JP4093587B2 - スピロケタール誘導体、およびその糖尿病治療薬としての使用 - Google Patents
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- C07D491/153—Ortho-condensed systems the condensed system containing two rings with oxygen as ring hetero atom and one ring with nitrogen as ring hetero atom
-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Rxは、1以上のRaで置換されていてもよいC1−C6アルキル基、1以上のRbで置換されていてもよいアリール基、1以上のRbで置換されていてもよいヘテロアリール基、1以上のRaで置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または−NReRfであり;
Ar1は、1以上のRbで置換されていてもよい芳香族炭素環、または1以上のRbで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり;
Qは、−(CH2)m−(L)p−または−(L)p−(CH2)m−であり;
mは0〜2から選択される整数であり、nは1および2から選択される整数であり、pは0および1から選択される整数であり;
Lは、−O−、−S−または−NR5−であり、
R5は、水素原子、1以上のRaで置換されていてもよいC1−C6アルキル基、および−C(=O)Rxから選択され;
Aは、1以上のRbで置換されていてもよいアリール基、または1以上のRbで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該アリール基およびへテロアリール基は、芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合して縮合環を形成していてもよく;
Raは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいアリールオキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルスルフィニル基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基、−NRfRg、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル基、および1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル基から選択され、
Rbは、それぞれ独立に、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキル基、1以上のRcで置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基、1以上のRcで置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、1以上のRcで置換されていてもよいC2−C6アルキニル基、1以上のRdで置換されていてもよいC7−C14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいアリールオキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルスルフィニル基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基、−NRfRg、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル基、C1−C3アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され、
Rcは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、C1−C6アルコキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいアリールオキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、およびジ(C1−C6アルキル)アミノ基から選択され、
Rdは、それぞれ独立に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C7−C14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、およびジ(C1−C6アルキル)アミノ基から選択され、
Reは、水素原子、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキル基、1以上のRdで置換されていてもよいアリール基、または1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Rfは、水素原子または1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキル基であり、
Rgは、水素原子、Rcで置換されていてもよいC1−C6アルキル基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル基、1以上のRdで置換されていてもよいアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル基、または1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基であり、または、
ReとRf、およびRfとRgは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成してもよい]
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。
またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩も提供される。
Ar1は、1以上のRbで置換されていてもよい芳香族炭素環、または1以上のRbで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり;
Wは−O−Zまたはハロゲン原子であり;
Zは、水素原子、アシル基またはベンジル基であり;
P1、P2、P3、及びP4は、それぞれ独立に水素原子、アシル基またはベンジル基から選択され;
Rbは既に定義されたとおりである]
で表される化合物が提供される。当該化合物は、例えば式(I)で表される本発明化合物の合成中間体として有用である。ここで、アシル基は、RCO−で表される基の一般名称であり、例えば、ホルミル基、C1−C6アルキルカルボニル基(例えば、アセチル基、プロピオニル基など)、アリールカルボニル基(例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基など)、C7−C14アラルキルカルボニル基(例えばベンジルカルボニル基など)などが含まれる。
スキーム1
スキーム2
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
NMR:核磁気共鳴スペクトル(TMS内部標準)、MS:質量分析値、HPLC:高速液体クロマトグラフィー。
MS:Thermo Finigan社LCQ、またはWaters社micromassZQ、またはQ−micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer
HPLC:Waters社2690/2996(検出器)
実施例1
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
1)(2−ブロモ−4−ヒドロキシメチルフェニル)メタノールの合成
窒素気流下、2−ブロモ−テレフタル酸(5.0g,20.4mmol)のTHF溶液(50ml)に0℃にてBH3のTHF溶液(1.09M,74.9ml)を滴下し、室温で4時間攪拌した。この溶液にTHF−水の溶液(1:1)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:2))にて精製し、標題化合物(4.1g、92%)を得た。
MS(ESI+):240[M+Na]+
2)2−ブロモ−1,4−ビス(トリチルオキシメチル)ベンゼンの合成
窒素気流下、塩化トリチル(11.58g,41.6mmol)及び(2−ブロモ−4−ヒドロキシメチルフェニル)メタノール(4.1g,18.9mmol)のDMF溶液(12ml)にトリエチルアミン(5.8ml,41.6mmol)及びDMAP(369.2mg,3.02mmol)を加え、18時間室温で攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:2))にて精製し、標題化合物(2.4g、18%)を得た。
3)3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−6−ベンジルオキシメチル−2−(2,5−ビス(トリチルオキシメチル)フェニル)テトラヒドロピラン−2−オールの合成
窒素気流下、2−ブロモ−1,4−ビス(トリチルオキシメチル)ベンゼン(255.3mg,0.36mmol)のトルエン溶液(1.5ml)にsec−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液(0.99M,367μl,0.36mmol)を室温で滴下し、30分間攪拌した。この溶液を−78℃下、3,4,5−トリスベンジルオキシ−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オン(140mg,0.26mmol)のトルエン溶液(1.5ml)に滴下し、同温で30分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:5))にて精製し、標題化合物(242mg、80%)を得た。
MS(ESI+):1184[M+Na]+
