CZ223795A3 - Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents
Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ223795A3 CZ223795A3 CZ952237A CZ223795A CZ223795A3 CZ 223795 A3 CZ223795 A3 CZ 223795A3 CZ 952237 A CZ952237 A CZ 952237A CZ 223795 A CZ223795 A CZ 223795A CZ 223795 A3 CZ223795 A3 CZ 223795A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- -1 heterocyclyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 33
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 16
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 101100515515 Arabidopsis thaliana XI-G gene Proteins 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 29
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 27
- 240000003173 Drymaria cordata Species 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical class Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 2
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+](C)(C)C MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IXZDPXSPZOLLAQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C)(C)NC1C1=CC=CC=C1 IXZDPXSPZOLLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUTVQYWTGXWAG-UHFFFAOYSA-N 3-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C)(C)N(C(=O)OCCCC)C1C1=CC=CC=C1 XTUTVQYWTGXWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXFVJPFSPKTGJO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)ON1C(OC(C1C1=CC=CC=C1)C(=O)O)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)ON1C(OC(C1C1=CC=CC=C1)C(=O)O)(C)C CXFVJPFSPKTGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- OTQDOXHFVRQOTQ-UHFFFAOYSA-N CCCCON1C(C(OC1(C)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CCCCON1C(C(OC1(C)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2 OTQDOXHFVRQOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-WXFSZRTFSA-O bleomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-WXFSZRTFSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl 2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)C1OC(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003014 ion exchange membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical class [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical group O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto taxoidy obsahují jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové taxoidy obecného vzorce I
ve kterém
Ar znamená arylovou skupinu,
R znamená atom vodíku, acetylovou skupinu nebo alkoxyacetylovou skupinu,
R1 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu í^-O-CO-, ve které
R2 znamená
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu (případně substituovanou v po Loze alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje až 4 uhlíkové atomy, nebo
- fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy aalkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
- nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 kruhových členů a případně substituova nou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkových atomů, a
znamená
-přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperídino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazi nylovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
- arylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující ato· my halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že Rg nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu, nebo
- nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 kruhových členů a případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituovány jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy.
Arylové skupiny ve významu obecných substituentu Ar a výhodně znamenají fenylovou nebo alfa- nebo beta-nafcylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthioskupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž platí, že alkylové skupiny a alkylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, že alkenvlové skupiny a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo betanaftylová skupina a že obecný substituent R^ nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu.
Heterocyklické skupiny ve významu obecných substituentů Ar a R^ výhodně znamenají 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo různých atomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbo5 nylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, nitro-skupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Obecný substituent Ar zejména znamená fenylovou skupinu,
2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, 2furylovou skupinu nebo 3-furylovou skupinu nebo 2-thiazolylovou skupinu nebo 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu, a obecný substituent Rg zejména znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty, zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonyl amino-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu .
Ještě výhodněji Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou atomem chloru, atomem fluoru, alkylovou skupinou (methylovou skupinou), alkoxy-skupinou (methoxy-skupinou), dialkylamino-skupinou (dimethylamino-skupinou), acylaminoskupinou (acetylamino-skupinou), alkoxykarbonylamino-skupinou (terc.butoxykarbonylamino-skupinou), karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, nebo 2-thienylovou skupinu, 3thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu a Rg znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu (ethylovou skupinu, terc.bu tylovou skupinu), alkoxy-skupinu (methoxy-skupinu), nitroskupinu a trifluormethylovou skupinu.
Obzvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu a znamená benzoylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu a Rg znamená 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
Nové taxoidy obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce II o
R
HO ococh3
OH (II) ve kterém Ar a R1 mají výše uvedený význam a buď R^ znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo R^ a dohromady tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, G1 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G^ znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, za použití kyseliny obecného vzorce III
R3-CO-OH (III) ve kterém má výše uvedený význam, nebo aktivovaného derivátu této kyseliny, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém Ar, R1 , Rg, R^, R^, G1 a G^ mají výše uvedené významy, přičemž nahrazení ochranných skupin R$ v případě, že R4 znamená atom vodíku, nebo a v případě, že a R<tvoří dohromady 5- nebo β-členný nasycený heterocyklický kruh, G1 a případně G^ atomy vodíku,vede ke sloučenině obecného vzor ce I a to případně podle významů R1, R^ a R^ přes sloučeninu obecného vzorce V
O
A]
ococh3
HO o-co-r3 (V) ve které R má výše uvedený význam, která se acyluje za použití benzoylchloridu nebo produktu obecného vzorce VI r2-o-co-x (VI) ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -0-R2 nebo -O-CO-O-R2.
V případě, že R4 znamená atom vodíku, potom R5 výhodně znamená methoxymethylovou skupinu, 1 -ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, (beta-trimethylsilylethoxy)methylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu. V případě, že R4 a Rj dohromady tvoří heterocyklickou skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodně oxazolidinový kruh případně mono-substituovaný nebo gem-disubstituovaný v poloze 2.
V případě, že G, a G2 znamenají ochrannou skupinu hydroxyfunkce, potom jsou tyto ochranné skupiny obvykle odlišné.
G1 výhodně znamená trialkylsilylovou skupinu, dialkylarylsilylovou skupinu, alkyldiarylsilylovou skupinu nebo triarylsilylovou skupinu, přičemž alkylové zbytky v těchto skupinách výhodně obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a arylovými zbytky jsou výhodně fenylové zbytky a výhodně znamená alkoxyacetyl vou skupinu, jakou je methoxyacetylová skupina.
Esterifikace sloučeniny obecného vzorce II může být provedena reakcí kyseliny obecného vzorce III, výhodně ve formě halogenidu, jakým je například chlorid, se sloučeninou obecného vzorce II, která byla předběžně metalována. Tato metalace se obecně provádí za použití alkylidu alkalického kovu, jakým je například butyllithium, přičemž se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je ether, například tetrahydrofuran, při teplotě nižší než 50 °C, výhodně při teplotě blízké -78 °C. Esterifikace se obecně provádí při stej né teplotě a ve stejném rozpouštědle.
Podle charakteru ochranných skupin sloučeniny obecného vzorce IV, může být jejich nahrazení atomy vodíku provedeno následujícím způsobem:
1) v případě, že R^ znamená atom vodíku, R^ má výše uvedený význam, G1 znamená silylovanou skupinu a G^ znamená acetylovou skupinu, potom může být nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provedeno reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s minerální kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fluorovodíkovou) nebo organickou kyselinou (kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou itrifluormethansulfonovou, kyselinou paratoluensulfonovou), použitou samostatně nebo ve směsi, přičemž se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě mezi -10 a 60 °C,
2) v případě, že R^ a R^ tvoří dohromady 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh a zejména oxazolidinový kruh obecného vzorce VII
ve kterém Rj má výše uvedený význam, Rg a R?, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu, výhodně fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a R7 znamená atom vodíku, nebo Rg a R? tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, znamená silylovanou skupinu a G2 znamená acetylovou skupinu, potom nahrazení ochranných skupinu atomy vodíku může být provedeno podle významu obecných substituentu R1, Rg a R? následujícím způsobem:
a) v případě, že R^ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a Ry, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu ( benzylovou skupinu) nebo arylovou skupinu (fenylovou skupinu) nebo Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R? znamená atom vodíku nebo Rg a R^ dohromady tvoří 4- až 7-členný kruh, potom reakce sloučeniny obecného vzorce IV s minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, vede ke sloučenině obecného vzorce V, která se acyluje za použití sloučeniny obecného vzorce VI. Výhodně se sloučenina obecného vzorce IV uvede v reakci s kyselinou mravenčí při teplotě blízké 20 °C. Výhodně se acylace sloučeniny obecného vzorce V za použití sloučeniny obecného vzorce VI provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující estery, zejména ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C,
b) v případě, že R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R£ má výše uvedený význam, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy a Ry znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí v přítomnosti minerální kyseliny (kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové) nebo organické kyseliny (kyseliny octové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluormethansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové), použité samostatně nebo ve směsi, přičemž se reakce provádí v.organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky při teplotě mezi -10 a 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 a 30 °C, přičemž kyselina může být použita v katalytickém nebo stechiometrickém množství,
3) v případě, že G^ znamená silylovanou skupinu, G^ znamená alkoxyacetylovou skupinu a R^ a Rg mají významy definované v odstavci 1), potom se nejdříve provede nahrazení ochranných skupin G^ a Rg atomy vodíku, přičemž se pracuje za kyselých podmínek popsaných v odstavci 1), načež se případně nahradí ochranná skupina G2 atomem vodíku reakcí v alkalickém prostředí za podmínek, které neatakují zbytek molekuly, přičemž se reakce v alkalickém prostředí obecné provádí tpusobením amoniaku ve vodné alkoholickém prostředí při teplotě blízké 20 °C nebo působením halogenidu zinečnatého, jakým je bromid nebo jodid zinečnatý, v methanolu při teplotě blízké 20 °C,
4) v případě, že G1 znamená silylovanou skupinu, G2 znamená alkoxyacetylovou skupinu a a Rj mají významy definované v odstavci 2a), potom se nejdříve provede nahrazení ochranné skupiny G1 zpracováním v kyselém prostředí za podmínek, které neatakují zbytek molekuly, například za použití kyseliny chlorovodíkové zředěné v alkoholu, jakým je ethanol, při teplotě blízké 0 °C, načež se případně nahradí ochranná skupina G^ atomem vodíku za podmínek popsaných v odstavci 3), a sloučenina obecného vzorce Vsazpracu je za deprotekčních a acylačních podmínek popsaných v odstavci 2a),
5) v případě, že G] znamená silylovanou skupinu, G2 znamená alkoxyacetylovou skupinu a R^ a R^ mají významy definované v odstavci 2a), potom se nejdříve provede nahrazení ochranné skupiny G1 zpracováním v kyselém prostředí za podmínek, které neatakují zbytek molekuly, například za použití kyseliny chlorovodíkové zředěné v alkoholu, jakým je ethanol, při teplotě blízké 0 °C, načež se případně nahradí ochranná skupina G2 atomem vodíku za podmínek popsaných v odstavci 3) a získaná sloučenina se zpracuje za podmínek popsaných v odstavci 2b).
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být podle vynálezu získány elektrolytickou redukcí sloučeniny obecného vzorce
VIII
(VIII) ve kterém Ar, R1 a R4 mají výše uvedené významy, R'5 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, Rd znamená atom vodíku, G^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G' znamená atom vodíku, acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, podle následu jící rovnice:
přičemž platí, že, když n je rovno 2, potom je štěpným produktem benzaldehyd, zatímco když n je rovno 4, je štěpným produktem benzylalkohol, a případnou následnou ochranou hydroxy-funkcí definovaných skupinami -0R',_, -0-G'j a -0-G' za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Elektrolytická redukce, při které se vychází ze sloučeniny obecného vzorce VIII, se provádí v elektrolyzéru obsahujícím nosný katolyt, ve kterém je rozpuštěna sloučenina obecného vzorce VIII v koncentraci mezi 0,1 g/1 a koncentrací odpovídající nasycenému roztoku sloučeniny obecného vzorce VIII v nosném elektrolytu.
Výhodně se uvedená redukce provádí v elektrolyzéru s membránou.
Podle jednoho provedení způsobu podle vynálezu se elektrolytická redukce provádí v elektrolyzéru, který obsahuje katodu, katodový prostor, separační membránu, anodový prostor a anodu, přičemž tyto prvky elektrolyzéru mají násle· dující charakteristiky:
a) katoda je tvořena hladinou rtuti,
b) katodový prostor obsahuje katolyt, který je tvořen roztokem sloučeniny obecného vzorce VIII v organickém prostředí,
c) separační membrána je tvořena porézním materiálem, jakým je deska, plást nebo rourka ze skleněné frity nebo porcelánu, nebo iontoměničovou membránou, výhodně kationtoměničovou membránou,
d) anodový prostor obsahuje anolyt výhodně tvořený stejným rozpouštědlem nebo stejnou směsí rozpouštědel a stejným nosným elektrolytem, jaké jsou použity v katodovém prostoru, a
e) anoda je tvořena materiálem vodícím elektrický proud, přičemž povaha tohoto materiálu není rozhodujícím parametrem při provádění způsobu podle vynálezu.
Obecně je anoda tvořena materiálem vodícím elektrický proud, který je neatakovatelný za podmínek elektrolýzy, přičemž tímto materiálem je například leštěná platina v kompaktní formě nebo na vodivém nosiči, grafit nebo skelný uhlík.
Nosný elektrolyt je tvořen kvartérní amoniovou solí, jakou je tetramethylamoniumacetát, tetraethylamoniumacetát nebo tetraethylamoniumtetrafluorborát, nebo směsí takových so lí ve formě roztoku v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel
Obecně se používají rozpouštědla, která snadno převádí do roztoku sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce VIII a která jsou málo odolná, jakými jsou alkoholy, jako methanol, nitrily, jako acetonitril, nebo amidy, jako dimethylformamid.
Hodnota pH musí být slučitelná se stabilitou substrátu Prostředí musí být pufrováno přidáním slabé kyseliny, jakou je kyselina octová, k roztoku kvartérní amonné soli.
Při výhodném provedení způsobu jsou anoda, katoda a membrána umístěny v paralelních horizontálních rovinách, přičemž katoda je tvořena hladinou rtuti.
Teplota elektrolyzérové lázně se obecně pohybuje mezi 0 a 30 °C. Výhodně se tato teplota udržuje pod 20 °C.
Elektrolýza se provádí při regulovaném potenciálu, který může činit od -1,85 do -2,10 voltu vzhledem k referenční nasycené kalomelové elektrodě.
Roztok musí být odvětráván próbubláváním inertním plynem, jakým je argon, a to po dobu deseti minut před započetím elektrolýzy, přičemž inertní atmosféra se udržuje po celou dobu elektrolýzy.
Za účelem získání sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém G^, G2 a Rs každý znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce, se nejdříve provede ochrana hydroxy-funkcí sloučeniny obecného vzorce VIII, definovaných skupinami -0-R'a -O-R'^, načež se teprve chrání hydroxy-funkce definovaná skupinou -0-G'2.
