SK107295A3 - Preparation method of taxoides and intermediate products of this method - Google Patents
Preparation method of taxoides and intermediate products of this method Download PDFInfo
- Publication number
- SK107295A3 SK107295A3 SK1072-95A SK107295A SK107295A3 SK 107295 A3 SK107295 A3 SK 107295A3 SK 107295 A SK107295 A SK 107295A SK 107295 A3 SK107295 A3 SK 107295A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- -1 heterocyclyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 34
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 44
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 29
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 27
- 240000003173 Drymaria cordata Species 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 6
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical class Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XTUTVQYWTGXWAG-UHFFFAOYSA-N 3-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C)(C)N(C(=O)OCCCC)C1C1=CC=CC=C1 XTUTVQYWTGXWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+](C)(C)C MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- VAHXMEZCPGHDBJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1C1=CC=CC=C1 VAHXMEZCPGHDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZDPXSPZOLLAQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C)(C)NC1C1=CC=CC=C1 IXZDPXSPZOLLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLSPKYKZPZNOV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(=O)OC(C)(C)C)OC(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)N1 VOLSPKYKZPZNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPUDXWURNYFTLK-UHFFFAOYSA-N 2-triethylsilyloxypropanoic acid Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)C(=O)O BPUDXWURNYFTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- OTQDOXHFVRQOTQ-UHFFFAOYSA-N CCCCON1C(C(OC1(C)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CCCCON1C(C(OC1(C)C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2 OTQDOXHFVRQOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001481828 Glyptocephalus cynoglossus Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003014 ion exchange membrane Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- LSWHZQKSZZGNGO-UHFFFAOYSA-N methanol;tetraethylazanium Chemical compound OC.CC[N+](CC)(CC)CC LSWHZQKSZZGNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical group O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Spôsob prípravy taxoidov a medziproduky tohto spôsobu
Oblasť techniky
Vynález sa týka taxoidov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto taxoidy ako účinnú látku.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú taxoidy všeobecného vzorca I
v ktorom
Ar znamená arylovú skupinu,
R znamená atóm vodíka, acetylovú skupinu alebo alkoxyacety lovú skupinu,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej
R2 znamená
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu l až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupi2 nu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy) cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
- fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
- nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 kruhových členov a prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
R3 znamená
-priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v po3 lohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej kyano-skupinu, karboxylovú skupinu a alkylqxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
- arylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až uhlíkové atómy a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až uhlíkové atómy, pričom platí, že R3 nemôže znamenať nesubstituovanú fenylovú skupinu, alebo
- nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 kruhových členov a prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť pripadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.
Arylové skupiny vo význame všeobecných substituentov Ar a R3 výhodne znamenajú fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbo4 nylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom platí, že alkylové skupiny a alkylové zvyšky iných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, že alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 uhlíkových atómov a že arylovými skupinami sú fenylová alebo alfa- alebo beta-naftylová skupina a že všeobecný substituent R3 nemôže znamenať nesubstituovanú fenylovú skupinu.
až 10 uhlíkových obsahujúcu 1 až 4
Heterocyklické skupiny vo význame všeobecných substituentov Ar a R3 výhodne znamenajú 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rozdielnych atómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu obsahujúcu i až 4 uhlíkové atómy, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aryloxy-skupinu obsahujúcu atómov, amino-skupinu, alkylamino-skupinu uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylamino-skupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje l až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylamino-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlí kové atómy, arylkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov, kyano-skupinu, nitro-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.
Všeobecný substituent Ar znamená najmä fenylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu alebo 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu alebo 3-furylovú skupinu alebo 2-tiazolylovú skupinu alebo 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, a všeobecný substituent R3 znamená najmä fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substi-. tuentmi, zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo
2- tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu,
3- furylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú škupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluórmetylovú skupinu.
Ešte výhodnejšie Ar znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú atómom chlóru, atómom fluóru, alkylovou skupinou (metylovou skupinou), alkoxy-skupinou (metoxy-skupinou), dialkylaroino-skupinou (dimetylamino-skupinou), acylamino-skupinou (acetylamino-skupinou), alkoxykarbonylamino-skupinou (terc.butoxykarbonylamino-skupinou), karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, alebo 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu (etylovú skupinu, terc.butylovú skupinu), alkoxy-skupinu (metoxy-skupinu), nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu.
Obzvlášť zaujímavé sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu a R1 znamená benzoylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu a R3 znamená 2fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, pentafluórfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-nitrofenylovú skupinu, 4-nitrofenylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
Nové taxoidy všeobecného vzorca I sa môžu podľa vynálezu získať esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom Ar a R1 majú vyššie uvedený význam a buď R4 znamená atóm vodíka a Rs znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie alebo R4 a Rs dovedna tvoria 5- alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu, G1 znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G2 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyfunkcie, pri použití kyseliny všeobecného vzorca III * R3-CO-OH (III) v ktorom R3 má vyššie uvedený význam, alebo aktivovaného derivátu tejto kyseliny, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV
v ktorom Ar, R1, R3, R4, Rs, G1 a G2 majú vyššie uvedené významy, pričom nahradenie ochranných skupín Rs v prípade, že R4 znamená atóm vodíka, alebo R4 a Rs v prípade, že R4 a Rs tvoria dovedna 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh, G1 a prípadne G2 atómy vodíka, vedie ku zlúčenine všeobecného vzorca I a to prípadne podľa významov R1, R4 a Rs cez zlúčeninu všeobecného vzorca V
v ktorej R má vyššie uvedený význam, ktorá sa acyluje pri použití benzoylchloridu alebo produktu všeobecného vzorca VI
R2-O-CO-X (VI) v ktorom R2 má vyššie uvedený význam a X znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -0-R2 alebo -O-CO-O-R2.
V prípade, že R4 znamená atóm vodíka, potom Rs výhodne znamená metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, (beta-trimetylsilyletoxy)metylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu. V prípade, že R4 a R5 dovedna tvoria heterocyklickú skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodne oxazolidínový kruh prípadne mono-substituovaný alebo gem-disubstituovaný v polohe 2.
I
V prípade, že G1 a G2 znamenajú ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, potom sú tieto ochranné skupiny obvykle odlišné..· G1 výhodne znamená trialkylsilylovú skupinu, dialkylarylsilylovú skupinu, alkyldiarylsilylovú skupinu alebo triarylsilylo8 vú skupinu, pričom alkylové zvyšky v týchto skupinách výhodne obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovými zvyškami sú výhodne fenylové zvyšky a G2 * výhodne znamená alkoxyacetylovú skupinu, akou je metoxyacetylová skupina.
Esterifikácia zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môže uskutočniť reakciou kyseliny všeobecného vzorca III, výhodne vo forme halogenidu, akým je napríklad chlorid, so zlúčeninou všeobecného vzorca II, ktorá sa predbežne metalovala. Táto metalácia sa všeobecne uskutočňuje s použitím alkylidu alkalického kovu, akým je napríklad butyllítium, pričom sa reakcia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je éter, napríklad tetrahydrofurán, pri teplote nižšej ako 50 °C, výhodne pri teplote blízkej -78 °C. Esterifikácia sa všeobecne uskutočňuje pri rovnakej teplote a v rovnakom rozpúšťadle.
Podľa charakteru ochranných skupín zlúčeniny všeobecného vzorca IV, sa môže jej nahradenie atómami vodíka uskutočniť nasledujúcim spôsobom:
1) v prípade, že R4 znamená atóm vodíka, Rs má vyššie uvedený význam, Gx znamená silylovanú skupinu a G2 znamená acetylovú skupinu, potom sa môže nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočniť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s minerálnou kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fluorovodíkovou) alebo organickou kyselinou (kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou metansulfónovou, kyselinou trifluormetánsulfónovou, kyselinou paratoluénsulfónovou), použitou samostatne alebo v zmesi, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhlovodíky, halogénované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, pri teplote medzi -10 a 60 °C,
2) v prípade, že R4 a Rs tvoria1 dovedna 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh a najmä oxazolidínový kruh všeobecného vzorca VII
(VII) v ktorom R1 má vyššie uvedený význam, Rs a R7, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo aralalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylový zvyšok, výhodne znamená fenylovú skupinu prípadne substi-, tuovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo arylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo Rs znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trihalogénmetylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou, akou je trichlórmetylová skupina, a R7 znamená atóm vodíka, alebo Re A R7 tvoria dovedna s atómom uhlíka, ku ktorému sa viažu, 4- až 7-členný kruh, G1 znamená silylovanú skupinu a G2 znamená acetylovú skupinu, potom nahradenie ochranných skupín atómami vodíka sa môže uskutočniť podľa významu všeobecných substituentov R1, Re a R7 nasledujúcim spôsobom:
a) v prípade, že R1 znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu, Rs a R7, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu (benzylovú skupinu) alebo arylovú skupinu (fenylovú skupinu) alebo Re znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R7 znamená atóm vodíka alebo Re a R7 dovedna tvoria 4- až 7-členný kruh, potom reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s minerálnou alebo organickou kyselinou, prípadne v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, vedie ku zlúčenine všeobecného vzorca V, ktorá sa acyluje s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca VI. Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca IV uvedie do reakcie s kyselinou mravčou pri teplote blízkej 20 °C. Výhodne sa acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca V s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca VI uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej estery, najmä etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, a halogénované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, v prítomnosti minerálnej zásady, akou je hydrogénuhli'čitan sodný, alebo organickej zásady akou je trietylamín. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 50 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C,
b) v prípade, že R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-0-C0-, v ktorej R2 má vyššie uvedený význam, Rs znamená atóm vodíka alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo nie- \ koľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a Rv znamená atóm vodíka, potom sa nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočňuje v prítomnosti minerálnej kyseliny (kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej) alebo organickej kyseliny (kyseliny octovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny trifluórmetánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej), použitej samostatne alebo v zmesi, pričom sa reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky pri teplote medzi -10 a 60 °C, výhodne pri teplote medzi 15 a 30 °C, pričom kyselina sa môže použiť v katalytickom alebo stechiometrickom množstve,
3) v prípade, že G1 znamená silylovanú skupinu, G2 znamená alkoxyacetylovú skupinu a R3 4 a R5 majú významy definované v odstavci 1), potom sa najskôr nahradia ochranné skupiny G1 a R5 atómami vodíka, pričom sa pracuje v kyslých podmienkach opísaných v odstavci 1), načo sa prípadne nahradí ochranná skupina G2 atómom vodíka reakciou v alkalickom prostredí v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, pričom sa reakcia v alkalickom prostredí všeobecne uskutočňuje pôsobením amoniaku vo vodnoalkoholiekom prostredí pri teplote blízkej °C alebo pôsobením halogenidu zinočnatého, akým je bromid alebo jodid zinočnatý, v metanole pri teplote blízkej 20 °C,
4) v prípade, že G1 znamená silylovanú skupinu, G2 znamená alkoxyacetylovú skupinu a R4 a Rs majú významy definované v odstavci 2a), potom sa najskôr nahradí ochranná skupina G1 spracovaním v kyslom prostredí v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, napríklad pri použití kyseliny chlorovodíkovej zriedenej v alkohole, akým je etanol, pri teplote blízkej °C, načo sa prípadne nahradí díka v podmienkach opísaných v ochranná skupina G2 atómom voodstavci 3), a zlúčenina všeobecného vzorca V sa spracuje v deprotekčných a acylačných podmienkach opísaných v odstavci 2a),
5) v prípade, že G1 znamená silylovanú skupinu, G2 známe- \ ná alkoxyacetylovú skupinu a R4 a Rs majú významy definované v odstavci 2a), potom sa najskôr nahradí ochranná skupina G1 spracovaním v kyslom prostredí v podmienkach , ktoré neatakujú zvyšok molekuly, napríklad s použitím kyseliny chlorovodíkovej zriedenej v alkohole, akým je etanol, pri teplote blízkej 0 °C, načo sa prípadne nahradí ochranná skupina G2 atómom vodíka v podmienkach opísaných v odstavci 3) a získaná zlúčenina sa spracuje v podmienkach opísaných v odstavci 2b).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu podía vynálezu získať elektrolytickou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
v ktorom Ar, R1 a R4 majú vyššie uvedené významy, Rs’ znamená·, atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, R4 znamená atóm vodíka, G1' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G21 znamená atóm vodíka, acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, podlá nasledujúcej rovnice:
\ pričom platí, že, ak n sa rovná 2, potom je štiepnym produktom benzaldehyd, a ak n sa rovná 4, je štiepnym produktom benzylalkohol, a prípadnou následnou ochranou hydroxy-funkcií definovaných skupinami -0Rs’, -0-G1-1 a -0-G2' pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Elektrolytická redukcia, pri ktorej sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, sa uskutočňuje v elektrolyzére obsahujúcom nosný katolyt, v ktorom je rozpustená zlúčenina všeobecného vzorca VIII v koncentrácii medzi 0,1 g/1 a koncentráciou zodpovedajúcou nasýtenému roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII v nosnom elektrolyte.
Výhodne sa uvedená redukcia uskutočňuje v elektrolyzére s membránou.
Podľa jedného uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa elektrolytická redukcia uskutočňuje v elektrolyzére, ktorý obsahuje katódu, katódový priestor, separačnú membránu, anódový priestor a anódu, pričom tieto prvky elektrolyzéra majú nasledujúce charakteristiky:
a) katódu tvorí hladina ortuti,
b) katódový priestor obsahuje katolyt, ktorý je tvorený roztokom zlúčeniny všeobecného vzorca VIII v organickom prostredí,
c) separačnú membránu tvorí porézny materiál, akým je doska, plášť alebo rúrka zo sklenej fríty alebo porcelánu, alebo ionexovou membránou, výhodne katexovou membránou,
d) anódový priestor obsahuje anolyt výhodne tvorený rovnakým rozpúšťadlom alebo rovnakou zmesou rozpúšťadiel a rovnakým nosným elektrolytom, aké sa použili v katódovom priestore, a
e) anódu tvorí materiál vodiaci elektrický prúd, pričom povaha tohoto materiálu nie je rozhodujúcim parametrom pri realizácii spôsobu podľa vynálezu.
Všeobecne anódu tvorí materiál vodiaci elektrický prúd, ktorý je neatakovateľný v podmienkach elektrolýzy, pričom taký materiál je napríklad leštená platina v kompaktnej forme alebo na vodivom nosiči, grafit alebo sklený uhlík.
