測定した血漿濃度(mg/mlで表わす)をそれぞれ以下の表IIに示す。
【0063】
これらの生体内試験が確認する所によれば、低い比表面積のペプチドを含有する同様な組成物と比較すると実施例1及び2の組成物では初期ピーク(又は一気の放出)はかなり低減する。更には参考例の組成物では放出は60日後では余りにも低くなっており、然るに実施例1及び2の組成物ではそれぞれ少なくとも79日後及び107日後でも0.1mg/mlより高い血漿濃度を確保するのに十分である。
Claims (13)
- 適当な賦形剤と組合せたゲル化し得る且つ水溶性のペプチド塩を含有してなる固体又は半固体の製薬組成物であって、該ペプチド塩は少なくとも4 m 2 /g の比表面積を有し且つ患者に投与したからには患者の体物質と接触してゲルを形成し、このゲルは少なくとも15日間の長期間に亘ってペプチドを放出し得ることを特徴とする固体又は半固体製薬組成物。
- 患者に得られるゲルは少なくとも1ヶ月の期間に亘ってペプチドを放出し得ることを特徴とする請求の範囲第1項記載の製薬組成物。
- 患者に得られるゲルは少なくとも2ヶ月の期間に亘ってペプチドを放出し得ることを特徴とする請求の範囲第1項又は第2項記載の製薬組成物。
- ペプチド塩は少なくとも8m2/gの比表面積を有することを特徴とする請求の範囲第1項〜第3項の何れかに記載の製薬組成物。
- ペプチド塩は少なくとも10m 2 /g の比表面積を有することを特徴とする請求の範囲第4項記載の製薬組成物。
- ペプチド塩は少なくとも20m2/gの比表面積を有することを特徴とする請求の範囲第5項記載の製薬組成物。
- ペプチド塩は少なくとも30m2/gの比表面積を有することを特徴とする請求の範囲第6項記載の製薬組成物。
- 賦形剤は30%以下又はこれに等しい割合で存在することを特徴とする請求の範囲第1項〜第7項の何れかに記載の製薬組成物。
- 賦形剤は、マンニトール及びソルビトールの如きポリアルコール、グルコース及びラクトースの如き糖、表面活性剤、有機溶剤及びポリサッカライドを包含する化合物群から選択されることを特徴とする請求の範囲第8項記載の製薬組成物。
- ペプチド塩を完全に溶解するのに必要とされる量の50%以下の量でしかも製薬組成物に半固体の粘稠度を与えるのに適した量で水をも含有することを特徴とする請求の範囲第1項〜第9項の何れかに記載の製薬組成物。
- ペプチド塩は次の物質の塩から選択され;即ちソマトスタチン、ソマトスタチン同族体及び誘導体、ランレオチド、オクトレオチド、トリプトレリン、トリプトレリン同族体及び誘導体、LH-RHホルモンの塩、LH-RH拮抗物質、PTHホルモンから選択されることを特徴とする請求の範囲第1項〜第10項記載の何れかに記載の製薬組成物。
- ペプチドはランレオチドアセテート又はオクトレオチドアセテートであることを特徴とする請求の範囲第11項記載の製薬組成物。
- ペプチドはトリプトレリンアセテートであることを特徴とする請求の範囲第11項記載の製薬組成物。
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