4)1,1−アンヒドロ−1−C−[2,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、3,4,5−トリスベンジルオキシ−6−ベンジルオキシメチル−2−(2,5−ビス(トリチルオキシメチル)フェニル)テトラヒドロピラン−2−オール(242mg,0.21mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)に−40℃にてトリエチルシラン(36μl,0.23mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(29μl,0.23mmol)を加え、同温で1時間攪拌した。さらに0℃で1時間攪拌後、水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:4))にて精製し、標題化合物(77.5mg、56%)を得た。
MS(ESI+):681[M+Na]+
5)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−ホルミル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[2,5−ビス−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(77.5mg,0.12mmol)の塩化メチレン溶液(1.5ml)にDess−Martine periodinane 試薬(74.8mg,0.18mmol)を室温で加え、30分間攪拌した。水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:4))にて精製し、標題化合物(25.2mg、33%)を得た。
MS(ESI+):679[M+Na]+
6)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)ヒドロキシメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−ホルミル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(25.2mg,0.038mmol)のジエチルエーテル溶液(0.3ml)に4−エチルフェニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.5M,153μl,0.077mmol)を0℃で加え、3日間室温で攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:4))にて精製し、標題化合物(23.3mg、80%)を得た。
7)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)ヒドロキシメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(23.3mg,0.031mmol)のアセトニトリル溶液(1ml)に−40℃にてトリエチルシラン(5.8μl,0.037mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(3.8μl,0.031mmol)を加え、同温で2時間攪拌した。水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:10))にて精製し、標題化合物(18.9mg、83%)を得た。
MS(ESI+):769[M+Na]+
8)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)−メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(18.9mg、0.025mmol)のメタノール溶液(1ml)及び酢酸エチル溶液(1ml)に10%パラジウム触媒(2mg)を加えた。水素雰囲気下、5時間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=塩化メチレン:メタノール(10:1))にて精製し、標題化合物(9.8mg、99%)を得た。
MS(ESI+):387[M+1]+
HPLC保持時間:11.4分
<HPLC測定条件>
カラム:YMC−Pack ODS−A 6.0x150mm、5μm
移動相:0.1%TFA/MeCN(5%)+0.1%TFA/H2O(95%)から0.1%TFA/MeCN(100%)まで20分間のグラジエントをかけ、その後同条件(0.1%TFA/MeCN(100%))で5分間溶出
流速:1.5ml/分
カラム温度:室温
検出条件:230〜400nmの全波長の合計プロット
実施例2
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(2−ベンゾチオフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
1)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(2−ベンゾチオフェニル)ヒドロキシメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、ベンゾチオフェン(51.8mg,0.386mmol)のTHF溶液(750μl)にn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71M,130μl,0.352mmol)を−78℃で滴下し、10分攪拌した。室温にして30分攪拌した後に、−78℃に冷却し、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−ホルミル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(207mg,0.315mmol)のTHF溶液(450μl)を滴下した。室温にて1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:3))にて精製し、定量的収率にて標題化合物(266mg)をジアステレオマーの混合物として得た。
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(2−ベンゾチオフェニル)−ヒドロキシメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(249mg,0.315mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)に−40℃にてトリエチルシラン(60μl,0.376mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(42μl、0.331mmol)を加え、同温で2時間攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:4))にて精製し、標題化合物(103mg,42%)をジアステレオマーの混合物として得た。
3)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(2−ベンゾチオフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(2−ベンゾチオフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(30.7mg,0.0396mmol)及びペンタメチルベンゼン(60.6mg,0.409mmol)のジクロロメタン溶液(2ml)に−78℃にて三塩化ホウ素の1.0Mジクロロメタン溶液(400μl,0.400mmol)を加え、同温で1時間攪拌した。メタノールを加えた後、室温まで昇温し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液=メタノール:ジクロロメタン(1:10))にて精製し、標題化合物(10.4mg、63.8%)を得た。
MS(ESI+):414[M]+
HPLC保持時間:12.3分
<HPLC測定条件>
カラム:YMC−Pack ODS−A 6.0x150mm、5μm
移動相:0.1%TFA/MeCN(5%)+0.1%TFA/H2O(95%)から0.1%TFA/MeCN(100%)まで20分間のグラジエントをかけ、その後同条件(0.1%TFA/MeCN(100%))で5分間溶出
流速:1.5ml/分
カラム温度:室温
検出条件:230〜400nmの全波長の合計プロット
実施例3
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
1)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)ヒドロキシメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−ホルミル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(2.01g,3.06mmol)のジエチルエーテル溶液(24ml)に4−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.5M,12.24ml,6.12mmol)を0℃で加え、2時間30分間室温で攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:4))にて精製し、標題化合物(2.15g、92%)を得た。
2)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)ヒドロキシメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(270mg,0.353mmol)の塩化メチレン溶液(2.7ml)に−40℃にてトリエチルシラン(281μl,1.764mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(47μl,0.37mmol)を加え、同温で15分間攪拌した。水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:10))にて精製し、標題化合物(260mg,90%)を得た。