Nosný elektrolyt tvorí kvartérna amóniová soľ, akou je tetrametylamóniumacetát, tetraetylamóniumacetát alebo tetraetylamóniumtetrafluórborát, alebo zmes takých solí vo forme roztoku v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel.
Všeobecne sa používajú rozpúšťadlá, ktoré ľahko prevádzajú do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca VIII a ktoré sú málo odolné, akými sú alkoholy, ako metanol, nitrily, ako acetonitril, alebo amidy, ako dimetylformamid.
Hodnota pH musí byť zlučiteľná so stabilitou substrátu. Prostredie sa musí pufrovať pridaním slabej kyseliny, akou je kyselina octová, k roztoku kvartérnej amónnej soli.
Pri výhodnej realizácii spôsobu sú anóda, katóda a membrána umiestené v paralelných horizontálnych rovinách, pričom katódu tvorí hladina ortuti.
Teplota elektrolyzérového kúpeľa sa všeobecne pohybuje medzi 0 a 30 °C. Výhodne sa táto teplota udržiava pod 20 ec.
Elektrolýza sa uskutočňuje pri regulovanom potenciáli, ktorý môže byť od -1,85 do -2,10 voltu vzhľadom na referenčnú nasýtenú kalomelovú elektródu.
Roztok sa musí odvetrávať prebublávaním inertným plynom, akým je argón, a to po dobu desiatich minút pred začatím elektrolýzy, pričom inertná atmosféra sa udržiava po celú dobu elektrolýzy.
zlúčeniny všeobecného vzorca II, znamená ochrannú skupinu hydroxyochrana hydroxy-funkcií zlúčeniny definovaných skupinami -0-R1' hydroxy-funkcia definovaná skupiZa účelom získania v ktorom Gx, G2 a Rs každý funkcie, sa najskôr urobí všeobecného vzorca VIII, a -0-Rs1, načo sa až chráni nou -0-G2'.
Výhodne sa ochrana hydroxy-funkcií zlúčeniny všeobecného vzorca VIII definovaných skupinami -0-G2-' a -0-Rs' vo forme silylovaného éteru všeobecne robí pôsobením halogénsilanu všeobecného vzorca IX
X-Si(R®)3 (IX) v ktorom X znamená atóm halogénu a všeobecné substituenty Ra, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú trialkylsilylovú skupinu, dialkylarylsilylovú skupinu, alkyldiarylovú skupinu alebo trialkylsilylovú skupinu, v ktorých alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a arylové zvyšky sú výhodne tvorené fenylovými zvyškami.
I
Všeobecne sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IX so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, v ktorom G11, G2' a R5' každý znamená atóm vodíka, uskutočňuje v zásaditom organickom rozpúšťadle, akým je pyridín, alebo v inertnom organickom roz15 púšťadle, akým je dichlórmetán alebo chloroform, v prítomnosti organickej zásady, akou je trietylamín alebo Hunigova zásada alebo pyridín, pri teplote blízkej 20 °C.
Výhodne sa ochrana hydroxy-funkcie zlúčeniny všeobecného vzorca VIII definovanej skupinou -O-G2’ vo forme alkoxyacetylovej skupiny uskutočňuje pôsobením halogenidu kyseliny všeobecného vzorca X
R®—O—CH -CO-Y (X) v ktorom R® znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a Y znamená atóm halogénu, pričom sa pracuje v zásaditom organickom rozpúštadle, akým je pyridín, pri teplote \ blízkej 20 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu podlá vynálezu pripraviť tiež esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI
v ktorom G1 a G2 majú vyššie uvedené významy, s použitím kyseliny všeobecného vzorca XII
R1 .R4
N 0
Ar
OH (XII)
Ô-R5 v ktorom Ar, R1, Rd a Rs majú vyššie uvedené významy, alebo derivátu tejto kyseliny, akým je halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny alebo zmesný anhydrid kyseliny, pričom sa esterifikácia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, akým je toluén, v prítomnosti aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako
4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín, a prípadne kondenzačného činidla, akým je imid, ako dicyklohexylkarbodiimid, pri teplote medzi 0 a 90 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca XI sa môže získať elektrolytickou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
v ktorom G1' a G2’ majú vyššie uvedené významy a G3' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, ktorá je identická s G1', pričom sa redukcia robí v podmienkach, ktoré sú rovnaké ako podmienky opísané pre elektrolytickú .redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.
Pred začatím esterifikácie je prípadne nevyhnutné selektívne nahradiť ochrannú skupinu G31 atómom vodíka alebo selektívne chrániť hydroxy-funkcie v polohe 7 a 10.
V nasledujúcej časti opisu sa vynález detailnejšie opíše s použitím konkrétnych príkladov realizácie vynálezu, pri1 čom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne definovaný formuláciou patentových nárokov.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
K roztoku (4S,5R)-4,10beta-diacetoxy-i,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-oxazolidin-5-karboxylátu v 16 cm3 bezvodného tetrahydrofuránu, udržiavanému pod atmosférou argónu, sa po kvapkách a pri teplote -78 °C pridá 1,6M roztok n-butyllítia v hexáne. Po ukončení tohoto prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 20 minút pri teplote blízkej -78 °C, načo sa k nej pri rovnakej teplote po kvapkách pridá 0,3 cm3 3-fluórbenzoylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C po dobu 3 hodín, teplota sa nechá stúpnuť na teplotu blízku 0 °C a ku zmesi sa pridá 5 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, dvakrát premyje 10 cm3 destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 1,7 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 50 g silikagélu (0,0630,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2,5 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 3 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.
Týmto spôsobom sa získa 0,48 g (4S,5R)-4,lObeta-diacetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluórbenzoyloxy)-l-hydroxy-9-oxo7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl
2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.
í
Roztok 0,48 g (4S,5R)-4,1Obeta-diacetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluórbenzoyloxy)-l-hydroxy-9-oxo-7beta-trietylsilyl oxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v 4,8 cm3 kyseliny mravčej sa mie18 ša po dobu 2,5 hodiny pri teplote blízkej 20 °C, načo sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (0,7 kPa a potom 0,07 kPa) pri teplote 3 0 °C. K zvyšku sa pridá 20 cm3 dichlórmetánu a potom 20 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a reextrahuje 20 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa).
Získa sa 0,33 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 20 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.
Takto sa získa 0,091 g (2R, 3S)-4,10beta-diacetoxy-l,7beta-dihydroxy-5beta, 20-epoxy-2alf a-( 3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-ll taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej snehovej peny.
K roztoku 87 mg (2R,3S)-4,10beta-diacetoxy-l,7beta-dihydroxy-5beta, 20-epoxy-2alfa-( 3-f luórbenzoyloxy) -9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 2,5 cm3 etylacetátu, udržiavanom pod atmosférou argónu, sa pridá 2,5 cm3 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 2,5 cm3 destilovanej vody a potom ešte naraz 0,014 cm3 (14 1) benzoylchloridu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 15 minút pri teplote blízkej 20 °C. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom trikrát reextrahuje 3 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 88 mg produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatografiou na 3 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného v kolóne s priemerom 1 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v ob19 jemovom pomere 98 : 2, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 1,5 cm3. Frakcie 14 až 21 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 80 mg (2R,3S)-4,10beta-diacetoxy-l,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-benzoylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej snehovej peny, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
optická otáčavosť: /alfa/2OD = -45° (c = 1,0, metanol), nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,15 (s, 3H : -CH^ ieaietioi7); 1,25 (s, 3H : -CH^ Í6aiaboi7); 1,69 (s, 3H : -CH^
19) ; 1,30 (s, 3H : -CH3 18) ; 1,89 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 1,94 (s, 1H : -OH 1) ; 2,26 (s, 3K : -COCH3 v 10) ; 2,32 (d, J = 9 Hz, 2H : -CH,- 14) ; 2,37 (s, 3H : -COCK3 v 4) ; 2,53 (d, J = 4 Hz, 1H : -OH 7) ; 2,55 [mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 3,69 (d, J = 5 Hz,
1H : -OH 2')'; 3,80 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 3) ; 4,18 a.4,30 (2d, J = 8 Hz, 1H :
-(CH2)- 20) ; 4,40 (mt, 1H : -H 7) ; 4,78 (dd, J = 5 a 3 Hz, 1H : -H 2') ; 4,96 (dd,
J = 10 3.2 Hz, 1H : -H 5) ; 5,65 (d, J = 7 Hz, 1H : -H- 2) ; 5,77 (dd, J = 9,5a 3 Hz,
1H : -H 3') ; 6,21 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 6,28 (s, 1H : -H 10) ; 7,00 (d, J = 9,5 Hz,
1H : -NHCO-) ; 7,30 á 7,50 [mt, 7H : -C^ v 3', -NHCOCÓH5 (-H 4), -0C0CóH4F (-H 4)3 ; 7.50 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -NHCOCgH^-H 3 et -H 5)3 ; 7,50 [mt, 1H : -OCOC6K4F(-H 5)3 ; 7,63 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -NHCOC6H5'(-H 2 a -H 6)3 ; 7.81 (d šir. , J = 9 Hz, 1H : -OCOC6H4F(-H 2)] ; 7,94 (d, J = 7,5°Hz, 1H : -OCOC6H4F(-H 6)3.
(4S,5R)-4,10beta-Diacetoxy-l,2alfa-dihydroxy-5beta,20epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Uskutoční sa elektrolytická redukcia (4S,5R)-4,lObetadiacetoxy-l-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxy-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v elektrolyzérovon článku, $ nasledujúcimi charakteristikami:
- článok tvorí sklená nádobka s objemom 50 cm3 rozdelená na dva priestory katexovou membránou,
- katódu tvorí hladina ortuti, ktorej užitočný povrch je asi cm2,
- anódu tvorí platinová sieťka,
- referenčnú elektródu tvorí nasýtená kalomelová elektróda.
Do katódového priestoru sa zavedie 50 cm3 roztoku obsahujúceho :
(4S,5R)-4,lObeta-diacetoxyl-hydroxy-2alfa-benzoyloxy- , i
5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta- j trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dkmetyl-4-fenyloxazolidin-5karboxylát metanol tetraetylamóniumacetát doplniť na kyselina octová
2,0 g 50 cm3
0,2 M 0,28 cm3.
Do anódového priestoru sa zavedie asi 10 cm3 roztoku rovnakého zloženia, ktorý však neobsahuje substrát.
Článok sa ponorí do kúpeľa topiaceho sa ľadu. Vnútorná teplota zostane blízka 10 °C. Po odplynení roztoku 10 minútovým prebublávaním prúdom argónu sa potenciál katódy ustanoví na hodnote -2,05 voltu.
Spotreba iónov H* sa kompenzuje pridaním 0,114 cm3 kyseliny octovej, keď prejde 1 faraday/mol substrátu. Pridá sa tiež 0,26 g tetraetylamóniumacetátu1 do anódového priestoru pri každom zvýšení elektrického odporu.
Po priechode 960 coulombov sa elektrolýza preruší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako
5 °C. Zvyšok sa vyberie 50 cm3 vody. Reakčná zmes sa extrahuje 50 cm3 a potom dvakrát 25 cm3 etylacetátu. Organická fáza sa premyje 50 cm3 vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C sa izoluje 1,86 g pevného bieleho produktu, ktorý sa chromatografuje na 100 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 24 mm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 6 cm3.
Frakcie 140 až 220 obsahujúce požadovaný produkt v prečistenej forme sa zlúči a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa). Takto sa získa 0,77 g (4S,5R)-4,1Obeta-diacetoxy1,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxyll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxy-2,2-dimetyl-4-fenyl-oxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.
(4S,5R)-4,10beta-diacetoxy-l-hydroxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylát sa môže pripraviť v podmienkach opísaných v medzinárodnej prihláške PCT WO 9209589.
Príklad 2
K roztoku 0,8 g (4S,5R)-4-acetoxy-l,2alfa-dihydroxy5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4fenyloxazolidin-5-karboxylátu v 10 cm3 bezvodného tetrahydrofuránu, udržiavanému pod atmosférou argónu, sa po kvapkách a pri teplote blízkej -78 °C pridá 0,65 cm3 1,6M roztoku n-butyllítia v hexáne. Po ukončení tohoto prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 30 minút pri teplote blízkej -78 °C, načo sa po kvapkách a pri udržiavaní teploty -78 °C pridá 0,157 cm3 3-fluórbenzoylchloridu. Po ukončení tohoto prídavku sa reakčná zmes mieša pri teplote -78 °C po dobu 3 hodín, načo sa zohreje až na teplotu blízku 0 °C a potom sa k nej pridajú 2 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a reextrahuje trikrát 5 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa a potom 0,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 0,91 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatografiou na 25 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 1,5 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 3 cm3. Frakcie eluátu 35 až 42 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40. °C. Takto sa získa 0,51 g (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy2alfa-( 3-fluórbenzoyloxy)-l-hydroxy-10beta-metoxyacetyloxy-9oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.
K 2 cm3 0,lN etanolického roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 0,1 g (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluórbenzoyloxy)-l-hydroxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu. Získaný roztok sa mieša po dobu 17 hodín pri teplote blízkej 0 °C, načo sa k roztoku pridá 10 cm3 dichlórmetánu a 5 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po rozmiešaní sa organická fáza oddelí dekantáciou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 120 mg produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 3 g silikagélu (0,04-0,063 mm) naplneného do kolóny s priemerom 1 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 1 cm3. Frakcie eluátu 31 až 38 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa a potom 0,07 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 41 mg (4S,5R)-4-acetoxy23
1,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(3-fluórbenzoyloxy)-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2 , 2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.
K roztoku 40 mg (4S,5R)-4-acetoxy-l,7beta-dihydroxy5beta,20-epoxy-2alfa-(3-fluórbenzoyloxy)-lObeta-metoxyacetyloxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-r2,2-dimetyl4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v 1,5 cm3 metanolu sa pridá pri teplote blízkej 20 °C 0,5 cm3 IM vodného roztoku amoniaku. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote blízkej 20 °C, načo sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa a potom 0,7 kPa) pri teplote 20 °C. Zvyšný pevný podiel sa chromatografuje na 1,5 g silikagélu (0,04-0,063 mm) naplneného do kolóny s priemerom 1 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 1 cm3. Frakcie eluátu 62 až 76 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Takto sa získa 12 mg (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy2alfa-(3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-l,7beta,10beta-trihydroxy-lltaxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.