Výhodně se ochrana hydroxy-funkcí sloučeniny obecného vzorce VIII definovaných skupinami -O-G'^ a -0-R's ve formě silylovaného etheru obecně provádí působením halogensilanu obecného vzorce IX
X-Si(Rg)3 (IX) ve kterém X znamená atom halogenu a obecné substituenty Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají trialkylsilylovou skupinu, dialkylarylsilylovou skupinu, alkyldiarylovou skupinu nebo trialkylsilylovou skupinu, ve kterých alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a arylové zbytky jsou výhodně tvořeny fenylovými zbytky.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce VIII, ve kterém G'.j, G'2 a R'^ každý znamená atom vodíku, provádí v bazickém organickém rozpouštědle, jakým je pyridin, nebo v inertním organickém rozpouštědle, jakým je dichlormethan nebo chloroform, v přítomnosti organické báze, jakou je triethylamin nebo Híinigova báze nebo pyridin, při teplotě blízké 20 °C.
Výhodně se ochrana hydroxy-funkce sloučeniny obecného vzorce Vlil definované skupinou -O-G'2 ve formě alkoxyacetylové skupiny provádí působením halogenidu kyseliny obecného vzorce X
R9-O-CH2-CO-Y (X) ve kterém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Y znamená atom halogenu, přičemž se pracuje v bazickém organickém rozpouštědle, jakým je pyridin, při teplota blízké 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být podle vynálezu připraveny také esterifikací sloučeniny obecného vzorce XI
ve kterém G1 a mají výše uvedené významy, za použití kyseliny obecného vzorce XII
O-Rs ve kterém Ar, R^, R4 a R5 mají výše uvedené významy, nebo derivátu této kyseliny, jakým je halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny, přičemž se esterikace provádí v organickém rozpouštědle, jakým je toluen, v přítomnosti aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, jako
4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, a případně kondenzačního činidla, jakým je imid, jako dicyklohexylkarbodiimid, při teplotě mezi 0 a 90 °C.
Sloučenina obecného vzorce XI může být získána elektro18 lytickou redukcí sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII) ve kterém G'^ a G'2 mají výše uvedené významy a G'g znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, která je identická s G'^, přičemž se redukce provádí za podmínek, které jsou stejné jako podmínky popsané pro elektrolytickou redukci sloučeniny obecného vzorce VIII.
Před započetím esterifikace je případně nezbytné selektivně nahradit ochrannou skupinu G'g atomem vodíku nebo selektivně chránit hydroxy-funkce v poloze 7a 10.
V následující části popisu bude vynález detailněji popsán za použití konkrétních příkladů provedení vynálezu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku (4S,5R)-4,1Obeta-diacetoxy-1,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-1 3al£a yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-oxazolidin-519 karboxylátu v 16 cm^ bezvodého tetrahydroturanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se po kapkách a při teplotě -78 °C přidá 1,6M roztok n-butyllithia v hexanu. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá po dobu 20 minut při teplotě blízké -73 °C, načež se k ní při stejné teplotě po kapkách přidá 0,3 cm^ 3-fluorbenzoylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 3 hodin, načež se teplota ponechá vystoupit na teplotu blízkou 0 °C a ke směsi se přidá 5 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje 10 cn? destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 1,7 g produktu ve formě bílé sněhové pěny, který se přečistí chromatograficky na 50 g silikagelu (0,0630,2 mm) naplněného do kolony o průměru 2,5 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, přičemž se jímají frakce o objemu 3 cm . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Tímto způsobem se získá 0,48 g (4S,5R)-4,1Obeta-diacetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluorbenzoyloxy)-1-hydroxy-9oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-l3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílé sněhové pěny.
Roztok 0,48 g (4S,5R)-4,10beta-diacetoxy-5beta,20epoxy-2alfa(3-fluorbenzoyloxy)-1-hydroxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimeťnyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v 4,8 cm^ kyseliny mravenčí se míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,7 kPa a potom 0,07 kPa) při teplotě 30 °C. Ke zbytku se přidá 20 cnP dichlormethanu a potom 20 cn? nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací a reextrahuje 20 cm^ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa).
Získá se 0,33 g produktu ve formě bílé sněhové pěny, který se přečistí chromatograficky na 20 g silikagelu (0,063 0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 2 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3· Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 0,091 g (2R,3S)-4,1Obeta-diacetoxy1,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluorbenzoyloxy)-9oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílé sněhové pěny.
K roztoku 87 mg (2R,3S)-4,1Obeta-diacetoxy-1,7betadihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(3-fluorbenzoyloxy) -9-oxo11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve 2,5 cm3 ethylacetátu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 2,5 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodné ho a 2,5 cm3 destilované vody a potom ještě najednou 0,014 cm3 (14/Ul) benzoylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě blízké 20 °C. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom třikrát reextrahuje 3 cm ethylacetátu. Orga nické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltru jí a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 88 mg produktu ve formě bílé sněhové pěny, který se přečistí chromatografií na 3 g silikagelu (0,0630,2 mm) naplněného v koloně o průměru 1 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se jímají frakce eluátu o objemu
1,5 cm^ . Frakce 14 až 21 se sloučí a zahustí k suchu za sní zeného tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 80 mg (2R,3S)-4,1Obeta-diacetoxy-1,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(3-fluorbenzoyloxy)-9-oxo-l1-ta xen-13alfa-yl-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílé sněhové pěny, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/^^ = -45° (c = 1,0, methanol), nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,15 (s, 3H : -CH3 16rebol7) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 lórctol?) ; 1,69 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,80 (s, 3H : -CH3 18) ; 1,89 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 1,94 (s, 1H : -OH 1) ; 2,26 (s, 3H : -COCfí3 v 10) ; 2,32 (d, J = 9 Hz, 2H : -CH2-14) ; 2,37 (s, 3H : -COCH3 v 4) ; 2,53 (d, J = 4 Hz, 1H : -OH 7) ; 2,55 [mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 3,69 (d, J = 5 Hz,
1H : -OH 2’) ; 3,80 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 3) ; 4,18 a 4,30 (2d, J = 8 Hz, 1H kaž# ; -(CH2)- 20) ; 4.40 (mt, 1H : -H 7) ; 4,78 (dd, J = 5 a 3 Hz, 1H : -H 2’) ; 4,96 (dd,
J = 10 s.2 Hz, 1H : -H 5) ; 5,65 (d, J = 7 Hz, 1H : -H- 2) ; 5,77 (dd, J = 9,5a 3 Hz,
1H ; -H 3') ; 6,21 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 6,28 (s, 1H : -H 10) ; 7,00 (d, J = 9,5 Hz,
1H : -NHCO-) ; 7,30 á 7,50 [mt, 7H : -CgH- v 3’, -NHCOC6H5 (-H 4), -OCOC6H4F (-H 4)] ; 7,50 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -NHCOC^Í-H 3 et -H 5)] ; 7,50 [mt, 1H : -OCOCóH4F(-H 5)] ; 7,63 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -NHCOCÓH5(-H 2 a -H 6)] ; 7,81 (d šr. , J = 9 Hz, 1H : -OCOC6H4F(-H 2)] ; 7,94 (d. J = 7,5 Hz, 1H : -OCOC6H4F(-H 6)].
(4S, 5R)-4,1Obeta-Diacetoxy-1, 2alfa-dihydroxy-5beta, 20 epoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-l3alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Provede se elektrolytická redukce (4S,5R)-4,1Obeta22 diacetoxy-1-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo7-beta-triethyLsilyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxy2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v elektrolyzérovém článku, majícím následující charakteristiky:
- článek je tvořen skleněnou nádobkou o objemu 50 cm3 rozdělanou na dva prostory kationtoměničovou membránou,
- katoda je tvořena hladinou rtuti, jejíž užitečný povrch cini asi 12 cm ,
- anoda je tvořena platinovou sítkou,
- referenční elektroda je tvořena nasycenou kalomelovou elektro do.
Do katodového prostoru se zavede 50 cm roztoku obsa hujícího:
(4S,5R)-4,1Obeta-diacetoxy1-hydroxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-9-oxo-7betatriethylsilyloxy-11-taxen-13alfayl-3.tarcbutoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5karboxylát methanol tetraethylamoniumacetát kyselina octová
Do anodového prostoru stejného složení, který však
| 2 | ,0 g | |
| 50 | cm3 | |
| doplnit | na 0, | 2 M |
| 0, | 28 cm3 . | |
| se zavede . | asi 10 cm3 | roztoku |
| neobsahuje | substrát. |
Článek se ponoří do lázně tajícího ledu. Vnitří teplota zůstane blízká 10 °C. Po odplynění roztoku 10 minutovým probubláváním proudem argonu se potenciál katody ustaví na hodnotě -2,05 voltu.
Spotřeba iontů H+ se kompenzuje přidáním 0,114 cn? kyseliny octové, když projde 1 faraday/mol substrátu. Přidá se rovněž 0,26 g tetraethylamoniumacetátu do anodového prosto ru při každém zvýšení elektrického odporu.
Po průchodu 960 coulombů se elektrolýza přeruší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než °C. Zbytek se vyjme 50 cn? vody. Reakční směs se extrahu3 3 je 50 cm a potom dvakrát 25 cm ethylacetátu. Organická fá3 ze se promyje 50 cm vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodné ho a potom vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °C se izoluje 1,86 g pevného bílého produktu, který se chromatografuje na 100 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 24 mm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, přičemž se jímají frakce eluátu o objemu 6 cí? .
Frakce 140 až 220 obsahující požadovaný produkt v přečištěné formě se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa). Takto se získá 0,77 g (4S,5R)-4,1Obeta-diacetoxy1,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-1 1 -taxen-13alf a-yl-3-terc. butoxy-2,2-dimethyl-4-f enyloxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílé sněhové pěny.
( 4S, 5R) -4,10beta-diacetoxy-1 -hydroxy-2alfa-benzoyloxy5beta, 20-epoxy-9-oko-7beta-triethylsilyloxy-1 1 - taxen-1 3alfayl-3-terc. butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-f enyl-oxazolidin-5karboxylát může být připraven za podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce PCT WO 9209589.
Příklad 2
K roztoku 0,8 g (4S,5R)-4-acetoxy-1,2alfa-dihydroxy24
5beta,20-epoxy-10beta-methoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dime3 thyl-4-čenyloxazolidin-5-karboxylátu v 10 cm bezvodého tetra hydro čuránu, udržovanému pod atmosférou argonu,se po kapkách a při teplotě blízké -78 °C přidá 0,65 cn? 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě blízké -78 °C, načež se po kapkách a při udržování teploty -78 °C přidá 0,157 cm3 3-fluorbenzoylchloridu. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá při teplotě -78 °C po dobu 3 hodin, načež se ohřeje až na teplotu blízkou 0 °C a potom se k ní přidají 2 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se oddělí dekantací a reextrahuje třikrát 5 cn? ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa a potom 0,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 0,91 g produktu ve formě bílé sněhové pěny, který se přečistí chromatografií na 25 g silikagelu (0,0630,2 mm) naplněného do kolony o průměru 1,5 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, přičemž se jímají frakce eluátu o objemu 3 cm3 . Frakce eluátu 35 až 42 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,51 g (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy2alfa-(3-fluorbenzoyloxy)-1-hydroxy-1Obeta-methoxyacetyloxy9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2 ,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílé sněhové pěny.
K 2 cm3 0,1N ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové se přidá 0,1 g (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy2alfa-(3-fluorbenzoyloxy)-1-hydroxy-1Obeta-methoxyacetyloxy9-oxo-7beta-triethyIsilyloxy-11-taxen-13alfa-3-terc.butoxykarbonyl-2 ,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu. Získaný roztok se míchá po dobu 17 hodin při teplotě blízké
O °C, načež se k roztoku přidá 10 cm^ dichlormethanu a 5 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po roz míchání se organická fáze oddělí dekantací, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 120 mg produktu ve formě bílé sněhové pěny, který se přečistí chromatograficky na 3 g silikagelu (0,040,063 mm) naplněného do kolony o průměru 1 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, přičemž se jímají frakce eluátu o objemu 1 cm . Frakce eluátu 31 až 38 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa a potom 0,07 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 41 mg (4S,5R)-4-acetoxy1,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(3-fluorbenzoyloxy)1Obeta-methoxyacetyloxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílé sněhové pěny.
K roztoku 40 mg (4S,5R)-4-acetoxy-1,7beta-dihydroxy5beta,20-epoxy-2alfa-(3-fluorbenzoyloxy)-1Obeta-methoxyacetyloxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v 1,5 methanolu se přidá při teplotě blízké 20 °C 0,5 cm^ 1M vodného roztoku amoniaku. Reakční směs se míchá po dobu jedná hodiny při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) a potom 0,7 kPa) při teplotě 20 °C. Zbylý pevný podíl se chromatografuje na 1,5 g silikagelu (0,040,063 mm) naplněného do kolony mající průměr 1 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se jímají frakce eluátu o objemu 1 cm^ . Frakce eluátu 62 až 76 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 12 mg (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy2alfa-(3-fluorbenzoyloxy)-9-oxo-1,7beta,1Obeta-trihydroxy26
11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5 karboxylátu ve formě bílé sněhové pěny.
Roztok 12 mg (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluorbenzoyloxy-9-oxo-1,7beta, 1Obeta-trihydroxy-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v 0,12 cm3 kyseliny mravenčí se míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě blízké 20 °C, načež se k tomuto roztoku přidá 10 cm3 dichlormethanu a 0,5 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací a reextrahuje 1 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa a potom 0,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 10 mg ( 2R, 3S )-4-acetoxy-5'oeta, 20-epoxy-2alfa-(3-fluorbenzoyloxy)-9-oxo-1,7beta,1Obeta-trihydroxy- 11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílé sněhové pěny.