3)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(280mg,0.381mmol)のメタノール溶液(1ml)及び酢酸エチル溶液(1ml)に10%パラジウム触媒(28.7mg)を加え、さらに2N−HCl(15.2μl)を加えた。水素雰囲気下、45分間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=塩化メチレン:メタノール(10:1))にて精製し、標題化合物(114mg,98%)を得た。
MS(ESI+):388[M]+
HPLC保持時間:9.62分
<HPLC測定条件>
カラム:YMC−Pack ODS−A 6.0x150mm、5μm
移動相:0.1%TFA/MeCN(5%)+0.1%TFA/H2O(95%)から0.1%TFA/MeCN(100%)まで20分間のグラジエントをかけ、その後同条件(0.1%TFA/MeCN(100%))で5分間溶出
流速:1.5ml/分
カラム温度:室温
検出条件:230〜400nmの全波長の合計プロット
実施例4
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−イソプロピルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
1)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−イソプロピルフェニル)ヒドロキシメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、4−ブロモイソプロピルベンゼン(27.20g,136.62mmol)のTHF(242ml)溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.67M,54.37ml)を滴下した。反応混合物を同温度で1.5時間撹拌した。1,1−アンヒドロ−1−C−[5−ホルミル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(56.08g,85.39mmol)のTHF(232ml)溶液を滴下し、−78℃で1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:3))にて精製し、標題化合物(57.78g,87%)をジアステレオマーの混合物として得た。
2)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−イソプロピルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−イソプロピルフェニル)ヒドロキシメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(2.186g,2.81mmol)のジクロロメタン(28ml)に−40℃にてトリエチルシラン(2.24ml,14.02mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.38ml,3.00mmol)を加え、同温で1.5時間攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:5))にて精製し、標題化合物(1.81g,85%)を得た。
3)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−イソプロピルフェニル)−メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−イソプロピルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(1.78g、2.34mmol)のメタノール溶液(11ml)及び酢酸エチル溶液(11ml)に10%パラジウム触媒(0.22g)を加えた。水素雰囲気下、1時間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=塩化メチレン:メタノール(10:1))にて精製し、標題化合物(0.75g,80%)を得た。
MS(ESI+):401[M+1]+
HPLC保持時間:12.1分
<HPLC測定条件>
カラム:YMC−Pack ODS−A 6.0x150mm、5μm
移動相:0.1%TFA/MeCN(5%)+0.1%TFA/H2O(95%)から0.1%TFA/MeCN(100%)まで20分間のグラジエントをかけ、その後同条件(0.1%TFA/MeCN(100%))で5分間溶出
流速:1.5ml/分
カラム温度:室温
検出条件:230〜400nmの全波長の合計プロット
実施例5
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−シクロプロピルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
1)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−シクロプロピルフェニル)ヒドロキシメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、マグネシウム(0.27g,11.11mmol)、4−ブロモシクロプロピルベンゼン(2.00g、10.15mmol)のエーテル(21ml)溶液に1,2−ジブロモエタン(0.014ml,0.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。0℃に冷却し、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−ホルミル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(5.10g,7.77mmol)のエーテル(21ml)溶液を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。エーテルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開液=n−ヘキサン:アセトン(3:1))にて精製し、標題化合物(5.18g,86%)を得た。
2)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−シクロプロピルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−シクロプロピルフェニル)ヒドロキシメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(5.16g,6.66mmol)のジクロロメタン(67ml)に−40℃にてトリエチルシラン(5.30ml,33.18mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.91ml,7.18mmol)を加え、同温で1.5時間攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:4))にて精製し、標題化合物(4.27g,85%)を得た。
3)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−シクロプロピルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−シクロプロピルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(2.55g,3.36mmol)及びペンタメチルベンゼン(4.99g,33.66mmol)のジクロロメタン溶液(185ml)に−78℃にて三塩化ホウ素の1.0Mジクロロメタン溶液(33.26ml,33.26mmol)を加え、同温で2時間攪拌した。メタノール(185ml)を加えた後、室温まで昇温し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液=メタノール:ジクロロメタン(1:10))にて精製し、標題化合物(0.67g,50%)を得た。
MS(ESI+):398[M]+
HPLC保持時間:11.4分
<HPLC測定条件>
カラム:YMC−Pack ODS−A 6.0x150mm、5μm
移動相:0.1%TFA/MeCN(5%)+0.1%TFA/H2O(95%)から0.1%TFA/MeCN(100%)まで20分間のグラジエントをかけ、その後同条件(0.1%TFA/MeCN(100%))で5分間溶出
流速:1.5ml/分
カラム温度:室温
検出条件:230〜400nmの全波長の合計プロット
実施例6
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−n−プロピルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
実施例5で得られた1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−シクロプロピルフェニル)−メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(1.68g、2.21mmol)のメタノール溶液(10ml)及び酢酸エチル溶液(10ml)に10%パラジウム触媒(0.21g)を加えた。水素雰囲気下、1.5時間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=塩化メチレン:メタノール(10:1))にて精製し、標題化合物(0.65g,73%)を得た。
MS(ESI+):401[M+1]+
HPLC保持時間:12.3分
<HPLC測定条件>
カラム:YMC−Pack ODS−A 6.0x150mm、5μm
移動相:0.1%TFA/MeCN(5%)+0.1%TFA/H2O(95%)から0.1%TFA/MeCN(100%)まで20分間のグラジエントをかけ、その後同条件(0.1%TFA/MeCN(100%))で5分間溶出
流速:1.5ml/分
カラム温度:室温
検出条件:230〜400nmの全波長の合計プロット
実施例7
