JP3782443B2 - 新規タキソイド類、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物 - Google Patents
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Description
の新規タキソイド類、それらの製造法及びそれらを含む製薬学的組成物に関する。
一般式(I)において、
Arはアリール基を示し、
Rは水素原子又はアセチルもしくはアルコキシアセチル基を示し、
R1はベンゾイル基又は基R2−O−COを示し、ここで
R2は炭素数が1〜8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が2〜8のアルケニル基、炭素数が3〜8のアルキニル基、炭素数が3〜6のシクロアルキル基、炭素数が4〜6のシクロアルケニル基又は炭素数が7〜11のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル、炭素数が1〜4のアルキルオキシ、各アルキル部分の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピペラジニル(場合により4−位において炭素数が1〜4のアルキル基により、もしくはアルキル部分の炭素数が1〜4のフェニルアルキル基により置換されていることができる)、炭素数が3〜6のシクロアルキル、炭素数が4〜6のシクロアルケニル、フェニル、シアノ、カルボキシル又はアルキル部分の炭素数が1〜4のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1つ又は複数の置換基により置換されていることができるか、
−あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が1〜4のアルキル又は炭素数が1〜4のアルキルオキシ基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができるフェニル基、
−あるいは場合により1つ又は複数の炭素数が1〜4のアルキル基により置換されていることができる4〜6員を含む飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基を示し、
R3は
−炭素数が1〜8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が2〜8のアルケニル基、炭素数が2〜8のアルキニル基、炭素数が3〜6のシクロアルキル基、炭素数が4〜6のシクロアルケニル基又は炭素数が7〜11のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル、炭素数が1〜4のアルキルオキシ、各アルキル部分の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピペラジニル(場合により4−位において炭素数が1〜4のアルキル基により、もしくはアルキル部分の炭素数が1〜4のフェニルアルキル基により置換されていることができる)、炭素数が3〜6のシクロアルキル、炭素数が4〜6のシクロアルケニル、場合によりシアノ、カルボキシル又はアルキル部分の炭素数が1〜4のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1つ又は複数の置換基により置換されていることができるフェニル基から選ばれる1つ又は複数の置換基により置換されていることができるか、
−あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が1〜4のアルキル又は炭素数が1〜4のアルキルオキシ基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができるアリール基を示し、R3は非置換フェニル基を示すことはできないと理解されるか、
−あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が1〜4のアルキル基及び炭素数が1〜4のアルキルオキシ基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができる4〜6員を含む飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基を示し、シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により1つ又は複数の炭素数が1〜4のアルキル基により置換されていることができると理解される。
Ar及びR3により示されるアリール基は、場合によりハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基が好ましく、アルキル基及び他の基のアルキル部分の炭素数は1〜4であり、アルケニル及びアルキニル基の炭素数は2〜8であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であり、R3基は非置換フェニル基を示すことはできないと理解される。
Ar又はR3により示されるヘテロ環式基は窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれる同一又は異なる1つ又は複数の原子を含み、場合によりハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)及び炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が6〜10のアリール、炭素数が1〜4のアルコキシ、炭素数が6〜10のアリールオキシ、アミノ、炭素数が1〜4のアルキルアミノ、各アルキル部分の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ、アシル部分の炭素数が1〜4のアシルアミノ、炭素数が1〜4のアルコキシカルボニルアミノ、炭素数が1〜4のアシル、アリール部分の炭素数が6〜10のアリールカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルバモイル、アルキル部分の炭素数が1〜4のアルキルカルバモイル、各アルキル部分の炭素数が1〜4のジアルキルカルバモイル又はアルコキシ部分の炭素数が1〜4のアルコキシカルボニル基から選ばれる同一または異なる1つ又は複数の置換基により置換されていることができる5員を有する芳香族ヘテロ環式基が好ましい。
さらに特定的には、Arは、場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる同一又は異なる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができるフェニル、2−もしくは3−チエニル又は2−もしくは3−フリル又は2−もしくは4−もしくは5−チアゾリル基を示し、R3はハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる同一又は異なる1つ又は複数の原子又は基により置換されているフェニル基、あるいは場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる同一又は異なる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができる2−もしくは3−チエニル又は2−もしくは3−フリル又は2−もしくは4−もしくは5−チアゾリル基を示す。
よりさらに特定的には、Arは場合により塩素又はフッ素原子、あるいはアルキル(メチル)、アルコキシ(メトキシ)、ジアルキルアミノ(ジメチルアミノ)、アシルアミノ(アセチルアミノ)又はアルコキシカルボニルアミノ(tert−ブトキシカルボニルアミノ)又はカルボキシルもしくはカルバモイルにより置換されていることができるフェニル基、あるいは2−もしくは3−チエニル又は2−もしくは3−フリル又は2−もしくは4−もしくは5−チアゾリル基を示し、R3は1つ又は複数のハロゲン原子により、あるいはアルキル(エチル、tert−ブチル)、アルコキシ(メトキシ)、ニトロ又はトリフルオロメチル基により置換されているフェニル基を示す。
Arがフェニル基を示し、R1がベンゾイル又はtert−ブトキシカルボニル基を示し、R3が2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、4−エチルフェニル、4−(tert−ブチル)フェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル又はトリフルオロメチル基を示す一般式(I)の生成物が特に興味深い。
本発明に従い、一般式(I)の新規タキソイド類は一般式:
[式中、Ar及びR1は上記と同義であり、R4は水素原子を示し、R5はヒドロキシル官能基の保護基を示すか、あるいは他の場合R4及びR5は一緒になって飽和5−もしくは6−員ヘテロ環を形成し、G1はヒドロキシル官能基の保護基を示し、G2はアセチル基又はヒドロキシル官能基の保護基を示す]
の生成物を一般式:
R3−CO−OH (III)
[式中、R3は上記と同義である]
の酸又はこの酸の活性化誘導体を用いてエステル化し、一般式:
[式中、Ar、R1、R3、R4、R5、G1及びG2は上記と同義である]
の生成物を得、R4が水素原子を示す場合はその保護基R5、あるいは他の場合、R4及びR5が一緒になって飽和5−もしくは6−員ヘテロ環を形成する場合はそのR4及びR5、そのG1及び場合によりG2を水素原子により置換し、一般式(I)の生成物に導き、場合によりR1、R4及びR5の意味に依存して一般式:
[式中、Rは上記と同義である]
の生成物を介し、それをベンゾイルクロリド又は一般式:
R2−O−CO−X (VI)
[式中、R2は上記と同義であり、Xはハロゲン原子(フッ素、塩素)又は−O−R2もしくは−O−CO−O−R2残基を示す]
の生成物を用いてアシル化することにより得られる。
R4が水素原子を示す場合、R5はメトキシメチル、1−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、(β−トリメチルシリルエトキシ)メチル又はテトラヒドロピラニル基を示すのが好ましい。R4及びR5が一緒になってヘテロ環を形成する場合、ヘテロ環は場合により2−位においてモノ置換された、又はgem−ジ置換されたオキサゾリジン環が好ましい。
G1及びG2がヒドロキシル官能基の保護基を示す場合、これらの基は一般に異なっている。G1はアルキル部分の炭素数が1〜4であり、アリール部分が好ましくはフェニルであるトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル又はトリアリールシリル基を示し、G2はアルコキシアセチル基、例えばメトキシアセチル基を示すのが好ましい。
一般式(II)の生成物のエステル化は、好ましくはハライド形態、例えばクロリドの形態の一般式(III)の酸を、前もって金属化された一般式(II)の生成物と反応させることにより行うことができる。金属化は一般にブチルリチウムなどのアルカリ金属アルキリドを用いて行われ、反応は不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル中で−50℃以下の温度、好ましくは−78℃近辺の温度で行われる。エステル化は一般に同一の溶媒中において同一の温度で反応を行うことによりなされる。
一般式(IV)の生成物の保護基の性質に依存して、水素原子によるその置換は以下の方法で行うことができる:
1)R4が水素原子を示し、R5が上記と同義であり、G1がシリル化基を示し、G2がアセチル基を示す場合、水素原子による保護基の置換は、一般式(IV)の生成物を無機酸(塩酸、硫酸、フッ化水素酸)又は有機酸(蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸)を単独で、又は混合物として用いて処理することにより行うことができ、反応はアルコール類、エーテル類、エステル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類又はニトリル類から選ばれる有機溶媒中で、−10〜60℃の温度で行われる。
2)R4及びR5が一緒になって飽和5−もしくは6−員ヘテロ環、及びさらに特定的には一般式:
[式中、R1は上記と同義であり、R6及びR7は同一又は異なり水素原子あるいは炭素数が1〜4のアルキル基、又はアルキル部分の炭素数が1〜4であり、アリール部分が好ましくは場合により1つ又は複数の炭素数が1〜4のアルコキシ基により置換されていることができるフェニルを示すアラルキル基、又は好ましくは場合により1つ又は複数の炭素数が1〜4のアルコキシ基により置換されていることができるフェニルを示すアリール基を示すか、あるいは他の場合、R6は炭素数が1〜4のアルコキシ基、あるいはトリハロメチル基、例えばトリクロロメチル、あるいはトリハロメチル基、例えばトリクロロメチルにより置換されたフェニル基を示し、R7は水素原子を示すか、あるいは他の場合、R6及びR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜7員環を形成し、G1はシリル化基を示し、G2はアセチル基を示す]
のオキサゾリジン環を形成する場合、水素原子による保護基の置換はR1、R6及びR7の意味に依存して以下の方法で行うことができる:
a)R1がt−ブトキシカルボニル基を示し、R6及びR7が同一又は異なりアルキル基又はアラルキル(ベンジル)もしくはアリール(フェニル)基を示すか、あるいは他の場合、R6がトリハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されたフェニル基を示し、R7が水素原子を示すか、あるいは他の場合、R6及びR7が一緒になって4〜7員環を形成する場合、一般式(IV)の生成物を場合によりアルコールなどの有機溶媒中で無機又は有機酸を用いて処理すると一般式(V)の生成物を生じ、それを一般式(VI)の生成物を用いてアシル化する。一般式(IV)の生成物は20℃近辺の温度で蟻酸で処理するのが好ましい。一般式(VI)の生成物を用いた一般式(V)の生成物のアシル化はエステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸n−ブチル及びハロゲン化脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタンから選ばれる不活性有機溶媒中で、重炭酸ナトリウムなどの無機塩基又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行うのが好ましい。反応は0〜50℃、好ましくは20℃近辺の温度で行われる。
b)R1がベンゾイル基又はR2が上記と同義であるR2−O−CO−を示し、R6が水素原子又は炭素数が1〜4のアルコキシ基、又は1つもしくは複数の炭素数が1〜4のアルコキシ基により置換されたフェニル基を示し、R7が水素原子を示す場合、水素原子による保護基の置換は、単独で、又は混合物として用いられる無機酸(塩酸、硫酸)又は有機酸(酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸)の存在下で行われ、反応はアルコール類、エーテル類、エステル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中で、−10〜60℃、好ましくは15〜30℃の温度において行われる。酸は触媒的量で、又は化学量論的量で用いることができる。
3)G1がシリル化基を示し、G2がアルコキシアセチル基を示し、R4及びR5が上記の1)と同義である場合、水素原子による保護基G1及びR5の置換が最初に行われ、反応は上記の1)に記載の酸性条件下で行われ、次いで保護基G2が場合により、分子の残りの部分に影響を与えない条件下のアルカリ性媒体中における処理により水素により置換される。アルカリ性処理は一般に水性/アルコール性媒体中で、20℃近辺の温度においてアンモニアと反応させることにより、あるいはメタノール中で20℃近辺の温度において臭化又はヨウ化亜鉛などのハロゲン化亜鉛により行われる。
4)G1がシリル化基を示し、G2がアルコキシアセチル基を示し、R4及びR5が上記の2−a)と同義である場合、最初に保護基G1の置換が、分子の残りの部分に影響を与えない条件下における酸性媒体中の処理により、例えばエタノールなどのアルコール中で希釈された塩酸を用いて0℃近辺の温度で行われ、次いで保護基G2が場合により上記の3)に記載の条件下で水素原子により置換され、次いで得られる一般式(V)の生成物が上記の2−a)に記載の脱保護及びアシル化条件下で処理される。
5)G1がシリル化基を示し、G2がアルコキシアセチル基を示し、R4及びR5が上記の2−b)と同義である場合、最初に保護基G1の置換が、分子の残りの部分に影響を与えない条件下における酸性媒体中の処理により、例えばエタノールなどのアルコール中で希釈された塩酸を用いて0℃近辺の温度で行われ、次いで保護基G2が場合により上記の3)に記載の条件下で水素原子により置換され、次いで得られる生成物が上記の2−b)に記載の条件下で処理される。
本発明に従い、一般式(II)の生成物は一般式:
[式中、Ar、R1及びR4は上記と同義であり、R’5は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を示し、R4は水素原子を示し、G’1は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を示し、G’2は水素原子、アセチル基又はヒドロキシル官能基の保護基を示す]
の生成物を以下の反応式:
[ここで、nが2に等しい場合、分裂生成物はベンズアルデヒドであり、nが4に等しい場合、分裂生成物はベンジルアルコールである]
に従って、電解還元し、場合により続いて−OR’5、−O−G’1及び−O−G’2により定義されるヒドロキシル官能基を保護することにより一般式(II)の生成物を得ることにより得られる。
一般式(VIII)の生成物から出発する電解還元は、支持電解質を含む電解槽において行われ、そこに一般式(VIII)の生成物が0.1g/lから一般式(VIII)の生成物における溶液の飽和までの濃度で溶解されている。
還元はダイヤフラム電解槽において行うのが好ましい。