Roztok 12 mg (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(3fluórbenzoyloxy)-9-oxo-l,7beta,10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5karboxylátu v 0,12 cm3 kyseliny mravčej sa mieša po dobu 2,5 hodiny pri teplote blízkej 20 °C, načo sa k tomuto roztoku pridá 10 cm3 dichlórmetánu a 0,5 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a reextrahuje 1 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa a potom 0,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Takto sa získa 10 mg (2R,3S)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy2alfa-(3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-l,7beta,10beta-trihydroxy-H_ taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej snehovej peny.
K roztoku 10 mg (2R,3S)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-l,7beta,lObeta-trihydroxy-li-taxén13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 2 cm3 tetrahydrof uránu, udržiavanému pod atmosférou argónu, sa pri teplote blízkej 20 °C pridá 1,4 cm3 hydrogénuhličitanu sodného a
3,6 mg di-terc.butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 8 hodín pri teplote blízkej 20 °C, načo sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 30 °C. Ku zvyšnému pevnému podielu sa pridajú 2 cm3 dichlórmetánu a 1 cm3 destilovanej vody. Po rozmiešaní sa organická fáza oddelí dekantáciou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí . do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 21 mg produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéle deponovanom na doske (silikagél má hrúbku 1 mm a doska má rozmery 20 x 20 cm) v 10 mg frakcii. Po lokalizácii zóny zodpovedajúcej adsorbovanému požadovanému produktu pomocou ultrafialovej lampy sa táto zóna silikagélu zoškriabe z dosky a zlúčené frakcie silikagélu sa premyjú na sklenej frite desatkrát 2 cm3 dichlórmetánu a päťkrát 1 cm3 metanolu. Filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.
Získajú sa 4 mg (2R,3S)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-l,7beta,10beta-ll-taxén-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej snehovej peny, ktorá má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,15 (s, 3K : -CH3 ieaietoi?); 1.25 (s, 3H : -CH-j leaieboí?),- 1,37 (s, 9H : -C(CH3)3I ; 1J8 (s. 3K : -CH3 19) ; 1,82 (s, 1H : -OH v 1) ; 1,87 (s, 3H : -Cfí3 18) ; 1,87 [mt, 1H : -(CK)-H 6] ; 2,27 (d, J = 9 Kz, 2H : -CH2- 14) ; 2,37 (s, 3H : -COCH3) ; 2,60 [mt, 1H : -(CH)-H ó] ; 3,93 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 3) ; 4,18 (d. J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,23 (mt, 1H : -H ) ; 4,32 [d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20] ; 4,61 (s sir. , 1H : -H 2') ; 4,96 (d sir. , J = 10 Hz, 1H : -H 5) ; 5,21 (s, 1H : -H 10) ;
5,33 (dšir. . J = 10 Kz, 1K : -H 3*) ; 5,41 (d, J = 10 Kz, 1H : -CONH-) ; 5,67 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,21 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 7,30^7,50 [mt, 6H : -CgH- v 3', -OCOC.H/Í-H 4)] ; 7,51 [mt. 1H : -OCOC.H^Ft-H 5)] ; 7,81 [dšir. , J = 9 Hz, 1H : -OCOCÓH,F(-H 2)] ; 7,92 [d, J = 7,5 Hz, 1K : -OCO^H^FGH 6)].
(4S,5R)-4-acetoxy-l,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-10be· ta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa· yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenvloxazolidin-5-karbo xylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Uskutoční sa elektrolytická redukcia (4S,5R)-4-acetoxyl-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.buto xykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v elektrolyzérovom článku, s nasledujúcimi charakteristikami:
- článok tvorí sklená nádobka s obsahom 10 cm3 rozdelená na dva priestory katexovou membránou,
- katódu tvorí hladina ortuti, ktorej užitočný povrch je asi cm2,.
- anódu tvorí platinová sieťka,
- referenčnú elektródu tvorí kalomelová elektróda.
Do katódového priestoru sa zavedie 50 cm3 roztoku obsahujúceho:
(4S,5R)-4-acetoxy-10beta-metoxyacetyloxy-l-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13beta-yl3- terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl4- fenyloxazolidin-5-karboxylát metanol tetraetylamóniumtetrafluórborát tetrabutylamóniumacetát doplniť na kyselina octová
Do anódového priestoru sa zavedie asi roztoku kyseliny chlorovodíkovej v metanole.
0,401 g 27 cm3 , IM
0,02M
0,02M.
cm3 asi 0,2M
Článok sa ponorí do kúpeľa topiaceho sa ľadu. Vnútorná teplota zostáva v blízkosti 7 °C. Po odplynení roztoku 10 minútovým prebublávaním prúdom argónu sa potenciál katódy ustanoví na hodnote -1,9 voltu a potom na -2,0 volty po priechode 150 coulombov.
Keď vzrastie elektrický odpor pridá sa do anódového priestoru 3,8M roztok chlorovodíka v metanole.
Po priechode 450 coulombov sa elektrolýza preruší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku pri vnútornej teplote nižšej ako 35 °C. Zvyšok sa vyberie 25 cm3 a potom 25 cm3 permutovanej vody. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a dvakrát extrahuje 12,5 cm3 etylacetátu. Organická fáza sa premyje 25 cm3 pufru na zásade fosforečnanu sodného, pH 7,4, potom vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C sa izoluje 0,355 g produktu vo forme belavej snehovej peny, ktorý sa chromatografuje na 10 g silikagélu (0,04-0,063 mm) naplneného do kolóny s priemerom 15 mm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 15 cm3. Frakcie eluátu 21 až 25 obsahujúce prečistený požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote nižšej ako 35 °C.
Takto sa získa vo výťažku 55 % 195 mg (4S, 5R) -4-acetoxy-1,2alfa-dihydroxy-5beta, 20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-3-terc.butoxy-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.
(4S, 5R)-4-acetoxy-l-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beťa-trietylsilyloxy-lltaxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylát sa môže získať nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 1,46 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-l,13alfadihydroxy-5beta, 20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-0-oxo-7betatrietylsilyloxy-ll-taxénu v 15 cm3 toluénu sa pridá 0,96 g kyseliny ( 4S , 5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylovej, 0,66 g N, N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,12 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa zahrieva pri miešaní na teplotu 80 °C po dobu 3 hodín, načo sa ochladí až na teplotu 20 °C a naleje do zmesi 50 cm3 dichlórmetánu a 150 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, dvakrát premyje 20 cm3 destilovanej vody, vysuší na sírane horečnatom, prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 2,5 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatografiou na 75 g silikagélu (0,0630,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 3 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 3 cm3. Frakcie eluátu 42 až 59 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa a potom 0,07 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 1,9 g (4S,5R)-4-acetoxy-l-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-l3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu.
Kyselina (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylová sa môže pripraviť postupom opísaným v prihláške PCT WO 9209589.
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1,13alfa-dihydroxy-5beta,20epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-lltaxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
mosférou argónu, sa plote blízkej 5 °C
K roztoku 3,29 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-l,lObeta13alfa-trihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy11-taxénu v 125 cm3 bezvodného pyridínu, udržiavanému pod atpo kvapkách a v priebehu 5 minút pri tepridá 2,71 cm3 metoxyacetylchloridu. Po ukončení tohoto prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 14 hodín pri teplote blízkej 5 °C a potom po dobu 24 hodín pri teplote blízkej 20 °C, načo sa neleje do zmesi 250 cm3 dichlórmetánu a 1000 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, dvakrát premyje 100 cm3 destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C.
Získa sa 4,1 g produktu vo forme béžovo snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 80 g silikagélu (0,0630,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 3 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 2,9 g 4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-1,13alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxénu vo forme bielej snehovej peny.
4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1,lObeta,13alfa-trihydroxy5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén sa môže pripraviť postupom opísaným J.N.Denisom a kol. v J.Am.Chem. Soc., 110, 5917 (1988).
Príklad 3
Uskutoční sa elektrolytická redukcia (2R,3S)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l, 7beta, 10beta-trihydroxy-9oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropionátu (čiže docetaxelu) v elektrolyzérovom článku, s nasledujúcimi charakteristikami:
- článok tvorí sklená nádobka s obsahom 50 cm3 rozdelená na dva priestory katexovou membránou,
- katódu tvorí hladina ortuti, ktorej užitočný povrch je asi cm3 ,
- \
- anódu tvorí platinová sieťka,
- referenčnú elektródu tvorí nasýtená kalomelová elektróda.
Do katódového priestoru sa zavedie 40 cm3 roztoku obsahujúceho:
(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l,7beta,lObeta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonyl-3-fenyl-2hydroxypropionát (obsahuje 73 % 402 mg .
alebo 293 mg čistého docetaxelu) metanol 40 cm3 tetraetylamóniumtetrafluórborát 0,87 g tetraetylamóniumacetát 2,61 g kyselina octová 0,4 cm3.
Do anódového priestoru sa zavedie asi 10 cm3 1% (obj.) vodného roztoku kyseliny sírovej.
Po odplynení roztoku 10 minútovým prebublávaním prúdom argónu sa potenciál katódy ustanoví na -1,85 voltu na začiatku elektrolýzy. Tento potenciál sa postupne znižuje až na -2,02 voltu na konci elektrolýzy.
Po priechode 480 coulombov sa elektrolýza preruší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C. Zvyšok sa vyberie 20 cm3 vody a trikrát extrahuje 20 cm3 dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje 20 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C sa získaný surový produkt chromatografuje na 50 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 24 mm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu obsahujúcej 1,2a potom 3 obj.% metanolu. Frakcie obsahujúce prečistený požadovaný produkt sa zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote nižšej ako 35 °C.
Takto sa získa vo výťažku 53 % 136 mg (2R,3S)-4-acétoxy-5beta,20-epoxy-l,2alfa,7beta,10beta-tetrahydroxy-9-oxo-lltaxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu vo forme bielej snehovej peny.
Takto získaný produkt sa môže acylovať v polohe 2 po uskutočnení ochrany hydroxv-funkciou v polohách 7beta,lObeta a v polohe 2 bočného reťazca.
Príklad 4
Uskutoční sa elektrolytická redukcia (2R,3S)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,10beta-dihydroxy-7alfa-trietylsilyloxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloxypropionátu v elektrolyzérovom článku, s nasledujúcimi charakteristikami:
- článok tvorí sklená nádobka s obsahom 50 cm3 rozdelená katexovou membránou na dva priestory,
I
- katódu tvorí hladina ortuti, ktorej užitočný povrch je asi cm2,
- anódu tvorí platinová sieťka,
- referenčnú elektródu tvorí nasýtená kalomelová elektróda.
Do katódového priestoru sa zavedie 25 cm3 roztoku obsahujúceho :
(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l,lObeta-dihydroxy7alfa-trietylsilyloxy-9-oxo-ll-taxén13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-3-fenyl-2-trietylsilyloxypropionát 500 mg metanol 25 cm3 tetraetylamóniumacetát doplnit na 0,IM kyselina octová ' 0,05 cm3.
Do anódového priestoru sa zavedie asi 25 cm3 rovnakého roztoku, ktorý Však neobsahuje substrát.
Článok sa ponorí do chladiaceho kúpeľa topiaceho sa ľadu. Teplota reakčnej zmesi je blízka 4 °C. Po odplynení roztoku 10 minútovým prebublávaním prúdom argónu sa potenciál katódy ustanoví na hodnote -1,95 voltu na začiatku elektrolýzy.
Po priechode 340 coulombov sa elektrolýza preruší. K získanému roztoku sa pridá 6 objemov nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného zriedeného na 50 %. Roztok sa potom trikrát extrahuje 25 cm3 etylacetátu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C sa získaný surový produkt chromatografuje na 50 g silikagélu naplneného do kolóny s priemerom 20 mm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu pri tlaku 0,4 MPa. Frakcie 12 až 59 obsahujúce prečistený požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote nižšej ako 35 °C.
Takto sa získa vo výťažku 55 % 248 mg (2R,3S)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-l,2alfa,10beta-trihydroxy-7alfa-trietylsilyl oxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-3-fenyl-232 trietylsilyloxypropionátu vo forme bielej snehovej peny.
Takto získaný produkt sa môže acylovať v polohe 2 po uskutočnení ochrany hydroxy-funkcie v polohe lObeta.
Príklad 5
Uskutoční sa elektrolytická redukcia 10-dezacetylbaccatínu III v elektrolyzérovom článku, s nasledujúcimi charakteristikami :
- článok tvorí sklená nádobka s obsahom 100 cm3 rozdelená na dva priestory katexovou membránou,
- katódu tvorí hladina ortuti, ktorej užitočný povrch je asi cm2,
- anódu tvorí platinová sieťka,
- referenčnú elektródu tvorí nasýtená kalomelová elektróda.
Do katódového priestoru sa zavedie 50 cm3 roztoku obsahujúceho :
10-dezacetylbaccatín III 500 mg tetrametylamóniumacetát 0,IM kyselina octová 0,lM metanol 50 cm3.
Do anódového priestoru sa zavedie 10 cm3 O,15M vodného roztoku kyseliny sírovej.
Po odplynení roztoku 10 minútovým prebublávaním prúdom argónu, ktorý sa potom udržiava po celú dobu elektrolýzy, sa potenciál katódy ustanoví na hodnote -1,9 voltu vzhľadom na referenčnú elektródu.
Roztok sa elektrolýzuje po dobu 160 minút, t.z. po dobu nevyhnutnú na priechod 700 coulombov (t. z. 7,7 faraday per mol). Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri teplote 35 ° sa zvyšok vyberie 20 cm3 etylacetátu a 20 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného pufrovaného na pH 7 0,2M vodným roztokom fosforečnanu sodného. Po dekantácii sa vodná fáza extrahuje etylacetátom (každý raz 10 cm3) až do vyčerpania. Po vysušení organickej fázy nad síranom sodným, filtrácii a zahustení do sucha pri zníženom tlaku pri teplote blízkej 35 °C sa získa 370 mg surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60 F 254, Merck) s priemerom 2 cm a -výškou 3 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej najskôr celkom 500 cm3 zmesi metanolu, metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 5 : 47,5 : 47,5, potom celkom 250 cm3 zmesi metanolu, metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 10 : 45 : 45 a nakoniec celkom 250 cm3 zmesi metanolu a etylacetátu v objemovom pomere 10 : 90. Po odparení frakcií eluovaných medzi 50. mililitrom prvého elučného činidla, včítane všetkého druhého elučného činidla a 90 prvými mililitrami posledného elučného činidla a vysušení získaného produktu pri zníženom tlaku (0,27 kPa) sa získa vo výťažku 83 % 337,4 mg 4,10beta-diacetoxy-l,2alfa,7beta,13alfa-tetrahydroxy-5beta,20epoxy-9-oxo-ll-taxénu.