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
1)2−ブロモ−4−(エチルフェノキシ)−安息香酸メチルエステルの合成
2−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル(488mg、2.09mmol)の無水DMF溶液(15ml)に4−エチルフェノール(256mg、2.09mmol)と炭酸カリウム(289mg、2.09mmol)を室温で加えた。窒素雰囲気下、16時間160℃で攪拌した。反応液を冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:ヘキサン(1:20))にて精製し、標題化合物(455mg,65%)を得た。
2)[2−ブロモ−4−(4−エチルフェノキシ)フェニル]メタノールの合成
窒素気流下、2−ブロモ−4−(エチルフェノキシ)安息香酸メチルエステル(90mg,0.269mmol)の無水トルエン(2ml)溶液にDIBALのトルエン溶液(1M,0.537ml,0.537mmol)を−78℃で滴下し、反応液を−78℃で1.5時間、室温で1.5時間攪拌した。反応液を−78℃に再度冷却し1N塩酸(0.2ml)とエーテル(3.5ml)を加えた。酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:ヘキサン(1:5))にて精製し、標題化合物(78mg,94%)を得た。
3)(2−トリチルオキシメチル)−5−(4−エチルフェノキシ)−フェニル ブロマイドの合成
窒素気流下、[2−ブロモ−4−(4−エチルフェノキシ)フェニル]メタノール(493mg,1.61mmol)の無水DMF(5ml)−塩化メチレン(5ml)混合溶液に塩化トリチル(492mg,1.77mmol)、トリエチルアミン(0.247ml,1.77mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(50mg)を加えた。反応液を室温で12時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:ヘキサン(1:9))にて精製し、標題化合物(880mg,99%)を得た。
4)3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−6−ベンジルオキシメチル−2−[5−(4−エチルフェノキシ)−2−トリチルオキシメチルフェニル]テトラヒドロピラン−2−オールの合成
窒素気流下、(2−トリチルオキシメチル)−5−(4−エチルフェノキシ)フェニル ブロマイドの(766mg,1.39mmol)の無水THF溶液(15ml)にn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,0.92ml,1.47mmol)を−78℃で滴下し、15分間攪拌した。この溶液に−78℃下、3,4,5−トリスベンジルオキシ−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オン(751mg,1.39mmol)の無水THF(1.5ml)溶液を滴下し、同温で10分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:7))にて精製し、標題化合物(615mg、43%)を得た。
5)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェノキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−6−ベンジルオキシメチル−2−[5−(4−エチルフェノキシ)−2−トリチルオキシメチルフェニル]テトラヒドロピラン−2−オール(547mg,0.54mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に0℃にてトリエチルシラン(0.095ml,0.60mmol)及びTFA(0.046ml,0.60mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:4))にて精製し、標題化合物(405mg、99%)を得た。
MS(ESI+):772[M+Na]+
6)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェノキシ)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェノキシ)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(429mg、0.57mmol)の酢酸エチル(12ml)−メタノール(12ml)混合溶液に10%パラジウム触媒(400mg)を加えた。水素雰囲気下、12時間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=塩化メチレン:メタノール(10:1))にて精製し、標題化合物(195mg,88%)を得た。
MS(ESI+):411[M+Na]+
実施例8
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(2−ヒドロキシエチル)チオフェン−3−イル]−β−D−グルコピラノース
1)(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−(4−エチル−フェニル)−メタノールの合成
窒素気流下、4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒド(10.0g,0.52.3mmol)の無水THF溶液(100ml)に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,34.35ml,55.0mmol)を5分かけて滴下した。同温度で10分間攪拌後、1−ブロモ−4−エチルベンゼン(10.2g,55.0mmol)のTHF(50ml)溶液を滴下した。反応液を−78℃で2時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:10))にて精製し、標題化合物(7.1g、45%)を得た。
2)4−ブロモ−2−(4−エチル−フェニル)−メチル−チオフェンの合成
窒素気流下、(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−(4−エチル−フェニル)−メタノール(7.10g,23.9mmol)の塩化メチレン溶液(70ml)に0℃にてトリエチルシラン(4.6ml,28.7mmol)及び三フッ化ホウ素のジエチルエーテル錯体(3.33ml,26.3mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した。反応液に50%メタノール水(1ml)を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:50))にて精製し、標題化合物(3.4g、51%)を得た。
3)2−[3−ブロモ−5−((4−エチルフェニル)メチル)チオフェン−2−イル]エタノールの合成
窒素気流下、4−ブロモ−2−((4−エチルフェニル)メチル)チオフェン(2.80g,10.0mmol)の無水THF(40ml)に−78℃にてLDA(2.0M,5.50ml,11.0ml)を5分かけて滴下した。反応液を0℃で30分攪拌し、エチレンオキシドのTHF(10ml)溶液を−78℃で滴下した。反応液を室温に戻し、3時間攪拌した。水を加えてエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:9))にて精製し、標題化合物(2.55g、78%)を得た。
4)3−ブロモ−5−(4−エチルフェニル)−メチル−2−(2−トリチルオキシエチル)チオフェンの合成
窒素気流下、2−[3−ブロモ−5−((4−エチルフェニル)メチル)チオフェン−2−イル]−エタノール(2.55g,7.84mmol)の無水DMF(15ml)−塩化メチレン(15ml)混合溶液に塩化トリチル(3.29g,11.8mmol)を加えた。この溶液に0℃でトリエチルアミン(1.64ml,11.8mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(77mg,0.63mmol)を加えた。反応液を40℃で4時間攪拌した。水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:ヘキサン(1:20))にて精製し、標題化合物(3.60g,81%)を得た。
5)3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−6−ベンジルオキシメチル−2−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(2−トリチルオキシエチル)チオフェン−3−イル]−テトラヒドロピラン−2−オールの合成
窒素気流下、3−ブロモ−5−((4−エチルフェニル)メチル)−2−(2−トリチルオキシエチル)チオフェンの(1.45g,2.55mmol)の無水THF溶液(40ml)にn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,1.76ml,2.81mmol)を−78℃で滴下し、15分間攪拌した。この溶液に−78℃下、3,4,5−トリスベンジルオキシ−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オン(1.50g,2.81mmol)の無水THF(10ml)溶液を滴下し、同温で10分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:20))にて精製し、標題化合物(1.70g、65%)を得た。
MS(ESI+):1049[M+Na]+