本発明の実施態様に従うと、電解還元は陰極、陰極室、分離ダイヤフラム、陽極室及び陽極を含む電解槽において行われ、その特徴は以下の通りである:
a)陰極は水銀シートから成り、
b)陰極室は陰極液を含み、それは有機媒体中の一般式(VIII)の生成物の溶液を含み、
c)分離ダイヤフラムは焼結ガラス又は磁器から作られたプレート、スリーブチューブ又はキャンドルなどの多孔質材料、あるいはイオン交換膜、好ましくはカチオン交換膜から成り、
d)陽極室は、好ましくは陰極室で用いられたと同一の溶媒又は溶媒混合物及び同一の支持電解質から成る陽極液を含み、
e)陽極は導電性材料から成り、その性質は方法の実行に必須ではない。
陽極は一般に電解条件下で攻撃を受けることができない導電性材料、例えば正味の形態の、又は導電性支持体上の研磨された白金、グラファイトあるいはガラス質炭素から成る。
支持電解質は溶媒又は溶媒の混合物中に可溶性の第4アンモニウム塩、例えばテトラメチルアンモニウムアセテート、テトラエチルアンモニウムアセテート又はテトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、あるいはそれらの混合物から成る。
一般に一般式(II)及び(VIII)の生成物を容易に溶解し、ほとんど抵抗性がない溶媒、例えばアルコール類、例えばメタノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル又はアミド類、例えばジメチルホルムアミドが用いられる。
pHは基質の安定性に適合しなければならない。媒体は、第4アンモニウム塩の溶液に酢酸などの弱酸を加えることにより緩衝しなければならない。
方法の好ましい実施態様に従うと、陽極、陰極及び分離ダイヤフラムは平行な水平の平面の状態にあり、陰極は水銀シートから成る。
電解浴の温度は一般に0〜30℃である。20℃以下に保つのが好ましい。
電解は制御された電位において行われ、それは飽和カロメル参照電極に関して−1.85〜−2.05ボルトであることができる。
電解の開始の前にアルゴンなどの不活性ガスを約10分間散布することにより溶液を脱気させることが必要であり、不活性雰囲気は電解の持続時間を通して保持される。
G1、G2及びR5がそれぞれヒドロキシル官能基の保護基を示す一般式(II)の生成物を得るために、−O−G’2により定義されるヒドロキシル官能基を保護する前に、−O−G’1及び−O−R’5により定義される一般式(VIII)の生成物のヒドロキシル官能基を最初に保護する。
−O−G’1及び−O−R’5により定義される一般式(VIII)の生成物のヒドロキシル官能基のシリル化エーテルの形態における保護は一般に、一般式:
X−Si(R8)3 (IX)
[式中、Xはハロゲン原子を示し、R8基は同一又は異なりアルキル部分の炭素数が1〜4であり、アリール部分が好ましくはフェニル基であるトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル又はトリアリールシリル基を示す]
のハロシランと反応させることにより行うのが好ましい。
一般式(IX)の生成物と、G’1、G’2及びR’5がそれぞれ水素原子を示す一般式(VIII)の生成物の反応は一般にピリジンなどの塩基性有機溶媒中、又はジクロロメタンもしくはクロロホルムなどの不活性有機溶媒中で、トリエチルアミンもしくは
塩基もしくはピリジンなどの有機塩基の存在下において、20℃近辺の温度で行われる。
−O−G’2により定義される一般式(VIII)の生成物のヒドロキシル官能基のアルコキシアセチル基の形態における保護は一般式:
R9−O−CH2−CO−Y (X)
[式中、R9は炭素数が1〜4のアルキル基を示し、Yはハロゲン原子を示す]
の酸ハライドと反応させることにより行うのが好ましく、反応はピリジンなどの塩基性有機溶媒中で、20℃近辺の温度において行われる。
本発明に従うと、一般式(II)の生成物は一般式:
[式中、G1及びG2は上記と同義である]
の生成物を一般式:
[式中、Ar、R1、R4及びR5は上記と同義である]
の酸、あるいはハライド又は無水物もしくは混合無水物などのこの酸の誘導体を用いてエステル化することによっても得ることができ、反応はトルエンなどの有機溶媒中で、アミノピリジン、例えば4−ジメチルアミノピリジン又は4−ピロリジノピリジンなどの活性化剤及び場合によりイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下において、0〜90℃の温度において行われる。
一般式(XI)の生成物は一般式:
[式中、G’1及びG’2は上記と同義であり、G’3は水素原子又はG’1と同一のヒドロキシル官能基の保護基を示す]
の生成物の電解還元によっても得ることができ、反応は一般式(VIII)の生成物の電解還元の場合に用いられた条件と同一の条件下で行われる。
状況に依存して、エステル化を行う前に保護基G’3を水素原子により選択的に置換するか、あるいは7−及び10−位のヒドロキシル官能基を選択的に保護することが必要である。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
実施例1
ヘキサン中の1.6Mのn−ブチルリチウム1.1cm3を−78℃の温度で、アルゴン雰囲気下に保持された16cm3の無水テトラヒドロフラン中の1.5gの4,10β−ジアセトキシ−1,2α−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートの溶液に滴下する。滴下が完了したら、反応混合物を−78℃近辺の温度で20分間撹拌し、次いで同温度で0.3cm3の3−フルオロベンゾイルクロリドを滴下する。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し続け、次いで温度を0℃近辺に上げ、次いで5cm3の飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。有機相を沈降により分離させ、10cm3の蒸留水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。1.7gの白色の泡が得られ、それを直径が2.5cmのカラムに含まれる50gのシリカ(0.063〜0.2mm)上のクロマトグラフィーにより精製し[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(体積により99/1)]、3cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分を合わせ、減圧下(2.7kPa)において40℃近辺の温度で濃縮乾固する。かくして0.48gの4,10β−ジアセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−1−ヒドロキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートが白色の泡の形態で得られる。
4.8cm3の蟻酸中の0.48gの4,10β−ジアセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−1−ヒドロキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートの溶液を20℃近辺の温度で2.5時間撹拌し、次いで減圧下(0.7kPa、次いで0.07kPa)において30℃で濃縮乾固する。残留物を20cm3のジクロロメタン及び次いで20cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理する。沈降により水相を分離させ、20cm3のジクロロメタンで再抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。0.33gの白色の泡が得られ、それを直径が2cmのカラムに含まれる20gのシリカ(0.063〜0.2mm)上のクロマトグラフィーにより精製し[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(体積により98/2)]、10cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分を合わせ、減圧下(2.7kPa)において40℃近辺の温度で濃縮乾固する。かくして0.091gの4,10β−ジアセトキシ−1,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られる。
2.5cm3の飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び2.5cm3の蒸留水及び次いで、1段階で、0.014cm3(14μl)のベンゾイルクロリドを、アルゴン雰囲気下に保持された2.5cm3の酢酸エチル中の87mgの4,10β−ジアセトキシ−1,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートの溶液に加える。反応混合物を20℃近辺の温度で15分間撹拌する。水相を沈降により分離させ、次いで3cm3の酢酸エチルで3回再抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。88mgの白色の泡が得られ、それを直径が1cmのカラムに含まれる3gのシリカ(0.063〜0.2mm)上のクロマトグラフィーにより精製し[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(体積により98/2)]、1.5cm3の画分を集める。画分14〜21を合わせ、減圧下(0.27kPa)において40℃近辺の温度で濃縮乾固する。かくして80mgの4,10β−ジアセトキシ−1,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである:
−旋光度:[α]20 D=−45°(c=1.0、メタノール)
−N.M.R.スペクトル:(400MHz、CDCl3、ppmで示されるδ)
1.15(s,3H,−CH 316又は17),1.25(s,3H,−CH 316又は17),1.69(s,3H,−CH 319),1.80(s,3H,−CH 318),1.89(mt,1H,−(CH)−H6),1.94(s,1H,−OH1),2.26(s,3H,10位における−COCH 3),2.32(d,J=9Hz,2H,−CH 2−14),2.37(s,3H,4位における−COCH 3),2.53(d,J=4Hz,1H,−OH7),2.55(mt,1H,−(CH)−H6),3.69(d,J=5Hz,1H,−OH2’),3.80(d,J=7Hz,1H,−H3),4.18及び4.30(2d,J=8Hz,それぞれ1H,−(CH 2)−20),4.40(mt,1H,−H7),4.78(dd,J=5及び3Hz,1H,−H2’),4.96(dd,J=10及び2Hz,1H,−H5),5.65(d,J=7Hz,1H,−H−2),5.77(dd,J=9.5及び3Hz,1H,−H3’),6.21(t,J=9Hz,1H,−H13),6.28(s,1H,−H10),7.00(d,J=9.5Hz,1H,−NHCO−),7.30〜7.50(mt,7H,3’位における−C6 H 5,−NHCOC6H5(−H4),−OCOC6H4F(−H4),7.50(t,J=7.5Hz,2H,−NHCOC6H5(−H3及び−H5)),7.50(mt,1H,−OCOC6H4F(−H5)),7.63(d,J=7.5Hz,2H,−NHCOC6H5(−H2及び−H6)),7.81(ブロードd,J=9Hz,1H,−OCOC6H4F(−H2)),7.94(d,J=7.5Hz,1H,−OCOC6H4F(−H6))。
4,10β−ジアセトキシ−1,2α−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートは以下の方法で製造することができる:
4,10β−ジアセトキシ−1−ヒドロキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル(4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートの電解還元を以下の特性を有する電解槽で行う:
−槽はカチオン交換膜により2室に分けられた50cm3のガラス槽であり、
−陰極は作用面積が約12cm3の水銀シートであり、
−陽極は白金格子であり、
−参照電極は飽和カロメル電極である。
50cm3の
−4,10β−ジアセトキシ−1−ヒドロキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン
−5−カルボキシレート・・・・・・・・・・2.0g
−メタノール・・・・・・・・・・・・・・・50cm3
−テトラエチルアンモニウムアセテート・・・0.2Mとなる量
−酢酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.28cm3
を含む溶液を陰極室に導入する。
約10cm3の、基質を含まない同組成の溶液を陽極室に導入する。
槽を融解氷の浴中に沈める。内部温度は10℃近辺のままである。アルゴン流を散布することにより溶液を10分間脱気した後、陰極の電位を−2.05ボルトに固定する。
基質の1モル当たり1ファラデーが通過した時に0.114cm3の酢酸を加えることにより、H+イオンの消費を補足する。電気抵抗が増す度に0.26gのテトラエチルアンモニウムアセテートも陽極室に加える。
960クーロンが通過した後、電解を止める。溶媒を減圧下において35℃以下の温度で蒸発させる。残留物を50cm3の水に取り上げる。反応混合物を50cm3の酢酸エチル及び次いで25cm3の酢酸エチルで2回抽出する。有機相を50cm3の炭酸水素ナトリウム水溶液で濯ぎ、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し、減圧下において35℃以下の温度で溶媒を蒸発させた後、1.86gの白色の固体が単離され、それを直径が24mmのカラムに含まれる100gのシリカ(0.063〜0.2mm)上のクロマトグラフィーにかける。溶離はジクロロメタン/メタノール(体積により99/1)混合物を用いて行い、6cm3の画分を集める。期待の精製された生成物を含む画分140〜220を合わせ、減圧下(0.27kPa)で濃縮乾固する。かくして0.77gの4,10β−ジアセトキシ−1,2α−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートが白色の泡の形態で得られる。
4,10β−ジアセトキシ−1−ヒドロキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートは国際出願PCT WO 9209589に記載の条件下で製造することができる。
実施例2
ヘキサン中の1.6Mのn−ブチルリチウム0.65cm3を−78℃近辺の温度で、アルゴン雰囲気下に保持された10cm3の無水テトラヒドロフラン中の0.8gの4−アセトキシ−1,2α−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートの溶液に滴下する。滴下が完了したら、反応混合物を−78℃近辺の温度で30分間撹拌し、次いで−78℃の温度を保持しながらで0.157cm3の3−フルオロベンゾイルクロリドを滴下する。滴下が完了したら反応混合物を−78℃近辺の温度で3時間撹拌し続け、次いで0℃近辺の温度に再加熱し、2cm3の飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。水相を沈降により分離させ、5cm3の酢酸エチルで3回再抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下(2.7kPa、次いで0.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。0.91gの白色の泡が得られ、それを直径が1.5cmのカラムに含まれる25gのシリカ(0.063〜0.2mm)上のクロマトグラフィーにより精製し[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(体積により99/1)]、3cm3の画分を集める。画分35〜42を合わせ、減圧下(2.7kPa)において40℃近辺の温度で濃縮乾固する。かくして0.51gの4−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−1−ヒドロキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートが白色の泡の形態で得られる。
0.1gの4−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−1−ヒドロキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートを2cm3の0.1Nエタノール性塩酸溶液に加える。得られる溶液を0℃近辺の温度で17時間撹拌し、次いで10cm3のジクロロメタン及び5cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。撹拌後、有機相を沈降により分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。120mgの白色の泡が得られ、それを直径が1cmのカラムに含まれる3gのシリカ(0.04〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製し[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(体積により99/1)]、1cm3の画分を集める。画分31〜38を合わせ、減圧下(2.7kPa、次いで0.07kPa)において40℃近辺の温度で濃縮乾固する。かくして41mgの4−アセトキシ−1,7β−ジヒドロキシ−5βb,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (4R,5S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートが白色の泡の形態で得られる。