K roztoku 10 mg (2R,3S)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy2alfa(3-fluorbenzoyloxy)-9-oxo-1,7beta,1Obeta-trihydroxy11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve 2 cm3 tetrahydrofuranu, udržovanému pod atmosférou argonu, se při teplotě blízké 20 °C přidá 1,4 hydrogenuhliČitanu sodného a 3,6 mg di-terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 30 °C. Ke zbylému pevnému podílu se přidají 2 cm3 dichlormethanu a 1 cm3 destilované vody. Po rozmíchání se organická-fáze oddělí dekantací, vysuší nad síranem hořečnatým, zfUtruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 21 mg produktu ve formě bílé sněhové pěny, který se přečistí chromatografií na silikagelu deponovaném na desce (silikagel má tloušťku 1 mm a deska má rozměry 20 x 20 cm) v 10 mg frakci. Po lokalizaci zóny odpovídající adsor bovanému požadovanému produktu pomocí ultrafialové lampy se tato zóna silikagelu seškrábe s desky a sloučené frakce silikagelu se promyjí na skleněné fritě desetkrát 2 cm3 dichlormethanu a pětkrát 1 cm3 methanolu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Získají se 4 mg (2R,3S)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy2alfa-(3-fluorbenzoyloxy)-9-oxo-1,7beta,1Obeta-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílé sněhové pěny, která má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1.15 (s, 3H : -CH3 lórebo 17) ; 1.25 (s. 3H : -CH3 lórefco 17) ; 1,37 [s, 9H : -C(CH3)31 ; 1.78 (s, 3H : -Cfí3 19) ; 1,82 (s, 1H : -OH v 1) ; 1,37 (s, 3H : -0Ηβ 18) ; 1,87 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 2,27 (d, J = 9 Hz, 2H : -CH2- 14) ; 2,37 (s, 3H : -COCH3) ; 2,60 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 3,93 (d, J = 7 Hz, 1H : -fí 3) ; 4,18 (d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-fí 20) ; 4,23 (mt, 1H : -fí 7); 4,32 [d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-fí 20] ; 4,61 (s šir. , 1H : -fí 2'); 4,96 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : -fí 5) ; 5,21 (s, 1H : -fí 10) ; 5,33 (dšir. , J = 10 Hz, 1H : -fí 3') ; 5,41 (d, J - 10 Hz, 1H : -C0NH-) ; 5,67 (d, J = 7 Hz, 1H : -fí 2) ; 6,21 (t, J = 9 Hz, 1H : -fí 13) ; 7,30^7,50 [mt, 6H : -C^H- v 3', -OCOC6H4F(-H 4)] ; 7,51 [mt, 1H : -OCOC6H4F(-fí 5)] ; 7,81 [dšir. , J = 9 Hz, 1H : -OCOC6H4F(-H 2)] ; 7,92 [d, J = 7,5 Hz, 1H : -OCOC6H4F(-fí 6)].
(4S,5R)-4-acetoxy-1,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy10beta-methoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Provede se elektrolytická redukce (4S,5R)-4-acetoxy28
1-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1Obeta-methoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-triethylsilvloxy-I1-taxen-13alfa-yl3-terc .butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v elektrolyzérovém článku, majícím následující charakteristiky:
- článek je tvořen skleněnou nádobkou o obsahu 10 cm3 rozdělenou na dva prostory kationtoměničovou membránou,
- katoda je tvořena hladinou rtuti, jejíž užitečný povrch činí asi 4 cm^,
- anoda je tvořena platinovou sítkou,
- referenční elektroda je tvořena kalomelovou
Do katodového prostoru se zavede 50 obsahujícího:
(4S,5R)-4-acetoxy-1Obeta-methoxyacetyloxy-1-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13beta-yl3- terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl4- fenyloxazolidin-5-karboxylát methanol tetraethylamoniumtetrafluorborát tetrabutylamoniumacetát doplnit na kyselina octová
Do anodového prostoru se zavede asi 10 roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu.
elektrodou.
cn? roztoku
0,401 g 27 cm3 0,1M 0,02M 0,02M.
cm' asi 0,2M
Článek se ponoří do lázně tajícího ledu. Vnitřní teplota zůstává v blízkosti 7 °C. Po odplynění roztoku 10 minu tovým probubláváním proudem argonu se potenciál katody ústa29 ví na hodnotě -1,9 voltu a potom na -2,0 voltu po průchodu 150 coulombů.
Když vzroste elektrický odpor přidá se do anodového prostoru 3,8M roztok chlorovodíku v methanolu.
Po průchodu 450 coulombů se elektrolýza přeruší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při vnitřní teplotě nižší než 35 °C. Zbytek se vyjme 25 cnr ethylacetátu a potom 25 ck permutované vody. Vodná fáze se oddělí dekantací a dvakrát extrahuje 12,5 ci2 ethylacetátu. Organická fáze se promyje 25 cn? pufru na bázi fosforečnanu sodného, pH 7,4, potom vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °C se izoluje 0,355 g produktu ve formě bělavé sněhové pěny, který se chromatografuje na 10 g silikagelu (0,04-0,063 mm) naplněného do kolony o průměru 15 mm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se jímají frakce eluátu o objemu 15 cit? . Frakce eluátu 21 až 25 obsahující přečištěný požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě nižší než 35 °C.
Takto se získá ve výtěžku 55 % 195 mg (4S,5R)-4-acetoxy-1,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-methoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfa-3-terč.butoxy-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílé sněhové pěny.
(4S,5R)-4-acetoxy-1-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 10beta-methoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy1 1-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbony1-2,2-dimethyl-4fenyloxazolidin-5-karboxylát může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 1,46 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1,13alfa30 dihydroxy-5beta, 20-epoxy-10beta-methoxyacetyloxy-0-oxo-7betatriethylsilyloxy-11-taxenu v 15 cn? toluenu se přidá 0,96 g kyseliny (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylové, 0,66 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,12 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se zahřívá za míchání na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin, načež se ochladí až na teplotu 20 °C a nalije do směsi 50 cm3 dichlormethanu a 150 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje 20 cm3 destilované vody, vysuší na síranu hořečnatém, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 2,5 g produktu ve formě bílé sněhové pěny, který se přečistí chromatografií na 75 g silikagelu (0,0630,2 mm) naplněného do kolony o průměru 3 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, přičemž se jímají frakce eluátu o objemu 3 cm3 . Frakce eluátu 42 až 59 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa a potom 0,07 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 1,9 g (4S,5R)-4-acetoxy-1-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-methoxyacetyloxy-9-oxo-7betatriethylsilyloxy-11-taxen-1šalfa-yl-3-terc-butoxykarbonyl2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu.
Kyselina (4S,5R)-3-terc-butoxykarbonyl-2,2-dimethyl4-fenyloxazolidin-S-karboxylová může být připravena postupem popsaným přihlášce PCT WO 9209589.
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1 , 13alfa-dihydroxy-5beta , 20epoxy- 10beta-methoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy11-taxen může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 3,29 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1,1Obeta, 13alfa-trihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxenu ve 125 cm^ bezvodého pyridinu, udržovanému pod atmosférou argonu, se po kapkách a v průběhu 5 minut při teplotě blízké 5 °C 2,71 methoxyacetylchloridu. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá po dobu 14 hodin při teplotě blízké 5 °C a potom po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se nalije do směsi 250 cm^ dichlormethanu a 1000 cm^ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje 100 cm^ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 4,1 g produktu ve formě béžové sněhové pěny, který se přečistí chromatograficky na 80 g silikagelu (0,0630,2 mm) naplněného do kolony o průměru 3 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 2,9 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1,13alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-methoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxenu ve formě bílé sněhové pěny.
4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1,10beta,13alfa-trihydroxy5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen může být připraven postupem popsaným J-N.Denis-em a kol. v J.Am.Chem. Soc.,110,5917 (1988).
Příklad 3
Provede se elektrolytická redukce (2R,3S)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9 oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-hydroxypropionátu (neboli docetaxelu) v elektrolyzérovém článku, majícím následující charakteristiky:
- článek je tvořen skleněnou nádobkou o obsahu 50 cm3 rozdělenou na dva prostory kationtoměničovou membránou,
- katoda je tvořena hladinou rtuti, jejích užitečný povrch cim asx 4 cm ,
- anoda je tvořena platinovou sítkou,
- referenční elektroda je tvořena nasycenou kaloraelovou elektro dou.
Do katodového prostoru se zavede 40 cm3 roztoku obsahujícího :
(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl3-terč.butoxykarbony1-3-feny1-2hydroxypropionát (obsahuje 73 % 402 mg nebo 293 mg čistého docetaxelu) methanol 40 cm3 tetraethylamoniumtetrafluorborát 0,87 g tetraethylamoniumacetát 2,61 g kyselina octová 0,4 cm3 .
Do anodového prostoru se zavede asi 10 cm3 1% (obj.) vodného roztoku kyseliny sírové.
Po odplynění roztoku 10 minutovým probubláváním proudem argonu se potenciál katody ustaví na -1,85 voltu na počátku elektrolýzy. Tento potenciál se postupně snižuje až na -2,02 voltu na konci elektrolýzy.
Po průchodu 480 coulombů se elektrolýza přeruší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °C. Zbytek se vyjme 20 cm3 vody a třikrát extrahuje cm^ dichlormethanu. Organická fáze se promyje 20 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, potom vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °C se získaný surový produkt chromatografuje na 50 g silikagelu (0,063-0,2) naplněného do kolony o průměru 24 mm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu obsahující 1,2a potom 3 obj.% methanolu. Frakce obsahující přečištěný požadovaný produkt se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě nižší než 35 °C.
Takto se získá ve výtěžku 53 % 136 mg (2R,3S)-4-aceto xy-5beta,20-epoxy-1,2alfa,7beta,1Obeta-tetrahydroxy-9-oxo11-taxenu-l3alfa-yl-3-térc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropionátu ve formě bílé sněhové pěny.
Takto získaný produkt může být acylován v poloze 2 po provedení ochrany hydroxy-funkcí v polohách 7beta,10beta a v poloze 2 bočního řetězce.
Příklad 4
Provede se elektrolytická redukce (2R,3S)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20 epoxy -1,10beta-dihydroxy-7alfa triethylsilyloxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbo nylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v elektrolyzérovém článku, majícím následující charakteristiky:
- článek je tvořen skleněnou nádobkou o obsahu 50 cn? rozdělenou kationtoměničovou membránou na dva prostory,
- katoda je tvořena hladinou rtuti, jejíž užitečný povrch činí asi 12 cm ,
- anoda je tvořena platinovou sítkou,
- referenční elektroda je tvořena nasycenou kalomelovou elek trodou.
Do katodového prostoru se zavede 25 cm hujícího:
(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1,1Obeta-dihydroxy7alfa-triethylsilyloxy-9-oxo-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionát methanol tetraethylamoniumacetát doplnit na kyselina octová
Do anodového prostoru se zavede asi 25 roztoku, který však neobsahuje substrát.
roztoku obsa500 mg 25 cm3 0,1M
0,05 cm3 .
cm stejného
Článek se ponoří do chladící lázně tajícího ledu. Teplo ta reakční směsi je blízká 4 °C. Po odplyněný roztoku 10 minutovým probubláváním proudem argonu se potenciál katody ustaví na hodnotě -1,95 voltu na počátku elektrolýzy.
Po průchodu 340 coulombů se elektrolýza přeruší. K získanému roztoku se přidá 6 objemů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného zředěného na 50 %. Roztok se potom třikrát extrahuje 25 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °C se získaný surový produkt chromatografuje na 50 g silikagelu naplněného do kolony o průměru 20 mm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu při tlaku 0,4 MPa. Frakce 12 až 59 obsahující přečištěný požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě nižší než 35 °C.
Takto se získá ve výtěžku 55 % 248 mg (2R,3S)-4-aceto xy-5beta,20-epoxy-1,2alfa,10beta-trihydroxy-7alfa-triethylsilyloxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-3fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílé sněhové pěny.
Takto získaný produkt může být acylován v poloze 2 po provedení ochrany hydroxy-funkce v poloze 10beta.
Příklad 5
Provede se elektrolytická redukce 1O-desacetylbaccatinu III v elektrolyzérovém článku, majícím následující charakteristiky:
- článek je tvořen skleněnou nádobkou o obsahu 100 cm^ rozdělenou na dva prostory kationtoměničovou membránou,
- katoda je tvořena hladinou rtuti, jejíž užitečný povrch cim asi 12 cm ,
- anoda je tvořena platinovou sítkou,
- referenční elektroda je tvořena nasycenou kalomelovou elektrodou.
, 3
Do katodového prostoru se zavede 50 cm roztoku obsahujícího:
1O-desacetylbaccatin III 500 mg tetramethylamoniumacetát O,1M kyselina octová 0,1M methanol 50 cn? .
Do anodového prostoru se zavede 10 cn? 0,15M vodného roztoku kyseliny sírové.
Po odplynění roztoku 10 minutovým probubláváním proudem argonu, který se potom udržuje po celou dobu elektrolýzy, sepotenciál katody ustaví na hodnotě -1,9 voltu vzhledem k referenční elektrodě.
Roztok se elektrolýzuje po dobu 160 minut, tj. po dobu nezbytnou k průchodu 700 coulombů (tj. 7,7 faraday per mol). Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě 35 °C se zbytek vyjme 20 cm ethylacetátu a 20 cm nasyceného roztoku chloridu sodného pufrovaného na pH 7 0,2M vodným roztokem fosforečnanu sodného. Po dekantací se vodná fáze extrahuje ethylacetátem (pokaždé 10 cm3 ) až do vyčerpání. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným, filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 35 °C se získá 370 mg surového produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 F 254, Merck) o průměru 2 cm a výšce 3 cm za použití eluční soustavy tvořené nejdříve celkém 500 cm3 směsi methanolu, methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:47,5:47,5, potom celkem 250 cm směsi methanolu, methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:45:45 a nakonec celkem 250 cm3 směsi methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:90.
Po odpaření frakcí eluovaných mezi' 50. milililtrem prvního elučního činidla, včetně veškerého druhého elučního činidla a 90 prvními mililitry posledního elučního činidla a vysušení získaného.·;produktu za sníženého tlaku (0,27 kPa) se získá ve výtěžku 83 % 337,4 mg 4,1Obeta-diacetoxy-1,2alfa,7beta,13alfa-tetrahydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-11-taxenu.