Príklad 6
K roztoku 1,5 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-lbeta,2alfa-di· hydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 20 cm3 tetrahydrofuránu, udržiavanom pri miešaní a pod atmosférou argónu sa postupne pridá pri teplote blízkej -78 °C 2,30 cm3 1,4M roztoku n-butyllítia v hexáne a 510 mg 4-metoxybenzoylchloridu Takto získaný roztok sa mieša po dobu 30 minút, načo sa k nemu pridajú 3 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa privedie na teplotu blízku 20 °C v priebehu jednej hodiny. Získaný roztok sa naleje do zmesi 100 cm3 etylacetátu a 100 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom extrahuje dvakrát cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 cm3 destilovanej vody a potom vysuší nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 2,15 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograf iou na 1,500 g silikagélu (0,0630,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 4 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30 : 70, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 10 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
\
Získa sa 0,760 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxylbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-2alfa-(4-metoxybenzoyloxy)9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxvlátu vo forme bielej snehovej peny, s nasledujúcimi charakteristikami :
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCla, delta v ppm)
0,59 (q, J=7,5 Hz. 6H: -CH2etyl) ; 0,93 (t. J=7,5 Hz, 9H: -CH, etyl) ; 1,10 (s, 9H: -C(CH3),] ; 1,19 (s, 3K: -CH3 I6aieboi7).-1,20 (s. 3H: -CH, isaieboív); 1.67 (s. 3H: -CH3 19) ; 1.70 (s. 3H: -CH, 18) ; 1,73 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -COCH3) ; 2.12 2,20 (2 dd, J=16 a 9 Hz, lHkaäy -CH2-14) ; 2,49 [mt, 1K:
>(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,71 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,83 (s, 3H: Ar-OCH3 v 5j ; 3,89 (s, 3H: Ar-OCH3 en 2) ; 4,10 [d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,18 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH^O-) ; 4,24 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=ll 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,58 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 2j ; 4,86 (dšir. . J=10 Hz. 1H: -H 5) ; 5,43 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 3j ; 5,62 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,07 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6.39 (sšir.., 1H: -H 5j ; 6,44 (s, 1H: -H 10) ; 6,93 [d, J=7,5 Hz, 2H: -C^H, v 5 (-H 3 et -H 5)] ; 6,98 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aroratlcké v orto <4qyri· ry. -OCH3) ; 7,30až7,45 [mt, 7H: -CgH- v 3’ a -CgHj v 5’(-H 2 et -H 6)] ; 7,99 (d, J-8,5 Hz, 2K: -HarraBtkks vitSa ä<tpiry-OCH3).
Roztok 0,750 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxylbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-2alfa-( 4-metoxybenzoyloxy) 9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2- ( 4-metoxyfenyl) -4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 13 cm3 0,IN etanolického roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri teplote blízkej 20 °C po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Surový reakčný produkt sa rozpustí v 100 cm3 dichlórmetánu a 100 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí dekantáciou a potom extrahuje dvakrát 50 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 cm3 destilovanej vody a potom vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa).
Získa sa 1,0 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 1000 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 4 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30 : 70, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 10 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 0,250 g (2R,3S)-4a-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetoxy-2alfa-(4-etoxybenzoyloxy)-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej snehovej peny, pričom získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1.15 (s. 3H: -CH3 16alebol7);
1,27 (s, 3H: -CH3 leaieboí?); 1,36 [s, 9H: -CÍCH^],; 1,69 (s, 3H: -CH3 19) ; l.SOažl.95 [mc, 1K: >(CH)-H6]; 1,87 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,30 (nit, 2H: -CH,-14)';
2,40 (s, 3H: -COCK.) ; 2,55 [mi, 1H: >(CH)-H 6] ; 3.49 (s. 3H: -OCHJ ; 3“,78 (d. J=7 Hz. 1H: -H 3) ; 3,89 (s, 3H: Ar-OCHý ; 4,17 [d, J=3 Hz, 1H:.>(CH)-H 20] ; 4,24 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH,O-) ; 4,31 [d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,64 (s šir.. 1K: -H 2') ; 4,95 (d šir. . J=10 Hz, 1E: -H 5) ; 5,25 (d šir., J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,52 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,64 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,22 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 6,98 (d, J=3,5 Hz, 2E: -Hararazrxé v orto scxiry -OCH3) ; de 7,25až 7,45 (mt, 5H: '^6^5 V 3 ) ’ 8-05 (ú, J=3,5 Hz, 2H: -Haroratické vhed d<uaiiy-OCH3).
Príklad 7
K roztoku 0,200 g (2R,3S)-4alfa-acetoxv-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetoxy-2alfa-(4-metoxybenzoyloxy)-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu v 15 cm3 metanolu, udržiavanom na teplote blízkej 25 °C, sa postupne pridá 1 g 4 molekulárneho sita vo forme prášku a 0,700 g jodidu zinočnatého. Tento roztok sa mieša po dobu 5 hodín, načo sa pridá 10 cm3 destilovanej vody. Reakčná zmes sa prefiltruje a zrazenina sa premyje 5 cm3 etylacetátu a 5 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa oddelí dekantáciou. Vodná fáza sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa), vyberie 20 cm3 etylacetátu a 20 cm3 destilovanej vody. Organické fázy sa zlúčia a premyjú 20 cm3 nasýteného roztoku sírnatanu sodného a 20 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa).
Získa sa 0,100 g žltého oleja ktorý sa prečistí preparatívnou chromatografiou na silikagélovej doske s hrúbkou 2 mm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu. a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Získa sa 0,043 g (2R,3S)· 4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-metoxybenzoyloxy)-9-oxo37 lbeta,7beta,1Obeta-trihydroxy-11-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enylpropionátu vo forme bielej snehovej peny, pričom tento produkt má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCla, delta v ppm)
1,14 (s, 3K: -0¾ 16alebol7); 1,24 (s. 3H: -CH3i6aieboi7); 1,37 [s, 9H: -0(0¾)-jl ; 1,72 (s, 1H; -OH v 1) ; 1,73 (s, 3H: -0¾ 19) ; l,75ažl,90 [m:, 1H: >(CH)-H ó]; 1,37 (s, 3H: -0¾ 13) ; 2,23 (d, 3=9 Hz, 2H: -0¾. 14) ; 2,40 (s, 3H: -000¾) ; 2,61 [mt, 1H: >(CH)-H6j ; 3,32 (d, 3=4,5 Hz, 1H: -OH v. 2j ; 3‘,39 (s, 3H: -00¾) ; 3,92 (d, 3=7 Hz, 1K: -H'3) ; 4,20 [d. 3=3 Hz, 1H:>(CH)-H 20]; 4,21 (s šír. , 1H: -OH v 10) ; 4,23 (mt, 1H: -H 7) ; 4,33 [d, 3=3 Hz, Ifí: >(CH)-H20]; 4,63 (mc, 1H: -H 2’) ; 4,95 (d šir. , 3=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,21 (s šir. , 1H: -H 10) ; 5,27 (d šir. , 3=10 Hz, 1H: -H 3’) ; 5,43 (d, 3=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d, 3=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,23 (t, 3=9 Hz, 1K: -H 13) ; 6,98 (d, 3=3,5 Hz, 2H: -HarzictičÉ v orto skxiny-OCH^ ; 7,25sž7,45 (mc, 5H:
•C^H- v 3j ; 8,08 (d, 3=3,5 Hz, 2H: -H arzraciôé v ciet= skĽony-OCH-ý.
Príklad S
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-5beta,20-epoxy-2a-(4-fluórbenzoyloxy)-lbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCla, delta v ppm)
0,60 (q, J=7,5 Hz, 6H: -C^etyiJi ; 0,94 (t, J—7^ Hz, 9H: -CH-, etyl.) ; 1,08 [s. 9H: -C(CH3)3] ; 1,18 (s, 3H: -CK3 i6aieboi7),-1,19 (s, 3H: -CH3 i6aieboi7); 1,65 (s, 3H: -CH.3 19) ; 1,68 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,71 (s. 1H: -OH en 1) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -COCH.) ; 2,09 a 2,18 (2 dd, J=16 a: 9 Hz, lKfcžtf -CH2-14) ; 2,48 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCHý ; 3,72 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,81 (s, 3H: Ar-OCH.) ; 4,09 [d, J=3 Hz, 1H: >(CK)-H20]'; 4,16 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH^O-) ; 4,19 [d, J=3 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,57 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 2’) ; 4,35 (d šir. , J=l0 Hz, 1H: -H 5) ; 5,43 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 3j ; 5,60 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,06 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,39 (s sir.. 1H: -H 5’) ; 6,43 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=7,5 Hz. 2H: -C^ v 5’(-H 3 a -H
5)] ; 7,13 (t, J=S,5 Hz, 2H: -Haroistirie v orto k -F) ; 7,30až7,45 (mt, 7H:
v 3’ a ‘^5^5 v 5’(-H 2 a -H 6)] ; 8,03 (d, J=S,5 Hz, 2H: -Hacnratidé v héh k .R). \
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R,3S)-4alfa-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa- ( 4—fluórbenzoyloxy)—10beta—metoxyacetoxy—9-oxo—ll-taxén—13— alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCla, delta v ppm) (s, 3K: -CH3 18) ; 1,89 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,27 a 2.33 (2dd, J=17a 9 Hz, 1H každý : -CH2- 14) ; 2,40 (s, 3H: -ΟΟΟΗβ) ; 2,5S [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,33 (mŕ šir. . 1H: -OH v 2j ; 3,53 (s, 3H: -OCH-,) ; 3.81 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,17 (d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,26 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,29 [d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,42 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,66 (s šir.:, 1H: -K 2’) ; 4.96 (dd, J=10 a 1,5 Hz, 1H: -H 5) ; 5,27 (d šir. , J=10 Hz. 1H: -H 3') ; 5,37 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,66 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6.25 (t šir. , J=9 Hz, 1H: -H
13) ; 6,39 (s, 1H: -H 10) ; 7,19 (t, J=3,5 Hz, 2H:,-H aroíHtické v orto k -F) ; 7,30sž7,45 (mt, 5H: -CgHg v 3j ; 8,13 (dd, J=S,5 et 6 Hz, 2H: -Harorstirxé v tiEta. k .p).
Príklad 9
Postupuje sa ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,4S)4alfa-acetoxy-5beta, 20-epoxy-2alf a-( 4-f luórbenzoyloxy) -9-oxolbeta, 7beta, 10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alf a-yl-3-terc .butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,14 (S, 3K: -CH, 16alefaol7);
1,26 (s, 3H: -CH.i6aieboi7); 1,37 [s, 9H: -CtCH·^] ; 1,63 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,77 (s, 3H: -CH. 19) ; 1,86 (mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -CH. 18) ; 2.23 (d, J=9- \
Hz, 2H: -CH9- 14) ; 2,39 (s, 3H: -C0CH3) ; 2,60 (mc, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,33 (mŕ,
1H: -OH v 2j ; 3,92 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,19 (d, J=S Hz. 1H: >(CH)-H 20] ;
4,21 (sšir. , 1K: -OH v 10) ; 4,24 (mt, 1H: -H7) ; 4,31 [d, J=S Hz. 1H: >(CH)-H 20] ; 4,64 (s sir. , 1H: -H 2j ; 4.96 (dd, J=10 a 1,5 Hz. 1H: -H 5) ; 5,21 (s, 1H: -H
10) ; 5,27 (d sir.. J=10 Hz, 1H: -H 3j ; 5,43 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d,
J=7 Hz. LH: -E 2) : 6.24 (t. J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,19 (t, J=8,5 Hz, 2H: -H aruiaĽicré v orto k -F) 7,25až7,45 (mt, 5H: -C^H3 v 3j ; 8,12 (dd, J=8,5
Hz, 2H: -H aroiaidcxé vriete k -F).
Príklad 10
Postupuje sa ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy5beta, 20-epoxv-2alfa-(4-trifluórmetylbenzoyloxy)-lbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietvlsilyloxy-ll-taxén13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
I nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
0,60 (q, 1=7,5 Hz, 6H: -CH2etyi:) ; 0,96 (t, 1=7,5 Hz, 9H: -CH-j etyl) ; 1,09 [s, 9K: -CÍCH^] ; 1,13 (s, 3H: -CH^i6aieboi7j ; 1,20 (s, 3H: -CH^ i6aieboi7); 1,64 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,66 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,63 (s, 3H: -CH3 13) ; 1,36 [mt, 1H: >(CK)-H 6] ; 1,90 (s, 3K: -COCH.) ; 2,11 a 2,19 (2 dd, 1=15 a 9 Hz, lHl-eä# : -CK7- 14) ; 2,50 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH.) ; 3,73 (d, J=7 Hz, 1H:”-H 3) ; 3,32 (s, 3H: Ar-OCH.) ; 4,10 [d, J=3 Hz, 1K: >(CH)-H 20]' ; 4,17 (ab limit.,, 1=16 Hz, 2K: -OCOCH2O-) ; 4,20 [d, 1=8 Hz, lfí: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -H . 7) ; 4,58 (d, 1=5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,36 (dar. , 1=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,45 (d, J=5 Hz,
1H: -H 3’) ; 5,63 (d, 1=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,05 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s sr.
1H: -H 5’) ; 6,45 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, 1=7,5 Kz, 2H: -CgK. v 5’(-H 3 e: -H 5)] ;
: 7,35až7,45 [mt, 7H: -CÓH- v 3’a -C.K- v 5'(-H 2 a -H 6)] ; 7,76 (d, 1=3,5 Hz, 2H: -H aroiatíd® v orto k -CFý ; 3,14 (d, 1=3,5 Hz, 2H: -H szoiadckš v netak £F ). \
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R,4S)-4alfa-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-trifluórmetylbenzoyloxy)-10beta-metoxyacetoxy-9-oxoll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,16 (s, 3H: -CH3 I6alebol7);
1.23 (s, 3H: -CH3 lietom ,· 1,32 [s. 9H: -C(CH3)3] ; 1,70 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,35=21,95 [mt, 1K: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,31 (ab limit. zdvojené 1=13 *9 Hz, 2H: -CKo- 14) ; 2,42 (s, 3H: -COCHj) ; 2,58 (mt, 1H: >(CH)- H_6) ;
3,20323.60 (mt rezt. 1H: -OH v 2j ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,84 (d, J=7 Hz. 1H: -H 3) ; 4,18 (d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20) ; 4,26 (ab limit., 1=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,28 (d, 1=3 Hz, 1H: >(CH)-H 20) ; 4,43 (dd, J=ll a 7 Hz. 1H: H 7);
4,68 (s šír.. 1H: -H 2j ; 4,96 (dšir. ,1=10 Hz. 1H: -H 5) ; 5,30 (d är. .1=10 Hz, 1H: -H 3j ; 5.42 (d, 1=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,28 (t, 1=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 7,30až7.45 (mt, 5H: -CgH- v 3j ; 7,79 (d, 1=3,5 Hz, 2H: -H arotádcé v orto k -CFý ; 8.24 (d, 1=3,5 Hz, 2H: -H arcrľctičE v aea k -CF3).