6)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチル−フェニル)−メチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−チオフェン−3−イル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−6−ベンジルオキシメチル−2−[5−(4−エチル−ベンジル)−2−(2−トリチルオキシ−エチル)−チオフェン−3−イル]−テトラヒドロピラン−2−オール(1.70g,1.68mmol)の塩化メチレン溶液(60ml)に0℃にてトリエチルシラン(0.30ml,1.85mmol)及びジエチルエーテル錯体(0.234ml,1.85mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:n−ヘキサン(1:9))にて精製し、標題化合物(1.14g、84%)を得た。
MS(ESI+):789[M+Na]+
7)1,1−アンヒドロ−1−C−[(4−エチル−フェニル)−メチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−チオフェン−3−イル]−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(2−ヒドロキシエチル)チオフェン−3−イル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(1.14g、1.46mmol)の無水塩化メチレン(50ml)溶液に−78℃でペンタメチルベンゼン(3.25g,21.9mmol)を加えた。さらに三塩化ホウ素(14.6ml,14.6mmol)を加え、−78℃で2時間攪拌した。メタノールを加え、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=塩化メチレン:メタノール(20:1))にて精製し、標題化合物(350mg,59%)を得た。
MS(ESI+):407[M+1]+
実施例9
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ビフェニル)−メチル−2−ヒドロキシメチル]フェニル]−β−D−グルコピラノース
1)1,1−アンヒドロ−1−C−[2,5−ビス−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、実施例1で合成した1,1−アンヒドロ−1−C−[2,5−ビス−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノース(0.59g,0.90mmol)及びペンタメチルベンゼン(1.33g,8.95mmol)のジクロロメタン溶液(48ml)に−78℃にて三塩化ホウ素の1.0Mジクロロメタン溶液(8.95ml,8.95mmol)を加え、同温で2時間攪拌した。メタノール(48ml)を加えた後、室温まで昇温し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液=メタノール:ジクロロメタン(1:6))にて精製し、標題化合物(0.18g、67%)を得た。
MS(ESI+):299[M+1]+
2)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−クロロメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[2,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース(100mg,0.34mmol)のDMSO(0.19ml,2.68mmol)溶液に、室温でクロロトリメチルシラン(114μl,0.91mmol)を滴下し、同温で1.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧留去して得られた粗生成物にN−メチルモルホリン(0.74ml,6.70mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(41mg,0.34mmol)、及び無水酢酸(0.32ml,3.35mmol)を順に加え、氷冷下1時間10分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水(1ml)及び水(1ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml)にて抽出した。有機層を水(1.5ml)及び飽和食塩水(1ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:ヘキサン(1:2.5))にて精製し、標題化合物(122.9mg,76%)を得た。
3)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ビフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−クロロメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース(250mg,0.516mmol)のトルエン(2.5ml)溶液にトリフェニルホスフィン(20.3mg,0.078mmol)、酢酸パラジウム(8.7mg,0.039mmol)、4−ビフェニルボロン酸(204mg,1.03mmol)、及びリン酸カリウム(219mg,1.03mmol)を加え、80℃に加熱し、15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:ヘキサン(1:2))にて精製し、標題化合物(280mg,90%)を得た。
4)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ビフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ビフェニル)−メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース(280mg,0.465mmol)のメタノール(3.0ml)溶液に炭酸カリウム(45mg,0.326mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(展開液=メタノール:塩化メチレン(1:15))にて精製し、標題化合物(84mg,42%)を得た。
MS(ESI+):457[M+Na]+
実施例10
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
1)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ベンジルオキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースの合成
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−クロロメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースと対応する試薬を用い、実施例9と同様の方法により標題化合物を得た。
MS(ESI+):655[M+Na]+
2)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ヒドロキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースの合成
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ベンジルオキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース(250mg、0.57mmol)のTHF(7ml)−メタノール(7ml)混合溶液に10%パラジウム触媒(200mg)を加えた。水素雰囲気下、35℃で12時間攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:ヘキサン(1:1))にて精製し、標題化合物(193mg,90%)を得た。
MS(ESI+):565[M+Na]+
3)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−フェニル)−メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチルβ−D−グルコピラノースの合成
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ヒドロキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース(190mg,0.35mmol)のDMF(3ml)溶液に(R)−p−トルエンスルホン酸テトラヒドロフラン−3−イル エステル(102mg,0.42mmol)及び炭酸セシウム(137mg,0.42mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:ヘキサン(1:2))にて精製し、標題化合物(170mg,79%)を得た。
MS(ESI+):635[M+Na]+
4)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−フェニル)−メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
実施例9と同様の方法により、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースと対応する試薬を用い、標題化合物を得た。
MS(ESI+):467[M+Na]+
実施例11
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
実施例10と同様の方法により、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−クロロメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースと対応する試薬を用い、標題化合物を得た。
MS(ESI+):467[M+Na]+
実施例12
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチニルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
1)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースの合成