20℃近辺の温度で、0.5cm3の1Mアンモニウム水溶液を、1.5cm3の、メタノール中の40mgの4−アセトキシ−1,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートの溶液に加える。反応混合物を20℃近辺の温度で1時間撹拌し、次いで減圧下(2.7kPa、次いで0.7kPa)において20℃で濃縮乾固する。残留固体を直径が1cmのカラムに含まれる1.5gのシリカ(0.04〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製し[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(体積により98/2)]、1cm3の画分を集める。画分62〜76を合わせ、減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。かくして4−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−9−オキソ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートが白色の泡の形態で得られる。
0.12cm3の蟻酸中の12mgの4−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−9−オキソ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートの溶液を20℃近辺の温度で2.5時間撹拌し、次いで10cm3のジクロロメタン及び0.5cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。水相を沈降により分離させ、1cm3のジクロロメタンで再抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下(2.7kPa、次いで0.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。かくして10mgの4−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−9−オキソ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られる。
1.4mgの炭酸水素ナトリウム及び3.6mgのジ−tert−ブチルジカーボネートを20℃近辺の温度で、アルゴン雰囲気下に保持された2cm3のテトラヒドロフラン中の10mgの4−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−9−オキソ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートの溶液に加える。反応混合物を20℃近辺の温度で8時間撹拌し、次いで減圧下(2.7kPa)において30℃近辺の温度で濃縮乾固する。残留固体を2cm3のジクロロメタン及び1cm3の蒸留水で処理する。撹拌後、有機相を沈降により分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。21mgの白色の泡が得られ、それをプレート上に堆積させたシリカゲル(ゲルの厚さ1mm、20x20cmプレート)上のクロマトグラフィーにより10mgづつ精製する。U.V.線を用いて所望の吸着生成物に対応する領域の位置を決定した後、この領域をこすり落とし、集められたシリカを焼結ガラス上で2cm3ジクロロメタンを用いて10回、及び1cm3のメタノールを用いて5回洗浄する。濾液を合わせ、減圧下(0.27kPa)において40℃で濃縮乾固する。かくして4mgの4−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(3−フルオロベンゾイルオキシ)−9−オキソ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである:
N.M.R.スペクトル:(300MHz、CDCl3、ppmで示されるδ)
1.15(s,3H,−CH 316又は17),1.25(s,3H,−CH 316又は17),1.37(s,9H,−C(CH 3)3),1.78(s,3H,−CH 319),1.82(s,1H,1位における−OH),1.87(s,3H,−CH 318),1.87(mt,1H,−(CH)−H6),2.27(d,J=9Hz,2H,−CH 2−14),2.37(s,3H,−COCH 3),2.60(mt,1H,−(CH)−H6),3.93(d,J=7Hz,1H,−H3),4.18(d,J=8Hz,1H,−(CH)−H20)、4.23(mt,1H,−H7),4.32(d,J=8Hz,1H,−(CH)−H20),4.61(ブロードs,1H,−H2’),4.96(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.21(s,1H,−H10),5.33(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.41(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.67(d,J=7Hz,1H,−H2),6.21(t,J=9Hz,1H,−H13),7.30〜7.50(mt,6H,3’位における−C6 H 5,−OCOC6H4F(−H4),7.51(mt,1H,−OCOC6H4F(−H5)),7.81(ブロードd,J=9Hz,1H,−OCOC6H4F(−H2))、7.92(d,J=7.5Hz,1H,−OCOC6H4F(−H6))。
4−アセトキシ−1,2α−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートは以下の方法で製造することができる:
4−アセトキシ−1−ヒドロキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル(4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートの電解還元を以下の特性を有する電解槽で行う:
−槽はカチオン交換膜により2室に分けられた10cm3のガラス槽であり、
−陰極は作用面積が約4cm3の水銀シートであり、
−陽極は白金格子であり、
−参照電極は飽和カロメル電極である。
50cm3の
−4−アセトキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−1−ヒドロキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレート・・・0.401g
−メタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・27cm3
−テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート・0.1M
−テトラブチルアンモニウムアセテート・・・・0.02Mとなる量
−酢酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.02M
を含む溶液を陰極室に導入する。
メタノール中の約0.2Mの塩酸溶液を約10cm3陽極室に導入する。
槽を融解氷の浴中に沈める。内部温度は7℃近辺のままである。アルゴン流を散布することにより溶液を10分間脱気した後、陰極の電位を−1.9ボルトに固定し、次いで150クーロンの通過後に−2.0ボルトに固定する。
電気抵抗が増したら3.8Mのメタノール性塩酸溶液を陽極室に加える。
450クーロンが通過した後、電解を止める。溶媒を減圧下において35℃以下の温度で蒸発させる。残留物を25cm3の酢酸エチル、及び次いで25cm3の脱イオン水に取り上げる。水相を沈降により分離させ、12.5cm3の酢酸エチルで2回抽出する。有機相をpH7.4において25cm3のリン酸ナトリウム緩衝液で濯ぎ、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し、減圧下において35℃以下の温度で溶媒を蒸発させた後、0.355gの白っぽい泡が単離され、それを直径が15mmのカラムに含まれる10gのシリカ(0.04〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにかける。溶離はジクロロメタン/メタノール(体積により98/2)混合物を用いて行い、15cm3の画分を集める。期待の精製された生成物を含む画分21〜25を合わせ、減圧下(0.27kPa)において35℃以下の温度で濃縮乾固する。かくして195mgの4−アセトキシ−1,2α−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートが白色の泡の形態で、55%の収率で得られる。
4−アセトキシ−1−ヒドロキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートは以下の方法で製造することができる:
0.96gの(4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボン酸、0.66gのN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び0.12gの4−ジメチルアミノピリジンを15cm3のトルエン中の1.46gの4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−1,13α−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセンの溶液に加える。反応混合物を80℃近辺の温度に3時間撹拌しながら加熱し、次いで20℃の温度に冷却し、50cm3のジクロロメタン及び150cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物中に注ぐ。有機相を沈降により分離させ、20cm3の蒸留水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。2.5gの白色の泡が得られ、それを直径が3cmのカラムに含まれる75gのシリカ(0.063〜0.2mm)上のクロマトグラフィーにより精製し[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(体積により99/1)]、3cm3の画分を集める。画分42〜59を合わせ、減圧下(2.7kPa、次いで0.07kPa)において40℃の温度で濃縮乾固する。かくして1.9gの4−アセトキシ−1−ヒドロキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレートが得られる。
(4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボン酸は出願PCT WO 9209589に記載の方法似従って製造することができる。
4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−1,13α−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセンは以下の方法で製造することができる:
2.71gのメトキシアセチルクロリドを5℃近辺の温度で、アルゴン雰囲気下に保持された125cm3の無水ピリジン中の3.29gの4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−1,10β,13α−トリヒドロキシ−5β,20−エポキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセンの溶液に5分かけて滴下する。滴下が完了したら、反応混合物を5℃近辺の温度で14時間、次いで20℃近辺の温度で24時間撹拌し、250cm3のジクロロメタン及び1000cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物中に注ぐ。有機相を沈降により分離させ、100cm3の蒸留水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。4.1gのベージュ色の泡が得られ、それを直径が3cmのカラムに含まれる80gのシリカ(0.063〜0.2mm)上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(体積により99/1)]。所望の生成物のみを含む画分を合わせ、減圧下(2.7kPa)において40℃の温度で濃縮乾固する。かくして2.9gの4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−1,13α−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセチルオキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセンが白色の泡の形態で得られる。
4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−1,10β,13α−トリヒドロキシ−5β,20−エポキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセンはJ−N.Denis et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,5917(1988)により記載の方法に従って製造することができる。
実施例3
4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−2−ヒドロキシプロピオネート(又はドセタキセル(docetaxel))の電解還元を以下の特性を有する電解槽で行う:
−槽はカチオン交換膜により2室に分けられた50cm3のガラス槽であり、
−陰極は作用面積が約4cm3の水銀シートであり、
−陽極は白金格子であり、
−参照電極は飽和カロメル電極である。
40cm3の
−4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−2−ヒドロキシプロピオネート(73%において検定、すなわち293mgの純粋なドセタキセル)・・・0.402g
−メタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・40cm3
−テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート・0.87g
−テトラエチルアンモニウムアセテート・・・・・・・2.61g
−酢酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.4cm3
を含む溶液を陰極室に導入する。
1体積%の硫酸水溶液を約10cm3陽極室に導入する。
アルゴン流を散布することにより溶液を10分間脱気した後、電解の開始時に陰極の電位を−1.85ボルトに固定する。電位は徐々に下げ、電解の最後に−2.02ボルトとする。
480クーロンが通過した後、電解を止める。溶媒を減圧下において35℃以下の温度で蒸発させる。残留物を20cm3の水に取り上げ、20cm3のジクロロメタンで3回抽出する。有機相を20cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で濯ぎ、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し、減圧下において35℃以下の温度で溶媒を蒸発させた後、得られる粗生成物を直径が24mmのカラムに含まれる50gのシリカ(0.063〜0.2mm)上のクロマトグラフィーにかける。溶離は1、2及び3体積%のメタノールを含有ジクロロメタン/メタノール混合物を用いて行う。期待の精製された生成物を含む画分を合わせ、減圧下(0.27kPa)において35℃以下の温度で濃縮乾固する。かくして136mgの4−アセトキシ−5β,20−エポキシ−1,2α,7β,10β−テトラヒドロキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−2−ヒドロキシプロピオネートが白色の泡の形態で、53%の収率で得られる。
かくして得られる生成物は7β−及び10β−位、ならびに側鎖の2−位のヒドロキシル官能基を保護した後、2−位においてアシル化することができる。
実施例4
4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,10β−ジヒドロキシ−7α−トリエチルシリルオキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−2−(トリエチルシリルオキシ)プロピオネートの電解還元を以下の特性を有する電解槽で行う:
−槽はカチオン交換膜により2室に分けられた50cm3のガラス槽であり、
−陰極は作用面積が約12cm3の水銀シートであり、
−陽極は白金格子であり、
−参照電極は飽和カロメル電極である。
25cm3の
−4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,10β−ジヒドロキシ−7α−トリエチルシリルオキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−2−(トリエチルシリルオキシ)プロピオネート・・・・・・・・・・・・・・・500mg
−メタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・25cm3
−テトラエチルアンモニウムアセテート・・・・・0.1Mとなる量
−酢酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.05cm3
を含む溶液を陰極室に導入する。
約25cm3の基質を含まない同一の溶液を陽極室に導入する。
槽を融解氷を含む冷却浴中に沈める。反応混合物の温度は4℃近辺である。アルゴン流を散布することにより溶液を10分間脱気した後、電解の開始時に陰極の電位を−1.95ボルトに固定する。