Príklad 11
Postupuje sa ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,4S)4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-trifluórmetylbenzoyloxy ) -9-oxo-lbeta , 7beta, 10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl-4al· fa-acetoxy-5beta, 20-epoxy-2alf a-( 4-trif luórmetylbenzoyloxy) -9oxo-lbeta, 7beta, 10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alf a-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,14 (s, 3H: -CH^ íeaieboízj;
1,26 (s, 3H: -CH3 leiieboí?)1,34 [s, 9H: -CtCHý-j] ; 1,79 (s, 3H: -CH3 19) ;
l.S0sšl,95 [mt, 1H; >(CH)-H6] ; 1,39 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,28 (mt, 2H: -(¾. 14) ;
2,42 (s, 3H: -COCHý ; 2,61 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (mf, 1H: -OH v 2j ; 3,95 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,lQôž4,35 (mťrczt. ,1H: -0K_v 10) ; 4,19 [d, J=3 Hz,
1H: >(CH)-H 20] ; 4,25 (mt, IH: -H 7) ; 4,29 (d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,66 (s šír. , IH: -H 2j ; 4,96 (dšir. , J=10 Hz, 1H; -K 5) ; 5,21 (s. 1H: -H 10) ; 5,30 (d šír. , J=10 Hz, 1H: -H 3j ; 5,41 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) : 5,68 (d, J=7 Hz, 1H:
13) ; 7,30až7,45 (mt, 5H; -CÄH. v. 3j ; 7.80 (d, J=S,5 o o orto. k -CF3) ; 8,20 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aroratirké
-H 2) ; 6,27 (mt, 1H: -H Hz, 2½ -H aiuiai-ióÉ v v m=z= k-CF ).
Príklad 12
Postupuje sa chodiskových látok, ako v príklade 6 pri použití vhodných výpričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy5-beta,20-epoxy-2alfa-(2-fluórbenzoyloxy)-lbeta-hydroxy-lObeta metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3 terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5 karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
0,60 (q, 1=7,5 Hz, 6K: -CH2etyi) ; 0.94 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 etyiJ : 1,10 [s. 9H: -C(CH.)3] ; 1.19 (s> 3H- . •CH3 16 a -CH317) : 1,63 (s, 3K: -CH3 19) ; 1.69 (s. 3K: -CH. 18) ; 1,74 (s. 1K: -OH_ v 1) ; 1,31 (s, 3H: -COCH.) ; 1,36 (mt, 1E: >(CK)-H 61 ; 2,17 a 2,22 (2 dd, J=15 a 9 Hz, 1H Ježžý ; -CHr 14) ; 2,4S (mt. 1E; >(CH)-HÓ] ; 3,52 (s, 3E: -OCH3) ; 3,71 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s, 3E: A-OCH.) ; 4,10 až 4,25 (nit,
4H: -OCOCH2O- a -CH?- 20) ; 4,42 (dd, 1=11 a '7 Hz, ΙηΛη 7) ; .4,58 (d, 1=5 Hz,
1K: -H 2’) ; 4,Só (d sir. 1=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,45 (s xeiri šic 1H: -H 3’) ; 5,67 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,OS (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s^eŕi šir.. 1H: -H5’) ; 6,45 (s, 1K: -H 10) ; 6,92 (d, J=7,5 Hz, 2H: -C^ v 5’(-H 3 a -H 5)] ; 7,16 [mt, 1H: -C6H5 v 2 (-H 3)] ; 7,28 (t, J=8,5 Hz, 1H: -CgH. v 2 (-H 5)] ; 7,35až7.45 [nit,
7H: -C6K5 v 3‘ a -C^ v 5’(-H 2 a -Hó)] ; 7,53 (mt, 1H: -CgHj v 2 (-H 4)] ; 7,96 (dd, J=3,5 a. 8 Hz, 1H: -C^ v 2 (-H 6)] °
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R,4S)-4alfa-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2al fa-(2-fluórbenzoyloxy)-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:.
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,16 (S. 3H: -CH3· 16alebol7);
1,26 (s, 3H: -CH. i6aieboi7) ; 1,40 [s, 9H: -C(CH.)3] ; 1,72 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,88 (s. 3H: -CH. 13b 1,92 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,32 (s, 3H: -COCH3) ; 2,33 (mt, 2H: -CH?-14) ; 2,56 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH-j) ; 3,79 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4.26 (ab limit-, 1=17 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,28 [ab limit., J=S Hz, 2H: -CH?· 20] ; 4,40 (dd, 1=11 a 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,61 (s šir. , 1H: -H 2’) ; 4,95 (d šir-, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,24 (d šir. . 1=10 Hz, 1H: -H 3‘) ; 5,47 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) .: 5,70 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,19 (t šir. , J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,38 (s, 1H: -H 10) ; 7,20 (dd, 1=10,5 v 8,5 Hz, 1H: -C6H5 v 2 (-H 3)] ; 7,28 [t, J=8,5 Hz, 1H: -CóH5 v 2 (-H 5)] ; 7,30až7,45 (mt, 5H: -CgHc v 3') ; 7,60 [mt, 1H: -CgHg v 2 (-H4)]; 3.03 (dd, J=3.5 a8 Hz. 1H: -CgHj v 2 (-H 6)].
Príklad 13
Postupuje sa ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,4S)4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(2-fluórbenzoyloxy)-9-oxolbeta,7beta,10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,13 (s, 3H: -CH^ 16alebol7);
1.24 (s. 3H: -CH3 isaieboí?)1,38 [s, 9H: -CÍCH^] : 1.73 (s. 1H: -OH v 1) ; 1,78 (s, 3K: -CH3 19) ; 1,84 (s, 3H: -0Ηβ 18) ; 1,85 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,30 (mt, 2H: -CK2- 14) ; 2,30 (s, 3H: -COCHJ ; 2,58 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,43 (d, J=5,5 Hz,
1H: -OH v 2’) ; 3,90 (d, J=7 Hz. 1H: -H 3) ; 4,23 (s šir., 1H: -OH v 10) ; 4,23 (mt, 1H: -H 7) ; 4.23 (ab limit., J=9 Hz, 2H: -CH2- 20) ; 4,60 (s sir. . 1H: -H 2') ; 4,94 (dd, J=L0 a 1.5 Hz, 1H: -H 5) : 5,21 (s. 1H: -H 10) ; 5,25 (d šir. , J=10 Hz, 1H:
-H 3’) ; 5,49 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,70 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,19 (t, J=9
Hz, 1 H: -H 13) ; 7,20 [dd, J=10.5 a 3.5 Hz. 1K: -C6H5 v 2 (-H 3)] ; 7,29 [t, J=S,5 Hz, 1H: -CgH- v 2 (-H 5)] ; de 7,30až7,45 (mt, 5H: -C^H- v 3j ; 7,59 (mt, 1H: -CxH-v 2 (-H4)] ; 8,03 [dd. J=3,5a 8 Hz, 1H: -CgH- v 2 (-H6)].
Príklad 14
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhod ných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfa acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-terc.butylbenzoyloxy)-lbetahydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-lltaxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbony1-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charak teristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCla, delta v ppm)
0,60 (q, 1=7,5 Hz, 6H: -CH^’ etyl) : 0,93 (c, 1= 7,5 Kz, 9K: -CH3 etyl.) ; 1,10 (s, 9H: -CtCH^] ; l,ig (s> 3H; -CH3 i6aieboi7); i,21 (s, 3H: -CH. isaieboi7); 1,38 [s, 9K: Ar-C(CH3)31;1,66 (s. 3K: -CH3 19) ; 1,63 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,70 (s, 3H: -CH. 13) ; 1,37 [cit, 1H:
>(CK)-H 61 ; 1.90 (s, -CH2- 14) ; 2,49 [mc, -H 3~) ; 3,32 (s, 3K:
3H: -COCH.) ; 2,13 a 2,20 (2 dd, 1=16 « 9 Hz, lKkažy 1K: >(CH)-H 61: 3,52 (s. 3H: -OCH.) ; 3,73 (d, 1=7 Hz, 1K: Ar-OCH.) ; 4,12 [d, J=3,5 Hz, 1K: >CH)-H 20] ; 4,15 (ab limit., 1= 16 Hz, 2K: -OCOCK2O-); 4,27 [d, 1=3.5 Hz, 1H: >(CK)-H2Q]; 4,44 (dd, 1=11 a 6.5 Kz, 1H: -H 7) ; 4,53 (q, j=5 Hz, iK: -H 2’) ; 4,37 (d sir. , 1=10 Hz, 1K:
-H 5) ; 5,44 (d, 1=5 Hz, 1H: -H 3') ; 5,63 (d, 1=7 Kz, 1H: -H 2) ; 6,06 (t, 1=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,33 (s, 1H: -H 5') ; 6,44 (s, 1K: -H 10) ; 6,92 (d, 1=34 Hz, 2H: -CgHg v 5’(-H 3 a -H 5)] ; 7,35až7,45 (mc, 7H: -C.K~ v 3' e: -CH. v 5’(-H 2 a -H ó)];
7,49 [d, 1=3,5 Hz, 2H: -H aroiatdcé v orto k . -C(CK.).] ; 7,97 [d, 1= 8,5 Hz, 2K: -H acorahrké 'zrea k -CtCHjJj].
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R,3S)-4alfa-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-terc.butylbenzoyloxy)-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fénylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,15 (s. 3K: -CH3 16alebol7);
1,28 (s. 3H: -CH3 íeaietoi?); 1,35 [s, 13H: -C(CH.).j] ; 1,70 (s. 3H: -CH-j 19) ; 1,75 (s. 1H: -OH v 1) ; 1.33 (s, 3H: -Cn_3 1S) ; 1,90 [mc. 1H: >(CK)-fí 6] ; 2.2S a 2.37 (2dd, J=16 a 9 Hz, ΙΗ^^Ύ : -CH9- 14) ; 2,36 (d, 1=3,5 Hz. 1H: -OH v 7) ;
2,41 (s, 3H: -COCHý ; 2.5S (mc, 1H: >(CH)-K 6]; 3,34 (d. 1=5 Hz. 1H: -OH v 2j; 3,54 (s. 3H: -OCH.) ; 3,82 (d, J= 7 Kz, 1K: -H3) ; 4,19 [d, 1=3,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] : 4,28 (ab limit-. J=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,36 [d. J= 3,5 Hz. 1H: >(CH)-H
20] : 4,43 (mt, 1H: -H 7) ; 4.63 (d šir. 1=5 Hz, 1H: -H 2j ; 4,97 (d šir. . 1=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,23 (dšir. , 1=10 Hz, 1H: -H 3j ; 5,38 (d, 1= 10 Hz, 1H: -CONK-) ; 5,69 (d, J= 7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,25 (t, J= 9 Hz, 1H: -H13) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; a 7,30až7,45 (mt. 5H: -CgH- v 3j ; 7,52 [d, 1=3,5 Hz, 2H: -H arorabrké v orto k -C(CH.)3] ; S,05 [d, 1=3,5 Hz, 2H: -H acaratírxé v tretá k -C(CH3)31·
Príklad 15
Postupuje sa rovnako ako v príklade 7, pričom sa získa (2R, 3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-terc.butylbenzoyloxy)-9-oxo-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl3-terc .butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,14 (s, 3H: -CHn 16alebol7);
1,25 (s, 3H: -CK3 leaieboí?).- 1,37 [s, 18 H: -0(0¾)^ ; 1,72 (s, 1H: -OH v 1) ; . \
1,77 (s. 3H: -CH3 19) ; 1,85 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,86 (s, 3H: -Cl·^ 18) ; 2,2S (ab limiL., J= 16 a 9 Hz, 2H: -CH2- 14) ; 2,42 (s, 3H: -COCH.) ; 2,60 [mt, 1K: >(CH)-H 6] ; 3,3S (d. J= 5,5 Hz, 1H: -OH v 2j ; 3,92 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,20 (d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s šír. , 1H: -OH v 10) ; 4,25 (mt, 1K: -H 7) ;
4,36 (d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,64 (mt, 1H: -H 2’) ; 4,96 (dšir. , J= 10 Hz,
1H: -H 5) ; 5,22 (sšir. , 1H: -H 10) ; 5,28 (d šír., J=l0 Hz, 1H: -H 3j ; 5,46 (d,
J=l0 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,68 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,23 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ;
7,30až7,45 (mt, 5H: -C^H- v 3j ; 7,52 [d, J=8 Hz, 2H: -H arzmric^é v orto k -C(CHn)3] ; 8,04 (d, J=8 Hz, 2H: -H axoratiôÉ v tretá k -ΟίΟΗ^)^].
Príklad 16
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-nitrobenzoyloxy)-ibeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCl3, delta v ppm)
0,59 (q. J=7,5 Hz, 6H: -CH2-. etyl) ; 0,93 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH-j etyl) ; 1.07 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,17 (s, 3H:
-CH. 16alebol7) ; 1,19 (s, 3H: -CH3 I6alebol7); 1,64 (s, 6H: -CH3 19 a CH2 18) ;
1,33 [mt, 1K: >(CH)-H 6] : 1,90 (s. 3H: -COCH3) ; 2,07 a 2.18 (2 dd, J= 16 a 9 Hz, IHksžš/ : -CH2- 14) ; 2,49 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,72 (d, J= 7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s, 3H: Ar-OCH3) ; 4,06 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,16 (ab limit-. J=16 Hz, 2H: -OCOCH?O-) ; 4,16 [d. J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H
20] ; 4,41 (dd, J=Ll a 7 Hz. 1K: -H 7) ; 4,53 (d, J=ó Hz, 1H: -H 2') ; 4,86 (d šir.
J=10 Hz. 1K: -H 5) ; 5.43 (mŕ, 1K: -H 3') ; 5,61 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,03 (t šir.