実施例10で合成した1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ヒドロキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース(185mg,0.341mmol)の無水塩化メチレン(5.0ml)に窒素気流下、ピリジン(0.083ml,1.02mmol)を室温で加えた。さらにトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.086ml,0.511mmol)を滴下した。反応液を2時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:ヘキサン(1:1))にて精製し、標題化合物(217mg,94%)を得た。
2)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−トリメチルシラニルエチニルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース(212mg,0.314mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.089ml,0.628mmol)、トリエチルアミン(0.2ml,1.44mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11.0mg,0.016mmol)の混合物に無水DMF(3ml)を加え、90℃で4時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:ヘキサン(1:2))にて精製し、標題化合物(95mg,48%)を得た。
3)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチニルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
実施例9と同様の方法により、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−トリメチルシラニルエチニルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースと対応する試薬を用い、標題化合物を得た。
MS(ESI+):383[M+1]+
実施例13
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ヒドロキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
実施例10で合成した1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ヒドロキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースと対応する試薬を用い、実施例9と同様の方法により標題化合物を得た。
MS(ESI+):397[M+Na]+
実施例14
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
1)4−ピラゾール−1−イル−フェニルボロン酸の合成
窒素気流下、1−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール(995mg,4.46mmol)の無水THF(12ml)溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,2.79ml,4.46mmol)を滴下した。同温度で1時間攪拌後、この溶液をトリメチルボレート(1.07ml,9.37mmol)の無水THF(8ml)溶液に−78℃下で滴下した。同温度で1時間攪拌後、室温で1昼夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(展開液=塩化メチレン:メタノール(50:1))にて精製し、標題化合物(314mg,37%)を得た。
MS(ESI+):189[M+1]+
2)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ピラゾール−1−イルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
4−ピラゾール−1−イル−フェニルボロン酸、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−クロロメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース及び対応する試薬を用い、実施例9と同様の方法により標題化合物を得た。
MS(ESI+):425[M+1]+
実施例15
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)エチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
1)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)エチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノースの合成
窒素気流下、1,1−アンヒドロ−1−C−[5−クロロメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース(200mg,0.41mmol)の無水THF(1.0ml)溶液に室温でリチウムテトラクロロクプレートのTHF溶液(0.1M,0.124ml,0.012mmol)及びN−メチルピロリジノン(0.16ml,1.64mmol)を滴下した。4−メトキシベンジルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.25M,1.72ml)を5分かけて室温で滴下した。反応液を室温で一昼夜攪拌した。2N塩酸(2ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(展開液=酢酸エチル:ヘキサン(2:3))にて精製し、標題化合物(13mg,6%)を得た。
2)1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)エチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)エチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース及び対応する試薬を用い、実施例9と同様の方法により標題化合物を得た。
MS(ESI+):402[M]+
上記実施例化合物の構造式を表1−1及び表1−2に示す。また、表1−3から表1−8に記載する化合物は上記実施例あるいは製造法に記載の方法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。
ヒトNa + −グルコース共輸送体(SGLT1およびSGLT2)活性阻害作用確認試験
1)ヒトSGLT1発現ベクターの作製
ヒト小腸由来のcDNAライブラリー(Clontech社製)を鋳型とし、合成DNAプライマーを用いて、KOD+ DNA Polymerase(東洋紡社製)によりPCRを行い、ヒトSGLT1 cDNAを増幅した。次に、増幅された断片をTopo TA Cloning Dual Promoterキット(Invitrogen社製)を用いてpcRII−Topoベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル(Invitrogen社製、TOP10)に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン(50mg/L)を含むLB培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法(Maniatisら、Molecular Cloningを参照)に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成DNAプライマーを用いて、KOD+ DNA PolymeraseによりPCRを行い、ヒトSGLT1 cDNA(上流にEco RI認識部位、下流にHind III認識部位が付加された断片)を増幅した。この増幅断片をEco RIとHind III消化し、消化断片を発現ベクターpcDNA3.1(−)(Invitrogen社製)の同認識部位にRapid DNA Ligation kit(Roche Diagonostics社製)を用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル(Invitrogen社製、DH5α)に導入し、アンピシリンを含むLB培地中で増殖させ、定法によりヒトSGLT1発現ベクターを取得した。
ヒト腎臓由来のcDNAライブラリー(Clontech社製)を鋳型とし、合成DNAプライマーを用いて、KOD+ DNA PolymeraseによりPCRを行い、ヒトSGLT2 cDNAを増幅した。次に、増幅された断片をTopo TA Cloning Dual Promoterキットを用いてpcRII−Topoベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル(TOP10)に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン(50mg/L)を含むLB培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成DNAプライマーを用いて、KOD+ DNA PolymeraseによりPCRを行い、ヒトSGLT2 cDNA(上流にXho I認識部位、下流にHind III認識部位が付加された断片)を増幅した。この増幅断片をXho IとHind III消化し、消化断片を発現ベクターpcDNA3.1(−)の同認識部位にRapid DNA Ligation kitを用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル(DH5α)に導入し、アンピシリンを含むLB培地中で増殖させ、定法によりヒトSGLT2発現ベクターを取得した。