340クーロンが通過した後、電解を止める。得られる溶液に、50%に希釈された6体積の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。25cm3の酢酸エチルを用いて3回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で濯ぎ、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し、減圧下において35℃以下の温度で溶媒を蒸発させた後、得られる粗生成物を直径が20mmのカラムに含まれる50gのシリカ上のクロマトグラフィーにかける。溶離はジクロロメタン/メタノール混合物を用いて4バールの圧力下で行う。期待の精製された生成物を含む画分12〜59を合わせ、減圧下(0.27kPa)において35℃以下の温度で濃縮乾固する。かくして248mgの4−アセトキシ−5β,20−エポキシ−1,2α,10β−トリヒドロキシ−7α−トリエチルシリルオキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−2−(トリエチルシリルオキシ)プロピオネートが白色の泡の形態で、55%の収率で得られる。
かくして得られる生成物は10β−位のヒドロキシル官能基を保護した後、2−位においてアシル化することができる。
実施例5
10−デアセチルバッカチンIIIの電解還元を以下の特性を有する電解槽で行う:
−槽はカチオン交換膜により2室に分けられた100cm3のガラス槽であり、
−陰極は作用面積が約12cm3の水銀シートであり、
−陽極は白金格子であり、
−参照電極は飽和カロメル電極である。
50cm3の
−10−デアセチルバッカチンIII・・・・・・・・500mg
−テトラメチルアンモニウムアセテート・・・・・・・0.1M
−酢酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.1M
−メタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50cm3
を含む溶液を陰極室に導入する。
0.15Mの硫酸水溶液10cm3を陽極室に導入する。
アルゴン流を散布することにより溶液を10分間脱気した後、それを電解の持続時間を通じて保持し、陰極の電位を参照電極に関して−1.9ボルトに固定する。
溶液を160分間、すなわち700クーロン(すなわち1モル当たり7.6ファラデー)が通過するのに必要な時間、電解する。減圧下において35℃で溶媒を除去した後、残留物を20cm3の酢酸エチル及び20cm3の塩化ナトリウムを飽和させた水に取り上げ、0.2Mのリン酸ナトリウム水溶液を用いてpH=7に緩衝する。沈降により分離させた後、水相を酢酸エチル(各回10cm3)を用いて抽出し尽くされるまで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下において35℃近辺の温度で溶媒を蒸発させた後、370mgの粗生成物が得られ、それを直径が2cmで高さが3cmのシリカカラム(Kieselgel 60F 254,Merck)上のクロマトグラフィーにより精製する。溶離は合計500cm3のメタノール/メチレンクロリド/酢酸エチル(体積により5/47.5/47.5)混合物、合計250cm3のメタノール/メチレンクロリド/酢酸エチル(体積により10/45/45)混合物及び合計250cm3のメタノール/酢酸エチル(体積により10/90)混合物を連続的に用いて行う。最初の溶離液の50cm3目から、第2の溶離液の全部、及び最後の溶離液の最初の90cm3の間に溶離された画分を蒸発させ、得られる生成物を減圧下(0.27kPa)において乾燥した後、337.4mgの4,10β−ジアセトキシ−1,2α,7β,13α−テトラヒドロキシ−5β,20−エポキシ−9−オキソ−11−タキセンが83%の収率で得られる。
実施例6
ヘキサン中の1.4Mのn−ブチリリチウムの溶液2.30cm3及び510mgの4−メトキシベンゾイルクロリドを−78℃近辺の温度において、アルゴン雰囲気下及び撹拌下に保持された20cm3のテトラヒドロフラン中の1.5gの4α−アセトキシ−1β,2α−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートの溶液に連続して加える。かくして溶液を30分間撹拌し続け、次いで3cm3の飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。反応混合物を1時間かけて20℃近辺の温度とする。得られる溶液を10cm3の酢酸エチル及び100cm3の飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物中に注ぐ、水相を沈降により分離させ、次いで50cm3の酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、50cm3の蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。2.15gの白色の泡が得られ、それを直径が4cmのカラムに含まれる1500gのシリカ(0.063〜0.2mm)上のクロマトグラフィーにより精製し[溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン(体積により30/70)]、10cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分を合わせ、減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。0.760gの4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−1β−ヒドロキシ−10β−メトキシアセトキシ−2α−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
0.59(q,J=7.5Hz,6H,−CH 2−エチル,0.93(t,J=7.5Hz,9H,−CH 3エチル),1.10(s,9H,−C(CH 3)3),1.19(s,3H,−CH 316又は17),1.20(s,3H,−CH 316又は17),1.67(2,3H,−CH 319),1.70(s,3H,−CH 318),1.73(s,1H,1位における−OH),1.86(mt,1H,>(CH)−H6),1.87(s,3H,−COCH 3),2.12及び2.20(2dd,J=16及び9Hz,それぞれ1H,−CH 214),2.49(mt,1H,>(CH)−H6),3.52(s,3H,−OCH 3),3.71(d,J=7Hz,1H,−H3),3.83(s,3H,5’位におけるAr−OCH 3),3.89(s,3H,2位におけるAr−OCH 3),4.10(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.18(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.24(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.43(dd,J=11及び7Hz,1H,−H7),4.58(d,J=5.5Hz,1H,−H2’),4.86(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.43(d,J=5.5Hz,1H,−H3’),5.62(d,J=7Hz,1H,−H2),6.07(t,J=9Hz,1H,−H13),6.39(ブロードs,1H,−H5’),6.44(s,1H,−H10),6.93(d,J=7.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H3及び−H5));6.98(d,J=8.5Hz,2H,−OCH3にオルト位の芳香族−H),7.30〜7.45(mt,7H,3’位における−C6H5及び5’位におけるC6H5(−H2及び−H6)),7.99(d,J=8.5Hz,2H,−OCH3にメタ位の芳香族ーH)。
13cm3の0.1Nエタノール性塩酸溶液中の0.750gの4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−1β−ヒドロキシ−10β−メトキシアセトキシ−2α−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートの溶液を20℃近辺の温度で16時間撹拌し続ける。反応混合物を減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。粗反応生成物を100cm3のジクロロメタン及び100cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解する。有機相を沈降により分離させ、次いで50cm3のジクロロメタンで2回抽出する。有機相を合わせ、50cm3の蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。1.0gの白色の泡が得られ、それを直径が4cmのカラムに含まれる1000gのシリカ(0.063〜0.2mm)上のクロマトグラフィーにより精製し[溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン(体積により30/70)]、10cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分を合わせ、減圧下(2.7kPa)において40℃で濃縮乾固する。0.250gの4α−アセトキシ−1β,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセトキシ−2α−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.15(s,3H,−CH 316又は17),1.27(s,3H,−CH 316又は17),1.36(s,9H,−(CH 3)3),1.69(s,3H,−CH 319),1.80〜1.95(mt,1H,>(CH)−H6),1.87(s,3H,−CH 318),2.30(mt,2H,−CH 2−14),2.40(s,3H,COCH 3),2.55(mt,1H,>(CH)−H6),3.49(s,3H,−OCH 3),3.78(d,J=7Hz,1H,−H3),3.89(s,3H,Ar−OCH 3),4.17(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.24(limit AB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.31(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.43(dd,J=11及び7Hz,1H,−H7),4.64(ブロードs,1H,−H2’),4.95(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.25(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.52(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.64(d,J=7Hz,1H,−H2),6.22(t,J=9Hz,1H,−H13),6.40(s,1H,−H10),6.98(d,J=8.5Hz,2H,−OCH3にオルト位の芳香族−H),7.25〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),8.05(d,J=8.5Hz,2H,−OCH3にメタ位の芳香族−H)。
実施例7
1gの粉末4Åモレキュラーシーブ及び0.700gのヨウ化亜鉛を、25℃近辺の温度で撹拌下に保持された15cm3のメタノール中の0.200gの4α−アセトキシ−1β,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセトキシ−2α−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートの溶液に連続して加える。かくして溶液を5時間撹拌し続け、次いで10cm3の蒸留水を加える。反応混合物を濾過し、沈澱を5cm3の酢酸エチル及び5cm3の蒸留水で濯ぐ。有機相を沈降により分離させる。水相を減圧下(2.7kPa)において濃縮し、20cm3の酢酸エチル及び20cm3の蒸留水に取り上げる。有機相を合わせ、20cm3の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び20cm3の蒸留水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下(2.7kPa)において濃縮乾固する。0.100gの黄色の油が得られ、それを厚さが2mmのシリカプレート上の分取クロマトグラフィーにより精製する[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(体積により95/5)]。かくして0.048mgの4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−9−オキソ−1β,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):1.14(s,3H,−CH 316又は17),1.24(s,3H,−CH 316又は17),1.37(s,9H,−(CH 3)3),1.72(s,1H,1位における−OH),1.78(s,3H,−CH 319),1.75〜1.90(mt,1H,>(CH)−H6),1.87(s,3H,−CH 318),2.28(d,J=9Hz,2H,−CH 2−14),2.40(s,3H,COCH 3),2.61(mt,1H,>(CH)−H6),3.32(d,J=4.5Hz,1H,2’位における−OH),3.89(s,3H,−OCH 3),3.92(d,J=7Hz,1H,−H3),4.20(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.21(ブロードs,1H,10位における−OH),4.23(mt,1H,−H7),4.33(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.63(mt,1H,−H2’),4.95(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.21(ブロードs,1H,−H10),5.27(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.43(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.67(d,J=7Hz,1H,−H2),6.23(t,J=9Hz,1H,−H13),6.98(d,J=8.5Hz,2H,−OCH3にオルト位の芳香族−H),7.25〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),8.08(d,J=8.5Hz,2H,−OCH3にメタ位の芳香族−H)。
実施例8
適した出発材料から、実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−フルオロベンゾイルオキシ)−1β−ヒドロキシ−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
0.60(q,J=7.5Hz,6H,−CH 2−エチル,0.94(t,J=7.5Hz,9H,−CH 3エチル),1.08(s,9H,−C(CH 3)3),1.18(s,3H,−CH 316又は17),1.19(s,3H,−CH 316又は17),1.65(s,3H,−CH 319),1.68(s,3H,−CH 318),1.71(s,1H,1位における−OH),1.86(mt,1H,>(CH)−H6),1.87(s,3H,−COCH 3),2.09及び2.18(2dd,J=16及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.48(mt,1H,>(CH)−H6),3.52(s,3H,−OCH 3),3.72(d,J=7Hz,1H,−H3),3.81(s,3H,Ar−OCH 3),4.09(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.16(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.19(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.43(dd,J=11及び7Hz,1H,−H7),4.57(d,J=5.5Hz,1H,−H2’),4.85(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.43(d,J=5.5Hz,1H,−H3’),5.60(d,J=7Hz,1H,−H2),6.06(t,J=9Hz,1H,−H13),6.39(ブロードs,1H,−H5’),6.43(s,1H,−H10),6.92(d,J=7.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H3及び−H5));7.13(t,J=8.5Hz,2H,−Fにオルト位の芳香族−H),7.30〜7.45(mt,7H,3’位における−C6H5及び5’位におけるC6H5(−H2及び−H6)),8.03(d,J=8.5Hz,2H,−Fにメタ位の芳香族−H)。