Příklad 6
K roztoku 1,5 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-1beta,2alfadihydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta37 triethylsilyioxy-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 20 cm3 tetrahydrofuranu, udržovanému za míchání a pod atmosférou argonu se postupně přidá při teplotě blízké -78 °C 2,30 cm3 1 , 4M roztoku n-butyllithia v hexanu a 510 mg 4-methoxybenzoylchloridu. Takto získaný roztok se míchá po dobu 30 minut, načež se k němu přidají 3 cm3 nasyceného vodné ho roztoku chloridu amonného. Reakční směs se přivede na teplotu blízkou 20 °C v průběhu jedné hodiny. Získaný roztok se nalije do směsi 100 cm3 ethylacetátu a 100 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se oddě lí dekantací a potom extrahuje dvakrát 50 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 cm3 destilované vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 2,15 g produktu ve formě bílé sněhové pěny, který se přečistí chromatografií na 1500 g silikagelu (0,063 0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 4 cm3 za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70, přičemž se jímají frakce eluátu o objemu 10 cm3 . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 0,760 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-5beta,20epoxy- 1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-2alfa-(4-methoxybenzoyloxy)-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfayl-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílé sněhové pěny, mající následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl-j, delta v ppm)
- 38 0,59 (q, J=7,5 Hz, 6H: -C&v ethyl) ; 0,93 (t, J=7,5 Hz, 9H: -0¾ éthyf) ; 1,10 [s, 9H: -0(0¾^] ; 1,19 (s, 3H: -CH3 lónefaol?) ; 1,20 (s. 3H: -0¾ lónefaol?) : 1,67 (s, 3H: -0¾ 19) ; 1,70 (s. 3H: •CH3 13) ; 1,73 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -000¾) ; 2,12 2,20 (2 dd, J=16 a 9 Hz, lHkaáJ/ -0^2*14) ; 2,49 [mt, 1H:
>(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -00¾) ; 3,71 (d, J=7 Hz. 1H: -fí 3) ; 3,83 (s. 3H: Ar-0CH3 v 5') ; 3,89 (s, 3H: Ar-OCH3 en 2) ; 4,10 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-fí 20] ; 4,18 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,24 [d, J=3 Hz, 1H: >(CH)-fí 20] ; 4,43 (dd. J=11 7 Hz, 1H: -£[ 7) ; 4,58 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,86 (dšir. . J=10
Hz. 1H: -H 5) ; 5,43 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 3’) ; 5,62 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,07 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,39 (sšir. , 1H: -fí 5') ; 6,44 (s, 1H: -fí 10) ; 6,93 [d, J=7,5 Hz, 2H: -C6H5 v 5'(-fí 3 et -fí 5)] ; 6,98 (d, J=8,5 Hz, 2H: -fí arotatirké v crtto sktpiny. -00¾); 7,30až7,45 [mt, 7H: -0^¾ v 3' a -0^¾ v 5'(-H 2 et -H 6)] ; 7,99 (d, J=8,5 Hz, 2H: -Haicrratické v meta á<tpiry-OCH3).
Roztok 0,750 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy- 1 beta-hydroxy-1 0-beta-methoxyacetoxy-2alfa- (4-methoxybenzoyloxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 13 cm3 0,1N ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Surový reakční produkt se rozpustí ve 100 cm3 dichlormethanu a 100 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací a potom extrahuje dvakrát 50 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 cm3 destilované vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa).
Získá se 1,0 g produktu .ve formě bílé sněhové pěny, který se přečistí chromatograficky na 1000 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 4 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70, přičemž se jímají frakce eluátu o objemu 10 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 0,250 g (2R,3S)-4a-acetoxy-1beta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-methoxyacetoxy-2alfa-(4-ethoxy benzoyloxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylami no-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílé sněhové pěny, přičemž získaný produkt má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,15 (s, 3H: -CH3 16n£oL7) ;
1,27 (s, 3H: -CH3 lórefaol?) ; 1,36 [s, 9H: -C(CH3)3L; 1,69 (s, 3H: -Cfí3 19) ; l,80ažl,95 [mc, 1H: >(CH)-fí 6] ; 1,87 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,30 (mt, 2H: -CHr 14)'; 2,40 (s, 3H: -COCH3) : 2,55 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,49 (s, 3H: -OCH3) ; 3~,7S (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,89 (s, 3H: Ar-OCH3) ; 4,17 [d, J=3 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ;
4,24 (a’o limir., J=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,31 [d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -fí 7) ; 4,64 (s šir.. 1H: -fí 2') ; 4,95 (d šir. . J=10 Hz,
1H: -fí 5) ; 5,25 (d šir., J=10 Hz, 1H: -fí 3') ; 5,52 (d, J=10 Hz, 1H: -C0NH-) ; 5,64 (d, J=7 Hz, 1H: -fí 2) ; 6,22 (t, J=9 Hz, 1H: -fí 13) ; 6,40 (s, 1H: -fí 10) ; 6,98 (d, J=3,5 Hz, 2H: -fíacoiatické vcrtto skmiry -OCH3) ; de 7,25aš 7,45 (mt, 5H: -CgH~ v 3') ; 8,05 (d, J=3,5 Hz, 2H: -Harorstické v rreta skixňryOCH^.
Příklad 7
K roztoku 0,200 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-1beta,7betadihydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-methoxyacetoxy-2alfa-( 4-methoxybenzoyloxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 15 cm^ methanolu, udržovanému na teplotě blízké 25 °C, se postupně přidá 1 g 4 & molekulárního síta ve formě prášku a 0,700 g jodidu zinečnatého. Tento roztok se míchá po dobu 5 hodin, načež se přidá 10 cn? destilované vody. Reakční směs se zfiltruje a sraženina se promyje 5 cm3 ethylacetátu a 5 cm3 destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací. Vodná fáze se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), vyjme 20 cm3 ethylacetátu a 20 cm3 destilované vody. Organické fáze se sloučí a promyjí 20 cm3 nasyceného roztoku sirnatanu sodného a 20 cm3 destilova né vody. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa).
Získá se 0,100 g žlutého oleje, který se přečistí preparativní chromatografií na silikagelové desce o tlouštce 2 mm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 0,048 g (2R,3S)~ 4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-methoxybenzoyloxy)-9oxo-1 beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terč.bu toxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílé sněhové pěny, přičemž tento produkt má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,14 (s, 3H: -CH3 16rctol7) ;
1,24 (s, 3H: -CK3 lónebol?) ; 1,37 [s, 9H: -C(Cfí3)3] ; 1,72 (s, 1H: -Ofí v 1) ; 1,78 (s, 3H: -CH3 19) ; l,75ažl,90 [mt, 1H: >(CH)-fí 6]; 1,87 (s, 3H: -Cfí3 18) ; 2,28 (d,l=9 Hz, 2H: -Cfí2-14) ; 2,40 (s, 3H: -COCH3) ; 2,61 [mt, 1H: >(CH)-fí6] ; 3,32 (d, 1=4.5 Hz, 1H: -Ofí v 2') ; 3,89 (s, 3H: -OCfí3) ; 3,92 (d, 1=7 Hz, 1H: -fí 3) ; 4,20 [d. !=S Hz, 1H: >(CH)-fí 20] ; 4,21 (s šir., 1H: -Ofí v 10) ; 4,23 (mt, 1H: -fí 7) ; 4,33 (d, 1=3 Hz, 1H: >(CH)-fí20]; 4,63 (mt, 1H: -fí 2') ; 4,95 (d šir. , 1=10 Hz, 1H: -fí 5) ; 5,21 (s šir. , 1H: -fí 10) ; 5,27 (d šir. , 1=10 Hz. 1H: -fí 3j ; 5.43 (d. 1=10 Hz, 1H: -CONfí-) ; 5,67 (d, 1=7 Hz, 1H: -fí 2) ; 6,23 (t, J=9 Hz, 1H: -fí 13) ; 6,98 (d, 1=3,5 Hz, 2H: -fíarorratirté vartho sk.piny-OCHj) ; 7,25až7,45 (mt, 5H:
'^6^5 V 3’ 8·θθ (d, 1=3,5 Hz, 2H: -fí arcracické v msta skririy-OCH^.
- 41 Příklad 8
Postupuje se stejně jako v příkladu 6 za použití vhodných výchozích látek, přičemž se získá (2R,4S,5R)-4a-acetoxy5beta,20-epoxy-2a-(4-fluorbenzoyloxy)-1beta-hydroxy-1Obetamethoxyacetoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfay1-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1, 3-oxazo lidin-5-karboxylát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
0,60 (q, J=7,5 Hz, 6H: -Cfí2ethyl) ; 0,94 (t, J=7,5 Hz, 9H: -0¾ ethyl) ; 1,08 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,18 (s, 3H: -CH3 16náxi7) ; 1,19 (s, 3H: -0¾ 16n=bol7) ; 1,65 (s, 3H: -0¾ 19) ; 1,68 (s, 3H: -CH3 1S) ; 1.71 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,86 (mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -000¾) ; 2,09 a 2,18 (2 dd, J=16 a: 9 Hz, lHkaž# -CH2-14) ; 2,48 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H; -00¾) ; 3,72 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,81 (s, 3H: Ar-OCH3) : 4,09 [d, J=3 Hz, 1H: >(CH)-H20] ; 4,16 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,19 [d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,57 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 2‘) ; 4,85 (d sir. , J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,43 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 3') ; 5,60 (d, J=7 Hz, 1H; -H 2) ; 6,06 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,39 (s šir.. 1H: -H 5') ; 6,43 (s, 1H; -fí 10); 6,92 [d, J=7,5 Hz, 2H: -C6H5 v 5’(-H 3 a -H 5)] ; 7,13 (t, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatické v artbo k -F) ; 7,30až 7,45 [mt, 7H:
**6^5 V 3 a *^6^5 v 5'(-H 2a -H 6)3; 8,03 (d, J=8,5 Hz, 2H: -Haromatické v irefca k -Fj.
Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se získá (2R,3S)-4alfa-acetoxy-1beta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-fluorbenzoyloxy)-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,15 (s, 3H; -0¾ I6n=fcri7) ; 1,27 (s. 3H: -0¾ 16neb°17) ; 1,35 [s, 9H: -0(0¾)^ ; 1,70 (s. 3H: -0¾ 19) ; 1,37 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,89 (mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,27 a 2,33 (2dd, J=17 a 9 Hz, 1H každý : -CH2- 14) ; 2,40 (s, 3H: -COCHý ; 2,5S (mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,33 (mf šir. . 1H: -OH v 2') ; 3,53 (s, 3H: -OCH3) : 3.31 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,17 (d. J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,26 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,29 (d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,42 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,66 (s šir. 1H: -H 2’) ; 4,96 (dd, J=10 a 1.5 Hz, 1H: -H 5) ; 5,27 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H 3’) ; 5,37 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,66 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,25 (t šir. . J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,39 (s, 1H: -H 10) ; 7,19 (t, J=S,5 Hz, 2H: -H aroratirké v ortto k -F) ; 7,30 až7,45 (mt, 5H: -CgH- v 3’) ; 8,13 (dd, J=8,5 et 6 Hz, 2H: -Haroratické v mstak -F).
Příklad 9
Postupuje se jako v příkladu 7, přičemž se získá (2R,4S) 4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-fluorbenzoyloxy)-9oxo-1 beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MZz, CDClj, delta v ppm)
1,14 (s, 3H: -CH3 16nebd7) ; 1,26 (s, 3H: -CH3 16n=bol7) ; 1,37 (s, 9H: -CÍCH^Í ; 1,63 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,77 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,86 (mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -CH3 18) ; 2.28 (d, J=9 Hz, 2H: -CH2- 14) ; 2,39 (s, 3H: -COCH3) ; 2,60 (mt. 1H: >(CH)-H 6] ; 3,33 (mf, 1H: -OH v 2‘) ; 3.92 (d, J=7 Hz, 1H: -fí 3) ; 4,19 [d, J=3 Hz, 1H: >(CH)-fí 20] ; 4,21 (sšir. , 1H: -OH v 10) ; 4,24 (mt, 1H: -fí7) : 4,31 (d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,64 (s šir. , 1H: -fí 2') ; 4,96 (dd, J=10 a 1,5 Hz, 1H: -fí 5) ; 5,21 (s, 1H: -fí 10) ; 5,27 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -fí 3') ; 5,43 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d,
J=7 Hz. 1H: -H 2) ; 6,24 (t. J=9 Hz, 1H: -fí 13) ; 7,19 (t, J=8,5 Hz, 2H: -fí aromatické v crtho k -F) ; 7,25až7,45 (mt. 5H:-C^H- v 3j ; 8,12 (dd, J=8,5 a 6 Hz, 2H: -fí aromatické v msta k -F).
Příklad 10
Postupuje se jako v příkladu 6 za použití vhodných výchozích látek, přičemž se získá (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-5beta,20epoxy-2alfa-(4-trifluormethy1benzoyloxy)-1beta-hydroxy-1Obetamethoxyacetoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfayl-3-terč.butoxykarbonyl-2- ( 4-met hoxy fenyl) -4-fenyl-1 , 3-oxazolidin-5-karboxylát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
0,60 (q, J=7,5 Hz, 6H: -Cfí2ethyl) ; 0,96 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 ethyl) ; 1,09 (s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,18 (s, 3H:
-Cfí3 16rebol7) ; 1,20 (s, 3H: -CH3 16nefaol7) ; 1,64 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,66 (s, 3H:
-CH3 19) ; 1,68 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1.90 (s, 3H: -COCH3) ; 2,11 a 2,19 (2 dd, J=15 a 9 Hz, lHkažy : -CHy 14) ; 2,50 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCHý ; 3,73 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s, 3H: Ar-OCH3) ; 4,10 [d, J=3 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,17 (ab limit.:, J=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,20 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -H ; 7) ; 4,58 (d, J=5 Hz, 1H: -H 2’) ; 4,36 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -fí 5) ; 5,45 (d, J=5 Hz, ; 1H: -H 3') ; 5,63 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,05 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s šir.
1H: -H 5’) ; 6,45 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=7,5 Hz, 2H: -C6H5 v 5’(-H 3 et -H 5)] ;
= 7,35až7,45 [mt, 7H: -C^H- v 3’a -CgH- v 5’(-H 2 a -fí 6)] ; 7,76 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H araratíd® v orttó k -CFý ; 3,14 (d, J=3,5 Hz, 2H: -H aroratidé v netek CFj).
Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se získá ( 2R, 4S )-4alfa-acetoxy-1 beta, 7beta-dihydroxy-5beta, 20-epoxy2alfa-(4-trifluormethylbenzoyloxy)-1Obeta-methoxyacetoxy-9oxo-11 -taxen-1 3alf a-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-2-hydroxy4-fenylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,16 (s, 3H: -CH3 16nebd7) ;
1,2S (s, 3H: -CH3 16retol7) ; 1,32 [s, 9H: -CtCHj^] ; 1.70 (s. 3H: -CH3 19) ; 1,8532 1,95 [mt, IH: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s. 3H: -CH3 18) ; 2,31 (ab limit. a&ojsro, JxlS 39 Hz, 2H: -CH^- 14) ; 2,42 (s, 3H: -COCHj) ! 2,58 (mt, IH: >(CH)- H_6) ;
3,20323,60 (mt rcet. IH: -OH v 2') ; 3.52 (s, 3H: -OCH3) : 3.84 (d, J=7 Hz, IH: -H 3) ; 4.18 (d, J=8 Hz, IH: >(CH)-H 20) ; 4,26 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH^O-): 4-2S W. J=3 Hz, 1H: >(CH)-H 20) ; 4.43 (dd, J=ll a 7 Hz, IH: H 7);
4.68 (s šir.. IH: -H 2') ; 4,96 (dšir. , J=10 Hz. IH: -H 5) ; 5.30 (d šir. , J=10 Hz, IH: -H 3') : 5,42 (d, J=10 Hz. IH: -CONH-) ; 5,67 (d, J=7 Hz. IH: -H 2) ; 6.23 (t, J=9 Hz, IH: -H 13) ; 6.40 (s. IH: -H 10) ; 7,30až7,45 (mt, 5H: -C6H5 v 3') ; 7,79 (d. J=8,5 Hz, 2H: -H srcrratické v crťho k -CFg) ; 8,24 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H araistírké v nefca k -CFg).
Příklad 11
Postupuje se jako v příkladu 7, přičemž se získá (2R,4S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-trifluormethyl benzoyloxy)-9-oxo-1 beta,7beta,10beta-trihydroxy-11-taxen13alfa-yl-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-trifluormethylbenzoyloxy)-9-oxo-1 beta,7beta,10beta-trihydroxy-11-taxen 13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylprpionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
1,14 (s, 3H: -CH3 lónetol?) ;
1,26 (s. 3H: -CH3 16rebol7) ; 1.34 (s. 9H: -C(CH3)3] : 1.79 (s, 3H: -CH3 19) ; l,80ažl,95 [mt, IH: >(CH)-H 6] ; 1,89 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,28 (mt, 2H: -CH2-14) ; 2,42 (s, 3H: -COCH3) : 2,61 [mt’ 1H: >(CH) H 6] : 3·32 (mf> 1H: '°-V : 3’95 (d, J=7 Hz. IH: -H 3) ; 4,10až4.35 (mřxcet. ,1H: -OH. v 10) ; 4,19 [d, J=3 Hz,
IH: >(CH)-H 20] ; 4,25 (mt, IH: -H 7) ; 4,29 (d, J=8 Hz, IH: >(CH)-H 20] ; 4,66 (s šir. , IH: -H 2’) ; 4,96 (dšir. , J=10 Hz, IH: -H 5) ; 5,21 (s, IH: -H 10) ; 5,30 (d šir. , J=10 Hz, IH: -H 3*) ; 5,41 (d, J=10 Hz, IH: -CONfí-) ; 5,68 (d, J=7 Hz, IH:
-H 2) ; 6,27 (mt, IH: -fí 13) ; 7,30až7,45 (mt, 5H: -C6H5 v. 3') ; 7,80 (d, J=3,5
Hz, 2H: -H araratické vartho k -CFg) ; 8,20 (d, J=8,5 Hz, 2H: -fí araratické v nefca k-CFg).
- 45 Příklad 12
Postupuje se jako v příkladu 6 za použití vhodných výchozích látek, přičemž se získá (2R,4S,5R)-4aifa-acetoxy5beta, 20-epoxy-2alfa- ( 2-£luorbenzovloxy) -1 beta-hydroxy-10beta methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11 -taxen-1 3alfayl-3-terc. butoxykarbonyl-2- ( 4-methoxyfenyl) -4-fenyl-1, 3-oxazo lidin-5-karboxylát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
0,60 (q, 1=7.5 Hz, 6K: -C^ethyí) ; 0,94 (c, 1=7.5 Hz, 9H: -CHg ethyl) ; 1,10 [s, 9K: -CíCHýg] ; 1,19 (s, 3H: -CH3 16 a -CH317) ; 1,68 (s, 3H: -CH·, 19) ; 1,69 (s, 3H: -CH3 13) ; 1,74 (s, IH: -OH. V 1) ; 1,81 (s, 3H: -COC&,) ; 1,36 [mt, IH: >{CK)-H 6] ; 2,17 a 2,22 (2 dd, J=15 a 9 Hz, IH teářz : -(¾. U) ; 2,48 (mt, IH: >(CH)-H6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,71 (d, J=7 Hz, IH: -H 3) ; 3,82 (s, 3H: Ar-OCHý ; 4,10 až 4,25 (mt,
4H: -OCOCH2O- a -(¾. 20) ; 4,42 (dd, J-ll a 7 Hz. IH: -H 7) ; 4,58 (d, J=5 Hz,
IH: -H 2') ; 4,86 (d šir. J=10 Hz, IH: -H 5) ; 5,45 (s šir, IH: -H 3') ; 5,67 (d.
J=7 Hz, IH: -H 2) ; 6,08 (t, J=9 Hz, IH: -H 13) ; 6,40 (svehti šir.. IH: -H5') ; 6,45 (s, IH: -H 10) ; 6,92 [d, 1=7.5 Hz, 2H: -CgHg v 5’(-H 3 a -H 5)] ; 7,16 (mt, IH: -C6H5 v 2 (-H 3)] ; 7,28 [t, J=S,5 Hz, IH: -CgHg v 2 (-H 5)] ; 7,35až7.45 [mt,
7H: -CÓH- v 3' a -C^ v 5’(-H 2 a - H 6)] ; 7,58 [mt, IH: -CÓH5 v 2 (-H 4)] ;
7,96 [dd, J=S,5 a. 8 Hz, IH: -CgHg v 2 (-H 6)]
Postupuje se jako v příkladu 6, přičemž se získá (2R,4S)-4alfa-acetoxy-1 beta,7beta-dihydroxy-5beta, 20-epoxy2alfa-( 2-f luorbenzoyloxy)-! Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-1 1taxen-13alfa-y 1-3-terč .butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
- 46 1,16 (s, 3H: -Cfí3 16reboL7) ;
1.26 (s. 3H: -Cfí3 16n±oi7) ; 1,40 (s. 9H: -C(Cfí3)3] ; 1,72 (s, 3H: -Cfí3 19) ; 1,88 (s. 3H: -Cfí3 13) ; 1,92 [mt. 1H: >(CH)-H 6] ; 2,32 (s, 3H: -COCfíj) ; 2,33 (mt, 2H: -Cfí9-Í4) ; 2.5ó [mt, 1H: >(CH)-fí 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCfí3) ; 3.79 (d. J=7 Hz, 1H: -fí 3) ; 4.26 (ab limit., J=17 Hz, 2H: -OCOCfí2O-) ; 4,28 [ab limitJ=8 Hz, 2H: -Cfír 201 : 4,40 (dd, J=lla 7 Hz, 1H: -fí 7) ; 4,61 (sšir. , 1H: -fí 2') ; 4,95 (d šir.“ J=LO Hz, 1H: -fí 5) ; 5,24 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -fí 3') ; 5,47 (d, J=10 Hz, 1H: -CONfí-) ; 5,70 (d, J=7 Hz, 1H: -fí 2) ; 6,19 (t šir., J=9 Hz, 1H: -fí 13) ; 6,38 (s, 1K: -fí 10) ; 7,20 [dd, J=10,5 v 8,5 Hz, 1H: -CÓH- v 2 (-H 3)] ; 7,28 [t, J=8,5 Hz, 1K: -C6H5 v 2 (-fí 5)] ; 7,30až7,45 (mt, 5H: -(½¾ v 3') ; 7,60 [mt, 1H: -C6H5 v 2 (-fí 4)] ; 8,03 [dd, J=3,5 a8 Hz, 1H: -C6H5 v 2 (-fí 6)].
Příklad 13
Postupuje se jako v příkladu 7, přičemž se získá (2R,4S) 4alfa-acetoxy-5beta,2Q-epoxy-2alfa-(2-fluorbenzoyloxy)-9-oxo1beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,13 (s, 3H: -Cfí3 16rctol7) ;
1,24 (s, 3H: -Cfí3 16rebd7) ; 1,38 (s, 9H: -C(Cfí3)3l ; 1,73 (s. 1H: -Ofí v 1) ; 1,78 (s, 3H: -Cfí3 19) ; 1,84 (s, 3H: -Cfí3 18) ; 1,85 [mt. 1H: >(CH)-fí 6] ; 2,30 (mt, 2H: -Cfí7- 14) ; 2,30 (s, 3H: -COCfíý ; 2,58 [mt, 1H: >(CH)-fí 6] ; 3,43 (d, J=5,5 Hz, 1H: -Ofí v 2*) ; 3,90 (d, J=7 Hz, 1H: -fí 3) ; 4,23 (s šir., 1H: -Ofí v 10) ; 4,23 (mt, 1H: -fí 7) ; 4,28 (ab limit., J=9 Hz. 2H: -Cfí2- 20) ; 4,60 (s šir. , 1H: -fí 2') ; 4,94 (dd, J=10 a 1,5 Hz, 1H: -fí5); 5,21 (s, 1H: -fí 10); 5,25 (d šir. . J=10 Hz, 1H: -fí 3’) ; 5,49 (d, J=10 Hz, 1H: -CONfí-) ; 5,70 (d, J=7 Hz, 1H: -fí 2) ; 6,19 (t, J=9
Hz, iH: -fí 13) ; 7,20 (dd, J=10.5 a 8,5 Hz. 1H: -C6H- v 2 (-fí 3)] ; 7,29 [t, J=S,5 Hz. 1H: -CóH5 v 2 (-fí 5)] ; de 7,30až7,45 (mt, 5H: -C6H5 v 3’) ; 7,59 [mt, 1H: -C6H5 v 2 (-fí 4)] ; 8,03 (dd, J=8,5 a 8 Hz, 1H: -CÓH- v 2 (-fí 6)].
Příklad 14
Postupuje se stejně jako v příkladu 6 za použití vhodných výchozích látek, přičemž se získá (2R,4S,5R)-4alfa-aceto xy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-terč.butylbenzoyloxy)-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-1I-taxen- 13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
0,60 (q, 1=7,5 Hz, 6H: -CH2ethyl) ; 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 9H: -CHg ethyl) ; 1,10 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,18 (s, 3H: -CHg lónebol?) ; 1,21 (s, 3H: -CHg 16n±ol7) ; 1,38 [s, 9H: Ar-C(CH3)3] ; 1,66 (s,
3H: -CH3 19) ; 1,63 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,70 (s, 3H: -CH3 13) ; 1,87 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -COCHý ; 2,13 a 2,20 (2 dd, 1=16 et 9 Hz, lHk-á# : -CH2- 14) ; 2,49 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,73 (d, 1=7 Hz, 1H:
-H 3) ; 3,32 (s, 3H: Ar-OCíty ; 4,12 [d, 1=3,5 Hz, 1H: >CH)-H 20] ; 4,15 (ab limit., 1= 16 Hz, 2H: -OCOCH2O-); 4,27 [d, 1=3,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20]; 4,44 (dd, J=ll a 6.5 Hz, 1H: -H 7) ; 4,53 (d, 1=5 Hz, 1H: -fí 2') ; 4,37 (d šir. , J=10 Hz, 1H:
' Ή 5); 5,44 (d, 1=5 Hz, 1H: -H 3’) ; 5,63 (d, 1=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,06 (t, 1=9 Hz, 1H:
-fí 13) ; 6,33 (s, 1H: -H 5’) ; 6,44 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, 1=8,5 Hz, 2H: -CÓHS v 5’(-H 3 a -H 5)]; 7,35až7,45 [mt, 7H: -C.Hg v 3’ et -CÓH5 v 5’(-H 2 a -fí 6)];
7,49 [d, 1=3,5 Hz, 2H: -H aroratické v ortto k . -C(CH3)33 ; 7,97 [d, 1= 8,5 Hz,
2H: -H atotatírké vmetá. k -C(CH3)3],
Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se získá (2R,3S)-4alfa-acetoxy-1 beta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-terč.butylbenzoyloxy)-10beta-methoxyacetoxy-9oxo-11 -taxen-13alfa-yl-3-terc .butoxykarbonylamino-2-hydroxy3-fenylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
- 48 1,15 (s, 3H: -CH3 lónečol“) ;
1,23 (s, 3H: -CH3 16^*»17) ; 1,35 [s, 18H: -C(CH3)3] : l.~0 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,75 (s, 1H: -OH v 1) ; 1.38 (s, 3H: -CHj ÍS) ; 1,90 (mt, 1H: >(CH)-H6] ; 2,28 a 2,37 (2dd, J=16 a 9 Hz, ÍH^ŽV : -CH2* H) : 2,36 (d. J=3,5 Hz, 1H: -OH v 7) ;
2,41 (s. 3H: -COCH3) : 2,58 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,34 (d, J=5 Hz, 1H: -OH v 2'); 3,54 (s. 3H: -OCH3) ; 3,82 (d, J= 7 Hz. 1H: -H3) ; 4,19 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,28 (ab limit-. J=16 Hz, 2H: -OCOCH9O-) ; 4,36 [d, J= 8,5 Hz, 1H: >(CH)-H
20] ; 4,43 (mt, 1H: -H 7) ; 4,63 (d šir.J=5 Hz, 1H: -H 2’) ; 4,97 (d šir. . J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,28 (dšir. . J=10 Hz. 1H: -H 3’) ; 5,38 (d, J= 10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,69 (d, J= 7 Hz, 1H: -H 2) ; 6.25 (t, J= 9 Hz, 1H: -H13) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; a 7,30až7,45 (mt, 5H: -C6H5 v 3j ; 7,52 [d, J=8,5 Hz, 2H: -Harcnatické v crtho k -0((^3)3] : 8,05 [d, J=3,5 Hz, 2H: -H aroratické vrreta k -C(CH3)3]·
Příklad 15
Postupuje se stejně jako v příkladu 7, přičemž se zís ká (2R,3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-terc.butylbenzoyloxy-9-éxo-1 beta,7beta,10beta-trihydroxy-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropio nát, mající následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,14 (s. 3H: -CH3 16rebol7) ;
1,25 (s. 3H: -CH3 16reb°17) ; 1,37 [s, 18 H: -C(CH3)3] ; 1.72 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,77 (s. 3H: -CH3 19) ; 1,85 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,86 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,28 (ab limit., J= 16 a 9 Hz, 2H: -CH2- 14) ; 2,42 (s, 3H: -COCH3) 1 2,60 [mt, 1H: >(CH)-H 61 ; 3,38 (d. J= 5,5 Hz, 1H: -OH v 2j ; 3,92 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,20 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s šir., 1H: -OH v 10) ; 4,25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,36 [d, J=3 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,64 (mt, 1H: -H 2') ; 4,96 (dšir. . J= 10 Hz. 1H: -H 5) ; 5,22 (sšir. , 1H: -H 10) ; 5,28 (d šir., J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,46 (d. J—10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,68 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,23 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ;
7,30až7,45 (mt, 5H: -C^H^ v 3j ; 7,52 [d, J=8 Hz, 2H: -H aromatická v ortho k -C(CH3)3] I 8,04 [d, J=8 Hz, 2H: -H aroratické v rreta k -C(CH3)3]·
Příklad 16
Postupuje se stejně jako v příkladu 6 za použití vhodných výchozích látek, přičemž se získá (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-nitrobenzoyloxy)-lbeta-hydroxy-10, beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3 oxazolidin-5-karboxylát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
( 400 MHz, CDCl-j, delta v ppm)
0,59 (q, J=7,5 Hz, 6H: -CH2éthyl) ; 0,93 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 ethyl) ; 1,07 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,17 (s, 3H:
-CH. 16n±ol7) ; 1,19 (s, 3H: -Cfí3 lónábol?) ; 1,64 (s, 6H: -CH3 19 a CH3 18) ;
1,83 [mc, IH: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -COCH3) ; 2,07a 2.18 (2 dd, J= 16 a 9 Hz, IHJežáz ; -CH2- 14) 2,49 [mt, IH: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,72 (d, J= 7 Hz, IH: -H 3) ; 3,82 (s. 3H: Ar-OCHý ; 4,06 [d, J=8,5 Hz, IH: >(CH)-H 20] ; 4,16 (ab limit·., J=16 Hz, 2H: -OCOCP^O-) ; 4,16 [d, J=8,5 Hz, IH: >(CH)-H
20]; 4,41 (dd, J=11 a 7 Hz, IH: -fí 7) ; 4.5S (d, J=6 Hz, IH: -H 2j ; 4,86 (d šír.