制限酵素Pvu Iで消化したヒトSGLT1発現ベクターまたはヒトSGLT2発現ベクターをFuGENE(Roche Diagonostics社製)を用いてCHO−Kl細胞に導入した。遺伝子導入後、細胞をペニシリン(50U/mL、SIGMA社製)、ストレプトマイシン(50mg/L、SIGMA社製)、Geneticin(200mg/L、ナカライテスク社製)と20%ウシ胎児血清を含むDMEM培地(Gibco社製)中で37℃、5%CO2存在下で約3週間培養し、Geneticin耐性のクローンを得た。これらのクローンの中からヒトSGLT1あるいはヒトSGLT2を安定発現する細胞を、ナトリウム依存的な糖(メチル−α−D−グルコピラノシド)取り込み活性を指標に選択、取得した。
ヒトSGLT1安定発現CHO細胞あるいはヒトSGLT2安定発現CHO細胞を96ウエルプレートに30000〜40000cell/wellの密度でまき込み、4〜6日培養した。次に、これらの培養プレートの培地を除去し、1ウエルあたり前処置用緩衝液(塩化コリン140mM、塩化カリウム2mM、塩化カルシウム1mM、塩化マグネシウム1mM、2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸10mM、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む緩衝液pH7.4)を150μL加え、37℃で20分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、再び1ウエルあたり前処置用緩衝液を50μL加え、37℃で20分間静置した。緩衝液(塩化ナトリウム140mM、塩化カリウム2mM、塩化カルシウム1mM、塩化マグネシウム1mM、メチル−α−D−グルコピラノシド1mM、[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸10mM、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む緩衝液 pH7.4)100mLに6.3mLのメチル−α−D−(U−14C)グルコピラノシド(Amersham Pharmacia Biotech社製、200mCi/L)を加え混合し、取り込み用緩衝液とし、この取り込み用緩衝液に試験化合物を溶かし込んだ溶液を阻害活性測定用緩衝液として使用した。また、対照としては試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を使用した。さらに、試験化合物およびナトリウム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて140mMの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製し測定に使用した。培養プレートのウエルより前処置用緩衝液を除去し、阻害活性測定用緩衝液を1ウエルあたり35μLずつ加え37℃で45分間静置した。阻害活性測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液(塩化コリン140mM、塩化カリウム2mM、塩化カルシウム1mM、塩化マグネシウム1mM、メチル−α−D−グルコピラノシド10mM、2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸10mM、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む緩衝液pH7.4)を1ウエルあたり300μLずつ加え、すぐに除去した。この洗浄操作を更に1回行い、細胞溶解液(水酸化ナトリウム1M、ラウリル硫酸ナトリウム0.1%)を1ウエルあたり30μLずつ加え、細胞を可溶化した。ここに2M塩酸を15μL添加し、この溶液40μLをLuma−plate(Packard社製)に移して、室温で一晩放置することで溶媒を蒸発させた。プレート上の試料の放射活性をトップカウント(Packard社製)にて計測した。対照の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を100%とし、取り込み量の50%阻害をする試験化合物濃度(IC50値)を濃度−阻害曲線から演算ソフト(ELfit ver.3)により算出した。その結果、本発明化合物は、顕著なSGLT2阻害作用を示した。本発明の代表的化合物のSGLT2の阻害におけるIC50値を表に示す。
Claims (15)
- 式(I)で示される化合物:
Rxは、1以上のRaで置換されていてもよいC1−C6アルキル基、1以上のRbで置換されていてもよいアリール基、1以上のRbで置換されていてもよいヘテロアリール基、1以上のRaで置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または−NReRfであり;
Ar1は、1以上のRbで置換されていてもよい芳香族炭素環、または1以上のRbで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり;
Qは、−(CH2)m−(L)p−または−(L)p−(CH2)m−であり;
mは0〜2から選択される整数であり、nは1および2から選択される整数であり、pは0および1から選択される整数であり;
Lは、−O−、−S−または−NR5−であり、
R5は、水素原子、1以上のRaで置換されていてもよいC1−C6アルキル基、および−C(=O)Rxから選択され;
Aは、1以上のRbで置換されていてもよいアリール基、または1以上のRbで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、当該アリール基およびへテロアリール基は、芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環と縮合して縮合環を形成していてもよく;
Raは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいアリールオキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルスルフィニル基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基、−NRfRg、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル基、および1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル基から選択され、
Rbは、それぞれ独立に、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキル基、1以上のRcで置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基、1以上のRcで置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、1以上のRcで置換されていてもよいC2−C6アルキニル基、1以上のRdで置換されていてもよいC7−C14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいアリールオキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルスルフィニル基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基、−NRfRg、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル基、C1−C3アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され、
Rcは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、C1−C6アルコキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいアリールオキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、およびジ(C1−C6アルキル)アミノ基から選択され、
Rdは、それぞれ独立に、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C7−C14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、およびジ(C1−C6アルキル)アミノ基から選択され、
Reは、水素原子、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキル基、1以上のRdで置換されていてもよいアリール基、または1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Rfは、水素原子または1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキル基であり、
Rgは、水素原子、Rcで置換されていてもよいC1−C6アルキル基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル基、1以上のRdで置換されていてもよいアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリール基、カルバモイル基、1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル基、または1以上のRcで置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル基であり、または、
ReとRf、およびRfとRgは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ環を形成してもよい]