J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (mŕ, 1H: -H 5’) ; 6,43 (s, 1K: -H 10) ; 6,92 [d, J=S,5 Hz,
211: -CóH5 V 5’(-H 3 a -K 5)] ; 7,41 [d, J=3,5 Hz, 2H: -C^ v 5’ (-H 2 et -H 6)] ;
7,42 (mt, 5H: -C-H--V 3') ; 8,18 (d, J=3,5 Hz, 2H: -H arotatiŕks v neba k oo
-NO?) ; 8,32 (d, J=3,5 Hz, 2H: -H aroiatíckÉ v orto k -NO2).
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R, 3S) -4alf a-acetoxy-lbeta, 7beta-dihydroxy-5beta, 20-epoxy-2alfa-(4-nitrobenzoyloxy)-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén-13alf a-yl-3-terc .butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCla, delta v ppm)
1,15 (s, 3H: -CH. 16a'lefaol7);
1,25 (s, 3H: -CK3 leaieboíi); 1,35 [s. 9 H: -CÍCHý-j] ; 1,67 (s, 1H: -OH v 1) ; 1.78 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,87 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -CH. 18) ; 2,23 a
2,34 (2 dd, J=16 a 9 Hz, 1H každý -CH2- 14) ; 2,30 (d, J=2 Hz, 1H: -OH v 7) ;
2,43 (s, 3H: -COCH3) ; 2,62 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (mr, 1H: -OH v 2') ; 3,96 (d. J=7 Hz. 1H: -H 3) : 4,20 (d, J= 8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s sir., 1H: -OH v 10) ; 4,25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,26 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,63 (mt, 1K: -K 2') ; 4,96 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,22 (s šir. , 1H: -H 10) ; 5,31 (d šir. . J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,41 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5.69 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ;
6,27 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,30až7,50 (mt, 5H: -CgHjV . 3’) ; 3,30 (d, J=3,5
Hz, 2H: -H aroíHtirké v neba k -NO2); 8,38 (d, J= 8.5 Hz, 2H: -Harmacrké v orto k -NO2).
Príklad 17
Postupuje sa rovnako ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-nitrobenzoyloxy)9-oxo-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,15 (s, 3H: -CH. 16alebol7);
—J
1.25 (s. 3H: -CH3 .leaieboí?)1,35 [s, 9 H: -CÍCH.).] ; 1.67 (s. 1H: -OH v 1) ; 1,73 (s. 3H: -CH3 19) ; 1.37 [nit, 1H: >(CH)-H 6] ; 1.90 (s, 3H: -CH. 13) ; 2,28'a'
2.34 (2 dd. J=16 a 9 Hz, 1H kažäý : -CH2- 14) ; 2,30 (d. J=2 Hz, 1H: -OH v 7) ;
2,43 (s, 3H: -COCH-j) ; 2,62 (mt. 1H: >(CH)-H 6] ; 3.32 (mt, 1K: -OH v 2') ; 3,96 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,20 [d. J=3,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s šir., 1H: -OH v 10) ; 4.25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,26 [d, J=S,5 Hz. 1H: >CH)-H 201 : ^,68 (mt, 1H: -H 2‘) ; 4,96 (d šir. . J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5.22 (s šir. . 1K: -H 10) ; 5,31 (dšir. . J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,41 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,69 (d, J=7 Hz. 1H: -H 2) ;
6,27 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,30až7,50 (mt, 5H: -C6H5 v 3') ; 8,30 (d. J=3,5
Hz, 2H: -H aroratickÉ v neta k -NO2) 8,38 (d. J=3,5 Hz, 2H: -H arctaticé vorto k.-NO2).
Príklad 18
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-5beta,2Q-epoxy-2alfa-(4-etylbenzoyloxy)-lbeta-hydroxv10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-n-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-i,3oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCl3, delta v ppm)
0,58 (q, J=7,5 Hz, 6H: -CH2etyi) ; 0,93 (t, J=7,5 Hz, 9H: -0¾ etyl) ; 1,07 [s, 9H: -0(0¾)^ ; 1,17 (s, 3H:
-CH- 16alehoi7)1,19 (s, 3H; -0¾ 16aletool7),- 1,29 (t, 1=7,5 Hz, 3H: Ar-CH9-CH-) ; 1,65 (s, 3K: -0¾ 19) ; 1,67 (s, 3H: -CH- 13) ; 1,70 (s, 1H: -OR v 1) ; 1,83 [mc, 1H: >(CK)-H 6] ; 1,84 (s, 3H: -000¾) ; 2,09 a 2,18 (2 dd, 1=16 a 9 Hz, IK^žý. : -CH9- 14) ; 2,43 [mc, 1H: >(CH)-H ó] ; 2,74 (t, J=7,5 Hz, 2K: Ar-CH?- etyl'); 3,51 (s, 3K; -OCH-) ; 3,70 (d, 1=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,32 (s, 3H: Ar-OCH-) ; 4,09 [d. 1=3 Hz, 1K: >(CH)-H 20] ; 4,17 (ab limit..'J=16 Hz, 2H: -OCOCE20-) ; 4,25 [d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,42 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,57 (d, J=5 Hz, 1H: -H 2’) ; 4,86 (d sir. , 1=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5.41 (mŕ, 1H:
-H 3’) ; 5,61 (d, 1=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,06 (t sir. , 1=9- Hz, 1H: -H 13) ; 6,39 (mŕ, 1H;
-K 5’) ; 6,44 (s, ÍR; -H 10) ; 6,92 [d, 1=3,5 Hz, 2H; -0.¾ v 5’(-H 3 et -H 5)] ; 7,30 (d, 1= 8 Hz, 2H: -H arcnázrké v orto k etylu ) ; 7,40 [d, J=S,5 Hz, 2H; -CÓK5 en 5' (-H 2 e: -H 6)] ; 7,41 (mc, 5H; -C^ en 3j ; 7,95 (d, 1=3 Hz, 2K; -H \ arm atická v íiéH k etylu i|.
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R, 3 S) -4alfa-acetoxy-lbeta, 7beta-dihydroxy-5beta, 20-epoxy-2alf a- (4-etylbenzoyloxy) -10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén13alf a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCl3, delta v ppm)
1,16 (S, 3H: -0¾ 16alebol7) ;
1,26 (s, 3H: -0¾ i6aieboi7); 1,28 (c, 1=7,5 Hz, 3H: -0¾ etyl ) ; 1,35 [s. 9H: -C(CH3)3]; 1,70 (s, 3H: -CH- 19) ; 1,76 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,88 (s, 3H: -0¾ 1S) ;
1.90 [mc, 1H; >(CH)-H 6] ; 2,30 (ab limic., l=lóa 9 Hz, 2H: -CH9- 14) ; 2,38 (d,
J=4,5 Hz. IH: -OH v 7) ; 2.-1 L (s, 3H; -000¾) ; 2,58 [mc, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,74 (q, 1=7,5 Hz. 2H: ArCH9-etyi) ; 3.35 (d. J=4 Hz. 1H: -OH v 2’) ; 3,53 (s. 3H: -OCH-) ; 3.30 (d. J=7 Hz IH; -H3) ; 4.IS [d, J=S,5 Hz, 1H; >(CH)-H 20] ; 4,26 (ab limic-, 1=16 Hz. 2H: -OCOCH-,Ο-) ; 4,34 [d, 1=3,5 Hz, IH: >(CH)-H 20]; 4.43(mt,
1K: -K 7) ; 4,64 (mc, IK: -H 20 ; 4,96 (d šir. , 1=10 Hz, IH: -H 5) ; 5,27 (dšir. .
J=10 Hz, 1K: -H 3') ; 5,39 (d, 1=10 Hz, IH: -CONH-) ; 5,67 (d, 1=7 Hz. IH: -H 2) ;
6.24 (c. 1=9 Hz, IH: -H 13) ; 6.40 (s, IH:·· -H 10) ; 7,34 (d, J= 8Hz, 2H: -H aiauäĽkkÉ v orta k etylu ) ; ,30sž7,45 (mc, 5H: -C^H- v 3') ; 8,03 (d, J=S
Hz, 2H:-H čarničticxé viiEte k etylu).
Príklad 19
Postupuje sa rovnako ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-etylbenzoyloxy)9-oxo-lbeta,7beta,I0beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCla, delta v ppm)
1,14 (s, 3H: -CHg 16alebol7);
1,26 (s, 3K: -CH. leaieboí?); i,2S (t, J=7,5 Hz, 3H: -CH3 etyl); 1,38 [s, 9 H: -C(CH.).]: l./O (s, 1H: -OH v. 1) ; 1,73 (s. 3H: -CH3 19)1,85 [mt, 1H: >(CH)-H - \
6] ; 1,86 (s, 3K: -CH. 13) ; 2,23 (ab limit-.. J=16a 9 Hz, 2H: -CH2-14) ; 2,38 (s,
3H: -COCH.) ; 2.60 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,73 (q, J=7.5 Hz. 2H: ArOH2- etyl);
3,35 (mt, 1K: -OH v 2j ; 3.91 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,20 [d, J=3,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s šír. , 1H: -OH v 10) ; 4,25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,34 [d, J=S,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20J ; 4.Ó4 (mt, 1H: -H 2’) ; 4.96 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H5) ; 5,21 (s šir. , 1H: -H 10) ; 5,27 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -K 3’) ; 5,45 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,22 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,33 (d, J= 8,5 Hz, 2K: -Harctabcré v orto k etylu j ; de 7,30 7.45 (mt, 5H: -C6H5 v 3') ;
8,03 (d, J=3,5 Hz, 2H: -K aiaiaĽidre v tretá k etylu).
Príklad 20
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-pentafluórbenzoyloxy-lbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén13-alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
I nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
0,5/ (q, J=S Hz, 6H: -CH2etyl) ; 0,92 (t, J=3 Hz, 9H: -0¾ etyl); 1,07 [s, 9K: -0(0¾)^ ; 1,16 (s, 3H: -0¾ i6áieboi7); 2,19 (s> 3H: -CH^ íeaieboí?),-1,54 (s, 1H: -OH v. 1) ; 1,67 (s, 9H: -CH,
19. -CH3 18 a -COCH3) ; 1.86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,05 a 2,19 (2 dd, J=15 a 9
Hz, 1H težý ; -CH9- 14) ; 2,4S (mt. 1H: >CH)-H 6] ; 3.52 (s, 3H: -OCH,) ; 3,63 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s. 3H: Ar-OCH,) ; 4,16 (ab limit., J= 16 Hz. 2H:
-OCOCH2O-) ; 4,18 (ab limit.. J=S Hz, 2H: -CH-,- 20) ; 4,38 (dd, J=L1 a 6,5 Hz.
1H: -H7) ; 4,56 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,32 (d šir., J=L0 Hz, 1H: -H5) ; 5,40 (mf, 1H: -H 3') ; 5,62 (d. J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,07 (t sx. , J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,37 ’ (mf, 1H: -H 5’) ; 6,43 (s, 1H: -H10) ; 6,92 [d, J=3,5 Hz, 2H: -C-HL· v 5’(-H 3 a -H
5)] ; 7,35až7,45 [mt, 7H: -C-H- en 3' a -C-K- v 5’(-H 2 a -H ó)].
0 0 0
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa ( 2R,3S)-4alfa-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-pentaflučrbenzoyloxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenvlpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,14 (s, 3H: -CH, leaietoi?).· —j
1,27 (s, 3H: -0¾ íeaietoi?) ,· 1,42 (s, 9H: -C(CH,)3] ; 1.63 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,72 (s, 3H: -CH3 19) : 1,85 (s. 3H: -CH3 18) ; 1,91 [mt, 1H: >(CH)-H ó] : 2,20 (s. 3K:
-COCH,) ; 2,23 a 2.35 (2dd, J= 16 a 9 Hz. lHkaäy : -CH9- 14) ; 2,38 (d, J=4 Hz, 1K: -OH v 7) ; 2,57 [mt, 1K: >(CK)-H ó] ; 3,39 (d, J=4 Hz, 1H: -OH v 2j ; 3,53 (s, 3H: -OCH,) ; 3.73 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,27 (ab limit.. J=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,30 (ab limit., J=3,5 Hz, 2H: -¾. 20) ; 4.39 (mt, 1H: -H 7) ; 4,57 (mt, 1K: -H 2j ; 4,94 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,19 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H3j ; 5,35 (d, J=10 Hz, 1H: -C06ÍH-) ; 5,68 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,16 (t, J=9 Hz, 1K: -H 13) ; 6,38 (s, 1H: -H 10) ; 7,30až7,45 (mt, 5H: -CgHg v 3').
Príklad 21
Postupuje sa rovnako ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-pentafluórbenzoyloxy-9-oxo-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl-3terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,12 (s, 3H; -CH^ 16alebol7);
1,26 (s, 3K: -CH-, i6aieboi7); 1,43 [s, 9H: -CfCK^jj] ; 1,68 (d, J=12,5 Hz, 1H: -OH v. 7) ; 1,73 (s, 3H: -CH-j 19) ; 1.75ažl.9O [mc, 1H: >(CH)-H ó] ; 1,33 (s, 3H:
-CH.18) ; 2,19 (s, 3H: -COCHý ; 2,20 a 2,29 (2 dd, J=16 a 9 Hz, 1H kaašz: ' -CH2- 14) ; 2,53 [m:, 1H: >(CK)-H ó] ; 3,83 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,15až 4,30 (mŕ, 1K: -OH v 10) ; 4,22 (mc, 1H: -H 7) ; 4,30 (ab limit., J=3,5 Hz, 2H: -0Η?; 20) : 4,55 (mc, 1H: -H 2j ; 4,93 (d sir. , J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,19 (d sir. , J=10
Hz. 1H: -H 3j ; 5,20 (s S-i-y , 1H: -H 10) ; 3,45 (d, J=l0 Hz, 1H: -CONH-) ; 5.6S (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,15 (t, J=9 Hz, 1K: -H 13) ; 7,30až 7,45 (mt, 5H: -CgH- v
3Ί.