実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−1β,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−フルオロベンゾイルオキシ)−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.15(s,3H,−CH 316又は17),1.27(s,3H,−CH 316又は17),1.35(s,9H,−C(CH 3)3),1.70(s,3H,−CH 319),1.87(s,3H,−CH 318),1.89(mt,1H,>(CH)−H6),2.27及び2.33(2dd,J=17及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.40(s,3H,−COCH 3),2.58(mt,1H,>(CH)−H6),3.33(ブロード非分解ピーク,1H,2’位における−OH),3.53(s,3H,−OCH 3),3.81(d,J=7Hz,1H,−H3),4.17(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.26(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.29(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.42(dd,J=11及び7Hz,1H,−H7),4.66(ブロードs,1H,−H2’),4.96(dd,J=10及び1.5Hz,1H,−H5),5.27(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.37(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.66(d,J=7Hz,1H,−H2),6.25(ブロードt,J=9Hz,1H,−H13),6.39(s,1H,−H10),7.19(t,J=8.5Hz,2H,−Fにオルト位の芳香族−H),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),8.13(d,J=8.5及び6Hz,2H,−Fにメタ位の芳香族−H)。
実施例9
実施例7におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−フルオロベンゾイルオキシ)−9−オキソ−1β,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.14(s,3H,−CH 316又は17),1.26(s,3H,−CH 316又は17),1.37(s,9H,−C(CH 3)3),1.63(s,1H,1位における−OH),1.77(s,3H,−CH 319),1.86(mt,1H,>(CH)−H6),1.87(s,3H,−CH 318),2.28(d,J=9Hz,2H,−CH 2−14),2.39(s,3H,−COCH 3),2.60(mt,1H,>(CH)−H6),3.33(非分解ピーク,1H,2’位における−OH),3.92(d,J=7Hz,1H,−H3),4.19(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.21(ブロードs,1H,10位における−OH),4.24(mt,1H,−H7),4.31(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.64(ブロードs,1H,−H2’),4.96(dd,J=10及び1.5Hz,1H,−H5),5.21(s,1H,−H10),5.27(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.43(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.67(d,J=7Hz,1H,−H2),6.24(t,J=9Hz,1H,−H13),7.19(t,J=8.5Hz,2H,−Fにオルト位の芳香族−H),7.25〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),8.12(dd,J=8.5及び6Hz,2H,−Fにメタ位の芳香族−H)。
実施例10
適した出発材料から実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−1β−ヒドロキシ−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
0.60(q,J=7.5Hz,6H,−CH 2−エチル,0.96(t,J=7.5Hz,9H,−CH 3エチル),1.09(s,9H,−C(CH 3)3),1.18(s,3H,−CH 316又は17),1.20(s,3H,−CH 316又は17),1.64(s,1H,1位における−OH),1.66(s,3H,−CH 319),1.68(s,3H,−CH 318),1.86(mt,1H,>(CH)−H6),1.90(s,3H,−COCH 3),2.11及び2.19(2dd,J=15及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.50(mt,1H,>(CH)−H6),3.52(s,3H,−OCH 3),3.73(d,J=7Hz,1H,−H3),3.82(s,3H,Ar−OCH 3),4.10(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.17(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.20(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.43(dd,J=11及び7Hz,1H,−H7),4.58(d,J=5Hz,1H,−H2’),4.86(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.45(d,J=5Hz,1H,−H3’),5.63(d,J=7Hz,1H,−H2),6.05(t,J=9Hz,1H,−H13),6.40(ブロードs,1H,−H5’),6.45(s,1H,−H10),6.92(d,J=7.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H3及び−H5)),7.35〜7.45(mt,7H,3’位における−C6H5及び5’位における−C6H5(−H2及び−H6));7.76(d,J=8.5Hz,2H,−CF3にオルト位の芳香族−H),8.14(d,J=8.5Hz,2H,−CF3にメタ位の芳香族−H)。
実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−1β,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−2α−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.16(s,3H,−CH 316又は17),1.28(s,3H,−CH 316又は17),1.32(s,9H,−C(CH 3)3),1.70(s,3H,−CH 319),1.85〜1.95(mt,1H,>(CH)−H6),1.90(s,3H,−CH 318),2.30(スプリットリミットAB,J=18及び9Hz,2H,−CH 2−14),2.42(s,3H,−COCH 3),2.58(mt,1H,>(CH)−H6),3.20〜3.60(ブロード非分解ピーク,1H,2’位における−OH),3.52(s,3H,−OCH 3),3.84(d,J=7Hz,1H,−H3),4.18(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.26(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.28(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.43(dd,J=11及び7Hz,1H,H7),4.68(ブロードs,1H,−H2’),4.96(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.30(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.42(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.67(d,J=7Hz,1H,−H2),6.28(t,J=9Hz,1H,−H13),6.40(s,1H,−H10),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),7.79(d,J=8.5Hz,2H,−CF3にオルト位の芳香族−H),8.24(d,J=8.5Hz,2H,−CF3にメタ位の芳香族−H)。
実施例11
実施例7におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルオキシ]−9−オキソ−1β,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.14(s,3H,−CH16又は17),1.26(s,3H,−CH 316又は17),1.34(s,9H,−C(CH 3)3),1.79(s,3H,−CH 319),1.80〜1.95(mt,1H,>(CH)−H6),1.89(s,3H,−CH 318),2.28(mt,2H,−CH 2−14),2.42(s,3H,−COCH 3),2.61(mt,1H,>(CH)−H6),3.32(非分解ピーク,1H,2’位における−OH),3.95(d,J=7Hz,1H,−H3),4.10〜4.35(ブロード非分解ピーク,1H,10位における−OH),4.19(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.25(mt,1H,−H7),4.29(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.66(ブロードs,1H,H2’,4.96(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.21(s,1H,−H10),5.30(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.41(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.68(d,J=7Hz,1H,−H2),6.27(mt,1H,−H13),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),7.80(d,J=8.5Hz,2H,−CF3にオルト位の芳香族−H),8.20(d,J=8.5Hz,2H,−CF3にメタ位の芳香族−H)。
実施例12
適した出発材料から実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(2−フルオロベンゾイルオキシ)−1β−ヒドロキシ−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
0.60(q,J=7.5Hz,6H,−CH 2−エチル),0.94(t,J=7.5Hz,9H,−CH 3エチル),1.10(s,9H,−C(CH 3)3),1.19(s,3H,−CH 316及び−CH 317),1.68(s,3H,−CH 319),1.69(s,3H,−CH 318),1.74(s,1H,1位における−OH),1.81(s,3H,−COCH 3),1.86(mt,1H,>(CH)−H6),2.17及び2.22(2dd,J=15及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.48(mt,1H,>(CH)−H6),3.52(s,3H,−OCH 3,3.71(d,J=7Hz,1H,−H3),3.82(s,3H,Ar−OCH 3),4.10〜4.25(mt,4H,−OCOCH 2O−及び−CH 2−20),4.42(dd,J=11及び7Hz,1H,−H7),4.58(d,J=5Hz,1H,−H2’),4.86(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.45(非常にブロードなs,1H,−H3’),5.67(d,J=7Hz,1H,−H2),6.08(t,J=9Hz,1H,−H13),6.40(非常にブロードなs,1H,−H5’),6.45(s,1H,−H10),6.92(d,J=7.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H3及び−H5)),7.16(mt,1H,2位における−C6H5(−H3)),7.28(t,J=8.5Hz,1H,2位における−C6H5(−H5)),7.35〜7.45(mt,7H,3’位における−C6H5及び5’位における−C6H5(−H2及び−H6));7.58(mt,1H,2位における−C6H5(−H4)),7.96(dd,J=8.5及び8Hz,1H,2位における−C6H5(−H6))。
実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−1β,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−2α−(2−フルオロベンゾイルオキシ)−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.16(s,3H,−CH 316又は17),1.26(s,3H,−CH 316又は17),1.40(s,9H,−C(CH 3)3),1.72(s,3H,−CH 319),1.88(s,3H,−CH 318),1.92(mt,1H,>(CH)−H6),2.32(s,3H,−COCH 3),2.33(mt,2H,−CH 2−14),2.56(mt,1H,>(CH)−H6),3.52(s,3H,−OCH 3),3.79(d,J=7Hz,1H,−H3),4.26(リミットAB,J=17Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.28(リミットAB,J=8Hz,2H,−CH 2−20),4.40(dd,J=11及び7Hz,1H,H7),4.61(ブロードs,1H,−H2’),4.95(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.24(大d,J=10Hz,1H,−H3’),5.47(d,J=10Hz,1H,−CONH−,5.70(d,J=7Hz,1H,−H2),6.19(ブロードt,J=9Hz,1H,−H13),6.38(s,1H,−H10),7.20(dd,J=10.5及び8.5Hz,1H,2位における−C6H5(−H3)),7.28(t,J=8.5Hz,1H,2位における−C6H5(−H5)),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),7.60(mt,1H,2位における−C6H5(−H4)),8.03(dd,J=8.5Hz及び8Hz,1H,2位における−C6H5(−H6))。
実施例13
実施例7におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(2−フルオロベンゾイルオキシ)−9−オキソ−1β,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.13(s,3H,−CH 316又は17),1.24(s,3H,−CH 316又は17),1.38(s,9H,−C(CH 3)3),1.73(s,1H,1位における−OH),1.78(s,3H,−CH 319),1.84(s,3H,−CH 318),1.85(mt,1H,>(CH)−H6),2.30(mt,2H,−CH 2−14),2.30(s,3H,−COCH 3),2.58(mt,1H,>(CH)−H6),3.43(d,J=5.5Hz,1H,2’位における−OH),3.90(d,J=7Hz,1H,−H3),4.23(ブロードs,1H,10位における−OH),4.23(mt,1H,−H7),4.28(リミットAB,J=9Hz,2H,−CH 2−20),4.60(ブロードs,1H,H2’),4.94(dd,J=10及び1.5Hz,1H,−H5),5.21(s,1H,−H10),5.25(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.49(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.70(d,J=7Hz,1H,−H2),6.19(t,J=9Hz,1H,−H13),7.20(dd,J=10.5及び8.5Hz,1H,2位における−C6H5(−H3)),7.29(t,J=8.5Hz,1H,2位における−C6H5(−H5)),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),7.59(mt,1H,2位における−C6H5(−H4)),8.03(dd,J=8.5及び8Hz,1H,2位における−C6H5(−H6))。
実施例14
適した出発材料から実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−tert−ブチルベンゾイルオキシ)−1β−ヒドロキシ−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
0.60(q,J=7.5Hz,6H,−CH 2−エチル,0.93(t,J=7.5Hz,9H,−CH 3エチル),1.10(s,9H,−c(CH 3)3),1.18(s,3H,−CH 316又は17),1.21(s,3H,−CH 316又は17),1.38(s,9H,Ar−C(CH 3)3),1.66(s,3H,−CH 319),1.68(s,1H,1位における−OH),1.70(s,3H,−CH 318),1.87(mt,1H,>(CH)−H6),1.90(s,3H,−COCH 3),2.13及び2.20(2dd,J=16及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.49(mt,1H,>(CH)−H6),3.52(s,3H,−OCH 3),3.73(d,J=7Hz,1H,−H3),3.82(s,3H,Ar−OCH 3),4.12(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.15(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O),4.27(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.44(dd,J=11及び6.5Hz,1H,−H7),4.58(d,J=5Hz,1H,−H2’),4.87(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.44(d,J=5Hz,1H,−H3’),5.63(d,J=7Hz,1H,−H2),6.06(t,J=9Hz,1H,−H13),6.38(s,1H,−H5’),6.44(s,1H,−H10),6.92(d,J=8.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H3及び−H5)),7.35〜7.45(mt,7H,3’位における−C6H5及び5’位における−C6H5(−H2及び−H6));7.49(d,J=8.5Hz,2H,−C(CH3)3にオルト位の芳香族−H),7.97(d,J=8.5Hz,2H,−C(CH3)3にメタ位の芳香族−H)。
実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−1β,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−tert−ブチルベンゾイルオキシ)−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.15(s,3H,−CH 316又は17),1.28(s,3H,−CH 316又は17),1.35(s,18H,−(CH 3)3),1.70(s,3H,−CH 319),1.75(s,1H,1位における−OH),1.88(s,3H,−CH 318),1.90(mt,1H,>(CH)−H6),2.28及び2.37(2dd,J=16及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.36(d,J=3.5Hz,1H,7位における−OH),2.41(s,3H,−COCH3),2.58(mt,1H,>(CH)−H6),3.34(d,J=5Hz,1H,2’位における−OH),3.54(s,3H,−OCH 3),3.82(d,J=7Hz,1H,−H3),4.19(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.28(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.36(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.43(mt,1H,H7),4.63(ブロードd,J=5Hz,1H,−H2’),4.97ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.28(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.38(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.69(d,J=7Hz,1H,−H2),6.25(t,J=9Hz,1H,−H13),6.40(s,1H,−H10),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),7.52(d,J=8.5Hz,2H,−C(CH 3)3にオルト位の芳香族−H),8.05(d,J=8.5Hz,2H,−C(CH 3)3にメタ位の芳香族−H)。
実施例15
実施例7におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−tert−ブチルベンゾイルオキシ)−9−オキソ−1β,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.14(s,3H,−CH 316又は17),1.25(s,3H,−CH 316又は17),1.37(s,18H,−(CH 3)3),1.72(s,1H,1位における−OH),1.77(s,3H,−CH 319),1.85(mt,1H,>(CH)−H6),1.86(s,3H,−CH 318),2.28(リミットAB,J=16及び9Hz,2H,−CH 2−14),2.42(s,3H,−COCH 3),2.60(mt,1H,>(CH)−H6),3.38(d,J=5.5Hz,1H,2’位における−OH),3.92(d,J=7Hz,1H,−H3),4.20(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.23(ブロードs,1H,10位における−OH),4.25(mt,1H,−H7),4.36(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.64(mt,1H,−H2’),4.96(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.22(ブロードs,1H,−H10),5.28(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.46(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.68(d,J=7Hz,1H,−H2),6.23(t,J=9Hz,1H,−H13),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),7.52(d,J=8.5Hz,2H,−C(CH 3)3にオルト位の芳香族−H),8.04(d,J=8.5Hz,2H,−C(CH 3)3にメタ位の芳香族−H)。
実施例16
適した出発材料から実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−1β−ヒドロキシ−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
0.59(q,J=7.5Hz,6H,−CH 2−エチル),0.93(t,J=7.5Hz,9H,−CH 3エチル),1.07(s,9H,−C(CH 3)3),1.17(s,3H,−CH 316又は17),1.19(s,3H,−CH 316又は17),1.64(s,6H,−CH 319及び−CH 318),1.83(mt,1H,>(CH)−H6),1.90(s,3H,−COCH 3),2.07及び2.18(2dd,J=16及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.49(mt,1H,>(CH)−H6),3.52(s,3H,−OCH 3),3.72(d,J=7Hz,1H,−H3),3.82(s,3H,Ar−OCH 3),4.06(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.16(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.16(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.41(dd,J=11及び7Hz,1H,−H7),4.58(d,J=6Hz,1H,−H2’),4.86(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.43(非分解ピーク,1H,−H3’),5.61(d,J=7Hz,1H,−H2),6.03(ブロードt,J=9Hz,1H,−H13),6.40(非分解ピーク,1H,−H5’),6.43(s,1H,−H10),6.92(d,J=8.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H3及び−H5)),7.41(d,J=8.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H2及びH6)),7.42(mt,5H,3’位における−C6H5),8.18(d,J=8.5Hz,2H,−NO2にメタ位の芳香族−H),8.32(d,J=8.5Hz,2H,−NO2にオルト位の芳香族−H)。
実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−1β,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.15(s,3H,−CH 316又は17),1.25(s,3H,−CH 316又は17),1.35(s,9H,−C(CH 3)3),1.67(s,1H,1位における−OH),1.78(s,3H,−CH 319),1.87(mt,1H,>(CH)−H6),1.90(s,3H,−CH 318),2.28及び2.34(2dd,J=16及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.30(d,J=2Hz,1H,7位における−OH),2.43(s,3H,−COCH 3),2.62(mt,1H,>(CH)−H6),3.32(非分解ピーク,1H,2’位における−OH),3.96(d,J=7Hz,1H,−H3),4.20(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.23(ブロードs,1H,10位における−OH),4.25(mt,1H,−H7),4.26(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.68(mt,1H,−H2’),4.96(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.22(ブロードs,1H,−H10),5.31(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.41(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.69(d,J=7Hz,1H,−H2),6.27(t,J=9Hz,1H,−H13),7.30〜7.50(mt,5H,3’位における−C6H5),8.30(d,J=8.5Hz,2H,−NO2にメタ位の芳香族−H),8.38(d,J=8.5Hz,2H,−NO2にオルト位の芳香族−H)。
実施例17
実施例7におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−9−オキソ−1β,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.15(s,3H,−CH 316又は17),1.25(s,3H,−CH 316又は17),1.35(s,9H,−C(CH 3)3),1.67(s,1H,1位における−OH),1.78(s,3H,−CH 319),1.87(mt,1H,>(CH)−H6),1.90(s,3H,−CH 318),2.28及び2.34(2dd,J=16及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.30(d,J=2Hz,1H,7位における−OH),2.43(s,3H,−COCH 3),2.62(mt,1H,>(CH)−H6),3.32(非分解ピーク,1H,2’位における−OH),3.96(d,J=7Hz,1H,−H3),4.20(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.23(ブロードs,1H,10位における−OH),4.25(mt,1H,−H7),4.26(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.68(mt,1H,−H2’),4.96(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.22(ブロードs,1H,−H10),5.31(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.41(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.69(d,J=7Hz,1H,−H2),6.27(t,J=9Hz,1H,−H13),7.30〜7.50(mt,5H,3’位における−C6H5),8.30(d,J=8.5Hz,2H,−NO2にメタ位の芳香族−H),8.38(d,J=8.5Hz,2H,−NO2にオルト位の芳香族−H)。
実施例18
適した出発材料から実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−エチルベンゾイルオキシ)−1β−ヒドロキシ−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
0.58(q,J=7.5Hz,6H,−CH 2−エチル),0.93(t,J=7.5Hz,9H,−CH 3エチル),1.07(s,9H,−C(CH 3)3),1.17(s,3H,−CH 316又は17),1.19(s,3H,−CH 316又は17),1.29(t,J=7.5Hz,3H,Ar−CH2−CH 3),1.65(s,6H,−CH 319),1.67(s,3H,−CH 318),1.83(mt,1H,>(CH)−H6),1.84(s,3H,−COCH 3),2.09及び2.18(2dd,J=16及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.48(mt,1H,>(CH)−H6),2.74(t,J=7.5Hz,2H,Ar−CH 2−エチル),3.51(s,3H,−OCH 3),3.70(d,J=7Hz,1H,−H3),3.82(s,3H,Ar−OCH 3),4.09(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.17(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.25(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.42(dd,J=11及び7Hz,1H,−H7),4.57(d,J=5Hz,1H,−H2’),4.86(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.41(非分解ピーク,1H,−H3’),5.61(d,J=7Hz,1H,−H2),6.06(ブロードt,J=9Hz,1H,−H13),6.39(非分解ピーク,1H,−H5’),6.44(s,1H,−H10),6.92(d,J=8.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H3及び−H5)),7.30(d,J=8Hz,2H,エチルにオルト位の芳香族−H),7.40(d,J=8.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H2及び−H6)),7.41(mt,5H,3’位における−C6H5),7.95(d,J=8Hz,2H,エチルにメタ位の芳香族−H)。
実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−1β,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−エチルベンゾイルオキシ)−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.16(s,3H,−CH 316又は17),1.26(s,3H,−CH 316又は17),1.28(t,J=7.5Hz,3H,−CH 3エチル),1.35(s,9H,−C(CH 3)3),1.70(s,3H,−CH 319),1.76(s,1H,1位における−OH),1.88(s,3H,−CH 318),1.90(mt,1H,>(CH)−H6),2.30(リミットAB,J=16及び9Hz,2H,−CH 2−14),2.38(d,J=4.5Hz,1H,7位における−OH),2.41(s,3H,−COCH 3),2.58(mt,1H,>(CH)−H6),2.74(q,J=7.5Hz,2H,ArCH 2−エチル),3.35(d,J=4Hz,1H,2’位における−OH),3.53(s,3H,−OCH 3),3.80(d,J=7Hz,1H,−H3),4.18(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.26(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.34(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.43(mt,1H,−H7),4.64(mt,1H,−H2’),4.96(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.27(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.39(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.67(d,J=7Hz,1H,−H2),6.24(t,J=9Hz,1H,−H13),6.40(s,1H,−H10),7.34(d,J=8Hz,2H,エチルにオルト位の芳香族−H),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),8.03(d,J=8Hz,2H,エチルにメタ位の芳香族−H)。
実施例19
実施例7におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−(4−エチルベンゾイルオキシ)−9−オキソ−1β,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.14(s,3H,−CH 316又は17),1.26(s,3H,−CH 316又は17),1.28(t,J=7.5Hz,3H,−CH 3エチル),1.38(s,9H,−C(CH 3)3),1.70(s,1H,1位における−OH),1.78(s,3H,−CH 319),1.85(mt,1H,>(CH)−H6),1.86(s,3H,−CH 318),2.28(リミットAB,J=16及び9Hz,2H,−CH 2−14),2.38(s,3H,−COCH 3),2.60(mt,1H,>(CH)−H6),2.73(q,J=7.5Hz,2H,ArCH 2−エチル),3.35(非分解ピーク,1H,2’位における−OH),3.91(d,J=7Hz,1H,−H3),4.20(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.23(ブロードs,1H,10位における−OH),4.25(mt,1H,−H7),4.34(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.64(mt,1H,−H2’),4.96(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.21(ブロードs,1H,−H10),5.27(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.45(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.67(d,J=7Hz,1H,−H2),6.22(t,J=9Hz,1H,−H13),7.33(d,J=8.5Hz,2H,エチルにオルト位の芳香族−H),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5),8.03(d,J=8.5Hz,2H,エチルにオルト位の芳香族−H)。
実施例20
適した出発材料から実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−ペンタフルオロベンゾイルオキシ−1β−ヒドロキシ−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
0.57(q,J=8Hz,6H,−CH 2−エチル),0.92(t,J=8Hz,9H,−CH 3エチル),1.07(s,9H,−C(CH 3)3),1.16(s,3H,−CH 316又は17),1.19(s,3H,−CH 316又は17),1.54(s,1H,1位における−OH),1.67(s,9H,−CH 319,−CH 318及び−COCH 3),1.86(mt,1H,>(CH)−H6),2.05及び2.19(2dd,J=16及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.48(mt,1H,>(CH)−H6),3.52(s,3H,−OCH 3),3.68(d,J=7Hz,1H,−H3),3.82(s,3H,Ar−OCH 3),4.16(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.18(リミットAB,J=8Hz,2H,−CH 2−20),4.38(dd,J=11及び6.5Hz,1H,−H7),4.56(d,J=5.5Hz,1H,−H2’),4.82(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.40(非分解ピーク,1H,−H3’),5.62(d,J=7Hz,1H,−H2),6.07(ブロードt,J=9Hz,1H,−H13),6.37(非分解ピーク,1H,−H5’),6.43(s,1H,−H10),6.92(d,J=8.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H3及び−H5)),7.35〜7.45(mt,7H,3’位における−C6H5及び5’位における−C6H5(−H2及び−H6))。
実施例6におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−1β,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−2α−ペンタフルオロベンゾイルオキシ−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.14(s,3H,−CH 316又は17),1.27(s,3H,−CH 316又は17),1.42(s,9H,−C(CH 3)3),1.68(s,1H,1位における−OH),1.72(s,3H,−CH 319),1.85(s,3H,−CH 318),1.91(mt,1H,>(CH)−H6),2.20(s,3H,−COCH 3),2.23及び2.35(2dd,J=16及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.38(d,J=4Hz,1H,7位における−OH),2.57(mt,1H,>(CH)−H6),3.39(d,J=4Hz,1H,2’位における−OH),3.53(s,3H,−OCH 3),3.78(d,J=7Hz,1H,−H3),4.27(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.30(リミットAB,J=8.5Hz,2H,−CH 2−20),4.39(mt,1H,−H7),4.57(mt,1H,−H2’),4.94(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.19(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.35(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.68(d,J=7Hz,1H,−H2),6.16(t,J=9Hz,1H,−H13),6.38(s,1H,−H10),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5)。
実施例21
実施例7におけると同様に反応を行うことにより4α−アセトキシ−5β,20−エポキシ−2α−ペンタフルオロベンゾイルオキシ−9−オキソ−1β,7β,10β−トリヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.12(s,3H,−CH 316又は17),1.26(s,3H,−CH 316又は17),1.43(s,9H,−C(CH 3)3),1.68(d,J=12.5Hz,1H,7位における−OH),1.78(s,3H,−CH 319),1.75〜1.90(mt,1H,>(CH)−H6),1.83(s,3H,−CH 318),2.19(s,3H,−COCH 3),2.20及び2.29(2dd,J=16及び9Hz,それぞれ1H,−CH 2−14),2.58(mt,1H,>(CH)−H6),3.88(d,J=7Hz,1H,−H3),4.15〜4.30(非分解ピーク,1H,10位における−OH),4.22(mt,1H,−H7),4.30(リミットAB,J=8.5Hz,2H,−CH 2−20),4.55(mt,1H,−H2’),4.93(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.19(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.20(ブロードs,1H,−H10),5.45(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.68(d,J=7Hz,1H,−H2),6.15(t,J=9Hz,1H,−H13),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5)。
実施例22
適した出発材料から実施例6におけると同様に反応を行うことにより2α,4α−ジアセトキシ−5β,20−エポキシ−1β−ヒドロキシ−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−7β−トリエチルシリルオキシ−11−タキセン−13α−イル (2R,4S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
0.59(q,J=7.5Hz,6H,−CH 2−エチル),0.92(t,J=7.5Hz,9H,−CH 3エチル),1.09(s,9H,−C(CH 3)3),1.14(s,3H,−CH 316又は17),1.16(s,3H,−CH 316又は17),1.58(s,1H,1位における−OH),1.60(s,3H,−CH 319),1.66(s,3H,−CH 318),1.82(s,3H,4位における−COCH 3),1.85(mt,1H,>(CH)−H6),1.95(dd,J=16及び9Hz,1H,>(CH)−H14),2.03(s,3H,2位における−COCH 3),2.18(dd,J=16及び9Hz,1H,>(CH)−H14),2.47(mt,1H,>(CH)−H6),3.51(s,3H,−OCH 3),3.60(d,J=7Hz,1H,−H3),3.81(s,3H,Ar−OCH 3),4.13(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.15(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.40(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.40(mt,1H,−H7),4.53(d,J=5Hz,1H,−H2’),4.86(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.35(d,J=7Hz,1H,−H2),5.46(d,J=5Hz,1H,−H3’),5.99(t,J=9Hz,1H,−H13),6.37(s,1H,−H5’),6.40(s,1H,−H10),6.92(d,J=8.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H3及び−H5)),7.30〜7.50(mt,5H,3’位における−C6H5),7.40(d,J=8.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H2及び−H6))。
実施例6におけると同様に反応を行うことにより2α,4α−ジアセトキシ−1β,7β−ジヒドロキシ−5β,20−エポキシ−10β−メトキシアセトキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
1.10(s,3H,−CH 316又は17),1.24(s,3H,−CH 316又は17),1.43(s,9H,−C(CH 3)3),1.65(s,3H,−CH 319),1.85(s,3H,−CH 318),1.90(mt,1H,>(CH)−H6),2.13(s,3H,2位における−COCH 3),2.23(mt,1H,>(CH)−H14),2.26(s,3H,−COCH 3),2.36(mt,2H,7位における−OH及び>(CH)−H14),2.58(mt,1H,>(CH)−H6),3.32(d,J=5.5Hz,1H,2’位における−OH),3.53(s,3H,−OCH 3),3.90(d,J=7Hz,1H,−H3),4.22(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.25(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.39(mt,1H,H7),4.50(d,J=8.5Hz,1H,>(CH)−H20),4.57(dd,J=5.5及び2Hz,1H,−H2’),4.96(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.20(ブロードd,J=10Hz,1H,−H3’),5.37(d,J=10Hz,1H,−CONH−),5.41(d,J=7Hz,1H,−H2),6.15(t,J=9Hz,1H,−H13),6.37(s,1H,−H10),7.30〜7.45(mt,5H,3’位における−C6H5)。
実施例23
実施例7におけると同様に反応を行うことにより2α,4α−ジアセトキシ−1β,7β,10β−トリヒドロキシ−5β,20−エポキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イル (2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネートが得られ、それは以下の特性を有する:
−N.M.R.スペクトル:(400MHz,CDCl3,ppmで示されるδ):
0.59(q,J=7.5Hz,6H,−CH 2−エチル),0.92(t,J=7.5Hz,9H,−CH 3エチル),1.09(s,9H,−C(CH 3)3),1.14(s,3H,−CH 316又は17),1.16(s,3H,−CH 316又は17),1.58(s,1H,1位における−OH),1.60(s,3H,−CH 319),1.66(s,3H,−CH 318),1.82(s,3H,4位における−COCH 3),1.85(mt,1H,>(CH)−H6),1.95(dd,J=16及び9Hz,1H,>(CH)−H14),2.03(s,3H,2位における−COCH 3),2.18(dd,J=16及び9Hz,1H,>(CH)−H14),2.47(mt,1H,>(CH)−H6),3.51(s,3H,−OCH 3),3.60(d,J=7Hz,1H,−H3),3.81(s,3H,Ar−OCH 3),4.13(リミットAB,J=16Hz,2H,−OCOCH 2O−),4.15(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.40(d,J=8Hz,1H,>(CH)−H20),4.40(mt,1H,−H7),4.53(d,J=5Hz,1H,−H2’),4.86(ブロードd,J=10Hz,1H,−H5),5.35(d,J=7Hz,1H,−H2),5.46(d,J=5Hz,1H,−H3’),5.99(t,J=9Hz,1H,−H13),6.37(s,1H,−H5’),6.40(s,1H,−H10),6.92(d,J=8.5Hz,2H,5’位における−C6H5(−H3及び−H5)),7.30〜7.50(mt,5H,3’位における−C6H5),7.40(d,J=8.5Hz,2H,5’位におけるC6H5(−H2及び−H6))。
一般式(I)の新規な生成物は異常な細胞増殖に関する有意な阻害活性を現し、異常な細胞増殖に伴う病的状態を有する患者を処置することを可能にする治療性を有する。病的状態には、これらに限定するつもりはないが、筋肉、骨又は結合組織、皮膚、脳、肺、性器官、リンパ又は腎系、乳房又は血液細胞、肝臓、消化系、すい臓及び甲状腺又は副腎腺を含む種々の組織及び/又は器管の悪性又は良性細胞の異常な細胞増殖が含まれる。これらの病的状には乾癬、充実性腫瘍、卵巣、肺、脳、前立腺、大腸、胃、腎臓又は精巣の癌、カポジー肉腫、胆管癌、絨毛癌、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、ホジキンス病、黒色腫、骨髄腫、慢性リンパ性白血病、及び急性又は慢性顆粒球リンパ腫も含まれ得る。本発明の新規な生成物は卵巣癌の処置に特に有用である。本発明の生成物は病的状態の発現又は再発を予防又は遅らせるために、あるいはこれらの病的状態の処置のために用いることができる。
本発明の生成物は選ばれる投与経路の適した種々の形式に従って患者に投与することができ、投与経路は非経口的経路が好ましい。非経口的経路は静脈内、腹腔内、筋肉内又は皮下投与を含む。腹腔内又は静脈内投与が特に好ましい。
本発明は、少なくとも1種の一般式(I)の生成物を人間の医学又は獣医学における治療に用いるのに適した十分な量で含む製薬学的組成物も含む。組成物は1種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る添加剤、ビヒクル又は賦形剤を用いて通常の方法に従って調製することができる。適したビヒクルには希釈剤、無菌水性媒体及び種々の無毒性溶剤が含まれる。組成物は水性の溶液又は懸濁液、注射可能な溶液の形態をとるのが好ましく、それは乳化剤、着色剤、防腐剤又は滅菌剤を含むことができる。
添加剤又は賦形剤の選択は、生成物の溶解度及び化学的性質、投与の特定の様式及び優れた製薬学的慣習により決定することができる。
非経口的投与の場合、無菌の水性又は非水性溶液又は懸濁液が用いられる。非水性溶液又は懸濁液の調製の場合、天然植物油、例えばオリーブ油又はゴマ油、あるいは液体パラフィン又は注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを用いることができる。無菌の水溶液は水中に溶解された製薬学的に許容し得る塩から成ることができる。水溶液は、pHが適当に調節され、溶液が例えば十分な量の塩化ナトリウム又はグルコースを用いて等張としてあれば、静脈内投与に適している。滅菌は加熱、又は組成物に悪影響を及ぼさない他のいずれかの手段により行うことができる。
本発明の組成物に関与する生成物はすべて純粋であり、用いられる量で無毒性でなければならないのは明らかである。
組成物は少なくとも0.01%の治療的活性生成物を含むことができる。組成物中の活性生成物の量は適した投薬量を処方することを可能にする量である。組成物は、非経口的投与の場合単投薬量が約0.01〜1,000mgの活性生成物を含むように調製されるのが好ましい。
治療的処置は、抗悪性腫瘍薬、モノクローナル抗体、免疫療法又は放射線療法、あるいは生体応答調節物質を含む他の治療処置と連帯的に行うことができる。応答調節物質には、これらに限定するつもりはないが、リンホカイン類及びサイトカイン類、例えばインターロイキン類、インターフェロン類(α,β又はδ)及びTNFが含まれる。異常な細胞増殖に起因する疾患の処置に有用な他の化学療法薬には、これらに限定するつもりはないが、ナイトロジェンマスタード類などのアルキル化剤、例えばメクロエタミン、シクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル、アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、ニトロソウレア類、例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン及びストレプトゾシン、トリアゼン類、例えばダカルバジン、代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体、例えばメトトレキセート、ピリミジン類似体、例えばフルオロウラシル及びシタラビン、プリン類似体、例えばメルカプトプリン及びチオグアニン、天然物、例えばビンカアルカイド類、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン及びベンデシン、エピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド及びテニポシド、抗生物質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン及びミトマイシン、酵素類、例えばL−アスパラギナーゼ、種々の試薬、例えば白金の配位錯体、例えばシスプラチン、置換ウレア類、例えばヒドロキシウレア、メチルヒドラジン誘導体、例えばプロカルバジン、アドレノコルチコイド抑制剤、例えばミトーテン及びアミノグルテチミド、ホルモン類及び拮抗薬、例えば副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾン、プロゲスチン類、例えばヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メトキシプロゲステロンアセテート及びメゲステロールアセテート、エストロゲン類、例えばジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール、アンチエストロゲン類、例えばタモキシフェン、ならびにアンドロゲン類、例えばテストステロンプロピオネート及びフルオキシメステロンが含まれる。
本発明の方法の実行のために用いられる投薬量は予防処置又は最大治療応答を可能にする投薬量である。投薬量は投与の形態、選ばれた特定の生成物及び処置されるべき患者に独特の特徴に従って変化する。一般に投薬量は異常な細胞増殖に起因する疾患の処置のために治療的に有効な投薬量である。本発明の生成物は所望の治療効果を得るために必要なだけ頻繁に投与することができる。いくらかの患者は比較的高い、又は低い投薬量に迅速に応答することができ、従って必要な維持量が低いか又はゼロである。一般に処置の開始時には低投薬量が用いられ、必要なら最適効果が得られるまで徐々に高投薬量を投与する。他の患者の場合、問題の患者の生理学的必要性に従って1日に1〜8回、好ましくは1〜4回の維持量の投与が必要である。いくらかの患者の場合、1日1〜2回の投与のみを用いることもできる。
人間の場合、一般に投薬量は0.01〜200mg/kgである。腹腔内の場合、投薬量は一般に0.1〜100mg/kg、好ましくは0.5〜50mg/kg、特に好ましくは1〜10mg/kgである。静脈内の場合、投薬量は一般に0.1〜50mg/kg、好ましくは0.1〜5mg/kg、特に好ましくは1〜2mg/kgである。最も適した投薬量を選ぶために、投与経路、患者の体重、全身的健康状態及び年令、ならびに処置の効率に影響し得るすべての因子を考慮しなければならないことが理解される。
以下の実施例は本発明の組成物を例示するものである。
実施例
40mgの実施例1で得た生成物を1cm3のEmulphor EL 620及び1cm3のエタノールに溶解し、次いで溶液を18cm3の生理的食塩水を加えることにより希釈する。
組成物を、生理的塩類溶液に導入して1時間潅流することにより投与する。
Claims (11)
- 一般式:
[式中、
Arはアリール基を示し、
R1はベンゾイル基又は基R2−O−COを示し、ここで
R2は炭素数が1〜8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が2〜8のアルケニル基、炭素数が3〜8のアルキニル基、炭素数が3〜6のシクロアルキル基、炭素数が4〜6のシクロアルケニル基又は炭素数が7〜11のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル、炭素数が1〜4のアルキルオキシ、各アルキル部分の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピペラジニル(場合により4−位において炭素数が1〜4のアルキル基により、もしくはアルキル部分の炭素数が1〜4のフェニルアルキル基により置換されていることができる)、炭素数が3〜6のシクロアルキル、炭素数が4〜6のシクロアルケニル、フェニル、シアノ、カルボキシル又はアルキル部分の炭素数が1〜4のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1つ又は複数の置換基により置換されていることができるか、
−あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が1〜4のアルキル又は炭素数が1〜4のアルキルオキシ基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができるフェニル基、
−あるいは場合により1つ又は複数の炭素数が1〜4のアルキル基により置換されていることができる4〜6員を含む飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基を示し、
R4は水素原子を示し且つR5はヒドロキシル官能基の保護基を示すか、
あるいは他の場合R4及びR5は一緒になって飽和5−もしくは6−員ヘテロ環を形成し、
G1はヒドロキシル官能基の保護基を示し、
G2はアセチル基又はヒドロキシル官能基の保護基を示す]
の生成物を一般式:
R3−CO−OH (III)
[式中、
R3は
−炭素数が1〜8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が2〜8のアルケニル基、炭素数が3〜8のアルキニル基、炭素数が3〜6のシクロアルキル基、炭素数が4〜6のシクロアルケニル基又は炭素数が7〜11のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル、炭素数が1〜4のアルキルオキシ、各アルキル部分の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピペラジニル(場合により4−位において炭素数が1〜4のアルキル基により、もしくはアルキル部分の炭素数が1〜4のフェニルアルキル基により置換されていることができる)、炭素数が3〜6のシクロアルキル、炭素数が4〜6のシクロアルケニル、場合によりシアノ、カルボキシル又はアルキル部分の炭素数が1〜4のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1つ又は複数の置換基により置換されていることができるフェニル基から選ばれる1つ又は複数の置換基により置換されていることができるか、
−あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が1〜4のアルキル又は炭素数が1〜4のアルキルオキシ基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができるアリール基を示し、R3は非置換フェニル基を示すことはできないと理解されるか、
−あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が1〜4のアルキル基及び炭素数が1〜4のアルキルオキシ基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができる4〜6員を含む飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基を示し、
シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により1つ又は複数の炭素数が1〜4のアルキル基により置換されていることができると理解される]
の酸又はこの酸のハライド、無水物もしくは混合無水物を用いてエステル化し、一般式:
[式中、Ar、R1、R3、R4、R5、G1及びG2は上記と同義である]
の生成物を得、R4が水素原子を示す場合はその保護基R5、あるいは他の場合、R4及びR5が一緒になって飽和5−もしくは6−員ヘテロ環を形成する場合はそのR4及びR5、そのG1及び場合によりG2を水素原子により置換して一般式(I)の生成物に導き、そして場合により一般式:
[式中、Rは水素原子あるいはアセチル又はアルコキシアセチル基を示す]
の生成物を介し、それをベンゾイルクロリド又は一般式:
R2−O−CO−X (VI)
[式中、R2は上記と同義であり、Xはハロゲン原子又は−O−R2もしくは−O−CO−O−R2残基を示す]
の生成物を用いてアシル化することを特徴とする一般式:
[式中、Ar、R、R1及びR3は上記と同義である]
のタキソイド類の製造法。 - 一般式(II)の生成物のエステル化を、一般式(III)の酸のハライドを、あらかじめアルカリ金属アルキリドを用いて金属化された一般式(II)の生成物と反応させることにより行い、反応をエーテルなどの不活性有機溶媒中で−50℃より低い温度で行うことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
- 水素原子によるヒドロキシル官能基の保護基の置換を:
1) R4が水素原子を示し、R5が上記と同義であり、G1がシリル化基を示し、G2がアセチル基を示す場合、一般式(IV)の生成物を塩酸、硫酸及びフッ化水素酸から選ばれる無機酸又は蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸から選ばれる有機酸を単独で又は混合物として用いて処理することにより行い、反応をアルコール類、エーテル類、エステル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類又はニトリル類から選ばれる有機溶媒中で、−10〜60℃の温度で行い、
2) R4及びR5が一緒になって一般式:
[式中、R1は請求の範囲第1、2又は3項の1つにおけると同義であり、R6及びR7は、同一又は異なり、水素原子あるいは炭素数が1〜4のアルキル基、又はアルキル部分の炭素数が1〜4であり且つアリール部分が場合により1つもしくは複数の炭素数が1〜4のアルコキシ基により置換されていることができるフェニルを示すアラルキル基、又は場合により1つもしくは複数の炭素数が1〜4のアルコキシ基により置換されていることができるフェニルを示すアリール基を示すか、あるいは他の場合、R6は炭素数が1〜4のアルコキシ基、又はトリハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されたフェニル基を示し、R7は水素原子を示すか、あるいは他の場合、R6及びR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜7員環を形成し、G1はシリル化基を示し、G2はアセチル基を示す]
の飽和複素環を形成する場合、
a) R1がt−ブトキシカルボニル基を示し、R6及びR7が同一又は異なりアルキル基又はアラルキルもしくはアリール基を示すか、あるいは他の場合、R6がトリハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されたフェニル基を示し、R7が水素原子を示すか、あるいは他の場合、R6及びR7が一緒になって4〜7員環を形成する場合、一般式(IV)の生成物を場合によりアルコールなどの有機溶媒中で無機又は有機酸を用いて処理して一般式(V)の生成物を得、それを一般式(VI)の生成物を用いてアシル化することにより行い、
b) R1がベンゾイル基又はR2が上記と同義であるR2−O−CO−を示し、R6が水素原子又は炭素数が1〜4のアルコキシ基、又は1つもしくは複数の炭素数が1〜4のアルコキシ基により置換されたフェニル基を示し、R7が水素原子を示す場合、単独で又は混合物として用いられる触媒量又は化学量論的量の塩酸及び硫酸から選ばれる無機酸又は酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸から選ばれる有機酸の存在下に、アルコール類、エーテル類、エステル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中で、−10〜60℃の温度において一般式(IV)の生成物を処理することにより行い、
3) G1がシリル化基を示し、G2がアルコキシアセチル基を示し、R4及びR5が上記の1)と同義である場合、水素原子による保護基G1及びR5の置換を最初に行い、反応は上記の1)に記載の酸性条件下で行われ、次いで保護基G2を、分子の残りの部分に影響を与えない条件下でアンモニアを用いて、又はメタノール中でハロゲン化亜鉛を用いてアルカリ性媒体中で処理することにより水素により置換し
4) G1がシリル化基を示し、G2がアルコキシアセチル基を示し、R4及びR5が上記の2−a)と同義である場合、最初に保護基G1を、分子の残りの部分に影響を与えない条件下における酸性媒体中の処理により置換し、次いで保護基G2を場合により上記の3)に記載の条件下で水素原子により置換し、次いで得られる一般式(V)の生成物を上記の2−a)に記載の脱保護及びアシル化条件下で処理することにより行い、5)G1がシリル化基を示し、G2がアルコキシアセチル基を示し、R4及びR5が上記の2−b)と同義である場合、最初に保護基G1を分子の残りの部分に影響を与えない条件下における酸性媒体中の処理により置換し、次いで保護基G2を場合により上記の3)に記載の条件下で水素原子により置換し、次いで得られる生成物を上記の2−b)に記載の条件下で処理することにより行う
ことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 - R1及びR2が請求の範囲第1項におけると同義であり、Ar及びR3により示されるアリール基が、場合によりハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であり、アルキル基及び他の基のアルキル部分の炭素数が1〜4であり、アルケニル及びアルキニル基の炭素数は2〜8であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であり、R3基は非置換フェニル基を示すことはできないと理解され、ならびにAr及びR3により示されるヘテロ環式基が窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれる同一又は異なる1つ又は複数の原子を含み、場合によりハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)及び炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が6〜10のアリール、炭素数が1〜4のアルコキシ、炭素数が6〜10のアリールオキシ、アミノ、炭素数が1〜4のアルキルアミノ、各アルキル部分の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ、アシル部分の炭素数が1〜4のアシルアミノ、炭素数が1〜4のアルコキシカルボニルアミノ、炭素数が1〜4のアシル、アリール部分の炭素数が6〜10のアリールカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルバモイル、アルキル部分の炭素数が1〜4のアルキルカルバモイル、各アルキル部分の炭素数が1〜4のジアルキルカルバモイル又はアルコキシ部分の炭素数が1〜4のアルコキシカルボニル基から選ばれる同一又は異なる1つ又は複数の置換基により置換されていることができる5員を有する芳香族ヘテロ環式基である一般式(I)のタキソイドの製造のための請求の範囲第1項に記載の製造法。
- R1及びR2が請求の範囲第1項におけると同義であり、Arが、場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる同一又は異なる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができるフェニル、2−もしくは3−チエニル又は2−もしくは3−フリル又は2−もしくは4−もしくは5−チアゾリル基を示し、R3がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる同一又は異なる1つ又は複数の原子又は基により置換されているフェニル基、あるいは場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる同一又は異なる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることができる2−もしくは3−チエニル又は2−もしくは3−フリル又は2−もしくは4−もしくは5−チアゾリル基を示す一般式(I)のタキソイドの製造のための請求の範囲第1項に記載の製造法。
- Rが水素原子あるいはアセチル又はメトキシアセチル基を示し、Arがフェニル基を示し、R1がベンゾイル又はtert−ブトキシカルボニル基を示し、R3が2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、4−エチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル又は4−(トリフルオロメチル)フェニル基を示す一般式(I)のタキソイドの製造のための請求の範囲第1項に記載の製造法。
- Ar及びR1が請求の範囲第1項におけると同義であり、R4が水素原子を示す場合、R5 がメトキシメチル、1−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、(β−トリメチルシリルエトキシ)メチル又はテトラヒドロピラニル基を示し、R4及びR5が一緒になってヘテロ環を形成する場合、該ヘテロ環は場合により2−位においてモノ置換又はgem−置換されたオキサゾリジン環であり、G1がアルキル部分の炭素数が1〜4であり且つアリール部分がフェニルであるトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル又はトリアールシリル基を示し、G2がアルコキシアセチル基を示すことを特徴とする請求の範囲第7項に記載の新規生成物。
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