またはその薬理学的に許容される塩(但し、1,1−アンヒドロ−1−C−[4,6−ジベンジルオキシ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−DL−グルコピラノース、および1,1−アンヒドロ−1−C−[4,6−ジベンジルオキシ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−DL−グルコピラノースを除く)。 - R1、R2、R3、およびR4が、それぞれ独立に、水素原子および−C(=O)Rxから選択され、Rxが1以上のRaで置換されていてもよいC1−C6アルキル基、または1以上のRaで置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基である、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- R1、R2、R3、およびR4が水素原子である、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- Ar1が、フェニレン基、またはチエニレン基であり、これらの基はそれぞれ1以上のRbにより置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- mが1であり、pが0である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- nが1である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- Ar1上において、置換グルシトール基が直接結合する環原子から2原子離れた環原子に置換基−Q−Aが結合する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(2−ベンゾチオフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−イソプロピルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−シクロプロピルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−n−プロピルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(2−ヒドロキシエチル)チオフェン−3−イル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ビフェニル)メチル−2−ヒドロキシメチル]フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチニルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ヒドロキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ピラゾール−1−イルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシフェニル)エチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(3−アセトアミドフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(3,4−メチレンジオキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−シアノフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(3,4−ジクロロフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エトキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−トリフルオロメトキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メチルスルファニルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−クロロフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(ナフタレン−2−イル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ヒドロキシメチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−フルオロフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(2−メチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(3−メチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(3−ベンジルオキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(2,4−ジフルオロフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−(2−フルオロエチル)フェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(ピリジン−3−イル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メタンスルホニルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(ピリジン−4−イル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(1H−インドール−2−イル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(3−ヒドロキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−ビニルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−カルボキシフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−(2,2−ジフルオロエチル)フェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)−4−メチルフェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)ピラジン−3−イル]−β−D−グルコピラノース、
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−アセチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース、および
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−(1−ヒドロキシエチルフェニル))メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース
から選択される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - Ar 1 が有する1以上の置換基が、それぞれ独立に、1以上のRcで置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキル基、1以上のRcで置換されていてもよいC 3 −C 8 シクロアルキル基、1以上のRcで置換されていてもよいC 2 −C 6 アルケニル基、1以上のRcで置換されていてもよいC 2 −C 6 アルキニル基、1以上のRdで置換されていてもよいC 7 −C 14 アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、C 1 −C 6 アルコキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいアリールオキシ基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリール基、1以上のRdで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、1以上のRcで置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキルチオ基、1以上のRcで置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキルスルフィニル基、1以上のRcで置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキルスルホニル基、−NRfRg、1以上のRcで置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキルカルボニル基、1以上のRcで置換されていてもよいC 1 −C 6 アルコキシカルボニル基、C 1 −C 3 アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され;Rc、Rd、RfおよびRgは請求項1で定義したとおりである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- Na+−グルコース共輸送体阻害剤として使用される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 糖尿病、高血糖症、それらに起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療のために使用される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 糖尿病がインスリン依存性糖尿病(1型糖尿病)またはインスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)である、請求項14に記載の医薬組成物。
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