Príklad 22
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-2alfa, 4alfa-diacetoxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13-alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCla, delta v ppm)
0,59 (q, J=7,5 Hz, ÓH: -CH etyl) ; 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H: -Cfí3 etyl) ; 1,09 [s, 9H: -CÍCHý ] ; ltl4 (s, 3H: -CH3ieaieboi7); i,i6 (s, 3K; -CH3 I6aieboi7),-1,58 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,60 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,66 (s, 3H: -C^ 1S) ; 1,82 (s, 3H: -COCH3 v 4) 1,85 [mt,’ 1K: >(CH)-H ó] ; 1,95 [dd, J=16 9 Hz, 1H: >(CH)-H 14] ; 2,03 (s, 3H: -COCH3 v 2);
2,18 [dd, J—16 a 9 Hz, 1H: >(CH)~H14] ; 2,4/ [mt, 1H: >(CH)-H 6] '; 3,51 (s, 3K; -OCH3) ; 3,60 (d, J=7 Hz. 1H: -H 3) ; 3,81 (s, 3H: Ar-OCH3) ; 4,13 (ab limit., J=ló Hz, 2H: -ΟΟΟΟΗ,Ο-) ; 4,15 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,40 [d, J= 3Hz, 1K: >(CH)-H 20] ; 4,40 (mt, 1H: -H 7) ; 4,53 (d, J=5 Hz, 1H: -H 21) ; 4,86 (dŠir. , J=10 Hz, 1H; -H 5) ; 5,35 (d, J=7 Hz, 1K: -H 2) ; 5.46 (d, J=5 Hz, 1K: -H 3’) ; 5,99 (c, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,37 (s, 1H: -H 5’) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=3,5 Hz, 2H; -CgH- v 5’(-H 3 a -F? 5)] ; 7,30až7,50 (mt, 5H: -C^Hj v 3’) ; 7,40 [d, J=3,5
Hz, 2K: -C-H- v 5’ (-H 2 a -H 6)].
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R,3S)-2alfa,4alfa-diacetoxy-lbeta,7beta-dihydroxv-5beta,20epoxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCla, delta v ppm)
1,10 (s. 3H: -CH316alebol7);
1,24 (s, 3H: -CH, i6aieuoi7)? 1,43 [s, 9H: -CÍCHj)}! I 1-65 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,85 (s, 3H: -CH-j 18)J ; 1,90 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,13 (s, 3H: -COCH3 v 2) ; 2,23 (mt, 1H: >(CH)-H 14] ; 2,26 (s. 3H: -COCHý ; 2,36 [mt. 2H: -OH v 7a >(CH)-H
14] ; 2,53 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (d, J=5,5 Hz. 1H: -OH v 21) ; 3,53 (s. 3H: -OCH3) ; 3.90 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,22 [d. J= 8,5 Hz. 1H: >(CH)-H 20] ; 4.25 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOChy» ; 4,39 (mt, 1H: -H 7) ; 4,50 [d, J= 8,o Hz, 1H: >(CH)-H20] ; 4,57 (dd, J= 5,5 a 2 Hz, 1H: ;H 2') ; 4,96 (dšir. , J=10 Hz, 1H:
Príklad 23
Postupuje sa ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,3S)2alfa,4alfa-diacetoxy-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-5beta,20epoxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
- spectre ds R.M.N.: (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm) : 0,59 (c, J=7,5 Kz, 6H; -CH.etyi) ; 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H; -CH. etyl) ; 1,09 [5, 9H: -C(CH.).] ; 1,1- (s, 3H; -CH. 16alebol7);1(16 (s> 3K; -CH. 16alebol7); 1,53 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,60 (s, 3K; -CH. 19) ; l,óó (s, 3H: -CH. 1S) ; 1,32 (s. 3K: -COCH. v 4) ; 1,35 [mr, ΊΗ: >(CH)-H6]; 1,95 (dd, J=lóa 9 Hz, 1K: >(CH)-H 14] ; 2.03 (s. 3H: -COCH. v 2); 2,13 [dd, J=ló a 9 Hz, 1K: >(CH)-H14] ; 2,47 [mt. IK: >(CH)-H ó] ; 3,51 (s, 3K: -OCH.) ; 3,60 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,31 (s, 3H: Ar-OCH-) ; 4,13 (ab limit., J=16 Hz, 2K: -OCOCH?O-) ; 4,15 [d, J=3 Kz, 1H: >(CH)-H 20j ; 4,40 [d, J-3 Hz, IH: >(CH)-H 20] ; 4,40 (mt, 1H: -H 7) ; 4,53 (d, J=5 Kz, 1H: -H 2') ; 4,36 (d sir. , J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,35 (d, J=7 Hz, IK; -H 2) ; 5,46 (d, J=5 Hz. 1H; -H 3’) ; 5,99 (t, J= 9 Hz, 1H; -H 13) ; 6,37 (s, 1H; -H 5j ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=3,5 Hz, 2H: ^6^5 V 5'(-H 3 a -H 5)] ; 7,30až7,50 (mt, 5H: -C^H^ v 3') ; 7,40 (d, J=3,5
Hz, 2H: -C6H5 v 5’ (-H 2 a -H 6)].
Nové zlúčeniny podľa vynálezu majúce všeobecný vzorec I majú významný inhibičný účinok na abnormálnu bunkovú proliferáciu a terapeutické vlastnosti umožňujúce liečenie chorých, ktorí trpia patologickými stavmi sprevádzajúcimi takúto abnormálnu bunkovú proliferáciu. Tieto patologické stavy zahŕňajú abnormálnu bunkovú proliferáciu malígnych a nemalígnych buniek rôznych tkanív alebo/a orgánov, zahŕňajúcich napríklad svalové, kostné alebo kĺbne tkanivá, kožu, mozog, pľúca, pohlavné orgány, lymfatické alebo renálne systémy, mliečne alebo krvné bunky, pečeň, zažívacie ústrojenstvo, slinivku a štítnu a nadobličkovú žľazu. Tieto patologické stavy môžu tiež zahŕňať lupienku, pevné nádory, rakovinu vaječníkov, rakovinu prsníka,.· rakovinu mozgu, rakovinu predstojnice, rakovinu hrubého čreva, rakovinu žalúdka, rakovinu obličiek alebo rakovinu vajíčok,
Kaposiho sarkóm, cholangiokarcinóm, choriokarcinóm, neuroblastom, Wilmsov nádor, Hodgkinovu chorobu, melanómy, myelomy multiplex, chronické lymfocytové leukémie, a akútne alebo chronické granulocytové lymfómy. Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť užitočné na liečenie rakoviny vaječníkov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na prevenciu alebo oddialenie príznakov alebo recidív uvedených patologických stavov alebo na liečenie týchto patologických stavov.
Tieto produkty sa môžu chorému podať v rôznych formách prispôsobených zvolenému typu podania, pričom výhodným typom podania je v danom prípade perorálne podanie. Parenterálne podanie zahŕňa intravenózne podanie, intraperitoneálne podanie, intramuskulárne podanie alebo subkutánne podanie. Obzvlášť výhodným podaním je intraperitoneálne podanie alebo intravenózne podanie.
Vynález tiež zahŕňa farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I v dostatočnom množstve prispôsobenom použitiu v humánnej alebo veterinárnej terapii. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť obvyklými metódami s použitím jednej alebo niekoľkých prísad, nosičov alebo pomocných látok, ktoré sú farmaceutický prijateľné. Vhodné nosiče zahŕňajú riedidlá, sterilné vodné prostredia a rôzne netoxické rozpúšťadlá. Výhodne majú prostriedky formu vodných roztokov alebo suspenzií a injikovateľných roztokov, ktoré môžu obsahovať emulgačné činidlá, farbivá, konzervačné činidlá alebo stabilizátory. Výber prísad alebo pomocných látok môže diktovať rozpustnosť a chemické vlastnosti použitej účinnej zlúčeniny, použitý typ podania a farmaceutické zvyklosti.
Pre parenterálne použitie sa používajú vodné alebo nevodné sterilné roztoky alebo suspenzie. Na prípravu nevodných roztokov alebo suspenzií sa môžu použiť prírodné rastlinné oleje, akými sú olivový olej, sezamový olej alebo parafínový olej, alebo injikovateľné organické estery, ako etyloleát. Vodné sterilné roztoky sa môžu tvoriť roztokom farmaceutický prijateľnej soli vo vode. Vodné roztoky vyhovujú pre intrave55 nózne podanie v prípade, že ich pH je vhodne nastavené a ich izotonicita je zaistená, napríklad dostatočným množstvom chloridu sodného alebo glukózy. Sterilizácia sa môže uskutočniť zahriatím alebo ľubovoľným iným vhodným spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvňuje vlastnosti prostriedku.
Je samozrejmé, že všetky zlúčeniny použité v prostriedkoch podľa vynálezu musia byť v použitých množstvách čisté a netoxické.
Uvedené prostriedky môžu obsahovať aspoň 0,01 % terapeuticky účinnej zlúčeniny. Množstvo účinnej zlúčeniny v prostriedku je také, že umožňuje predpísanie vhodného dávkovania. Výhodne sa uvedené prostriedky pripravujú takým spôsobom, že^ jednotková dávka prostriedku obsahuje asi 0,01 až 1000 mg účinnej zlúčeniny pre podanie parenterálnou cestou.
Liečenie s použitím zlúčenín podľa vynálezu sa môže uskutočňovať súčasne s inou terapiou, zahŕňajúcou podávanie antineoplastických liečiv alebo monoklonálnych protilátok, imunologickú terapiu alebo rádioterapiu alebo podávanie modifikátorov biologickej odozvy. Modifikátory biologickej odozvy zahŕňajú napríklad lymfokíny a cytokíny, ako interleukíny, interferóny (alfa, beta alebo gama) a TNF. Ďalšie chemoterapeutické činidlá, použiteľné na liečenie porúch spojených s abnormálnou bunkovou proliferáciou, zahŕňajú napríklad alkylačné činidlá, akými sú dusíkaté yperity, ako mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, ako busulfan, nitrosomočoviny, ako carmustine, lomusine, semustine a streptozocine, triazény, ako dacarbazine, antimetabolity, ako analogá kyseliny listovej, ako methotrexate, analogá pyrimidínu, ako fluorouracil a cytarabine, analogá purínov, ako merkaptopurine a thioguanine, prírodné produkty, ako alkaloidy de vinea, ako vinblastine, vineristine a vendesine, epipodofyllotoxíny, ako etoposide a teniposide, antibiotiká, ako dactinomycine, daunorubicine, doxorubicine, bleomycine, plicamycine a mitomycine, enzýmy, ako L-asparagináza, rôzne činidlá, ako koordinačné komplexy platiny, ako cisplatina, substituované močoviny, ako hydroxymočovina, deriváty metylhydrazínu, ako procarbazine, adrenokortikoídne supresory, ako mitotane a aminoglutethimide, hormóny a antagonizujúce činidlá, ako adrenokortikosteroidy, ako prednisone, progestíny, ako hydroxyprogesteronkaproát, metoxyprogesteronacetát a megastrolacetát, oestrogény, ako dietylstilbestrol, etynilestradiol, antioestrogény, ako tamoxifene, androgény, ako testosteronepropionát a fluoxymesterone.
Použiteľnými dávkami sú dávky, ktoré umožňujú profylaktické liečenie alebo vyvolávajú maximálny terapeutický ohlas. Tieto dávky závisia na forme podania, na konkrétne použitej účinnej zlúčenine a na charakteristikách pacienta. Všeobecne sú to dávky, ktoré sú terapeuticky účinné pri liečení porúch spojených s abnormálnou bunkovou proliferáciou. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je to nevyhnutné pre dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. U niektorých pacientov sa môže dosiahnuť rýchly ohlas po podaní relatívne silných alebo slabých dávok, načo sa podávajú iba slabé udržiavacie dávky alebo sa už nepodávajú dávky žiadne. Všeobecne sa na začiatku liečenia podávajú slabé dávky, načo sa v prípade potreby podávajú dávky čím ďalej tým silnejšie až po dosiahnutie optimálneho účinku. U iných pacientov môže byť nevyhnutné podávať udržiavacie dávky 1- až 8-krát denne, výhodne 1- až 4-krát denne, podľa fyziologickej potreby konkrétneho pacienta. Je tiež možné, že u niektorých pacientov je nevyhnutné použiť iba jedno alebo dve denné podania.
U človeka sa uvedené dávky všeobecne pohybujú medzi 0,01 a 200 mg/kg. Pri intraperitoneálnom podaní sa dávky všeobecne pohybujú medzi 0,1 a 100 mg/kg, výhodne medzi 0,5 a 50 mg/kg a ešte špecifickejšie medzi 1 a 10 mg/kg. Pri intravenóznom podaní sa dávky všeobecne pohybujú medzi 0,1 a 50 mg/kg, výhodne medzi 0,1 a 5 mg/kg a ešte špecifickejšie medzi a 2 mg/kg. Je samozrejmé, že za účelom určenia najvhodnej!
šieho dávkovania bude nevyhnutné zobrať do úvahy spôsob podania, hmotnosť pacienta, jeho všeobecný zdravotný stav, jeho vek a ďalšie faktory, ktoré by mohli ovplyvniť účinnosť liečenia.
Príklad 24
V tomto príklade sa uvádza ilustratívny prostriedok podľa vynálezu.
mg produktu získaného v príklade 1 sa rozpustí v 1 cm3 produktu Emulphor EL 620 a 1 cm3 etanolu, načo sa získaný roztok zriedi pridaním 18 cm3 fyziologického séra'. Prostriedok sa podáva jednohodinovou infúziou zavedením do fyziologického roztoku.
Claims (11)
1) v prípade, že R4 znamená atóm vodíka, Rs má vyššie uvedený význam, G1 znamená silylovanú skupinu a G2 znamená acetylovú skupinu, potom sa môže nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočniť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s minerálnou kyselinou zvolenou z množiny zahŕňajúcej kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú a kyselinu fluorovodíkovú alebo s organickou kyselinou zvolenou z množiny zahŕňajúcej kyselinu mravčiu, kyselinu octovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu trifluormetánsulfónovú a kyselinu p-toluénsulfónovú, použitou samostatne alebo v zmesi, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky.a nitrily, pri teplote medzi -10 a 60 °C,
1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu
1. Spôsob prípravy taxoidov všeobecného vzorca I (I) \
v ktorom
Ar znamená arylovú skupinu,
R znamená atóm vodíka, acetylovú skupinu alebo alkoxvacetylovú skupinu,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej
R2 znamená
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu
2) v prípade, že R4 a Rs tvoria spolu nasýtený heterocyklický kruh všeobecného vzorca VII v ktorom R1 má význam z nároku i, Rs a R7, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu
VI obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylový zvyšok výhodne znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo arylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo Re znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trihalogénmetylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R7 znamená atóm vodíka, alebo R6 a R7 tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sa viažu, 4— až 7-členný kruh, Gx znamená silylovanú skupinu a G2 znamená acetylovú skupinu, potom nahradenie ochranných skupín atómami vodíka sa môže uskutočniť podľa významu všeo- \ becných substituentov R1, Re a R7 nasledujúcim spôsobom:
a) v prípade, že R1 znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu, R6 a R7, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu alebo R6 znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R7 znamená atóm vodíka alebo Re a R7 spolu tvoria 4- až 7-členný kruh, potom reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s minerálnou alebo organickou kyselinou, prípadne v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, vedie ku zlúčenine všeobecného vzorca V, ktorá sa acyluje s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca VI,
b) v prípade, že R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej R2 má vyššie uvedený význam, Rs znamená atóm vodíka alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a R7 znamená atóm vodíka, potom sa nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočňuje uvedením do styku zlúčeniny všeobecného vzorca IV s katalytickým alebo stechiometrickým množstvom minerálnej kyseliny zvolenej z množiny zahŕňajúcej kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu sírovú alebo organické kyseliny zvolené z množiny zahŕňajúcej kyselinu octovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu trifluórmetánsulfónovú a kyseliny
VII p-toluénsulfónovú, pričom sa tieto kyseliny použijú samotné alebo v zmesi, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky pri teplote medzi -10 a 60 eC,
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že esterifikácia zlúčeniny všeobecného vzorca II sa uskutočňuje reakciou kyseliny všeobecného vzorca III, výhodne vo forme halogenidu, so zlúčeninou všeobecného vzorca II, ktorá sa predbežne metalovala s použitím alkylidu alkalického kovu v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je éter, pri teplote nižšej ako -50 °C.