J=10 Hz, IH: -H 5) ; 5,43 (mf, IH: -H 3j ; 5,61 (d, J=7 Hz, IH: -JH 2) ; 6,03 (t šír.
J=9 Hz, IH: -H 13) ; 6,40 (mf, IH: -H 5j ; 6,43 (s, IH: -H 10) ; 6,92 [d, J=3,5 Hz,
211: -CóH5 v 5'(-H 3 a -H 5)]; 7,41 [d, J=8,5 Hz, 2H: -C^H- v 5’ (-H 2 et -fí 6)] ;
7,42 (mc, 5H: -C^H--v 3j ; 8,18 (d, J=S,5 Hz, 2H: -£[ acoratičké v wt?» k -NO2) : 3,32 (d, J—3,5 Hz, 2H: -H araratdcké v ortho k -NO2).
Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se získá (2R,3S)-4alfa-acetoxy-1 beta, 7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-nitrobenzoyloxy)-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3f e.nylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl3, delta v ppm)
1,15 (s, 3H: -CHj 16rečol7) ;
1,25 (s, 3H: -CH3 16n=tol7) ; 1,35 [s, 9 H: -CÍCHýj] ; 1,67 (s, 1H: -OH v i) ; 1,78 (s, 3H: -ΟΗβ 19) ; 1,87 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -C&, 18) ; 2,28 a
2.34 (2 dd, J=16 a 9 Hz, 1H kaš# -CH2- 14) ; 2,30 (d, J=2 Hz, 1H: -OH v 7) ;
2,43 (s, 3H: -COCHj) ; 2,62 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (mt, 1H: -OH v 2') ; 3,96 (d,J=7 Hz. 1H: -H 3); 4,20 [d, J= 3,5 Hz, 1H: >(CH)-H20] ; 4,23 (s šir., 1H: -OH v 10) ; 4,25 (mt. 1H: -H 7) ; 4,26 [d, J=3,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,63 (mt, 1H: -H 2‘) ; 4,96 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,22 (sšir. , 1H: -H 10) ; 5,31 (d šir. , J=10 Hz. 1H: -H 3') ; 5,41 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,69 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ;
6.27 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,30až 7,50 (mt, 5H: -CÓH5 v . 3’) ; 8,30 (d, J=8,5
Hz, 2H: -H aromatické v msta k -NO2); 8,38 (d, J= 8,5 Hz, 2H: -Hararaticks vocttok' -NO2),
Příklad 17
Postupuje se stejně jako v příkladu 7, přičemž se získá (2R,3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-nitrobenzoyloxy)-9-oxo-1 beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-11-taxen-13alfa3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fanylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magneticko rezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl2/ delta v ppm)
1,15 (s, 3H: -CH3 lónebzl”) ;
1,25 (s, 3H: -CHj 16nefaol7) ; 1,35 [s, 9 H: -C(CH3)3] : 1.67 (s, 1H: -OH v 1) ;
1,78 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,87 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -Cfí3 18) ; 2,28 a
2.34 (2 dd, J—16 a 9 Hz, 1H každý : -CH2- 14) : 2,30 (d. J=2 Hz, 1H: -OH v 7) ;
2,43 (s, 3H: -COCHý ; 2.62 (mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (mr, 1H: -OH v 2') ; 3,96 (d. J=7 Hz, 1H; -H 3) ; 4.20 (d, J=8,5 Hz, 1H; >(CH)-H 20] ; 4,23 (s šir., 1H: -OH v 10) ; 4,25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,26 [d, J=8,5 Hz, 1H: >CH)-H 20] ; 4,68 (mt, 1H: -H 2‘) ; 4,96 (d šir. . J=10 Hz, 1H; -H 5) ; 5,22 (s šir. . 1H: -H 10) ; 5.31 (dšir. , J=l0 Hz, 1H: -H 3') ; 5,41 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) : 5.69 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ;
6,27 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,30až7,50 (mt, 5H: -C6H5 v 3') ; 8,30 (d, J=S,5
Hz, 2H: -H aromatické v meta k -NO2) ’, 8,38 (d, J=S,5 Hz, 2H: -H araiatické v ortho k .-NO2)·
- 51 Příklad 18
Postupuje se stejně jako v příkladu 6 za použití vhodných výchozích látek, přičemž se získá (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-ethylbenzoyloxy)-1beta-hydroxy10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen1šalfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl1,3-oxazolidin-5-karboxylát, který má následující charakteristi ky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
( 400 MHz, CDCl-j, delta v ppm)
0,58 (q, J=7,5 Hz, 6H: -CH2ethyl) ; 0,93 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 ethyl) ; 1,07 [s, 9H: -C(Cfí3)3] ; 1,17 (s, 3H:
-CH3 16 n±o 17) ; 1,19 (s, 3H: -CH3 16 rcto 17) ; 1,29 (t, J=7,5 Hz. 3H: Ar-CH2-CH3) ; 1,65 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,67 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,70 (s, 1H: -Ofí v 1) ; 1,83 [mt, 1H: >(CH)-fí 6] ; 1,84 (s, 3H: -COCH3) ; 2,09 a 2,18 (2 dd, J=16 a 9 Hz, lH*aay : -Cfí2- 14) ; 2,48 [mt, 1H: >(CH)-fí 6] ; 2,74 (t, J=7,5 Hz, 2H: Ar-CH2- ethyl) ; 3,51 (s, 3H: -OCfí3) ; 3,70 (d, J=7 Hz, 1H: -fí 3) ; 3,82 (s, 3H: Ar-OCH3) ; 4,09 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,17 (ab limit·., J=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,25 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-fí 20] ; 4,42 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -fí 7) ; 4,57 (d, J=5 Hz, 1H: -fí 2') ; 4,86 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -fí 5) ; 5,41 (mf, 1H:
-H 3 j ; 5,61 (d, J=7 Hz, 1H: -fí 2) ; 6,06 (t šir. -, J=9 Hz, 1H: -fí 13) ; 6,39 (mf, 1H:
-fí □') ; 6,44 (s, 1H: -fí 10) ; 6,92 [d, J=S,5 Hz, 2H: -C^ v 5*(-fí 3 et -fí 5)] ; 7,30 (d, J= 8 Hz, 2H: -fí aroiatické v ortho k etřylu ) ; 7,40 [d, J=8,5 Hz, 2H: -C^H^ en 5' (-fí 2 et -fí 6)] ; 7,41 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 7,95 (d, J=8 Hz, 2H: -fí arorstická v msta k ethylu).
Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se získá (2R,3S)-4alfa-acetoxy-1 beta,7beta-dihydroxy-5beta, 20-epoxy-2al fa- (4-ethylbenzovloxy)-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3~fenylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl3, delta v ppm)
1,16 (s, 3H: -CH-, lónefaclT) ;
1,26 (s, 3H: -Cfí3 16nebol7) ; 1.28 (t, J=7,5 Hz. 3H: -Cfí3 ethyl) ; 1,35 [s, 9H: -C(CH3)3]: 1.70 (s, 3H: -Cfí3 19) ; 1,76 (s. 1H: -OH en 1) ; 1,83 (s, 3H; -Cfí3 18) ; 1.90 [mt. 1H: >(CH)-fí 6] ; 2,30 (ab limit.. J=16a 9 Hz, 2H: -Cfí2- 14) ; 2,38 (d.
J=4,5 Hz, IH: -OH v 7) ; 2,41 (s. 3H: -COCfí-j) : 2,53 (mt, 1H: >(CH)-fí 6] ; 2,74 (q, J=7,5 Hz, 2H: ArCfío- ethyl) ; 3,35 (d, J=4 Hz, 1H: -OH v 2') ; 3.53 (s, 3H: -OCfí-,) : 3,80 (d, J=7 Hz“. 1H: -H3) ; 4.18 (d. J=3,5 Hz. 1H: >(CH)-fí 20] ; 4,26 (ab limit·, J=16 Hz, 2H: -OCOCfí2O-) : 4,34 [d, J=S,5 Hz, 1H: >(CH)-fí 20]; 4,43(mt, 1H: -H 7) ; 4.64 (mt, IH: -fí 2') ; 4,96 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -fí 5) ; 5,27 (dšir. , J=10 Hz, IH: -H 3') ; 5,39 (d. J=10 Hz, IH: -CONfí-) : 5.67 (d, J=7 Hz, IH: -fí 2) ;
6,24 (t. J=9 Hz, IH: -fí 13) ; 6,40 (s. IH:·· -fí 10) ; 7,34 (d, J= 8Hz, 2H: -fí acorstické v arthok ethylu ) ; :7,30až7,45 (mt, 5H: -C^H- v 3j ; 8,03 (d, J=8 Hz, 2H: -H araiatické v msta k ethylu).
Příklad 19
Postupuje se stejně jako v příkladu Ί, přičemž se získá (2R,3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-ethylbenzoyloxy-9-oxo-1 beta,7beta,1Obeta-trihiydroxy-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,14 (s, 3H: -Cfí3 lórebol?) ;
1,26 (s, 3H: -CH3 lónstol?) ; 1,28 (t. J=7,5 Hz, 3H: -Cfí3 ethyl) ; 1,38 (s, 9 H: -C(CH3)3]; 1.70 (s, IH: -OH v. 1) ; 1,78 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,85 (mt. IH: >(CH)-fí 6] ; 1,86 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,28 (ab limit... J=l6a 9 Hz, 2H; -Cfí2-14) : 2,38 (s,
3H: -COCH3) : 2,60 [mt, IH: >(CH)-fí 6] ; 2,73 (q, J=,5 Hz, 2H; ArCH2* ethyl) ;
3,35 (mf. IH: -OH v 2j ; 3,91 (d, J=7 Hz, IH: -fí 3) ; 4,20 [d, J=S.5 Hz, IH: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s šir. . IH: -OH v 10) ; 4,25 (mt. IH: -fí 7) ; 4,34 (d, J=S,5 Hz, IH: >(CH)-fí 20] ; 4,64 (mt, IH: -fí 2j ; 4,96 (dar. , J=10 Hz, 1H: -H5) ; 5,21 (s šir. . IH: -fí 10) ; 5,27 (d šir. , J=l0 Hz, IH: -fí 3j ; 5,45 (d, J=10 Hz, IH: -CONH-) ; 5,67 (d, J=7 Hz, IH: -fí 2) ; 6,22 (t, J=9 Hz, IH: -fí 13) ; 7,33 (d, J= 8,5 Hz, 2H: -fí aroratické vcrtho k ethylu j ; de 7,30 7.45 (mt, 5H: -C^H- v 3j ;
8,03 (d, J=3,5 Hz, 2H: -fí aromatické v nsta k ethylu).
- 53 Příklad 20
Postupuje se stejně jako v příkladu 6 za použití vhodných výchozích látek, přičemž se získá (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-pentafluorbenzoyloxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen- 13alfa-yl-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát, který má následující charak teristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
0,57 (q, J=8 Hz, 6H: -Cfí2ěíhyl) ; 0,92 (t, J=S Hz, 9H: -CH^ethyl) ; 1,07 [s, 9H: -CÍCH·,)^] ; 1,16 (s, 3H: -Cfí3 lčn±ol7) ; 1,19 (s, 3H: -Cfí3 16n=faol7) ; 1,54 (s, 1H: -Ofí v. 1) ; 1,67 (s, 9H: -Cfí. 19, -Cfí3 18 a -COCH3) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,05 a 2,19 (2 dd, J=16 a 9 Hz, 1H težgý : -Cfí2- 14) ; 2,48 [mt, 1H: >CH)-fí 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCfí,) ; 3,6S (d, J=7 Hz, 1H: -fí 3) ; 3,82 (s, 3H: Ar-OCfí3) : 4,16 (ab limit., J= 16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,18 (ab limit.. J=S Hz, 2H: -Cfí9- 20) ; 4,33 (dd, J=ll a 6,5 Hz, 1H: -H7) ; 4.56 (d, J=5,5 Hz, 1H: -fí 2') ; 4,82 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H5) ; 5,40 (mf, 1H: -fí 3') ; 5,62 (d, J=7 Hz, 1H: -fí 2) ; 6,07 (t šir. , J=9 Hz, 1H: -fí 13) ; 6,37 (mf, 1H: -fí 5') ; 6,43 (s, 1H: -fílO) ; 6,92 [d, J=S,5 Hz, 2H: -C.Hg v 5’(-fí 3 a -fí 5)] ; 7,35až7,45 [mt, 7H: -C^ en 3' a -C^ v 5'(-fí 2 a -fí 6)].
Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se zís ká (2R,3S)-4alfa-acetoxy-1 beta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-pentafluorbenzoyloxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl-j, delta' v ppm)
1,14 (s, 3H: -Cfí3 lónebol 7) ;
1,27 (s, 3H: -Cfí3 16nebol7) ; 1,42 [s, 9H: -C(Cfí3)3J ; 1,68 (s, 1H: -Ofí v 1) ; 1,72 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,35 (s, 3H: -Cfí3 18) ; 1,91 [mt, 1H: >(CH)-fí 6] ; 2,20 ís. 3H:
- 54 -COCH-O ; 2.23 a 2.35 (2dd, J= 16 a 9 Hz. 1H každý : -CH2- 14) : 2,38 (d, J=4 Hz, 1H: -OH v 7) ; 2,57 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,39 (d. J=4 Hz. 1H: -OH v 2’) ; 3.53 (s, 3H: -00¾) : 3,78 (d. J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,27 (ab limit.. J=16 Hz, 2H: -OCOCH9O-) ; 4,30 (ab limit., J=S,5 Hz, 2H: -CH2- 20) ; 4,39 (mt, 1H: -H ) ; 4,57 (mt, 1H: -H 2') ; 4,94 (dšir. , J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,19 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H3’) ; 5,35 (d, J=10 Hz. 1H: -CONH-) I 5,68 (d, J=7 Hz. 1H: -H 2) ; 6,16 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,38 (s. 1H: -H10); 7,30až7,45 (mt, 5H: -CgHg v 3’).
Příklad 21
Postupuje se stejně jako v příkladu 7, přičemž se získá (2R,3S)-4alfa-acetoxy-5beta, 20-epoxy-2alfa-pentaf luorbenzoyloxy-9-oxo-1 beta, 7beta, 10beta-trihydroxy-11 -taven-13alf ayl-3-tarc. butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,12 (s, 3H: -0¾ lónefaol?) ;
’CH2· 14) ; 2,58 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,88 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,15až4,30 (mf, 1H: -OH v 10) ; 4,22 (mt, 1H: -H 7) ; 4,30 (ab limit., J=8,5 Hz, 2H: -CH220) ; 4,55 (mt, 1H: -H 2') ; 4,93 (d šir. . J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,19 (d šir. , J=10
Hz, 1H: -H 3') ; 5,20 (s šir. . 1H: -H 10) ; 5,45 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5.68 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,15 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,30až 7,45 (mt, 5H: -CgH- v
3’).
Příklad 22
Postupuje se stejně jako v příkladu 6 za použití vhodných výchozích látek, přičemž se získá (2R,4S,5R)-2alfa,4alfa diacetoxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy55
9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2- (4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát, který má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
0,59 (q, J=7,5 Hz, 6H: -0¾. eihyl) ; 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H: -0¾ ethyl) ; 1,09 (s, 9H: -0(0¾^] ; 1,14 (s, 3H: -0¾ I6rebol7) ; 1,16 (s, 3H: -0¾ 16eóo17) ; 1,58 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,60 (s, 3H: -0¾ 19) ; 1,66 (s, 3H: -0¾ 18) ; 1,82 (s, 3H: -000¾ v 4) ; 1,85 [mt, 1H: >{CH)-H 6] ; 1,95 [dd, J=16 9 Hz, 1H: >(CH)-H 14] ; 2,03 (s, 3H: -000¾ v 2);
2,18 [dd, J=16 a 9 Hz, 1H: >(CH)-H14] ; 2,47 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,51 (s, 3H; -00¾); 3,60 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,81 (s, 3H: Ar-0Cfí3) ; 4,13 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -0C0CH20-) ; 4,15 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,40 [d, J= 8Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,40 (mt, 1H: -H 7) ; 4,53 (d, J=5 Hz, 1H: -H 2’) ; 4,86 (dšir. , J=10 Hz, 1H: -fí 5) ; 5,35 (d, J=7 Hz, 1H: -fí 2) ; 5,46 (d, J=5 Hz, 1H: -H 3j ; 5,99 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,37 (s, 1H: -fí 5j ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=3,5 Hz, 2H: -C6H5 v 5'(-H 3 a -H 5)] ; 7,30až 7,50 (mt, 5H; -CgHj v 3’) ; 7,40 [d, J=S,5
Hz, 2H: -C6H5 v 5’ (-H 2 a -H 6)].
Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se získá (2R,3S)-2alfa,4alfa-diacetoxy-1beta,7beta-dihydroxy5beta,20-epoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,10 (s, 3H: -CHjISrebol? ;
1,24 (s, 3H: -0¾ 16rebol7) ; 1,43 [s, 9H: -0(0¾)^ ; 1,65 (s, 3H: -0¾ 19) ; 1,85 (s. 3H; -0¾ 18) ; 1,90 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,13 (s, 3H; -000¾ v 2) ; 2,23 (mt, 1H: >(CH)-H 14] ; 2,26 (s, 3H; -000¾) ; 2,36 [mt. 2H: -OH v 7a >(CH)-H 14] ; 2,58 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (d, J=5,5 Hz, 1H; -OH v 2j ; 3,53 (s, 3H; -00¾) ; 3,90 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,22 [d, J= 8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,25 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,39 (mt, 1H: -H 7) ; 4,50 [d, J= 8,5 Hz,
1H: >(CH)-H20] ; 4,57 (dd, J= 5,5 a 2 Hz, 1H: -H 2j ; 4,96 (dšir. , J=10 Hz, 1H:
- 56 -Η 5) ; 5,20 (d šir. . J=10 Hz, 1H: -fí 3') ; 5,37 (d, 1=10 Hz. IK: -CONfí-) ; 5,41 (d,
J=7 Hz. 1H: -fí 2) ; 6,15 (t, J=9 Hz. 1H: -fíl3) ; 6,37 (5. 1H: -fí 10) ; 7,30až7,45 (mt, 5H:-C^H- v 3').
Příklad 23
Postupuje se jako v příkladu 7, přičemž se získá (2R,3S)2alfa, 4alfa-diacetoxy-1 beta,7beta,10beta-trihydroxy-5beta,20epoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát, který má následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
- spectre de R.M.N.: (400 MHz ; CDCÍ3 ; δ en ppm) : 0,59 (q, 1=7,5 Hz, 6H: -Cfí7ethyl) ; 0.92 (t, J=7,5 Hz, 9H: -Cfí3 ethyl) ; 1,09 [s, 9H: -C(Cfí3)3] ; 1,14 (s, 3H:
-Cfí3 lónebol?) ; 1,16 (s, 3H: -Cfí3 látíool?) ; 1,53 (s, 1H: -Ofí v 1) ; 1,60 (s, 3H:
-Cfí3 19) ; 1,66 (s, 3H: -Cfí3 18) ; 1,32 (s, 3H: -COCfí3 v 4) ; 1,85 [mt, 1H: >(CH)-fí 6]; 1,95 [dd, J=ló a 9 Hz, 1H: >(CH)-fí 14] ; 2,03 (s, 3H: -COCfí3 v 2);
2,18 [dd, J=16 a 9 Hz, 1H: >(CH)-fíl4] ; 2,47 [mt, 1H: >(CH)-fí 6] ; 3,51 (s, 3H:
-OCfí3); 3,60 (d, J=7 Hz, 1H: -fí 3) ; 3,81 (s, 3H: Ar-OCfí3) ; 4,13 (ab limit, J=16 Hz, 2H: -OCOCfí2O-) ; 4,15 [d, J=3 Hz, 1H: >(CH)-fí 20] ; 4,40 [d, J=S Hz, 1H:
>(CH)-fí 20] ; 4,40 (mt, 1H: -fí 7) ; 4,53 (d, J=5 Hz, 1H: -fí 2j ; 4,86 (d šir. , J-10 Hz. 1H: -fí 5) ; 5,35 (d. J=7 Hz, 1K: -fí 2) ; 5,46 (d, J=5 Hz, 1H: -fí 3') ; 5,99 (t, J=
Hz, 1H: -fí 13) ; 6,37 (s, 1H: -fí 5j ; 6,40 (s, 1H: -fí 10) ; 6,92 [d, J=3,5 Hz, 2H:
-C6H5 v 5'(-fí 3 a -fí 5)] ; · 7,30až7,50 (mt, 5H: -C^H- v 3') ; 7,40 [d, J=S,5
Hz, 2H: -C6H5 v 5’ (-fí 2 a -fí 6)].
Nové sloučeniny podle vynálezu mající obecný vzorec I mají významný inhibiční účinek na abnormální buněčnou proliferací a terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocných, kteří trpí patologickými stavy doprovázející takovou abnormální buněčnou proliferací. Tyto patologiclé stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferací maligních a nemá57 ligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, zahrnujících například svalové, kostní nebo kloubní tkáně, kůži, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatické nebo renální systémy, mléčné nebo krevní buňky, játra, zažívací ústrojí, slinivku a štítnou a nadledvinkovou žlázu. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu, rakovinu mozku, rakovinu prostaty, rakovinu tračníku, rakovinu žaludku, rakovinu ledvin nebo rakovinu varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu nemoc, melanomy, myelomy multiplex, chronické lymfocytové leukémie, a akutní nebo chronické granulocytové lymfomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidiv uvedených patologických stavů nebo pro léčení těchto patologických stavů.
Tyto produkty mohou být nemocnému podány v různých formách přizpůsobených zvolenému typu podání, přičemž výhodným typem podání je v daném případě perorální podání. Parenterální podání zahrnuje intravenózní podání, intraperitoneální podání, intramuskulární podání nebo subkutání podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální podání nebo intravenózní podání.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostatečném množství přizpůsobeném použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými metodami za použití jedné nebo několika přísad, nosičů nebo pomocných látek, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická rozpouštědla. Výhodně mají kompozice formu vodných roztoků nebo suspenzí a injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační činidla nebo stabilizátory.
Výběr přísad nebo pomocných látek může být diktován rozpustností a chemickými vlastnostmi použité účinné sloučeniny, použitým typem podání a farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální použití se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jako ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Vodné roztoky vyhovuji pro intravenózní podání v případě, že jejich pH je vhodně nastaveno a jejich isotonicita je zajištěna, například dostatečným množstvím chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo nebo libovolným jiným vhodným způsobem, který nepříznivě neovlivňuje vlastnos ti kompozice.
Je samozřejmé, že všechny sloučeniny použité v kompozicích podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné sloučeniny v kompozici je takové, že umožňuje předepsání vhodného dávkování. Výhodně jsou uvedené kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka kompozice obsahuje asi 0,01 až 1000 mg účinné sloučeniny pro podání parenterální cestou.
Léčení za použití sloučenin podle vynálezu může být prováděno současně, s jinou terapií, zahrnující podávání antineopiastických léčiv nebo monoklonálních protilátek, imunologickou terapii nebo radioterapii nebo podávání modifikátorú biologické odezvy. Modifikátory biologické odezvy zahrnují například lymfokiny a cytokiny, jako interleukiny, interferony (alfa, beta nebo gama) a TNF. Další chemoterapeutická činidla, použitelná pro léčení poruch spojených s abnormální buněčnou proliferací, zahrnují například alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamine, cyclophos· phamide, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako carmustine, lomusine, semustine a streptozocine, triazeny, jako dacarbazine, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexate, analoga pyrimidinu, jako fluorouracil a cytarabine, analoga purinů, jako merkaptopurine a thioguanine, přírodní produkty, jako alkaloidy de vinca, jako vinblastine, vincristine a vendesine, epipodofyllotoxiny, jako etoposide a teniposide, antibiotika, jako dactinomycine, daunorubicine, doxorubicine, bleomycine, plicamycine a mitomycine, enzymy, jako L-asparaginá2a, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močiviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazine, adrenokortikoidní supresory, jako mitotane a aminoglutethymide, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednisone > progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megastrolacetát, oestrogeny, jako diethylstilbestrol a ethynilestradiol, antioestrogeny, jako tamoxifene, androgeny, jako testosteronepropionát a fluoxymesterone.
Použitelnými dávkami jsou dávky, které umožňují profylaktické léčení nebo vyvolávají maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky jsou závislé na formě podání, na konkrétně použité účinné sloučenině a na charakteristikách pacienta. Obecně jsou těmito dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné při léčení poruch spojených s abnormální buněčnou proliferací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. (J některých nemocných může být dosaženo rychlé odezvy po podání relativně silných nebo slabých dávek, načež se podávají jen slabé udržovací dávky nebo se již nepodávají dávky žádné. Obecně se na počátku léčení podávají slabé dávky, načež se v případě potřeby podávají dávky čím dál tím silnější až k dosažení optimálního účinku. (J jiných nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky 1- až 8-krát denně, výhodně 1- až 4-krát denně, podle fyziologické potřeby konkrétního nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných je nezbytné použít jen jedno až dvě denní podání.
U člověka se uvedené dávky obecně pohybují mezi 0,01 a 200 mg/kg. Při i.ntraperitoneálním podání se dávky obecně pohybují mezi 0,1 a 100 mg/kg, výhodně mezi 0,5 a 50 mg/kg a ještě specifičtěji mezi 1 a 10 mg/kg. Při intravenózním podání se dávky obecně pohybují mezi 0,1 a 50 mg/kg, výhodně mezi 0,1 a 5 mg/kg a ještě specifičtěji mezi 1 a 2 mg/kg.
Je samozřejmé, že za účelem určení nejvhodnějšího dávkování bude nezbytné vzít v úvahu způsob podání, hmotnost pacienta, jeho obecný zdravotní stav, jeho věk a další faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
Příklad 24
V tomto příkladu je uvedena ilustrativní kompozice podle vynálezu.
mg produktu získaného v příkladu 1 se rozpustí v 1 cm3 produktu Emulphor EL 620 a 1 cn? ethanolu, načež se získaný roztok zředí přidáním 18 cn? fyziologického séra. Kompozice se podává jednohodinovou infuzí zavedením do fyzio logického roztoku.
Claims (13)
1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethyiovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, (betatrimethylsilylethoxy)methylovou skupinu nebo tetrahyaropyranylovou skupinu, a když R4 a tvoří dohromady heterocyklic ký kruh, je tímto kruhem oxazolidinový kruh případně monosub stituovaný nebo gem-disubstituovaný v poloze 2 a G1 znamená trialkylsilylovou skupinu, dialkylarylsilylovou skupinu, alkyldiarylsilylovou skupinu nebo triarylsilylovou skupinu, ve kterých alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a arylovými zbytky jsou výhodně fenylové zbytky a G2 znamená alkoxyacetylovou skupinu.
1) v případě, že R4 znamená atom vodíku, R- má výše uvedený význam, G1 znamená silylovanou skupinu a G2 znamená acetylovou skupinu, potom může být nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provedeno reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s minerální kyselinou zvolenou z množiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu fluorovodíkovou nebo s organickou kyselinou zvolenou z množiny zahrnující kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluormethansulfonovoua kyselinu p-toluensulfonovou použitou samostatně nebo ve směsi, přičemž se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě mezi -10 a 60 °C,
1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující
1 až 8 uhlíkových atomů, alkenvlovou skupinu obsahující
2) v případě, že R^ a R^ tvoří dohromady nasycený neterocyklický kruh obecného vzorce VII
IX (VII) ve kterém R1 má výše uvedený význam, Rg a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu, výhodně fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a R7 znamená atom vodíku, nebo Rg a R7 tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, G1 znamená silylovanou skupinu a G£ znamená acetylovou skupinu, potom nahrazení ochranných skupinu atomy vodíku může být provedeno podle významu obecných substituentů R1, Rg a R7 následujícím způsobem:
a) v případě, že R^ znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a R7, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R7 znamená atom vodíku nebo Rg a R7 dohromady tvoří 4- až 7-členný kruh, potom
X reakce sloučeniny obecného vzorce IV s minerální nebo orcanickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, jakvm je alkohol, vede ke sloučenině obecného vzorce V, která se acyluje za použití sloučeniny obecného vzorce Ví,
b) v případě, že R1 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R^-O-CO-, ve které R2 má výše uvedený význam, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkově atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy a
R7 znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí uvedením do styku sloučeniny obecného vzorce IV s katalytickým nebo stechiometrickým množstvím minerální kyseliny zvolené z množiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu sírovou nebo organické kyseliny zvolené z množiny zahrnující kyselinu octovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluormethansulfonovou a kyselinu p-toluensulfonovou, přičemž tyto kyseliny se použijí samotné nebo ve směsi, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky při teplotě mezi -10 a 60 °C,
c) v případě, že G^ znamená silylovou skupinu, G^ znamená alkoxyacetylovou skupinu a R^ a R^ mají významy uvedené v odstavci 1), potom se nejdříve nahradí ochranné skupiny G] a G^ atomy vodíku, přičemž se toto nahrazení provádí za podmínek popsaných v odstavci 1), načež se nahradí ochranná skupina
G2 atomem vodíku zpracováním v alkalickém prostředí za použití amoniaku a za podmínek, které neatakují zbytek molekuly nebo za použití halogenidu zinečnatého v methanolu,
2. Nové taxoidy podle nároku I obecného vzorce I, ve kterém R a R1 mají mají významy uvedené v nároku 1, arylové skupiny ve významu Ar a R^ znamenají fenylovou nebo alfa- nebo beta-nafty
IV lovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthioskupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupínu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž platí, že alkylové skupiny a alkylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, že alkenvlové skupiny a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo betanaftylová skupina a že obecný substituent R^ nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu, a že heterocyklickě skupiny ve významu Ar a znamenají 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo různých atomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, nitro-skupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karba- v moylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující
2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující
3. Nové taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I,ve kterém RaR, mají významy uvedené v nároku 1, Ar znamená fenylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, 2furylovou skupinu nebo 3-furylovou skupinu nebo 2-thiazolylovou skupinu nebo 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkvlamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu, a obecný substituent R3 zejména znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty , zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonyl amino-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu .
3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu
III obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupirtu, morfolino-skupinu, 1-piperazinvlovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
- arylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že R^ nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu, nebo
- nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 kruhových členů a případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituovány jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy.
3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cvkloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových aromú nebo bicvkloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přiII čemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkyloxvkarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
- fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
- nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 kruhových členů a případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkových atomů, a
znamená
-přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující
4) v případě, že G^ znamená silylovou skupinu, G2 znamená alkoxyacetylovou skupinu a a mají významy uvedené v odstavci 2a), potom se nejdříve nahradí ochranná skupina G1 zpracováním v kyselém prostředí za podmínek, které neatakují zbytek molekuly, načež se případně nahradí ochranná skupina
XI
G2 atomem vodíku za podmínek popsaných v odstavci 3) a potom se získaný produkt obecného vzorce V zpracuje za deprotekčních a acylačních podmínek popsaných v odstavci 2a),
4. Nové taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, acetylovou skupinu nebo methoxyacetylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu, Rj znamená
VI benzoylovou skupinu nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu a znamená 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 4-terc.butylfenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu nebo 4-trifluormethylfenylovou skupinu.
5) v případě, že G^ znamená silylovou skupinu, G2 znamená alkoxyacetylovou skupinu a R4 a Rg mají významy uvedené v odstavci 2b), potom se nejdříve nahradí ochranná skupina G1 zpracováním v kyselém prostředí za podmínek, které neatakují zbytek molekuly, načež se případně nahradí ochranná skupina G2 atomem vodíku za podmínek popsaných v odstavci 3) a potom se získaná sloučenina zpracuje za podmínek popsaných v odstavci 2b) .
5. Způsob přípravy nového taxoidu podle některého z náro ku 1, 2, 3 nebo 4, v y z n fikuje sloučenina obecného a c e n y t i m, ze se esterivzorce II
OK ve kterém Ar a R^ mají významy uvedené v některém z nároků T,2 nebo 3 a buď znamená atom vodíku a R_ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo R^ a společně tvoří 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, G^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G^ znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-fuknce, za použití kyseliny obecného vzorce III
Rg-CO-OH (III) ve kterém R^ má význam definovaný v některém z nároků 1, 2 nebo 3, nebo aktivovaného derivátu této kyseliny, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV νπ ve kterém Ar, R], Rg, R4, R$, G] a G2 mají výše uvedené významy, přičemž nahrazení ochranných skupin Rg v případě, že R4 znamená atom vodíku, nebo R4 a Rg v případě, že R4 a Rg tvoří dohromady 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, G a případně G2 atomy vodíku?vede ke sloučenině obecného vzor ce I a to případně podle významů , R4 a přes sloučeninu obecného vzorce V ve které R má výše uvedený význam, která se acyluje za použití bebzoylchloridu nebo produktu obecného vzorce VI
R2~O-CO-X (VI)
VIII ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom haloge— nu nebo zbytek -0-R2 nebo -O-CO-O-R2.
6. Způsob podle nároku 5,vyznačený tím, že esterifikace sloučeniny obecného vzorce II se provádí reakcí kyseliny obecného vzorce III, výhodně ve formě halogenidu, se sloučeninou obecného vzorce II, která byla předběžně matalována za použití alkylidu alkalického kovu v inertním organickém rozpouštědle, jakým je ether, při teplotě nižší než -50 °C.
7. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že nahrazení ochranných skupin hydroxy-funkcí atomy vodíku se provádí tak, že
8. Sloučenina obecného vzorce II ve kterém Ar a Rj mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a buď R4 znamená atom vodíku a Rg znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo R4 a Rg dohromady tvoří 5- nebo 6členný nasycený heterocyklický kruh, G1 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce.
9. Nová sloučenina podle nároku 8, ve které Ar a R1 mají významy uvedené v nároku 1, 2, 3 nebo 4, přičemž když R4 znamená atom vodíku, Rg výhodně znamená methoxymethylovou skupinu,
XII
10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 8 nebo 9, v y značený tím, že se provede elektrolytická redukce sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterém Ar a R1 mají významy uvedené v nároku 1, 2, 3 nebo 4, R'^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxyfunkce, R^ znamená atom vodíku, G'^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G'2 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, přičemž se redukce provádí v elektrolytu tvořeným kvartérní amoniovou solí rozpustnou v organickém rozpouštědle nebo ve vodně-organické směsi při regulovaném potenciálu.
11 .
Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 8 nebo 9, v y
XIII značený t í m , že se esterifikuje sloučenina obecné ho vzorce XI ve kterém G1 a G2 mají významy uvedené v nároku 8 nebo 9 za použití kyseliny obecného vzorce XII
0-Rs ve kterém Ar, R^, R^ a Rg mají významy uvedené v nároku 8 nebo 9, nebo derivátu této kyseliny, jakým je halogenid, anhydrid nebo směsný anhydrid, v přítomnosti aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, a případně kondenzačního či nidla, jakým je imid, přičemž se esterifikace provádí v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 90 °C.
12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XI, defino váné v nároku 17, vyznačený tím, že se provede elektrolytická redukce sloučeniny obecného vzorce XIII
XIV
HO Y OCOCH.
(XIII) '3 ococ6hs ve kterém a G' 2 mají výše uvedené významy a G'^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce identickou s G'^, přičemž se redukce provádí v elektrolytu tvořeném kvar térní amoniovou solí rozpustnou v organickém rozpouštědle nebo ve vodně-organické směsi při regulovaném potenciálu, načež se případně selektivně nahradí ochranná skupina G'^ atomem vodíku nebo se selektivně chrání hydroxy-funkce v polo ze 7 a 10.
13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 4 v kombinaci s jedním nebo několika farmaceu ticky přijatelnými produkty, které jsou inertní nebo fyziologicky účinné.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9302370A FR2702212B1 (fr) | 1993-03-02 | 1993-03-02 | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ223795A3 true CZ223795A3 (en) | 1995-12-13 |
Family
ID=9444565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952237A CZ223795A3 (en) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5556877A (cs) |
| EP (1) | EP0687259B1 (cs) |
| JP (1) | JP3782443B2 (cs) |
| KR (1) | KR960701034A (cs) |
| AT (1) | ATE151763T1 (cs) |
| AU (1) | AU683449B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ223795A3 (cs) |
| DE (1) | DE69402694T2 (cs) |
| DK (1) | DK0687259T3 (cs) |
| ES (1) | ES2101513T3 (cs) |
| FI (1) | FI954111A0 (cs) |
| FR (1) | FR2702212B1 (cs) |
| GR (1) | GR3023162T3 (cs) |
| NO (1) | NO953452D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ262137A (cs) |
| PL (1) | PL310441A1 (cs) |
| SK (1) | SK107295A3 (cs) |
| WO (1) | WO1994020484A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA941387B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| US5760251A (en) * | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| DE69734060T2 (de) | 1996-05-24 | 2006-06-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
| FR2750989B1 (fr) * | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US20030157187A1 (en) * | 1996-12-02 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| CA2373819A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| CA2368151A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
| CA2368502A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
| AU2003273671A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Phytogen Life Sciences, Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| SV2006002010A (es) | 2004-02-13 | 2006-08-23 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| CA2718567A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| CN102408397B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| EP3316880B1 (en) | 2015-07-01 | 2021-09-01 | The Research Foundation for The State University of New York | Third generation taxoids and use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| CA2130578A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Geewananda P. Gunawardana | Taxol derivatives |
| IL108444A0 (en) * | 1993-01-29 | 1994-04-12 | Univ Florida State | C2 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1993
- 1993-03-02 FR FR9302370A patent/FR2702212B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-28 PL PL94310441A patent/PL310441A1/xx unknown
- 1994-02-28 DK DK94908385.1T patent/DK0687259T3/da active
- 1994-02-28 DE DE69402694T patent/DE69402694T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-28 KR KR1019950703730A patent/KR960701034A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-02-28 ES ES94908385T patent/ES2101513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-28 CZ CZ952237A patent/CZ223795A3/cs unknown
- 1994-02-28 ZA ZA941387A patent/ZA941387B/xx unknown
- 1994-02-28 SK SK1072-95A patent/SK107295A3/sk unknown
- 1994-02-28 NZ NZ262137A patent/NZ262137A/en unknown
- 1994-02-28 JP JP51965294A patent/JP3782443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-28 AT AT94908385T patent/ATE151763T1/de active
- 1994-02-28 AU AU61446/94A patent/AU683449B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-28 WO PCT/FR1994/000222 patent/WO1994020484A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1994-02-28 EP EP94908385A patent/EP0687259B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-02 US US08/204,128 patent/US5556877A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-01 NO NO953452A patent/NO953452D0/no unknown
- 1995-09-01 FI FI954111A patent/FI954111A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-02-27 US US08/607,854 patent/US5654449A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-17 GR GR960402947T patent/GR3023162T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA941387B (en) | 1994-09-29 |
| FR2702212B1 (fr) | 1995-04-07 |
| WO1994020484A1 (fr) | 1994-09-15 |
| NZ262137A (en) | 1997-11-24 |
| FI954111A (fi) | 1995-09-01 |
| DE69402694D1 (de) | 1997-05-22 |
| ATE151763T1 (de) | 1997-05-15 |
| GR3023162T3 (en) | 1997-07-30 |
| FR2702212A1 (fr) | 1994-09-09 |
| EP0687259B1 (fr) | 1997-04-16 |
| NO953452L (no) | 1995-09-01 |
| FI954111A0 (fi) | 1995-09-01 |
| DE69402694T2 (de) | 1997-10-16 |
| SK107295A3 (en) | 1996-06-05 |
| JP3782443B2 (ja) | 2006-06-07 |
| AU683449B2 (en) | 1997-11-13 |
| US5654449A (en) | 1997-08-05 |
| EP0687259A1 (fr) | 1995-12-20 |
| PL310441A1 (en) | 1995-12-11 |
| AU6144694A (en) | 1994-09-26 |
| KR960701034A (ko) | 1996-02-24 |
| US5556877A (en) | 1996-09-17 |
| JPH08509959A (ja) | 1996-10-22 |
| ES2101513T3 (es) | 1997-07-01 |
| DK0687259T3 (da) | 1997-05-26 |
| NO953452D0 (no) | 1995-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ223795A3 (en) | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| DE69604653T2 (de) | Taxol derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen zusammenstellungen | |
| CZ196198A3 (cs) | Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| DE69608680T2 (de) | Taxal derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen | |
| SK49995A3 (en) | Taxane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AP1023A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same. | |
| AU686690B2 (en) | Novel taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| BG62964B1 (bg) | Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| US5840931A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5968931A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5777139A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT73250A (en) | Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| FR2721025A1 (fr) | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| MXPA97002742A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them |