2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu
2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu
3) v prípade, že G1 znamená silylovú skupinu, G2 znamená alkoxyacetylovú skupinu a R4 a Rs majú významy uvedené v odstavci 1), potom sa najskôr nahradia ochranné skupiny G1 a Rs atómami vodíka, pričom sa táto náhrada uskutočňuje v podmienkach opísaných v odstavci 1), načo sa nahradí ochranná skupina G2 atómom vodíka spracovaním v alkalickom prostredí s použitím amoniaku a v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, alebo s použitím halogenidu zinočnatého v metanole, \
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že nahradenie ochranných skupín hydroxy-funkcií atómami vodíka sa uskutočňuje tak, že
3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, l-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej
III kyano-skupinu, karboxylovú skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
- arylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú. skupinu obsahujúcu I až 4 uhlíkové atómy a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom platí, že R3 nemôže znamenať nesubstituovanú fenylovú skupinu, alebo
- nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 kruhových členov a prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými \ z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, vyznačený tým, že sa esterifikuje zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom Ar a R1 majú vyššie uvedené významy a buď R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie alebo R4 a Rs spolu tvoria 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, G1 znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G2 znamenáacetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, pri použití kyseliny všeobecného vzorca III
IV
R3—CO—OH v ktorom R3 má vyššie uvedený význam, alebo derivátu seliny, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III) tejto kyIV v ktorom Ar, R3 a G2 majú vyššie uvedené významy, pričom nahradenie ochranných skupín Rs v prípade, že R4 znamená atóm vodíka, alebo R4 a Rs v prípade, že R4 a Rs tvoria spolu 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh, G1 a prípadne G2 atómy vodíka vedie ku zlúčenine všeobecného vzorca I a to prípadne podľa významov R1, R4 a R5 cez zlúčeninu všeobecného vzorca V v ktorom R má vyššie uvedený význam, ktorá sa acyluje pri použití benzoylchloridu alebo produktu ^všeobecného vzorca VI
R2-O-CO-X (VI) v ktorom R2 má vyššie uvedený význam a X znamená atóm halogénu alebo zvyšok -O-R2 alebo -O-CO-O-R2.
v
3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje l až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, l-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy) cykloalkylovú
II skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
- fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
- nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 kruhových členov a prípadne substituoA vanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
R3 znamená
-priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu
4-etylfenylovú skupinu, 4-terc.butylfenylovú skupinu, 3-nitrofenylovú skupinu, 4-nitrofenylovú skupinu alebo 4-trifluórmetylfenylovú skupinu.
x
4. Spôsob podľa nároku 1 pre prípravu taxoidu všeobecného vzorca I, v ktorom R a R1 majú významy uvedené v nároku 1, arylové skupiny vo význame Ar a R3 znamenajú fenylovú alebo . alfa- alebo beta-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňaVIII júcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom platí, že alkylové skupiny a alkylové zvyšky iných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, že alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 uhlíkových atómov a že arylovými skupinami sú fenylová alebo alfa- alebo\ beta-naftylová skupina a že všeobecný substituent R3 nemôže znamenať nesubstituovanú fenylovú skupinu, a že heterocyklické skupiny vo význame Ar a R3 znamenajú 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rozdielnych atómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aryloxy-skupinu obsahujúcu atómov, amino-skupinu, alkylamino-skupinu uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylamino-skupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylamino-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylkarbony1ovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov, kyano-skupinu, nitro-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylkarbamoylovú. skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový
4) v prípade, že G1 znamená silylovú skupinu, G2 znamená alkoxyacetylovú skupinu a R4 a Rs majú významy uvedené v odstavci 2a), potom sa najskôr nahradí ochranná skupina G1 spracovaním v kyslom prostredí v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, načo sa prípadne nahradí ochranná skupina G2 atómom vodíka v podmienkach opísaných v odstavci 3), a potom sa získaný produkt všeobecného vzorca V spracuje v deprotek* čných a acylačných podmienkach opísaných v odstavci 2a), <· * 5) v prípade, že G1 znamená silylovú skupinu, G2 znamená alkoxyacetylovú skupinu a R4 a Rs majú významy uvedené v odstavci 2b), potom sa najskôr nahradí ochranná skupina G1 spracovaním v kyslom prostredí v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, načo sa prípadne nahradí ochranná skupina G2 atómom vodíka v podmienkach opísaných v odstavci 3) a potom sa získaná zlúčenina spracuje v podmienkach opísaných v odstavci 2b) .
5. Spôsob podľa nároku 1 pre prípravu taxoidu všeobecného vzorca I, v ktorom R a R1 majú významy uvedené v nároku 1, Ar znamená fenylovú skupinu, 2-tienylovú alebo 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu alebo 3-furylovú skupinu alebo 2tiazolylovú skupinu alebo 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, a všeobecný substituent R3 znamená fenylovú skupinu^ substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi, zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylo vú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu.
6. Spôsob podľa nároku 1 pre prípravu taxoidu všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená atóm vodíka, acetylovú skupinu alebo metoxyacetylovú skupinu, Ar znamená fenylovú skupinu, R1 znamená benzoylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu a R3 znamená 2-fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú i
skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, pentafluórfenylovú skupinu,
6 až 10 uhlíkových obsahujúcu 1 až 4
IX zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom Ar a R1 majú významy uvedené v nároku 1 a buď R4, znamená atóm vodíka a Rs znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie alebo R4 a R5 spolu tvoria 5- alebo 6-členný nasýtený hete-\ rocyklický kruh, Gx znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G2 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyfunkcie.
8. Nová zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej Ar a Rx majú významy uvedené v nároku 1, pričom keď R4 znamená atóm vodíka,
Rs výhodne znamená metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú sku*. pinu, benzyloxymetylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, $
trietylsilylovú skupinu, (beta-trimetylsilyletoxy)metylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu, a ak R4 a R5 tvoria spolu heterocyklický kruh, je týmto kruhom oxazolidínový kruh prípadne monosubstituovaný alebo gem-disubstituovaný v polohe 2 a G1 znamená trialkylsilylovú skupinu, dialkylarylsilylovú skupinu, alkyldiarylsilylovú skupinu alebo triarylsilylovú skupinu, v ktorých alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovými zvyškami sú výhodne fenylové zvyšky a G2 znamená alkoxyacetylovú skupinu.
9. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 7 alebo 8, vyznačený tým, že sa uskutoční elektrolytická redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
XI (VIII)
OCOC6K5 v ktorom Ar a R1 majú významy uvedené v nároku 1, Rs' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, R4 znamená atóm vodíka, G1’ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G3' znamená atóm vodíka, acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, pričom sa redukcia uskutočňuje v elektrolyte tvorenom kvartérnou amóniovou soľou rozpustnou v organickom rozpúšťadle alebo vo vodno-organickej zmesi pri regulovanom potenciáli.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 7 alebo 8, v y značený tým, že sa esterifikuje zlúčenina vseo* becného vzorca XI
OH v ktorom G1 a G3 majú významy uvedené v nároku 7 alebo 8 s použitím kyseliny všeobecného vzorca XII
XII r\ .R
N O (XII) v ktorom Ar, R1, R4 a R5 majú významy uvedené v nároku 7 alebo 8, alebo derivátu tejto kyseliny, akým je halogenid, anhydrid alebo zmesný anhydrid, v prítomnosti aktivačného činidla akým je aminopyridín, a prípadne kondenzačného činidla, akým je imid, pričom sa esterifikácia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 a 90 °C.
11. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XI, definovanej v nároku 10, vyznačený tým, že sa uskutočni elektrolytická redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca XIII v ktorom G1' a G2' majú vyššie uvedené významy a G3’ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, identickú s Gr', pričom sa redukcia robí v elektrolyte tvorenom kvartérnou amóniovou soľou rozpustnou v organickom rozpúšťadle alebo vo vodno-organickej zmesi pri regulovanom potenciáli, načo sa prípadne selektívne nahradí ochranná skupina G3’ atómom vodíka alebo sa selektívne chráni hydroxy-funkcia v polohe 7 a 10.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9302370A FR2702212B1 (fr) | 1993-03-02 | 1993-03-02 | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
PCT/FR1994/000222 WO1994020484A1 (fr) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK107295A3 true SK107295A3 (en) | 1996-06-05 |
Family
ID=9444565
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1072-95A SK107295A3 (en) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | Preparation method of taxoides and intermediate products of this method |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5556877A (sk) |
EP (1) | EP0687259B1 (sk) |
JP (1) | JP3782443B2 (sk) |
KR (1) | KR960701034A (sk) |
AT (1) | ATE151763T1 (sk) |
AU (1) | AU683449B2 (sk) |
CZ (1) | CZ223795A3 (sk) |
DE (1) | DE69402694T2 (sk) |
DK (1) | DK0687259T3 (sk) |
ES (1) | ES2101513T3 (sk) |
FI (1) | FI954111A0 (sk) |
FR (1) | FR2702212B1 (sk) |
GR (1) | GR3023162T3 (sk) |
NO (1) | NO953452D0 (sk) |
NZ (1) | NZ262137A (sk) |
PL (1) | PL310441A1 (sk) |
SK (1) | SK107295A3 (sk) |
WO (1) | WO1994020484A1 (sk) |
ZA (1) | ZA941387B (sk) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
US5760251A (en) * | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
DE69734060T2 (de) | 1996-05-24 | 2006-06-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
FR2750989B1 (fr) * | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
US20030157187A1 (en) * | 1996-12-02 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases |
US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
CA2373819A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues |
US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
CA2368151A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
CA2368502A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
AU2003273671A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Phytogen Life Sciences, Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
SV2006002010A (es) | 2004-02-13 | 2006-08-23 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
CA2718567A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
CN102408397B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
EP3316880B1 (en) | 2015-07-01 | 2021-09-01 | The Research Foundation for The State University of New York | Third generation taxoids and use thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
CA2130578A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Geewananda P. Gunawardana | Taxol derivatives |
IL108444A0 (en) * | 1993-01-29 | 1994-04-12 | Univ Florida State | C2 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1993
- 1993-03-02 FR FR9302370A patent/FR2702212B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-28 PL PL94310441A patent/PL310441A1/xx unknown
- 1994-02-28 DK DK94908385.1T patent/DK0687259T3/da active
- 1994-02-28 DE DE69402694T patent/DE69402694T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-28 KR KR1019950703730A patent/KR960701034A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-02-28 ES ES94908385T patent/ES2101513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-28 CZ CZ952237A patent/CZ223795A3/cs unknown
- 1994-02-28 ZA ZA941387A patent/ZA941387B/xx unknown
- 1994-02-28 SK SK1072-95A patent/SK107295A3/sk unknown
- 1994-02-28 NZ NZ262137A patent/NZ262137A/en unknown
- 1994-02-28 JP JP51965294A patent/JP3782443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-28 AT AT94908385T patent/ATE151763T1/de active
- 1994-02-28 AU AU61446/94A patent/AU683449B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-28 WO PCT/FR1994/000222 patent/WO1994020484A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1994-02-28 EP EP94908385A patent/EP0687259B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-02 US US08/204,128 patent/US5556877A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-01 NO NO953452A patent/NO953452D0/no unknown
- 1995-09-01 FI FI954111A patent/FI954111A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-02-27 US US08/607,854 patent/US5654449A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-17 GR GR960402947T patent/GR3023162T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA941387B (en) | 1994-09-29 |
FR2702212B1 (fr) | 1995-04-07 |
WO1994020484A1 (fr) | 1994-09-15 |
NZ262137A (en) | 1997-11-24 |
FI954111A (fi) | 1995-09-01 |
DE69402694D1 (de) | 1997-05-22 |
ATE151763T1 (de) | 1997-05-15 |
GR3023162T3 (en) | 1997-07-30 |
FR2702212A1 (fr) | 1994-09-09 |
EP0687259B1 (fr) | 1997-04-16 |
NO953452L (no) | 1995-09-01 |
FI954111A0 (fi) | 1995-09-01 |
DE69402694T2 (de) | 1997-10-16 |
JP3782443B2 (ja) | 2006-06-07 |
AU683449B2 (en) | 1997-11-13 |
US5654449A (en) | 1997-08-05 |
CZ223795A3 (en) | 1995-12-13 |
EP0687259A1 (fr) | 1995-12-20 |
PL310441A1 (en) | 1995-12-11 |
AU6144694A (en) | 1994-09-26 |
KR960701034A (ko) | 1996-02-24 |
US5556877A (en) | 1996-09-17 |
JPH08509959A (ja) | 1996-10-22 |
ES2101513T3 (es) | 1997-07-01 |
DK0687259T3 (da) | 1997-05-26 |
NO953452D0 (no) | 1995-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK107295A3 (en) | Preparation method of taxoides and intermediate products of this method | |
KR100297196B1 (ko) | 신규택소이드,이의제조법및이를함유한약학조성물 | |
JP2785248B2 (ja) | 新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物 | |
HU225032B1 (en) | Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
DE69608680T2 (de) | Taxal derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen | |
SK49995A3 (en) | Taxane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
SK57496A3 (en) | Taxoides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ283498A3 (cs) | Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující | |
US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
BG62964B1 (bg) | Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
SK51997A3 (en) | Novel taxoids, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
SK158096A3 (en) | New taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
SK157196A3 (en) | Taxoids, preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
MXPA97002742A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
FR2721025A1 (fr) | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |