SK107295A3 - Preparation method of taxoides and intermediate products of this method - Google Patents

Description

Spôsob prípravy taxoidov a medziproduky tohto spôsobu

Oblasť techniky

Vynález sa týka taxoidov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto taxoidy ako účinnú látku.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú taxoidy všeobecného vzorca I

v ktorom

Ar znamená arylovú skupinu,

R znamená atóm vodíka, acetylovú skupinu alebo alkoxyacety lovú skupinu,

R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R²-O-CO-, v ktorej

R² znamená

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu l až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupi2 nu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy) cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo

- fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo

- nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 kruhových členov a prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a

R³ znamená

-priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v po3 lohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej kyano-skupinu, karboxylovú skupinu a alkylqxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo

- arylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až uhlíkové atómy a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až uhlíkové atómy, pričom platí, že R³ nemôže znamenať nesubstituovanú fenylovú skupinu, alebo

- nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 kruhových členov a prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť pripadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.

Arylové skupiny vo význame všeobecných substituentov Ar a R³ výhodne znamenajú fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbo4 nylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom platí, že alkylové skupiny a alkylové zvyšky iných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, že alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 uhlíkových atómov a že arylovými skupinami sú fenylová alebo alfa- alebo beta-naftylová skupina a že všeobecný substituent R³ nemôže znamenať nesubstituovanú fenylovú skupinu.

až 10 uhlíkových obsahujúcu 1 až 4

Heterocyklické skupiny vo význame všeobecných substituentov Ar a R³ výhodne znamenajú 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rozdielnych atómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu obsahujúcu i až 4 uhlíkové atómy, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aryloxy-skupinu obsahujúcu atómov, amino-skupinu, alkylamino-skupinu uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylamino-skupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje l až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylamino-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlí kové atómy, arylkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov, kyano-skupinu, nitro-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.

Všeobecný substituent Ar znamená najmä fenylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu alebo 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu alebo 3-furylovú skupinu alebo 2-tiazolylovú skupinu alebo 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, a všeobecný substituent R³ znamená najmä fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substi-. tuentmi, zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo

2- tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu,

3- furylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú škupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluórmetylovú skupinu.

Ešte výhodnejšie Ar znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú atómom chlóru, atómom fluóru, alkylovou skupinou (metylovou skupinou), alkoxy-skupinou (metoxy-skupinou), dialkylaroino-skupinou (dimetylamino-skupinou), acylamino-skupinou (acetylamino-skupinou), alkoxykarbonylamino-skupinou (terc.butoxykarbonylamino-skupinou), karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, alebo 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu a R³ znamená fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu (etylovú skupinu, terc.butylovú skupinu), alkoxy-skupinu (metoxy-skupinu), nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu.

Obzvlášť zaujímavé sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu a R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu a R³ znamená 2fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, pentafluórfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-nitrofenylovú skupinu, 4-nitrofenylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.

Nové taxoidy všeobecného vzorca I sa môžu podľa vynálezu získať esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca II

v ktorom Ar a R¹ majú vyššie uvedený význam a buď R⁴ znamená atóm vodíka a R^s znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie alebo R⁴ a R^s dovedna tvoria 5- alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu, G¹ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G² znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyfunkcie, pri použití kyseliny všeobecného vzorca III * R³-CO-OH (III) v ktorom R³ má vyššie uvedený význam, alebo aktivovaného derivátu tejto kyseliny, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV

v ktorom Ar, R¹, R³, R⁴, R^s, G¹ a G² majú vyššie uvedené významy, pričom nahradenie ochranných skupín R^s v prípade, že R⁴ znamená atóm vodíka, alebo R⁴ a R^s v prípade, že R⁴ a R^s tvoria dovedna 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh, G¹ a prípadne G² atómy vodíka, vedie ku zlúčenine všeobecného vzorca I a to prípadne podľa významov R¹, R⁴ a R^s cez zlúčeninu všeobecného vzorca V

v ktorej R má vyššie uvedený význam, ktorá sa acyluje pri použití benzoylchloridu alebo produktu všeobecného vzorca VI

R²-O-CO-X (VI) v ktorom R² má vyššie uvedený význam a X znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -0-R² alebo -O-CO-O-R².

V prípade, že R⁴ znamená atóm vodíka, potom R^s výhodne znamená metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, (beta-trimetylsilyletoxy)metylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu. V prípade, že R⁴ a R⁵ dovedna tvoria heterocyklickú skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodne oxazolidínový kruh prípadne mono-substituovaný alebo gem-disubstituovaný v polohe 2.

I

V prípade, že G¹ a G² znamenajú ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, potom sú tieto ochranné skupiny obvykle odlišné..· G¹ výhodne znamená trialkylsilylovú skupinu, dialkylarylsilylovú skupinu, alkyldiarylsilylovú skupinu alebo triarylsilylo8 vú skupinu, pričom alkylové zvyšky v týchto skupinách výhodne obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovými zvyškami sú výhodne fenylové zvyšky a G^{2 *} výhodne znamená alkoxyacetylovú skupinu, akou je metoxyacetylová skupina.

Esterifikácia zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môže uskutočniť reakciou kyseliny všeobecného vzorca III, výhodne vo forme halogenidu, akým je napríklad chlorid, so zlúčeninou všeobecného vzorca II, ktorá sa predbežne metalovala. Táto metalácia sa všeobecne uskutočňuje s použitím alkylidu alkalického kovu, akým je napríklad butyllítium, pričom sa reakcia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je éter, napríklad tetrahydrofurán, pri teplote nižšej ako 50 °C, výhodne pri teplote blízkej -78 °C. Esterifikácia sa všeobecne uskutočňuje pri rovnakej teplote a v rovnakom rozpúšťadle.

Podľa charakteru ochranných skupín zlúčeniny všeobecného vzorca IV, sa môže jej nahradenie atómami vodíka uskutočniť nasledujúcim spôsobom:

1) v prípade, že R⁴ znamená atóm vodíka, R^s má vyššie uvedený význam, G^x znamená silylovanú skupinu a G² znamená acetylovú skupinu, potom sa môže nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočniť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s minerálnou kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fluorovodíkovou) alebo organickou kyselinou (kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou metansulfónovou, kyselinou trifluormetánsulfónovou, kyselinou paratoluénsulfónovou), použitou samostatne alebo v zmesi, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhlovodíky, halogénované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, pri teplote medzi -10 a 60 °C,

2) v prípade, že R⁴ a R^s tvoria¹ dovedna 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh a najmä oxazolidínový kruh všeobecného vzorca VII

(VII) v ktorom R¹ má vyššie uvedený význam, R^s a R⁷, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo aralalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylový zvyšok, výhodne znamená fenylovú skupinu prípadne substi-, tuovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo arylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo R^s znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trihalogénmetylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou, akou je trichlórmetylová skupina, a R⁷ znamená atóm vodíka, alebo R^e A R⁷ tvoria dovedna s atómom uhlíka, ku ktorému sa viažu, 4- až 7-členný kruh, G¹ znamená silylovanú skupinu a G² znamená acetylovú skupinu, potom nahradenie ochranných skupín atómami vodíka sa môže uskutočniť podľa významu všeobecných substituentov R¹, R^e a R⁷ nasledujúcim spôsobom:

a) v prípade, že R¹ znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu, R^s a R⁷, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu (benzylovú skupinu) alebo arylovú skupinu (fenylovú skupinu) alebo R^e znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R⁷ znamená atóm vodíka alebo R^e a R⁷ dovedna tvoria 4- až 7-členný kruh, potom reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s minerálnou alebo organickou kyselinou, prípadne v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, vedie ku zlúčenine všeobecného vzorca V, ktorá sa acyluje s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca VI. Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca IV uvedie do reakcie s kyselinou mravčou pri teplote blízkej 20 °C. Výhodne sa acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca V s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca VI uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej estery, najmä etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, a halogénované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, v prítomnosti minerálnej zásady, akou je hydrogénuhli'čitan sodný, alebo organickej zásady akou je trietylamín. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 50 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C,

b) v prípade, že R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R²-0-C0-, v ktorej R² má vyššie uvedený význam, R^s znamená atóm vodíka alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo nie- \ koľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a R^v znamená atóm vodíka, potom sa nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočňuje v prítomnosti minerálnej kyseliny (kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej) alebo organickej kyseliny (kyseliny octovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny trifluórmetánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej), použitej samostatne alebo v zmesi, pričom sa reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky pri teplote medzi -10 a 60 °C, výhodne pri teplote medzi 15 a 30 °C, pričom kyselina sa môže použiť v katalytickom alebo stechiometrickom množstve,

3) v prípade, že G¹ znamená silylovanú skupinu, G² znamená alkoxyacetylovú skupinu a R^{3 4} a R⁵ majú významy definované v odstavci 1), potom sa najskôr nahradia ochranné skupiny G¹ a R⁵ atómami vodíka, pričom sa pracuje v kyslých podmienkach opísaných v odstavci 1), načo sa prípadne nahradí ochranná skupina G² atómom vodíka reakciou v alkalickom prostredí v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, pričom sa reakcia v alkalickom prostredí všeobecne uskutočňuje pôsobením amoniaku vo vodnoalkoholiekom prostredí pri teplote blízkej °C alebo pôsobením halogenidu zinočnatého, akým je bromid alebo jodid zinočnatý, v metanole pri teplote blízkej 20 °C,

4) v prípade, že G¹ znamená silylovanú skupinu, G² znamená alkoxyacetylovú skupinu a R⁴ a R^s majú významy definované v odstavci 2a), potom sa najskôr nahradí ochranná skupina G¹ spracovaním v kyslom prostredí v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, napríklad pri použití kyseliny chlorovodíkovej zriedenej v alkohole, akým je etanol, pri teplote blízkej °C, načo sa prípadne nahradí díka v podmienkach opísaných v ochranná skupina G² atómom voodstavci 3), a zlúčenina všeobecného vzorca V sa spracuje v deprotekčných a acylačných podmienkach opísaných v odstavci 2a),

5) v prípade, že G¹ znamená silylovanú skupinu, G² známe- \ ná alkoxyacetylovú skupinu a R⁴ a R^s majú významy definované v odstavci 2a), potom sa najskôr nahradí ochranná skupina G¹ spracovaním v kyslom prostredí v podmienkach , ktoré neatakujú zvyšok molekuly, napríklad s použitím kyseliny chlorovodíkovej zriedenej v alkohole, akým je etanol, pri teplote blízkej 0 °C, načo sa prípadne nahradí ochranná skupina G² atómom vodíka v podmienkach opísaných v odstavci 3) a získaná zlúčenina sa spracuje v podmienkach opísaných v odstavci 2b).

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu podía vynálezu získať elektrolytickou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

v ktorom Ar, R¹ a R⁴ majú vyššie uvedené významy, R^s’ znamená·, atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, R⁴ znamená atóm vodíka, G¹' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G²¹ znamená atóm vodíka, acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, podlá nasledujúcej rovnice:

\ pričom platí, že, ak n sa rovná 2, potom je štiepnym produktom benzaldehyd, a ak n sa rovná 4, je štiepnym produktom benzylalkohol, a prípadnou následnou ochranou hydroxy-funkcií definovaných skupinami -0R^s’, -0-G¹-¹ a -0-G²' pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Elektrolytická redukcia, pri ktorej sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, sa uskutočňuje v elektrolyzére obsahujúcom nosný katolyt, v ktorom je rozpustená zlúčenina všeobecného vzorca VIII v koncentrácii medzi 0,1 g/1 a koncentráciou zodpovedajúcou nasýtenému roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII v nosnom elektrolyte.

Výhodne sa uvedená redukcia uskutočňuje v elektrolyzére s membránou.

Podľa jedného uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa elektrolytická redukcia uskutočňuje v elektrolyzére, ktorý obsahuje katódu, katódový priestor, separačnú membránu, anódový priestor a anódu, pričom tieto prvky elektrolyzéra majú nasledujúce charakteristiky:

a) katódu tvorí hladina ortuti,

b) katódový priestor obsahuje katolyt, ktorý je tvorený roztokom zlúčeniny všeobecného vzorca VIII v organickom prostredí,

c) separačnú membránu tvorí porézny materiál, akým je doska, plášť alebo rúrka zo sklenej fríty alebo porcelánu, alebo ionexovou membránou, výhodne katexovou membránou,

d) anódový priestor obsahuje anolyt výhodne tvorený rovnakým rozpúšťadlom alebo rovnakou zmesou rozpúšťadiel a rovnakým nosným elektrolytom, aké sa použili v katódovom priestore, a

e) anódu tvorí materiál vodiaci elektrický prúd, pričom povaha tohoto materiálu nie je rozhodujúcim parametrom pri realizácii spôsobu podľa vynálezu.

Všeobecne anódu tvorí materiál vodiaci elektrický prúd, ktorý je neatakovateľný v podmienkach elektrolýzy, pričom taký materiál je napríklad leštená platina v kompaktnej forme alebo na vodivom nosiči, grafit alebo sklený uhlík.

Nosný elektrolyt tvorí kvartérna amóniová soľ, akou je tetrametylamóniumacetát, tetraetylamóniumacetát alebo tetraetylamóniumtetrafluórborát, alebo zmes takých solí vo forme roztoku v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel.

Všeobecne sa používajú rozpúšťadlá, ktoré ľahko prevádzajú do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca VIII a ktoré sú málo odolné, akými sú alkoholy, ako metanol, nitrily, ako acetonitril, alebo amidy, ako dimetylformamid.

Hodnota pH musí byť zlučiteľná so stabilitou substrátu. Prostredie sa musí pufrovať pridaním slabej kyseliny, akou je kyselina octová, k roztoku kvartérnej amónnej soli.

Pri výhodnej realizácii spôsobu sú anóda, katóda a membrána umiestené v paralelných horizontálnych rovinách, pričom katódu tvorí hladina ortuti.

Teplota elektrolyzérového kúpeľa sa všeobecne pohybuje medzi 0 a 30 °C. Výhodne sa táto teplota udržiava pod 20 ^ec.

Elektrolýza sa uskutočňuje pri regulovanom potenciáli, ktorý môže byť od -1,85 do -2,10 voltu vzhľadom na referenčnú nasýtenú kalomelovú elektródu.

Roztok sa musí odvetrávať prebublávaním inertným plynom, akým je argón, a to po dobu desiatich minút pred začatím elektrolýzy, pričom inertná atmosféra sa udržiava po celú dobu elektrolýzy.

zlúčeniny všeobecného vzorca II, znamená ochrannú skupinu hydroxyochrana hydroxy-funkcií zlúčeniny definovaných skupinami -0-R¹' hydroxy-funkcia definovaná skupiZa účelom získania v ktorom G^x, G² a R^s každý funkcie, sa najskôr urobí všeobecného vzorca VIII, a -0-R^s1, načo sa až chráni nou -0-G²'.

Výhodne sa ochrana hydroxy-funkcií zlúčeniny všeobecného vzorca VIII definovaných skupinami -0-G²-' a -0-R^s' vo forme silylovaného éteru všeobecne robí pôsobením halogénsilanu všeobecného vzorca IX

X-Si(R®)₃ (IX) v ktorom X znamená atóm halogénu a všeobecné substituenty R^a, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú trialkylsilylovú skupinu, dialkylarylsilylovú skupinu, alkyldiarylovú skupinu alebo trialkylsilylovú skupinu, v ktorých alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a arylové zvyšky sú výhodne tvorené fenylovými zvyškami.

I

Všeobecne sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IX so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, v ktorom G¹¹, G²' a R⁵' každý znamená atóm vodíka, uskutočňuje v zásaditom organickom rozpúšťadle, akým je pyridín, alebo v inertnom organickom roz15 púšťadle, akým je dichlórmetán alebo chloroform, v prítomnosti organickej zásady, akou je trietylamín alebo Hunigova zásada alebo pyridín, pri teplote blízkej 20 °C.

Výhodne sa ochrana hydroxy-funkcie zlúčeniny všeobecného vzorca VIII definovanej skupinou -O-G²’ vo forme alkoxyacetylovej skupiny uskutočňuje pôsobením halogenidu kyseliny všeobecného vzorca X

R®—O—CH -CO-Y (X) v ktorom R® znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a Y znamená atóm halogénu, pričom sa pracuje v zásaditom organickom rozpúštadle, akým je pyridín, pri teplote \ blízkej 20 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu podlá vynálezu pripraviť tiež esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI

v ktorom G¹ a G² majú vyššie uvedené významy, s použitím kyseliny všeobecného vzorca XII

R¹ .R⁴

N 0

Ar

OH (XII)

Ô-R⁵ v ktorom Ar, R¹, R^d a R^s majú vyššie uvedené významy, alebo derivátu tejto kyseliny, akým je halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny alebo zmesný anhydrid kyseliny, pričom sa esterifikácia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, akým je toluén, v prítomnosti aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako

4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín, a prípadne kondenzačného činidla, akým je imid, ako dicyklohexylkarbodiimid, pri teplote medzi 0 a 90 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca XI sa môže získať elektrolytickou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII

v ktorom G¹' a G²’ majú vyššie uvedené významy a G³' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, ktorá je identická s G¹', pričom sa redukcia robí v podmienkach, ktoré sú rovnaké ako podmienky opísané pre elektrolytickú .redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.

Pred začatím esterifikácie je prípadne nevyhnutné selektívne nahradiť ochrannú skupinu G³¹ atómom vodíka alebo selektívne chrániť hydroxy-funkcie v polohe 7 a 10.

V nasledujúcej časti opisu sa vynález detailnejšie opíše s použitím konkrétnych príkladov realizácie vynálezu, pri1 čom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne definovaný formuláciou patentových nárokov.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

K roztoku (4S,5R)-4,10beta-diacetoxy-i,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-oxazolidin-5-karboxylátu v 16 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu, udržiavanému pod atmosférou argónu, sa po kvapkách a pri teplote -78 °C pridá 1,6M roztok n-butyllítia v hexáne. Po ukončení tohoto prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 20 minút pri teplote blízkej -78 °C, načo sa k nej pri rovnakej teplote po kvapkách pridá 0,3 cm³ 3-fluórbenzoylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C po dobu 3 hodín, teplota sa nechá stúpnuť na teplotu blízku 0 °C a ku zmesi sa pridá 5 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, dvakrát premyje 10 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 1,7 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 50 g silikagélu (0,0630,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2,5 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 3 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.

Týmto spôsobom sa získa 0,48 g (4S,5R)-4,lObeta-diacetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluórbenzoyloxy)-l-hydroxy-9-oxo7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl

2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.

í

Roztok 0,48 g (4S,5R)-4,1Obeta-diacetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluórbenzoyloxy)-l-hydroxy-9-oxo-7beta-trietylsilyl oxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v 4,8 cm³ kyseliny mravčej sa mie18 ša po dobu 2,5 hodiny pri teplote blízkej 20 °C, načo sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (0,7 kPa a potom 0,07 kPa) pri teplote 3 0 °C. K zvyšku sa pridá 20 cm³ dichlórmetánu a potom 20 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a reextrahuje 20 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 0,33 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 20 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.

Takto sa získa 0,091 g (2R, 3S)-4,10beta-diacetoxy-l,7beta-dihydroxy-5beta, 20-epoxy-2alf a-( 3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-ll taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej snehovej peny.

K roztoku 87 mg (2R,3S)-4,10beta-diacetoxy-l,7beta-dihydroxy-5beta, 20-epoxy-2alfa-( 3-f luórbenzoyloxy) -9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 2,5 cm³ etylacetátu, udržiavanom pod atmosférou argónu, sa pridá 2,5 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 2,5 cm³ destilovanej vody a potom ešte naraz 0,014 cm³ (14 1) benzoylchloridu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 15 minút pri teplote blízkej 20 °C. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom trikrát reextrahuje 3 cm³ etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 88 mg produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatografiou na 3 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného v kolóne s priemerom 1 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v ob19 jemovom pomere 98 : 2, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 1,5 cm³. Frakcie 14 až 21 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 80 mg (2R,3S)-4,10beta-diacetoxy-l,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-benzoylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej snehovej peny, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

optická otáčavosť: /alfa/^2OD = -45° (c = 1,0, metanol), nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3H : -CH^ ieaietioi7); 1,25 (s, 3H : -CH^ Í6aiaboi7); 1,69 (s, 3H : -CH^

19) ; 1,30 (s, 3H : -CH₃ 18) ; 1,89 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 1,94 (s, 1H : -OH 1) ; 2,26 (s, 3K : -COCH₃ v 10) ; 2,32 (d, J = 9 Hz, 2H : -CH,- 14) ; 2,37 (s, 3H : -COCK₃ v 4) ; 2,53 (d, J = 4 Hz, 1H : -OH 7) ; 2,55 [mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 3,69 (d, J = 5 Hz,

1H : -OH 2')'; 3,80 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 3) ; 4,18 a.4,30 (2d, J = 8 Hz, 1H :

-(CH₂)- 20) ; 4,40 (mt, 1H : -H 7) ; 4,78 (dd, J = 5 a 3 Hz, 1H : -H 2') ; 4,96 (dd,

J = 10 3.2 Hz, 1H : -H 5) ; 5,65 (d, J = 7 Hz, 1H : -H- 2) ; 5,77 (dd, J = 9,5a 3 Hz,

1H : -H 3') ; 6,21 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 6,28 (s, 1H : -H 10) ; 7,00 (d, J = 9,5 Hz,

1H : -NHCO-) ; 7,30 á 7,50 [mt, 7H : -C^ v 3', -NHCOC_ÓH₅ (-H 4), -0C0C_óH₄F (-H 4)3 ; 7.50 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -NHCOCgH^-H 3 et -H 5)3 ; 7,50 [mt, 1H : -OCOC₆K₄F(-H 5)3 ; 7,63 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -NHCOC₆H₅'(-H 2 a -H 6)3 ; 7.81 (d šir. , J = 9 Hz, 1H : -OCOC₆H₄F(-H 2)] ; 7,94 (d, J = 7,5°Hz, 1H : -OCOC₆H₄F(-H 6)3.

(4S,5R)-4,10beta-Diacetoxy-l,2alfa-dihydroxy-5beta,20epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Uskutoční sa elektrolytická redukcia (4S,5R)-4,lObetadiacetoxy-l-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxy-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v elektrolyzérovon článku, $ nasledujúcimi charakteristikami:

- článok tvorí sklená nádobka s objemom 50 cm³ rozdelená na dva priestory katexovou membránou,

- katódu tvorí hladina ortuti, ktorej užitočný povrch je asi cm²,

- anódu tvorí platinová sieťka,

- referenčnú elektródu tvorí nasýtená kalomelová elektróda.

Do katódového priestoru sa zavedie 50 cm³ roztoku obsahujúceho :

(4S,5R)-4,lObeta-diacetoxyl-hydroxy-2alfa-benzoyloxy- , i

5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta- j trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dkmetyl-4-fenyloxazolidin-5karboxylát metanol tetraetylamóniumacetát doplniť na kyselina octová

2,0 g 50 cm³

0,2 M 0,28 cm³.

Do anódového priestoru sa zavedie asi 10 cm³ roztoku rovnakého zloženia, ktorý však neobsahuje substrát.

Článok sa ponorí do kúpeľa topiaceho sa ľadu. Vnútorná teplota zostane blízka 10 °C. Po odplynení roztoku 10 minútovým prebublávaním prúdom argónu sa potenciál katódy ustanoví na hodnote -2,05 voltu.

Spotreba iónov H* sa kompenzuje pridaním 0,114 cm³ kyseliny octovej, keď prejde 1 faraday/mol substrátu. Pridá sa tiež 0,26 g tetraetylamóniumacetátu¹ do anódového priestoru pri každom zvýšení elektrického odporu.

Po priechode 960 coulombov sa elektrolýza preruší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako

5 °C. Zvyšok sa vyberie 50 cm³ vody. Reakčná zmes sa extrahuje 50 cm³ a potom dvakrát 25 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa premyje 50 cm³ vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C sa izoluje 1,86 g pevného bieleho produktu, ktorý sa chromatografuje na 100 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 24 mm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 6 cm³.

Frakcie 140 až 220 obsahujúce požadovaný produkt v prečistenej forme sa zlúči a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa). Takto sa získa 0,77 g (4S,5R)-4,1Obeta-diacetoxy1,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxyll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxy-2,2-dimetyl-4-fenyl-oxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.

(4S,5R)-4,10beta-diacetoxy-l-hydroxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylát sa môže pripraviť v podmienkach opísaných v medzinárodnej prihláške PCT WO 9209589.

Príklad 2

K roztoku 0,8 g (4S,5R)-4-acetoxy-l,2alfa-dihydroxy5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4fenyloxazolidin-5-karboxylátu v 10 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu, udržiavanému pod atmosférou argónu, sa po kvapkách a pri teplote blízkej -78 °C pridá 0,65 cm³ 1,6M roztoku n-butyllítia v hexáne. Po ukončení tohoto prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 30 minút pri teplote blízkej -78 °C, načo sa po kvapkách a pri udržiavaní teploty -78 °C pridá 0,157 cm³ 3-fluórbenzoylchloridu. Po ukončení tohoto prídavku sa reakčná zmes mieša pri teplote -78 °C po dobu 3 hodín, načo sa zohreje až na teplotu blízku 0 °C a potom sa k nej pridajú 2 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a reextrahuje trikrát 5 cm³ etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa a potom 0,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,91 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatografiou na 25 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 1,5 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 3 cm³. Frakcie eluátu 35 až 42 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40. °C. Takto sa získa 0,51 g (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy2alfa-( 3-fluórbenzoyloxy)-l-hydroxy-10beta-metoxyacetyloxy-9oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.

K 2 cm³ 0,lN etanolického roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 0,1 g (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluórbenzoyloxy)-l-hydroxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu. Získaný roztok sa mieša po dobu 17 hodín pri teplote blízkej 0 °C, načo sa k roztoku pridá 10 cm³ dichlórmetánu a 5 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po rozmiešaní sa organická fáza oddelí dekantáciou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 120 mg produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 3 g silikagélu (0,04-0,063 mm) naplneného do kolóny s priemerom 1 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 1 cm³. Frakcie eluátu 31 až 38 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa a potom 0,07 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 41 mg (4S,5R)-4-acetoxy23

1,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(3-fluórbenzoyloxy)-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2 , 2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.

K roztoku 40 mg (4S,5R)-4-acetoxy-l,7beta-dihydroxy5beta,20-epoxy-2alfa-(3-fluórbenzoyloxy)-lObeta-metoxyacetyloxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-r2,2-dimetyl4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v 1,5 cm³ metanolu sa pridá pri teplote blízkej 20 °C 0,5 cm³ IM vodného roztoku amoniaku. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote blízkej 20 °C, načo sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa a potom 0,7 kPa) pri teplote 20 °C. Zvyšný pevný podiel sa chromatografuje na 1,5 g silikagélu (0,04-0,063 mm) naplneného do kolóny s priemerom 1 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 1 cm³. Frakcie eluátu 62 až 76 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Takto sa získa 12 mg (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy2alfa-(3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-l,7beta,10beta-trihydroxy-lltaxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.

Roztok 12 mg (4S,5R)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(3fluórbenzoyloxy)-9-oxo-l,7beta,10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5karboxylátu v 0,12 cm³ kyseliny mravčej sa mieša po dobu 2,5 hodiny pri teplote blízkej 20 °C, načo sa k tomuto roztoku pridá 10 cm³ dichlórmetánu a 0,5 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a reextrahuje 1 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa a potom 0,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Takto sa získa 10 mg (2R,3S)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy2alfa-(3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-l,7beta,10beta-trihydroxy-H^_ taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej snehovej peny.

K roztoku 10 mg (2R,3S)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-l,7beta,lObeta-trihydroxy-li-taxén13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 2 cm³ tetrahydrof uránu, udržiavanému pod atmosférou argónu, sa pri teplote blízkej 20 °C pridá 1,4 cm³ hydrogénuhličitanu sodného a

3,6 mg di-terc.butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 8 hodín pri teplote blízkej 20 °C, načo sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 30 °C. Ku zvyšnému pevnému podielu sa pridajú 2 cm³ dichlórmetánu a 1 cm³ destilovanej vody. Po rozmiešaní sa organická fáza oddelí dekantáciou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí . do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 21 mg produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéle deponovanom na doske (silikagél má hrúbku 1 mm a doska má rozmery 20 x 20 cm) v 10 mg frakcii. Po lokalizácii zóny zodpovedajúcej adsorbovanému požadovanému produktu pomocou ultrafialovej lampy sa táto zóna silikagélu zoškriabe z dosky a zlúčené frakcie silikagélu sa premyjú na sklenej frite desatkrát 2 cm³ dichlórmetánu a päťkrát 1 cm³ metanolu. Filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získajú sa 4 mg (2R,3S)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa(3-fluórbenzoyloxy)-9-oxo-l,7beta,10beta-ll-taxén-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej snehovej peny, ktorá má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3K : -CH₃ ieaietoi?); 1.25 (s, 3H : -CH-j leaieboí?),- 1,37 (s, 9H : -C(CH₃)₃I ; 1J8 (s. 3K : -CH₃ 19) ; 1,82 (s, 1H : -OH v 1) ; 1,87 (s, 3H : -Cfí₃ 18) ; 1,87 [mt, 1H : -(CK)-H 6] ; 2,27 (d, J = 9 Kz, 2H : -CH₂- 14) ; 2,37 (s, 3H : -COCH3) ; 2,60 [mt, 1H : -(CH)-H ó] ; 3,93 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 3) ; 4,18 (d. J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,23 (mt, 1H : -H ) ; 4,32 [d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20] ; 4,61 (s sir. , 1H : -H 2') ; 4,96 (d sir. , J = 10 Hz, 1H : -H 5) ; 5,21 (s, 1H : -H 10) ;

5,33 (dšir. . J = 10 Kz, 1K : -H 3*) ; 5,41 (d, J = 10 Kz, 1H : -CONH-) ; 5,67 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,21 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 7,30^7,50 [mt, 6H : -CgH- _v 3', -OCOC.H/Í-H 4)] ; 7,51 [mt. 1H : -OCOC.H^Ft-H 5)] ; 7,81 [dšir. , J = 9 Hz, 1H : -OCOC_ÓH,F(-H 2)] ; 7,92 [d, J = 7,5 Hz, 1K : -OCO^H^FGH 6)].

(4S,5R)-4-acetoxy-l,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-10be· ta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa· yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenvloxazolidin-5-karbo xylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Uskutoční sa elektrolytická redukcia (4S,5R)-4-acetoxyl-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.buto xykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu v elektrolyzérovom článku, s nasledujúcimi charakteristikami:

- článok tvorí sklená nádobka s obsahom 10 cm³ rozdelená na dva priestory katexovou membránou,

- katódu tvorí hladina ortuti, ktorej užitočný povrch je asi cm²,.

- anódu tvorí platinová sieťka,

- referenčnú elektródu tvorí kalomelová elektróda.

Do katódového priestoru sa zavedie 50 cm³ roztoku obsahujúceho:

(4S,5R)-4-acetoxy-10beta-metoxyacetyloxy-l-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13beta-yl3- terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl4- fenyloxazolidin-5-karboxylát metanol tetraetylamóniumtetrafluórborát tetrabutylamóniumacetát doplniť na kyselina octová

Do anódového priestoru sa zavedie asi roztoku kyseliny chlorovodíkovej v metanole.

0,401 g 27 cm³ , IM

0,02M

0,02M.

cm³ asi 0,2M

Článok sa ponorí do kúpeľa topiaceho sa ľadu. Vnútorná teplota zostáva v blízkosti 7 °C. Po odplynení roztoku 10 minútovým prebublávaním prúdom argónu sa potenciál katódy ustanoví na hodnote -1,9 voltu a potom na -2,0 volty po priechode 150 coulombov.

Keď vzrastie elektrický odpor pridá sa do anódového priestoru 3,8M roztok chlorovodíka v metanole.

Po priechode 450 coulombov sa elektrolýza preruší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku pri vnútornej teplote nižšej ako 35 °C. Zvyšok sa vyberie 25 cm³ a potom 25 cm³ permutovanej vody. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a dvakrát extrahuje 12,5 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa premyje 25 cm³ pufru na zásade fosforečnanu sodného, pH 7,4, potom vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C sa izoluje 0,355 g produktu vo forme belavej snehovej peny, ktorý sa chromatografuje na 10 g silikagélu (0,04-0,063 mm) naplneného do kolóny s priemerom 15 mm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 15 cm³. Frakcie eluátu 21 až 25 obsahujúce prečistený požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote nižšej ako 35 °C.

Takto sa získa vo výťažku 55 % 195 mg (4S, 5R) -4-acetoxy-1,2alfa-dihydroxy-5beta, 20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-3-terc.butoxy-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu vo forme bielej snehovej peny.

(4S, 5R)-4-acetoxy-l-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beťa-trietylsilyloxy-lltaxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylát sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,46 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-l,13alfadihydroxy-5beta, 20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-0-oxo-7betatrietylsilyloxy-ll-taxénu v 15 cm³ toluénu sa pridá 0,96 g kyseliny ( 4S , 5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylovej, 0,66 g N, N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,12 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa zahrieva pri miešaní na teplotu 80 °C po dobu 3 hodín, načo sa ochladí až na teplotu 20 °C a naleje do zmesi 50 cm³ dichlórmetánu a 150 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, dvakrát premyje 20 cm³ destilovanej vody, vysuší na sírane horečnatom, prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 2,5 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatografiou na 75 g silikagélu (0,0630,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 3 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 3 cm³. Frakcie eluátu 42 až 59 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa a potom 0,07 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 1,9 g (4S,5R)-4-acetoxy-l-hydroxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-l3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu.

Kyselina (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylová sa môže pripraviť postupom opísaným v prihláške PCT WO 9209589.

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1,13alfa-dihydroxy-5beta,20epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-lltaxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

mosférou argónu, sa plote blízkej 5 °C

K roztoku 3,29 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-l,lObeta13alfa-trihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy11-taxénu v 125 cm³ bezvodného pyridínu, udržiavanému pod atpo kvapkách a v priebehu 5 minút pri tepridá 2,71 cm³ metoxyacetylchloridu. Po ukončení tohoto prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 14 hodín pri teplote blízkej 5 °C a potom po dobu 24 hodín pri teplote blízkej 20 °C, načo sa neleje do zmesi 250 cm³ dichlórmetánu a 1000 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, dvakrát premyje 100 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C.

Získa sa 4,1 g produktu vo forme béžovo snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 80 g silikagélu (0,0630,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 3 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 2,9 g 4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-1,13alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetyloxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxénu vo forme bielej snehovej peny.

4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1,lObeta,13alfa-trihydroxy5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén sa môže pripraviť postupom opísaným J.N.Denisom a kol. v J.Am.Chem. Soc., 110, 5917 (1988).

Príklad 3

Uskutoční sa elektrolytická redukcia (2R,3S)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l, 7beta, 10beta-trihydroxy-9oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropionátu (čiže docetaxelu) v elektrolyzérovom článku, s nasledujúcimi charakteristikami:

- článok tvorí sklená nádobka s obsahom 50 cm³ rozdelená na dva priestory katexovou membránou,

- katódu tvorí hladina ortuti, ktorej užitočný povrch je asi cm³ ,

- \

- anódu tvorí platinová sieťka,

- referenčnú elektródu tvorí nasýtená kalomelová elektróda.

Do katódového priestoru sa zavedie 40 cm³ roztoku obsahujúceho:

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l,7beta,lObeta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonyl-3-fenyl-2hydroxypropionát (obsahuje 73 % 402 mg .

alebo 293 mg čistého docetaxelu) metanol 40 cm³ tetraetylamóniumtetrafluórborát 0,87 g tetraetylamóniumacetát 2,61 g kyselina octová 0,4 cm³.

Do anódového priestoru sa zavedie asi 10 cm³ 1% (obj.) vodného roztoku kyseliny sírovej.

Po odplynení roztoku 10 minútovým prebublávaním prúdom argónu sa potenciál katódy ustanoví na -1,85 voltu na začiatku elektrolýzy. Tento potenciál sa postupne znižuje až na -2,02 voltu na konci elektrolýzy.

Po priechode 480 coulombov sa elektrolýza preruší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C. Zvyšok sa vyberie 20 cm³ vody a trikrát extrahuje 20 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C sa získaný surový produkt chromatografuje na 50 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 24 mm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu obsahujúcej 1,2a potom 3 obj.% metanolu. Frakcie obsahujúce prečistený požadovaný produkt sa zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote nižšej ako 35 °C.

Takto sa získa vo výťažku 53 % 136 mg (2R,3S)-4-acétoxy-5beta,20-epoxy-l,2alfa,7beta,10beta-tetrahydroxy-9-oxo-lltaxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu vo forme bielej snehovej peny.

Takto získaný produkt sa môže acylovať v polohe 2 po uskutočnení ochrany hydroxv-funkciou v polohách 7beta,lObeta a v polohe 2 bočného reťazca.

Príklad 4

Uskutoční sa elektrolytická redukcia (2R,3S)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,10beta-dihydroxy-7alfa-trietylsilyloxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloxypropionátu v elektrolyzérovom článku, s nasledujúcimi charakteristikami:

- článok tvorí sklená nádobka s obsahom 50 cm³ rozdelená katexovou membránou na dva priestory,

I

- katódu tvorí hladina ortuti, ktorej užitočný povrch je asi cm²,

- anódu tvorí platinová sieťka,

- referenčnú elektródu tvorí nasýtená kalomelová elektróda.

Do katódového priestoru sa zavedie 25 cm³ roztoku obsahujúceho :

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l,lObeta-dihydroxy7alfa-trietylsilyloxy-9-oxo-ll-taxén13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-3-fenyl-2-trietylsilyloxypropionát 500 mg metanol 25 cm³ tetraetylamóniumacetát doplnit na 0,IM kyselina octová ' 0,05 cm³.

Do anódového priestoru sa zavedie asi 25 cm³ rovnakého roztoku, ktorý Však neobsahuje substrát.

Článok sa ponorí do chladiaceho kúpeľa topiaceho sa ľadu. Teplota reakčnej zmesi je blízka 4 °C. Po odplynení roztoku 10 minútovým prebublávaním prúdom argónu sa potenciál katódy ustanoví na hodnote -1,95 voltu na začiatku elektrolýzy.

Po priechode 340 coulombov sa elektrolýza preruší. K získanému roztoku sa pridá 6 objemov nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného zriedeného na 50 %. Roztok sa potom trikrát extrahuje 25 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C sa získaný surový produkt chromatografuje na 50 g silikagélu naplneného do kolóny s priemerom 20 mm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu pri tlaku 0,4 MPa. Frakcie 12 až 59 obsahujúce prečistený požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote nižšej ako 35 °C.

Takto sa získa vo výťažku 55 % 248 mg (2R,3S)-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-l,2alfa,10beta-trihydroxy-7alfa-trietylsilyl oxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-3-fenyl-232 trietylsilyloxypropionátu vo forme bielej snehovej peny.

Takto získaný produkt sa môže acylovať v polohe 2 po uskutočnení ochrany hydroxy-funkcie v polohe lObeta.

Príklad 5

Uskutoční sa elektrolytická redukcia 10-dezacetylbaccatínu III v elektrolyzérovom článku, s nasledujúcimi charakteristikami :

- článok tvorí sklená nádobka s obsahom 100 cm³ rozdelená na dva priestory katexovou membránou,

- katódu tvorí hladina ortuti, ktorej užitočný povrch je asi cm²,

- anódu tvorí platinová sieťka,

- referenčnú elektródu tvorí nasýtená kalomelová elektróda.

Do katódového priestoru sa zavedie 50 cm³ roztoku obsahujúceho :

10-dezacetylbaccatín III 500 mg tetrametylamóniumacetát 0,IM kyselina octová 0,lM metanol 50 cm³.

Do anódového priestoru sa zavedie 10 cm³ O,15M vodného roztoku kyseliny sírovej.

Po odplynení roztoku 10 minútovým prebublávaním prúdom argónu, ktorý sa potom udržiava po celú dobu elektrolýzy, sa potenciál katódy ustanoví na hodnote -1,9 voltu vzhľadom na referenčnú elektródu.

Roztok sa elektrolýzuje po dobu 160 minút, t.z. po dobu nevyhnutnú na priechod 700 coulombov (t. z. 7,7 faraday per mol). Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku pri teplote 35 ° sa zvyšok vyberie 20 cm³ etylacetátu a 20 cm³ nasýteného roztoku chloridu sodného pufrovaného na pH 7 0,2M vodným roztokom fosforečnanu sodného. Po dekantácii sa vodná fáza extrahuje etylacetátom (každý raz 10 cm³) až do vyčerpania. Po vysušení organickej fázy nad síranom sodným, filtrácii a zahustení do sucha pri zníženom tlaku pri teplote blízkej 35 °C sa získa 370 mg surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60 F 254, Merck) s priemerom 2 cm a -výškou 3 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej najskôr celkom 500 cm³ zmesi metanolu, metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 5 : 47,5 : 47,5, potom celkom 250 cm³ zmesi metanolu, metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 10 : 45 : 45 a nakoniec celkom 250 cm³ zmesi metanolu a etylacetátu v objemovom pomere 10 : 90. Po odparení frakcií eluovaných medzi 50. mililitrom prvého elučného činidla, včítane všetkého druhého elučného činidla a 90 prvými mililitrami posledného elučného činidla a vysušení získaného produktu pri zníženom tlaku (0,27 kPa) sa získa vo výťažku 83 % 337,4 mg 4,10beta-diacetoxy-l,2alfa,7beta,13alfa-tetrahydroxy-5beta,20epoxy-9-oxo-ll-taxénu.

Príklad 6

K roztoku 1,5 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-lbeta,2alfa-di· hydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 20 cm³ tetrahydrofuránu, udržiavanom pri miešaní a pod atmosférou argónu sa postupne pridá pri teplote blízkej -78 °C 2,30 cm³ 1,4M roztoku n-butyllítia v hexáne a 510 mg 4-metoxybenzoylchloridu Takto získaný roztok sa mieša po dobu 30 minút, načo sa k nemu pridajú 3 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa privedie na teplotu blízku 20 °C v priebehu jednej hodiny. Získaný roztok sa naleje do zmesi 100 cm³ etylacetátu a 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom extrahuje dvakrát cm³ etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 cm³ destilovanej vody a potom vysuší nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 2,15 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograf iou na 1,500 g silikagélu (0,0630,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 4 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30 : 70, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

\

Získa sa 0,760 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxylbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-2alfa-(4-metoxybenzoyloxy)9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxvlátu vo forme bielej snehovej peny, s nasledujúcimi charakteristikami :

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, delta v ppm)

0,59 (q, J=7,5 Hz. 6H: -CH₂etyl) ; 0,93 (t. J=7,5 Hz, 9H: -CH, etyl) ; 1,10 (s, 9H: -C(CH₃),] ; 1,19 (s, 3K: -CH₃ I6aieboi7).-1,20 (s. 3H: -CH, isaieboív); 1.67 (s. 3H: -CH₃ 19) ; 1.70 (s. 3H: -CH, 18) ; 1,73 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -COCH₃) ; 2.12 2,20 (2 dd, J=16 _a 9 Hz, lHkaäy -CH₂-14) ; 2,49 [mt, 1K:

>(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH₃) ; 3,71 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,83 (s, 3H: Ar-OCH₃ v 5j ; 3,89 (s, 3H: Ar-OCH₃ en 2) ; 4,10 [d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,18 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH^O-) ; 4,24 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=ll 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,58 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 2j ; 4,86 (dšir. . J=10 Hz. 1H: -H 5) ; 5,43 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 3j ; 5,62 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,07 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6.39 (sšir.., 1H: -H 5j ; 6,44 (s, 1H: -H 10) ; 6,93 [d, J=7,5 Hz, 2H: -C^H, v 5 (-H 3 et -H 5)] ; 6,98 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aroratlcké v orto <4qyri· ry. -OCH₃) ; 7,30až7,45 [mt, 7H: -CgH- v 3’ _a -CgHj v 5’(-H 2 et -H 6)] ; 7,99 (d, J-8,5 Hz, 2K: -HarraBtkks vitSa ä<tpiry-OCH₃).

Roztok 0,750 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxylbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-2alfa-( 4-metoxybenzoyloxy) 9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2- ( 4-metoxyfenyl) -4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 13 cm³ 0,IN etanolického roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri teplote blízkej 20 °C po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Surový reakčný produkt sa rozpustí v 100 cm³ dichlórmetánu a 100 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí dekantáciou a potom extrahuje dvakrát 50 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 cm³ destilovanej vody a potom vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 1,0 g produktu vo forme bielej snehovej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 1000 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 4 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30 : 70, pričom sa odoberajú frakcie eluátu s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,250 g (2R,3S)-4a-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetoxy-2alfa-(4-etoxybenzoyloxy)-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej snehovej peny, pričom získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1.15 (s. 3H: -CH₃ 16alebol7);

1,27 (s, 3H: -CH₃ leaieboí?); 1,36 [s, 9H: -CÍCH^],; 1,69 (s, 3H: -CH₃ 19) ; l.SOažl.95 [mc, 1K: >(CH)-H6]; 1,87 (s, 3H: -CH₃ 18) ; 2,30 (nit, 2H: -CH,-14)';

2,40 (s, 3H: -COCK.) ; 2,55 [mi, 1H: >(CH)-H 6] ; 3.49 (s. 3H: -OCHJ ; 3“,78 (d. J=7 Hz. 1H: -H 3) ; 3,89 (s, 3H: Ar-OCHý ; 4,17 [d, J=3 Hz, 1H:.>(CH)-H 20] ; 4,24 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH,O-) ; 4,31 [d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,64 (s šir.. 1K: -H 2') ; 4,95 (d šir. . J=10 Hz, 1E: -H 5) ; 5,25 (d šir., J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,52 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,64 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,22 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 6,98 (d, J=3,5 Hz, 2E: -Hararazrxé v orto scxiry -OCH₃) ; de 7,25až 7,45 (mt, 5H: '^6^5 ^V 3 ) ’ 8-05 (ú, J=3,5 Hz, 2H: -Haroratické vhed d<uaiiy-OCH₃).

Príklad 7

K roztoku 0,200 g (2R,3S)-4alfa-acetoxv-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-metoxyacetoxy-2alfa-(4-metoxybenzoyloxy)-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu v 15 cm³ metanolu, udržiavanom na teplote blízkej 25 °C, sa postupne pridá 1 g 4 molekulárneho sita vo forme prášku a 0,700 g jodidu zinočnatého. Tento roztok sa mieša po dobu 5 hodín, načo sa pridá 10 cm³ destilovanej vody. Reakčná zmes sa prefiltruje a zrazenina sa premyje 5 cm³ etylacetátu a 5 cm³ destilovanej vody. Organická fáza sa oddelí dekantáciou. Vodná fáza sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa), vyberie 20 cm³ etylacetátu a 20 cm³ destilovanej vody. Organické fázy sa zlúčia a premyjú 20 cm³ nasýteného roztoku sírnatanu sodného a 20 cm³ destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa).

Získa sa 0,100 g žltého oleja ktorý sa prečistí preparatívnou chromatografiou na silikagélovej doske s hrúbkou 2 mm pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu. a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Získa sa 0,043 g (2R,3S)· 4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-metoxybenzoyloxy)-9-oxo37 lbeta,7beta,1Obeta-trihydroxy-11-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enylpropionátu vo forme bielej snehovej peny, pričom tento produkt má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, delta v ppm)

1,14 (s, 3K: -0¾ 16alebol7); 1,24 (s. 3H: -CH₃i6aieboi7); 1,37 [s, 9H: -0(0¾)-jl ; 1,72 (s, 1H; -OH v 1) ; 1,73 (s, 3H: -0¾ 19) ; l,75ažl,90 [m:, 1H: >(CH)-H ó]; 1,37 (s, 3H: -0¾ 13) ; 2,23 (d, 3=9 Hz, 2H: -0¾. 14) ; 2,40 (s, 3H: -000¾) ; 2,61 [mt, 1H: >(CH)-H6j ; 3,32 (d, 3=4,5 Hz, 1H: -OH v. 2j ; 3‘,39 (s, 3H: -00¾) ; 3,92 (d, 3=7 Hz, 1K: -H'3) ; 4,20 [d. 3=3 Hz, 1H:>(CH)-H 20]; 4,21 (s šír. , 1H: -OH _v 10) ; 4,23 (mt, 1H: -H 7) ; 4,33 [d, 3=3 Hz, Ifí: >(CH)-H20]; 4,63 (mc, 1H: -H 2’) ; 4,95 (d šir. , 3=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,21 (s šir. , 1H: -H 10) ; 5,27 (d šir. , 3=10 Hz, 1H: -H 3’) ; 5,43 (d, 3=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d, 3=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,23 (t, 3=9 Hz, 1K: -H 13) ; 6,98 (d, 3=3,5 Hz, 2H: -HarzictičÉ v orto skxiny-OCH^ ; 7,25sž7,45 (mc, 5H:

•C^H- v 3j ; 8,08 (d, 3=3,5 Hz, 2H: -H arzraciôé v ciet= skĽony-OCH-ý.

Príklad S

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-5beta,20-epoxy-2a-(4-fluórbenzoyloxy)-lbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, delta v ppm)

0,60 (q, J=7,5 Hz, 6H: -C^etyiJi ; 0,94 (t, J—7^ Hz, 9H: -CH-, etyl.) ; 1,08 [s. 9H: -C(CH₃)₃] ; 1,18 (s, 3H: -CK₃ i6aieboi7),-1,19 (s, 3H: -CH₃ i6aieboi7); 1,65 (s, 3H: -CH.₃ 19) ; 1,68 (s, 3H: -CH₃ 18) ; 1,71 (s. 1H: -OH en 1) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -COCH.) ; 2,09 a 2,18 (2 dd, J=16 a: 9 Hz, lKfcžtf -CH₂-14) ; 2,48 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCHý ; 3,72 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,81 (s, 3H: Ar-OCH.) ; 4,09 [d, J=3 Hz, 1H: >(CK)-H20]'; 4,16 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH^O-) ; 4,19 [d, J=3 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,57 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 2’) ; 4,35 (d šir. , J=l0 Hz, 1H: -H 5) ; 5,43 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 3j ; 5,60 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,06 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,39 (s sir.. 1H: -H 5’) ; 6,43 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=7,5 Hz. 2H: -C^ v 5’(-H 3 a -H

5)] ; 7,13 (t, J=S,5 Hz, 2H: -Haroistirie v orto k -F) ; 7,30až7,45 (mt, 7H:

^v 3’ a ‘^5^5 ^v 5’(-H 2 a -H 6)] ; 8,03 (d, J=S,5 Hz, 2H: -Hacnratidé v héh k .R). \

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R,3S)-4alfa-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa- ( 4—fluórbenzoyloxy)—10beta—metoxyacetoxy—9-oxo—ll-taxén—13— alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, delta v ppm) (s, 3K: -CH₃ 18) ; 1,89 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,27 a 2.33 (2dd, J=17a 9 Hz, 1H každý : -CH₂- 14) ; 2,40 (s, 3H: -ΟΟΟΗ_β) ; 2,5S [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,33 (mŕ šir. . 1H: -OH v 2j ; 3,53 (s, 3H: -OCH-,) ; 3.81 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,17 (d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,26 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOCH₂O-) ; 4,29 [d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,42 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,66 (s šir.:, 1H: -K 2’) ; 4.96 (dd, J=10 a 1,5 Hz, 1H: -H 5) ; 5,27 (d šir. , J=10 Hz. 1H: -H 3') ; 5,37 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,66 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6.25 (t šir. , J=9 Hz, 1H: -H

13) ; 6,39 (s, 1H: -H 10) ; 7,19 (t, J=3,5 Hz, 2H:,-H aroíHtické v orto k -F) ; 7,30sž7,45 (mt, 5H: -CgHg v 3j ; 8,13 (dd, J=S,5 et 6 Hz, 2H: -Harorstirxé v tiEta. k .p).

Príklad 9

Postupuje sa ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,4S)4alfa-acetoxy-5beta, 20-epoxy-2alf a-( 4-f luórbenzoyloxy) -9-oxolbeta, 7beta, 10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alf a-yl-3-terc .butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,14 (S, 3K: -CH, 16alefaol7);

1,26 (s, 3H: -CH.i6aieboi7); 1,37 [s, 9H: -CtCH·^] ; 1,63 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,77 (s, 3H: -CH. 19) ; 1,86 (mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -CH. 18) ; 2.23 (d, J=9- \

Hz, 2H: -CH₉- 14) ; 2,39 (s, 3H: -C0CH₃) ; 2,60 (mc, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,33 (mŕ,

1H: -OH v 2j ; 3,92 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,19 (d, J=S Hz. 1H: >(CH)-H 20] ;

4,21 (sšir. , 1K: -OH v 10) ; 4,24 (mt, 1H: -H7) ; 4,31 [d, J=S Hz. 1H: >(CH)-H 20] ; 4,64 (s sir. , 1H: -H 2j ; 4.96 (dd, J=10 a 1,5 Hz. 1H: -H 5) ; 5,21 (s, 1H: -H

10) ; 5,27 (d sir.. J=10 Hz, 1H: -H 3j ; 5,43 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d,

J=7 Hz. LH: -E 2) : 6.24 (t. J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,19 (t, J=8,5 Hz, 2H: -H aruiaĽicré v orto k -F) 7,25až7,45 (mt, 5H: -C^H₃ v 3j ; 8,12 (dd, J=8,5

Hz, 2H: -H aroiaidcxé vriete k -F).

Príklad 10

Postupuje sa ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy5beta, 20-epoxv-2alfa-(4-trifluórmetylbenzoyloxy)-lbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietvlsilyloxy-ll-taxén13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

I nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

0,60 (q, 1=7,5 Hz, 6H: -CH₂etyi:) ; 0,96 (t, 1=7,5 Hz, 9H: -CH-j etyl) ; 1,09 [s, 9K: -CÍCH^] ; 1,13 (s, 3H: -CH^i6aieboi7j ; 1,20 (s, 3H: -CH^ i6aieboi7); 1,64 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,66 (s, 3H: -CH₃ 19) ; 1,63 (s, 3H: -CH₃ 13) ; 1,36 [mt, 1H: >(CK)-H 6] ; 1,90 (s, 3K: -COCH.) ; 2,11 a 2,19 (2 dd, 1=15 a 9 Hz, lHl-eä# : -CK₇- 14) ; 2,50 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH.) ; 3,73 (d, J=7 Hz, 1H:”-H 3) ; 3,32 (s, 3H: Ar-OCH.) ; 4,10 [d, J=3 Hz, 1K: >(CH)-H 20]' ; 4,17 (ab limit.,, 1=16 Hz, 2K: -OCOCH₂O-) ; 4,20 [d, 1=8 Hz, lfí: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -H . 7) ; 4,58 (d, 1=5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,36 (dar. , 1=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,45 (d, J=5 Hz,

1H: -H 3’) ; 5,63 (d, 1=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,05 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s sr.

1H: -H 5’) ; 6,45 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, 1=7,5 Kz, 2H: -CgK. v 5’(-H 3 e: -H 5)] ;

_: 7,35až7,45 [mt, 7H: -C_ÓH- v 3’a -C.K- v 5'(-H 2 a -H 6)] ; 7,76 (d, 1=3,5 Hz, 2H: -H aroiatíd® v orto k -CFý ; 3,14 (d, 1=3,5 Hz, 2H: -H szoiadckš v netak £F ). \

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R,4S)-4alfa-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-trifluórmetylbenzoyloxy)-10beta-metoxyacetoxy-9-oxoll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,16 (s, 3H: -CH₃ I6alebol7);

1.23 (s, 3H: -CH₃ lietom ,· 1,32 [s. 9H: -C(CH₃)₃] ; 1,70 (s, 3H: -CH₃ 19) ; 1,35=21,95 [mt, 1K: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -CH₃ 18) ; 2,31 (ab limit. zdvojené 1=13 *9 Hz, 2H: -CKo- 14) ; 2,42 (s, 3H: -COCHj) ; 2,58 (mt, 1H: >(CH)- H_6) ;

3,20323.60 (mt rezt. 1H: -OH v 2j ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,84 (d, J=7 Hz. 1H: -H 3) ; 4,18 (d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20) ; 4,26 (ab limit., 1=16 Hz, 2H: -OCOCH2O-) ; 4,28 (d, 1=3 Hz, 1H: >(CH)-H 20) ; 4,43 (dd, J=ll a 7 Hz. 1H: H 7);

4,68 (s šír.. 1H: -H 2j ; 4,96 (dšir. ,1=10 Hz. 1H: -H 5) ; 5,30 (d är. .1=10 Hz, 1H: -H 3j ; 5.42 (d, 1=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,28 (t, 1=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 7,30až7.45 (mt, 5H: -CgH- v 3j ; 7,79 (d, 1=3,5 Hz, 2H: -H arotádcé v orto k -CFý ; 8.24 (d, 1=3,5 Hz, 2H: -H arcrľctičE v aea k -CF₃).

Príklad 11

Postupuje sa ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,4S)4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-trifluórmetylbenzoyloxy ) -9-oxo-lbeta , 7beta, 10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl-4al· fa-acetoxy-5beta, 20-epoxy-2alf a-( 4-trif luórmetylbenzoyloxy) -9oxo-lbeta, 7beta, 10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alf a-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,14 (s, 3H: -CH^ íeaieboízj;

1,26 (s, 3H: -CH₃ leiieboí?)1,34 [s, 9H: -CtCHý-j] ; 1,79 (s, 3H: -CH₃ 19) ;

l.S0sšl,95 [mt, 1H; >(CH)-H6] ; 1,39 (s, 3H: -CH₃ 18) ; 2,28 (mt, 2H: -(¾. 14) ;

2,42 (s, 3H: -COCHý ; 2,61 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (mf, 1H: -OH v 2j ; 3,95 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,lQôž4,35 (mťrczt. ,1H: -0K_v 10) ; 4,19 [d, J=3 Hz,

1H: >(CH)-H 20] ; 4,25 (mt, IH: -H 7) ; 4,29 (d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,66 (s šír. , IH: -H 2j ; 4,96 (dšir. , J=10 Hz, 1H; -K 5) ; 5,21 (s. 1H: -H 10) ; 5,30 (d šír. , J=10 Hz, 1H: -H 3j ; 5,41 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) : 5,68 (d, J=7 Hz, 1H:

13) ; 7,30až7,45 (mt, 5H; -C_ÄH. v. 3j ; 7.80 (d, J=S,5 o o orto. k -CF₃) ; 8,20 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aroratirké

-H 2) ; 6,27 (mt, 1H: -H Hz, 2½ -H aiuiai-ióÉ v v m=z= k-CF ).

Príklad 12

Postupuje sa chodiskových látok, ako v príklade 6 pri použití vhodných výpričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy5-beta,20-epoxy-2alfa-(2-fluórbenzoyloxy)-lbeta-hydroxy-lObeta metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3 terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5 karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

0,60 (q, 1=7,5 Hz, 6K: -CH₂etyi) ; 0.94 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH₃ etyiJ : 1,10 [s. 9H: -C(CH.)₃] ; 1.19 (_{s> 3H}- . •CH₃ 16 a -CH₃17) : 1,63 (s, 3K: -CH₃ 19) ; 1.69 (s. 3K: -CH. 18) ; 1,74 (s. 1K: -OH_ v 1) _; 1,31 (s, 3H: -COCH.) ; 1,36 (mt, 1E: >(CK)-H 61 ; 2,17 a 2,22 (2 dd, J=15 a 9 Hz, 1H Ježžý ; -CH_r 14) ; 2,4S (mt. 1E; >(CH)-HÓ] ; 3,52 (s, 3E: -OCH₃) ; 3,71 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s, 3E: A-OCH.) ; 4,10 až 4,25 (nit,

4H: -OCOCH₂O- a -CH?- 20) ; 4,42 (dd, 1=11 a '7 Hz, ΙηΛη 7) ; .4,58 (d, 1=5 Hz,

1K: -H 2’) ; 4,Só (d sir. 1=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,45 (s xeiri šic 1H: -H 3’) ; 5,67 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,OS (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s^eŕi šir.. 1H: -H5’) ; 6,45 (s, 1K: -H 10) ; 6,92 (d, J=7,5 Hz, 2H: -C^ v 5’(-H 3 a -H 5)] ; 7,16 [mt, 1H: -C₆H₅ v 2 (-H 3)] ; 7,28 (t, J=8,5 Hz, 1H: -CgH. v 2 (-H 5)] ; 7,35až7.45 [nit,

7H: -C₆K₅ v 3‘ a -C^ v 5’(-H 2 a -Hó)] ; 7,53 (mt, 1H: -CgHj v 2 (-H 4)] ; 7,96 (dd, J=3,5 a. 8 Hz, 1H: -C^ v 2 (-H 6)] °

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R,4S)-4alfa-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2al fa-(2-fluórbenzoyloxy)-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:.

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,16 (S. 3H: -CH₃· 16alebol7);

1,26 (s, 3H: -CH. i6aieboi7) ; 1,40 [s, 9H: -C(CH.)₃] ; 1,72 (s, 3H: -CH₃ 19) ; 1,88 (s. 3H: -CH. 13b 1,92 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,32 (s, 3H: -COCH₃) ; 2,33 (mt, 2H: -CH?-14) ; 2,56 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH-j) ; 3,79 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4.26 (ab limit-, 1=17 Hz, 2H: -OCOCH₂O-) ; 4,28 [ab limit., J=S Hz, 2H: -CH?· 20] ; 4,40 (dd, 1=11 a 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,61 (s šir. , 1H: -H 2’) ; 4,95 (d šir-, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,24 (d šir. . 1=10 Hz, 1H: -H 3‘) ; 5,47 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) .: 5,70 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,19 (t šir. , J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,38 (s, 1H: -H 10) ; 7,20 (dd, 1=10,5 v 8,5 Hz, 1H: -C₆H₅ v 2 (-H 3)] ; 7,28 [t, J=8,5 Hz, 1H: -C_óH₅ v 2 (-H 5)] ; 7,30až7,45 (mt, 5H: -CgHc v 3') ; 7,60 [mt, 1H: -CgHg v 2 (-H4)]; 3.03 (dd, J=3.5 a8 Hz. 1H: -CgHj v 2 (-H 6)].

Príklad 13

Postupuje sa ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,4S)4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(2-fluórbenzoyloxy)-9-oxolbeta,7beta,10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,13 (s, 3H: -CH^ 16alebol7);

1.24 (s. 3H: -CH₃ isaieboí?)1,38 [s, 9H: -CÍCH^] : 1.73 (s. 1H: -OH v 1) ; 1,78 (s, 3K: -CH₃ 19) ; 1,84 (s, 3H: -0Η_β 18) ; 1,85 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,30 (mt, 2H: -CK₂- 14) ; 2,30 (s, 3H: -COCHJ ; 2,58 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,43 (d, J=5,5 Hz,

1H: -OH v 2’) ; 3,90 (d, J=7 Hz. 1H: -H 3) ; 4,23 (s šir., 1H: -OH v 10) ; 4,23 (mt, 1H: -H 7) ; 4.23 (ab limit., J=9 Hz, 2H: -CH₂- 20) ; 4,60 (s sir. . 1H: -H 2') ; 4,94 (dd, J=L0 a 1.5 Hz, 1H: -H 5) : 5,21 (s. 1H: -H 10) ; 5,25 (d šir. , J=10 Hz, 1H:

-H 3’) ; 5,49 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,70 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,19 (t, J=9

Hz, 1 H: -H 13) ; 7,20 [dd, J=10.5 a 3.5 Hz. 1K: -C₆H₅ v 2 (-H 3)] ; 7,29 [t, J=S,5 Hz, 1H: -CgH- v 2 (-H 5)] ; de 7,30až7,45 (mt, 5H: -C^H- v 3j ; 7,59 (mt, 1H: -CxH-v 2 (-H4)] ; 8,03 [dd. J=3,5a 8 Hz, 1H: -CgH- v 2 (-H6)].

Príklad 14

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhod ných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfa acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-terc.butylbenzoyloxy)-lbetahydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-lltaxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbony1-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charak teristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, delta v ppm)

0,60 (q, 1=7,5 Hz, 6H: -CH^’ etyl) : 0,93 (c, 1= 7,5 Kz, 9K: -CH₃ etyl.) ; 1,10 (s, 9H: -CtCH^] ; l,ig (_{s> 3H;} -CH₃ i6aieboi7); i,21 (s, 3H: -CH. isaieboi7); 1,38 [s, 9K: Ar-C(CH₃)₃1;1,66 (s. 3K: -CH₃ 19) ; 1,63 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,70 (s, 3H: -CH. 13) ; 1,37 [cit, 1H:

>(CK)-H 61 ; 1.90 (s, -CH₂- 14) ; 2,49 [mc, -H 3~) ; 3,32 (s, 3K:

3H: -COCH.) ; 2,13 a 2,20 (2 dd, 1=16 « 9 Hz, lKkažy 1K: >(CH)-H 61: 3,52 (s. 3H: -OCH.) ; 3,73 (d, 1=7 Hz, 1K: Ar-OCH.) ; 4,12 [d, J=3,5 Hz, 1K: >CH)-H 20] ; 4,15 (ab limit., 1= 16 Hz, 2K: -OCOCK₂O-); 4,27 [d, 1=3.5 Hz, 1H: >(CK)-H2Q]; 4,44 (dd, 1=11 a 6.5 Kz, 1H: -H 7) ; 4,53 (q, j=5 Hz, iK: -H 2’) ; 4,37 (d sir. , 1=10 Hz, 1K:

-H 5) ; 5,44 (d, 1=5 Hz, 1H: -H 3') ; 5,63 (d, 1=7 Kz, 1H: -H 2) ; 6,06 (t, 1=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,33 (s, 1H: -H 5') ; 6,44 (s, 1K: -H 10) ; 6,92 (d, 1=34 Hz, 2H: -CgHg v 5’(-H 3 a -H 5)] ; 7,35až7,45 (mc, 7H: -C.K~ v 3' e: -CH. _v 5’(-H 2 a -H ó)];

7,49 [d, 1=3,5 Hz, 2H: -H aroiatdcé v orto k . -C(CK.).] ; 7,97 [d, 1= 8,5 Hz, 2K: -H acorahrké 'zrea k -CtCHjJj].

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R,3S)-4alfa-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-terc.butylbenzoyloxy)-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fénylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,15 (s. 3K: -CH₃ 16alebol7);

1,28 (s. 3H: -CH₃ íeaietoi?); 1,35 [_s, 13H: -C(CH.).j] ; 1,70 (s. 3H: -CH-j 19) ; 1,75 (s. 1H: -OH v 1) ; 1.33 (s, 3H: -Cn_₃ 1S) ; 1,90 [mc. 1H: >(CK)-fí 6] ; 2.2S a 2.37 (2dd, J=16 a 9 Hz, ΙΗ^^Ύ : -CH₉- 14) ; 2,36 (d, 1=3,5 Hz. 1H: -OH v 7) ;

2,41 (s, 3H: -COCHý ; 2.5S (mc, 1H: >(CH)-K 6]; 3,34 (d. 1=5 Hz. 1H: -OH v 2j; 3,54 (s. 3H: -OCH.) ; 3,82 (d, J= 7 Kz, 1K: -H3) ; 4,19 [d, 1=3,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] : 4,28 (ab limit-. J=16 Hz, 2H: -OCOCH₂O-) ; 4,36 [d. J= 3,5 Hz. 1H: >(CH)-H

20] : 4,43 (mt, 1H: -H 7) ; 4.63 (d šir. 1=5 Hz, 1H: -H 2j ; 4,97 (d šir. . 1=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,23 (dšir. , 1=10 Hz, 1H: -H 3j ; 5,38 (d, 1= 10 Hz, 1H: -CONK-) ; 5,69 (d, J= 7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,25 (t, J= 9 Hz, 1H: -H13) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; a 7,30až7,45 (mt. 5H: -CgH- v 3j ; 7,52 [d, 1=3,5 Hz, 2H: -H arorabrké v orto k -C(CH.)₃] ; S,05 [d, 1=3,5 Hz, 2H: -H acaratírxé v tretá k -C(CH₃)₃1·

Príklad 15

Postupuje sa rovnako ako v príklade 7, pričom sa získa (2R, 3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-terc.butylbenzoyloxy)-9-oxo-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl3-terc .butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,14 (s, 3H: -CHn 16alebol7);

1,25 (s, 3H: -CK₃ leaieboí?).- 1,37 [s, 18 H: -0(0¾)^ ; 1,72 (s, 1H: -OH v 1) ; . \

1,77 (s. 3H: -CH₃ 19) ; 1,85 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,86 (s, 3H: -Cl·^ 18) ; 2,2S (ab limiL., J= 16 a 9 Hz, 2H: -CH₂- 14) ; 2,42 (s, 3H: -COCH.) ; 2,60 [mt, 1K: >(CH)-H 6] ; 3,3S (d. J= 5,5 Hz, 1H: -OH v 2j ; 3,92 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,20 (d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s šír. , 1H: -OH v 10) ; 4,25 (mt, 1K: -H 7) ;

4,36 (d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,64 (mt, 1H: -H 2’) ; 4,96 (dšir. , J= 10 Hz,

1H: -H 5) ; 5,22 (sšir. , 1H: -H 10) ; 5,28 (d šír., J=l0 Hz, 1H: -H 3j ; 5,46 (d,

J=l0 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,68 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,23 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ;

7,30až7,45 (mt, 5H: -C^H- v 3j ; 7,52 [d, J=8 Hz, 2H: -H arzmric^é v orto k -C(CHn)₃] ; 8,04 (d, J=8 Hz, 2H: -H axoratiôÉ v tretá k -ΟίΟΗ^)^].

Príklad 16

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-nitrobenzoyloxy)-ibeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl₃, delta v ppm)

0,59 (q. J=7,5 Hz, 6H: -CH₂-. etyl) ; 0,93 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH-j etyl) ; 1.07 [s, 9H: -C(CH₃)₃] ; 1,17 (s, 3H:

-CH. 16alebol7) ; 1,19 (s, 3H: -CH₃ I6alebol7); 1,64 (s, 6H: -CH₃ 19 a CH₂ 18) ;

1,33 [mt, 1K: >(CH)-H 6] : 1,90 (s. 3H: -COCH₃) ; 2,07 a 2.18 (2 dd, J= 16 a 9 Hz, IHksžš/ : -CH₂- 14) ; 2,49 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH₃) ; 3,72 (d, J= 7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s, 3H: Ar-OCH₃) ; 4,06 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,16 (ab limit-. J=16 Hz, 2H: -OCOCH?O-) ; 4,16 [d. J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H

20] ; 4,41 (dd, J=Ll a 7 Hz. 1K: -H 7) ; 4,53 (d, J=ó Hz, 1H: -H 2') ; 4,86 (d šir.

J=10 Hz. 1K: -H 5) ; 5.43 (mŕ, 1K: -H 3') ; 5,61 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,03 (t šir.

J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (mŕ, 1H: -H 5’) ; 6,43 (s, 1K: -H 10) ; 6,92 [d, J=S,5 Hz,

211: -C_óH₅ V 5’(-H 3 a -K 5)] ; 7,41 [d, J=3,5 Hz, 2H: -C^ v 5’ (-H 2 et -H 6)] ;

7,42 (mt, 5H: -C-H--V 3') ; 8,18 (d, J=3,5 Hz, 2H: -H arotatiŕks v neba k oo

-NO?) ; 8,32 (d, J=3,5 Hz, 2H: -H aroiatíckÉ v orto k -NO₂).

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R, 3S) -4alf a-acetoxy-lbeta, 7beta-dihydroxy-5beta, 20-epoxy-2alfa-(4-nitrobenzoyloxy)-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén-13alf a-yl-3-terc .butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, delta v ppm)

1,15 (s, 3H: -CH. 16a'lefaol7);

1,25 (s, 3H: -CK₃ leaieboíi); 1,35 [s. 9 H: -CÍCHý-j] ; 1,67 (s, 1H: -OH v 1) ; 1.78 (s, 3H: -CH₃ 19) ; 1,87 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -CH. 18) ; 2,23 a

2,34 (2 dd, J=16 a 9 Hz, 1H každý -CH₂- 14) ; 2,30 (d, J=2 Hz, 1H: -OH v 7) ;

2,43 (s, 3H: -COCH₃) ; 2,62 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (mr, 1H: -OH v 2') ; 3,96 (d. J=7 Hz. 1H: -H 3) : 4,20 (d, J= 8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s sir., 1H: -OH v 10) ; 4,25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,26 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,63 (mt, 1K: -K 2') ; 4,96 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,22 (s šir. , 1H: -H 10) ; 5,31 (d šir. . J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,41 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5.69 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ;

6,27 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,30až7,50 (mt, 5H: -CgHjV . 3’) ; 3,30 (d, J=3,5

Hz, 2H: -H aroíHtirké v neba k -NO₂); 8,38 (d, J= 8.5 Hz, 2H: -Harmacrké v orto k -NO₂).

Príklad 17

Postupuje sa rovnako ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-nitrobenzoyloxy)9-oxo-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3H: -CH. 16alebol7);

—J

1.25 (s. 3H: -CH₃ .leaieboí?)1,35 [_s, 9 H: -CÍCH.).] ; 1.67 (s. 1H: -OH v 1) ; 1,73 (s. 3H: -CH₃ 19) ; 1.37 [nit, 1H: >(CH)-H 6] ; 1.90 (s, 3H: -CH. 13) ; 2,28'a'

2.34 (2 dd. J=16 a 9 Hz, 1H kažäý : -CH₂- 14) ; 2,30 (d. J=2 Hz, 1H: -OH v 7) ;

2,43 (s, 3H: -COCH-j) ; 2,62 (mt. 1H: >(CH)-H 6] ; 3.32 (mt, 1K: -OH v 2') ; 3,96 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,20 [d. J=3,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s šir., 1H: -OH v 10) ; 4.25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,26 [d, J=S,5 Hz. 1H: >CH)-H 201 : ^,68 (mt, 1H: -H 2‘) ; 4,96 (d šir. . J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5.22 (s šir. . 1K: -H 10) ; 5,31 (dšir. . J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,41 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,69 (d, J=7 Hz. 1H: -H 2) ;

6,27 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,30až7,50 (mt, 5H: -C₆H₅ v 3') ; 8,30 (d. J=3,5

Hz, 2H: -H aroratickÉ v neta k -NO₂) 8,38 (d. J=3,5 Hz, 2H: -H arctaticé vorto k.-NO₂).

Príklad 18

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-5beta,2Q-epoxy-2alfa-(4-etylbenzoyloxy)-lbeta-hydroxv10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-n-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-i,3oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl₃, delta v ppm)

0,58 (q, J=7,5 Hz, 6H: -CH₂etyi) ; 0,93 (t, J=7,5 Hz, 9H: -0¾ etyl) ; 1,07 [s, 9H: -0(0¾)^ ; 1,17 (s, 3H:

-CH- 16alehoi7)1,19 (s, 3H; -0¾ 16aletool7),- 1,29 (t, 1=7,5 Hz, 3H: Ar-CH₉-CH-) ; 1,65 (s, 3K: -0¾ 19) ; 1,67 (s, 3H: -CH- 13) ; 1,70 (s, 1H: -OR v 1) ; 1,83 [mc, 1H: >(CK)-H 6] ; 1,84 (s, 3H: -000¾) ; 2,09 a 2,18 (2 dd, 1=16 a 9 Hz, IK^žý. : -CH₉- 14) ; 2,43 [mc, 1H: >(CH)-H ó] ; 2,74 (t, J=7,5 Hz, 2K: Ar-CH?- etyl'); 3,51 (s, 3K; -OCH-) ; 3,70 (d, 1=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,32 (s, 3H: Ar-OCH-) ; 4,09 [d. 1=3 Hz, 1K: >(CH)-H 20] ; 4,17 (ab limit..'J=16 Hz, 2H: -OCOCE₂0-) ; 4,25 [d, J=S Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,42 (dd, J=ll a 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,57 (d, J=5 Hz, 1H: -H 2’) ; 4,86 (d sir. , 1=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5.41 (mŕ, 1H:

-H 3’) ; 5,61 (d, 1=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,06 (t sir. , 1=9- Hz, 1H: -H 13) ; 6,39 (mŕ, 1H;

-K 5’) ; 6,44 (_s, ÍR; -H 10) ; 6,92 [d, 1=3,5 Hz, 2H; -0.¾ v 5’(-H 3 et -H 5)] ; 7,30 (d, 1= 8 Hz, 2H: -H arcnázrké v orto k etylu ) ; 7,40 [d, J=S,5 Hz, 2H; -C_ÓK₅ en 5' (-H 2 e: -H 6)] ; 7,41 (mc, 5H; -C^ en 3j ; 7,95 (d, 1=3 Hz, 2K; -H \ arm atická v íiéH k etylu i|.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R, 3 S) -4alfa-acetoxy-lbeta, 7beta-dihydroxy-5beta, 20-epoxy-2alf a- (4-etylbenzoyloxy) -10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén13alf a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl₃, delta v ppm)

1,16 (S, 3H: -0¾ 16alebol7) ;

1,26 (s, 3H: -0¾ i6aieboi7); 1,28 (c, 1=7,5 Hz, 3H: -0¾ etyl ) ; 1,35 [s. 9H: -C(CH₃)₃]; 1,70 (s, 3H: -CH- 19) ; 1,76 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,88 (s, 3H: -0¾ 1S) ;

1.90 [mc, 1H; >(CH)-H 6] ; 2,30 (ab limic., l=lóa 9 Hz, 2H: -CH₉- 14) ; 2,38 (d,

J=4,5 Hz. IH: -OH v 7) ; 2.-1 L (s, 3H; -000¾) ; 2,58 [mc, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,74 (q, 1=7,5 Hz. 2H: ArCH₉-etyi) ; 3.35 (d. J=4 Hz. 1H: -OH v 2’) ; 3,53 (s. 3H: -OCH-) ; 3.30 (d. J=7 Hz IH; -H3) ; 4.IS [d, J=S,5 Hz, 1H; >(CH)-H 20] ; 4,26 (ab limic-, 1=16 Hz. 2H: -OCOCH-,Ο-) ; 4,34 [d, 1=3,5 Hz, IH: >(CH)-H 20]; 4.43(mt,

1K: -K 7) ; 4,64 (mc, IK: -H 20 ; 4,96 (d šir. , 1=10 Hz, IH: -H 5) ; 5,27 (dšir. .

J=10 Hz, 1K: -H 3') ; 5,39 (d, 1=10 Hz, IH: -CONH-) ; 5,67 (d, 1=7 Hz. IH: -H 2) ;

6.24 (c. 1=9 Hz, IH: -H 13) ; 6.40 (s, IH:·· -H 10) ; 7,34 (d, J= 8Hz, 2H: -H aiauäĽkkÉ v orta k etylu ) _; ,30sž7,45 (mc, 5H: -C^H- v 3') ; 8,03 (d, J=S

Hz, 2H:-H čarničticxé viiEte k etylu).

Príklad 19

Postupuje sa rovnako ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-(4-etylbenzoyloxy)9-oxo-lbeta,7beta,I0beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, delta v ppm)

1,14 (s, 3H: -CHg 16alebol7);

1,26 (s, 3K: -CH. leaieboí?); i,2S (t, J=7,5 Hz, 3H: -CH₃ etyl); 1,38 [s, 9 H: -C(CH.).]: l./O (s, 1H: -OH v. 1) ; 1,73 (s. 3H: -CH₃ 19)1,85 [mt, 1H: >(CH)-H - \

6] ; 1,86 (s, 3K: -CH. 13) ; 2,23 (ab limit-.. J=16a 9 Hz, 2H: -CH₂-14) ; 2,38 (s,

3H: -COCH.) ; 2.60 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,73 (q, J=7.5 Hz. 2H: ArOH₂- etyl)_;

3,35 (mt, 1K: -OH v 2j ; 3.91 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,20 [d, J=3,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s šír. , 1H: -OH v 10) ; 4,25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,34 [d, J=S,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20J ; 4.Ó4 (mt, 1H: -H 2’) ; 4.96 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H5) ; 5,21 (s šir. , 1H: -H 10) ; 5,27 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -K 3’) ; 5,45 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,22 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,33 (d, J= 8,5 Hz, 2K: -Harctabcré v orto k etylu j ; de 7,30 7.45 (mt, 5H: -C₆H_{5 v} 3') ;

8,03 (d, J=3,5 Hz, 2H: -K aiaiaĽidre v tretá k etylu).

Príklad 20

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-pentafluórbenzoyloxy-lbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén13-alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

I nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

0,5/ (q, J=S Hz, 6H: -CH₂etyl) ; 0,92 (t, J=3 Hz, 9H: -0¾ etyl); 1,07 [s, 9K: -0(0¾)^ ; 1,16 (s, 3H: -0¾ i6áieboi7); 2,19 (_s> 3H: -CH^ íeaieboí?),-1,54 (s, 1H: -OH v. 1) ; 1,67 (s, 9H: -CH,

19. -CH₃ 18 a -COCH₃) ; 1.86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,05 a 2,19 (2 dd, J=15 a 9

Hz, 1H težý ; -CH₉- 14) ; 2,4S (mt. 1H: >CH)-H 6] ; 3.52 (s, 3H: -OCH,) ; 3,63 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s. 3H: Ar-OCH,) ; 4,16 (ab limit., J= 16 Hz. 2H:

-OCOCH₂O-) ; 4,18 (ab limit.. J=S Hz, 2H: -CH-,- 20) ; 4,38 (dd, J=L1 a 6,5 Hz.

1H: -H7) ; 4,56 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,32 (d šir., J=L0 Hz, 1H: -H5) ; 5,40 (mf, 1H: -H 3') ; 5,62 (d. J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,07 (t sx. , J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,37 ’ (mf, 1H: -H 5’) ; 6,43 (s, 1H: -H10) ; 6,92 [d, J=3,5 Hz, 2H: -C-HL· v 5’(-H 3 a -H

5)] ; 7,35až7,45 [mt, 7H: -C-H- en 3' a -C-K- v 5’(-H 2 a -H ó)].

0 0 0

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa ( 2R,3S)-4alfa-acetoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-2alfa-pentaflučrbenzoyloxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenvlpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,14 (s, 3H: -CH, leaietoi?).· ^—j

1,27 (s, 3H: -0¾ íeaietoi?) ,· 1,42 (s, 9H: -C(CH,)₃] ; 1.63 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,72 (s, 3H: -CH₃ 19) : 1,85 (s. 3H: -CH₃ 18) ; 1,91 [mt, 1H: >(CH)-H ó] : 2,20 (s. 3K:

-COCH,) ; 2,23 a 2.35 (2dd, J= 16 a 9 Hz. lHkaäy : -CH₉- 14) ; 2,38 (d, J=4 Hz, 1K: -OH v 7) ; 2,57 [mt, 1K: >(CK)-H ó] ; 3,39 (d, J=4 Hz, 1H: -OH v 2j ; 3,53 (s, 3H: -OCH,) ; 3.73 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,27 (ab limit.. J=16 Hz, 2H: -OCOCH₂O-) ; 4,30 (ab limit., J=3,5 Hz, 2H: -¾. 20) ; 4.39 (mt, 1H: -H 7) ; 4,57 (mt, 1K: -H 2j ; 4,94 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,19 (d šir. , J=10 Hz, 1H: -H3j ; 5,35 (d, J=10 Hz, 1H: -C06ÍH-) ; 5,68 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,16 (t, J=9 Hz, 1K: -H 13) ; 6,38 (s, 1H: -H 10) ; 7,30až7,45 (mt, 5H: -CgHg v 3').

Príklad 21

Postupuje sa rovnako ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-2alfa-pentafluórbenzoyloxy-9-oxo-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-ll-taxén-13alfa-yl-3terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

1,12 (s, 3H; -CH^ 16alebol7);

1,26 (s, 3K: -CH-, i6aieboi7); 1,43 [s, 9H: -CfCK^jj] ; 1,68 (d, J=12,5 Hz, 1H: -OH v. 7) ; 1,73 (s, 3H: -CH-j 19) ; 1.75ažl.9O [mc, 1H: >(CH)-H ó] ; 1,33 (s, 3H:

-CH.18) ; 2,19 (s, 3H: -COCHý ; 2,20 a 2,29 (2 dd, J=16 a 9 Hz, 1H kaašz: ' -CH₂- 14) ; 2,53 [m:, 1H: >(CK)-H ó] ; 3,83 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,15až 4,30 (mŕ, 1K: -OH v 10) ; 4,22 (mc, 1H: -H 7) ; 4,30 (ab limit., J=3,5 Hz, 2H: -0Η_?; 20) : 4,55 (mc, 1H: -H 2j ; 4,93 (d sir. , J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,19 (d sir. , J=10

Hz. 1H: -H 3j ; 5,20 (s S-i-y , 1H: -H 10) ; 3,45 (d, J⁼l0 Hz, 1H: -CONH-) ; 5.6S (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,15 (t, J=9 Hz, 1K: -H 13) ; 7,30až 7,45 (mt, 5H: -CgH- v

3Ί.

Príklad 22

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 pri použití vhodných východiskových látok, pričom sa získa (2R,4S,5R)-2alfa, 4alfa-diacetoxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxén-13-alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, delta v ppm)

0,59 (q, J=7,5 Hz, ÓH: -CH etyl) ; 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H: -Cfí₃ etyl) _; 1,09 [s, 9H: -CÍCHý ] _{; ltl4} (s, 3H: -CH₃ieaieboi7)^; i,i6 (s, 3K; -CH₃ I6aieboi7),-1,58 (s, 1H: -OH _v 1) ; 1,60 (s, 3H: -CH₃ 19) ; 1,66 (s, 3H: -C^ 1S) ; 1,82 (s, 3H: -COCH_{3 v} 4) 1,85 [mt,’ 1K: >(CH)-H ó] ; 1,95 [dd, J=16 9 Hz, 1H: >(CH)-H 14] ; 2,03 (s, 3H: -COCH₃ v 2);

2,18 [dd, J—16 a 9 Hz, 1H: >(CH)~H14] ; 2,4/ [mt, 1H: >(CH)-H 6] '; 3,51 (s, 3K; -OCH₃) ; 3,60 (d, J=7 Hz. 1H: -H 3) ; 3,81 (s, 3H: Ar-OCH₃) ; 4,13 (ab limit., J=ló Hz, 2H: -ΟΟΟΟΗ,Ο-) ; 4,15 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,40 [d, J= 3Hz, 1K: >(CH)-H 20] ; 4,40 (mt, 1H: -H 7) ; 4,53 (d, J=5 Hz, 1H: -H 2¹) ; 4,86 (dŠir. , J=10 Hz, 1H; -H 5) ; 5,35 (d, J=7 Hz, 1K: -H 2) ; 5.46 (d, J=5 Hz, 1K: -H 3’) ; 5,99 (c, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,37 (s, 1H: -H 5’) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=3,5 Hz, 2H; -CgH- v 5’(-H 3 a -F? 5)] ; 7,30až7,50 (mt, 5H: -C^Hj v 3’) ; 7,40 [d, J=3,5

Hz, 2K: -C-H- v 5’ (-H 2 a -H 6)].

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa získa (2R,3S)-2alfa,4alfa-diacetoxy-lbeta,7beta-dihydroxv-5beta,20epoxy-10beta-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, delta v ppm)

1,10 (s. 3H: -CH₃16alebol7);

1,24 (s, 3H: -CH, i6aieuoi7)? 1,43 [s, 9H: -CÍCHj)}! I 1-65 (s, 3H: -CH₃ 19) ; 1,85 (s, 3H: -CH-j 18)^J ; 1,90 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,13 (s, 3H: -COCH₃ v 2) ; 2,23 (mt, 1H: >(CH)-H 14] ; 2,26 (s. 3H: -COCHý ; 2,36 [mt. 2H: -OH v 7a >(CH)-H

14] ; 2,53 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (d, J=5,5 Hz. 1H: -OH v 2¹) ; 3,53 (s. 3H: -OCH₃) ; 3.90 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,22 [d. J= 8,5 Hz. 1H: >(CH)-H 20] ; 4.25 (ab limit., J=16 Hz, 2H: -OCOChy» ; 4,39 (mt, 1H: -H 7) ; 4,50 [d, J= 8,o Hz, 1H: >(CH)-H20] ; 4,57 (dd, J= 5,5 a 2 Hz, 1H: _;H 2') ; 4,96 (dšir. , J=10 Hz, 1H:

Príklad 23

Postupuje sa ako v príklade 7, pričom sa získa (2R,3S)2alfa,4alfa-diacetoxy-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-5beta,20epoxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

- spectre ds R.M.N.: (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm) : 0,59 (c, J=7,5 Kz, 6H; -CH.etyi) ; 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H; -CH. etyl) ; 1,09 [5, 9H: -C(CH.).] ; 1,1- (s, 3H; -CH. 16alebol7);₁₍₁₆ (_{s> 3K;} -CH. 16alebol7); 1,53 (s, 1H: -OH v 1) ; 1,60 (s, 3K; -CH. 19) ; l,óó (s, 3H: -CH. 1S) ; 1,32 (s. 3K: -COCH. v 4) ; 1,35 [mr, ΊΗ: >(CH)-H6]; 1,95 (dd, J=lóa 9 Hz, 1K: >(CH)-H 14] ; 2.03 (s. 3H: -COCH. v 2); 2,13 [dd, J=ló a 9 Hz, 1K: >(CH)-H14] ; 2,47 [mt. IK: >(CH)-H ó] ; 3,51 (s, 3K: -OCH.) ; 3,60 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,31 (s, 3H: Ar-OCH-) ; 4,13 (ab limit., J=16 Hz, 2K: -OCOCH_?O-) ; 4,15 [d, J=3 Kz, 1H: >(CH)-H 20j ; 4,40 [d, J-3 Hz, IH: >(CH)-H 20] ; 4,40 (mt, 1H: -H 7) ; 4,53 (d, J=5 Kz, 1H: -H 2') ; 4,36 (d sir. , J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,35 (d, J=7 Hz, IK; -H 2) ; 5,46 (d, J=5 Hz. 1H; -H 3’) ; 5,99 (t, J= 9 Hz, 1H; -H 13) ; 6,37 (s, 1H; -H 5j ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=3,5 Hz, 2H: ^6^5 ^V 5'(-H 3 a -H 5)] ; 7,30až7,50 (mt, 5H: -C^H^ v 3') ; 7,40 (d, J=3,5

Hz, 2H: -C₆H₅ v 5’ (-H 2 a -H 6)].

Nové zlúčeniny podľa vynálezu majúce všeobecný vzorec I majú významný inhibičný účinok na abnormálnu bunkovú proliferáciu a terapeutické vlastnosti umožňujúce liečenie chorých, ktorí trpia patologickými stavmi sprevádzajúcimi takúto abnormálnu bunkovú proliferáciu. Tieto patologické stavy zahŕňajú abnormálnu bunkovú proliferáciu malígnych a nemalígnych buniek rôznych tkanív alebo/a orgánov, zahŕňajúcich napríklad svalové, kostné alebo kĺbne tkanivá, kožu, mozog, pľúca, pohlavné orgány, lymfatické alebo renálne systémy, mliečne alebo krvné bunky, pečeň, zažívacie ústrojenstvo, slinivku a štítnu a nadobličkovú žľazu. Tieto patologické stavy môžu tiež zahŕňať lupienku, pevné nádory, rakovinu vaječníkov, rakovinu prsníka,.· rakovinu mozgu, rakovinu predstojnice, rakovinu hrubého čreva, rakovinu žalúdka, rakovinu obličiek alebo rakovinu vajíčok,

Kaposiho sarkóm, cholangiokarcinóm, choriokarcinóm, neuroblastom, Wilmsov nádor, Hodgkinovu chorobu, melanómy, myelomy multiplex, chronické lymfocytové leukémie, a akútne alebo chronické granulocytové lymfómy. Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť užitočné na liečenie rakoviny vaječníkov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na prevenciu alebo oddialenie príznakov alebo recidív uvedených patologických stavov alebo na liečenie týchto patologických stavov.

Tieto produkty sa môžu chorému podať v rôznych formách prispôsobených zvolenému typu podania, pričom výhodným typom podania je v danom prípade perorálne podanie. Parenterálne podanie zahŕňa intravenózne podanie, intraperitoneálne podanie, intramuskulárne podanie alebo subkutánne podanie. Obzvlášť výhodným podaním je intraperitoneálne podanie alebo intravenózne podanie.

Vynález tiež zahŕňa farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I v dostatočnom množstve prispôsobenom použitiu v humánnej alebo veterinárnej terapii. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť obvyklými metódami s použitím jednej alebo niekoľkých prísad, nosičov alebo pomocných látok, ktoré sú farmaceutický prijateľné. Vhodné nosiče zahŕňajú riedidlá, sterilné vodné prostredia a rôzne netoxické rozpúšťadlá. Výhodne majú prostriedky formu vodných roztokov alebo suspenzií a injikovateľných roztokov, ktoré môžu obsahovať emulgačné činidlá, farbivá, konzervačné činidlá alebo stabilizátory. Výber prísad alebo pomocných látok môže diktovať rozpustnosť a chemické vlastnosti použitej účinnej zlúčeniny, použitý typ podania a farmaceutické zvyklosti.

Pre parenterálne použitie sa používajú vodné alebo nevodné sterilné roztoky alebo suspenzie. Na prípravu nevodných roztokov alebo suspenzií sa môžu použiť prírodné rastlinné oleje, akými sú olivový olej, sezamový olej alebo parafínový olej, alebo injikovateľné organické estery, ako etyloleát. Vodné sterilné roztoky sa môžu tvoriť roztokom farmaceutický prijateľnej soli vo vode. Vodné roztoky vyhovujú pre intrave55 nózne podanie v prípade, že ich pH je vhodne nastavené a ich izotonicita je zaistená, napríklad dostatočným množstvom chloridu sodného alebo glukózy. Sterilizácia sa môže uskutočniť zahriatím alebo ľubovoľným iným vhodným spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvňuje vlastnosti prostriedku.

Je samozrejmé, že všetky zlúčeniny použité v prostriedkoch podľa vynálezu musia byť v použitých množstvách čisté a netoxické.

Uvedené prostriedky môžu obsahovať aspoň 0,01 % terapeuticky účinnej zlúčeniny. Množstvo účinnej zlúčeniny v prostriedku je také, že umožňuje predpísanie vhodného dávkovania. Výhodne sa uvedené prostriedky pripravujú takým spôsobom, že^ jednotková dávka prostriedku obsahuje asi 0,01 až 1000 mg účinnej zlúčeniny pre podanie parenterálnou cestou.

Liečenie s použitím zlúčenín podľa vynálezu sa môže uskutočňovať súčasne s inou terapiou, zahŕňajúcou podávanie antineoplastických liečiv alebo monoklonálnych protilátok, imunologickú terapiu alebo rádioterapiu alebo podávanie modifikátorov biologickej odozvy. Modifikátory biologickej odozvy zahŕňajú napríklad lymfokíny a cytokíny, ako interleukíny, interferóny (alfa, beta alebo gama) a TNF. Ďalšie chemoterapeutické činidlá, použiteľné na liečenie porúch spojených s abnormálnou bunkovou proliferáciou, zahŕňajú napríklad alkylačné činidlá, akými sú dusíkaté yperity, ako mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, ako busulfan, nitrosomočoviny, ako carmustine, lomusine, semustine a streptozocine, triazény, ako dacarbazine, antimetabolity, ako analogá kyseliny listovej, ako methotrexate, analogá pyrimidínu, ako fluorouracil a cytarabine, analogá purínov, ako merkaptopurine a thioguanine, prírodné produkty, ako alkaloidy de vinea, ako vinblastine, vineristine a vendesine, epipodofyllotoxíny, ako etoposide a teniposide, antibiotiká, ako dactinomycine, daunorubicine, doxorubicine, bleomycine, plicamycine a mitomycine, enzýmy, ako L-asparagináza, rôzne činidlá, ako koordinačné komplexy platiny, ako cisplatina, substituované močoviny, ako hydroxymočovina, deriváty metylhydrazínu, ako procarbazine, adrenokortikoídne supresory, ako mitotane a aminoglutethimide, hormóny a antagonizujúce činidlá, ako adrenokortikosteroidy, ako prednisone, progestíny, ako hydroxyprogesteronkaproát, metoxyprogesteronacetát a megastrolacetát, oestrogény, ako dietylstilbestrol, etynilestradiol, antioestrogény, ako tamoxifene, androgény, ako testosteronepropionát a fluoxymesterone.

Použiteľnými dávkami sú dávky, ktoré umožňujú profylaktické liečenie alebo vyvolávajú maximálny terapeutický ohlas. Tieto dávky závisia na forme podania, na konkrétne použitej účinnej zlúčenine a na charakteristikách pacienta. Všeobecne sú to dávky, ktoré sú terapeuticky účinné pri liečení porúch spojených s abnormálnou bunkovou proliferáciou. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je to nevyhnutné pre dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. U niektorých pacientov sa môže dosiahnuť rýchly ohlas po podaní relatívne silných alebo slabých dávok, načo sa podávajú iba slabé udržiavacie dávky alebo sa už nepodávajú dávky žiadne. Všeobecne sa na začiatku liečenia podávajú slabé dávky, načo sa v prípade potreby podávajú dávky čím ďalej tým silnejšie až po dosiahnutie optimálneho účinku. U iných pacientov môže byť nevyhnutné podávať udržiavacie dávky 1- až 8-krát denne, výhodne 1- až 4-krát denne, podľa fyziologickej potreby konkrétneho pacienta. Je tiež možné, že u niektorých pacientov je nevyhnutné použiť iba jedno alebo dve denné podania.

U človeka sa uvedené dávky všeobecne pohybujú medzi 0,01 a 200 mg/kg. Pri intraperitoneálnom podaní sa dávky všeobecne pohybujú medzi 0,1 a 100 mg/kg, výhodne medzi 0,5 a 50 mg/kg a ešte špecifickejšie medzi 1 a 10 mg/kg. Pri intravenóznom podaní sa dávky všeobecne pohybujú medzi 0,1 a 50 mg/kg, výhodne medzi 0,1 a 5 mg/kg a ešte špecifickejšie medzi a 2 mg/kg. Je samozrejmé, že za účelom určenia najvhodnej!

šieho dávkovania bude nevyhnutné zobrať do úvahy spôsob podania, hmotnosť pacienta, jeho všeobecný zdravotný stav, jeho vek a ďalšie faktory, ktoré by mohli ovplyvniť účinnosť liečenia.

Príklad 24

V tomto príklade sa uvádza ilustratívny prostriedok podľa vynálezu.

mg produktu získaného v príklade 1 sa rozpustí v 1 cm³ produktu Emulphor EL 620 a 1 cm³ etanolu, načo sa získaný roztok zriedi pridaním 18 cm³ fyziologického séra'. Prostriedok sa podáva jednohodinovou infúziou zavedením do fyziologického roztoku.

Claims (11)

PATENTOVÉ NÁROKY

1) v prípade, že R⁴ znamená atóm vodíka, R^s má vyššie uvedený význam, G¹ znamená silylovanú skupinu a G² znamená acetylovú skupinu, potom sa môže nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočniť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s minerálnou kyselinou zvolenou z množiny zahŕňajúcej kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú a kyselinu fluorovodíkovú alebo s organickou kyselinou zvolenou z množiny zahŕňajúcej kyselinu mravčiu, kyselinu octovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu trifluormetánsulfónovú a kyselinu p-toluénsulfónovú, použitou samostatne alebo v zmesi, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky.a nitrily, pri teplote medzi -10 a 60 °C,

1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu

1. Spôsob prípravy taxoidov všeobecného vzorca I (I) \

v ktorom

Ar znamená arylovú skupinu,

R znamená atóm vodíka, acetylovú skupinu alebo alkoxvacetylovú skupinu,

R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R²-O-CO-, v ktorej

R² znamená

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu

2) v prípade, že R⁴ a R^s tvoria spolu nasýtený heterocyklický kruh všeobecného vzorca VII v ktorom R¹ má význam z nároku i, R^s a R⁷, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu

VI obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylový zvyšok výhodne znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo arylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo R^e znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trihalogénmetylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R⁷ znamená atóm vodíka, alebo R⁶ a R⁷ tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sa viažu, 4— až 7-členný kruh, G^x znamená silylovanú skupinu a G² znamená acetylovú skupinu, potom nahradenie ochranných skupín atómami vodíka sa môže uskutočniť podľa významu všeo- \ becných substituentov R¹, R^e a R⁷ nasledujúcim spôsobom:

a) v prípade, že R¹ znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu, R⁶ a R⁷, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu alebo R⁶ znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R⁷ znamená atóm vodíka alebo R^e a R⁷ spolu tvoria 4- až 7-členný kruh, potom reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s minerálnou alebo organickou kyselinou, prípadne v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, vedie ku zlúčenine všeobecného vzorca V, ktorá sa acyluje s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca VI,

b) v prípade, že R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R²-O-CO-, v ktorej R² má vyššie uvedený význam, R^s znamená atóm vodíka alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a R⁷ znamená atóm vodíka, potom sa nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočňuje uvedením do styku zlúčeniny všeobecného vzorca IV s katalytickým alebo stechiometrickým množstvom minerálnej kyseliny zvolenej z množiny zahŕňajúcej kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu sírovú alebo organické kyseliny zvolené z množiny zahŕňajúcej kyselinu octovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu trifluórmetánsulfónovú a kyseliny

VII p-toluénsulfónovú, pričom sa tieto kyseliny použijú samotné alebo v zmesi, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky pri teplote medzi -10 a 60 ^eC,

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že esterifikácia zlúčeniny všeobecného vzorca II sa uskutočňuje reakciou kyseliny všeobecného vzorca III, výhodne vo forme halogenidu, so zlúčeninou všeobecného vzorca II, ktorá sa predbežne metalovala s použitím alkylidu alkalického kovu v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je éter, pri teplote nižšej ako -50 °C.

2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu

2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu

3) v prípade, že G¹ znamená silylovú skupinu, G² znamená alkoxyacetylovú skupinu a R⁴ a R^s majú významy uvedené v odstavci 1), potom sa najskôr nahradia ochranné skupiny G¹ a R^s atómami vodíka, pričom sa táto náhrada uskutočňuje v podmienkach opísaných v odstavci 1), načo sa nahradí ochranná skupina G² atómom vodíka spracovaním v alkalickom prostredí s použitím amoniaku a v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, alebo s použitím halogenidu zinočnatého v metanole, \

3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že nahradenie ochranných skupín hydroxy-funkcií atómami vodíka sa uskutočňuje tak, že

3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, l-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej

III kyano-skupinu, karboxylovú skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo

- arylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú. skupinu obsahujúcu I až 4 uhlíkové atómy a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom platí, že R³ nemôže znamenať nesubstituovanú fenylovú skupinu, alebo

- nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 kruhových členov a prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými \ z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, vyznačený tým, že sa esterifikuje zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom Ar a R¹ majú vyššie uvedené významy a buď R⁴ znamená atóm vodíka a R⁵ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie alebo R⁴ a R^s spolu tvoria 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, G¹ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G² znamenáacetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, pri použití kyseliny všeobecného vzorca III

IV

R³—CO—OH v ktorom R³ má vyššie uvedený význam, alebo derivátu seliny, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III) tejto kyIV v ktorom Ar, R³ a G² majú vyššie uvedené významy, pričom nahradenie ochranných skupín R^s v prípade, že R⁴ znamená atóm vodíka, alebo R⁴ a R^s v prípade, že R⁴ a R^s tvoria spolu 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh, G¹ a prípadne G² atómy vodíka vedie ku zlúčenine všeobecného vzorca I a to prípadne podľa významov R¹, R⁴ a R⁵ cez zlúčeninu všeobecného vzorca V v ktorom R má vyššie uvedený význam, ktorá sa acyluje pri použití benzoylchloridu alebo produktu ^všeobecného vzorca VI

R²-O-CO-X (VI) v ktorom R² má vyššie uvedený význam a X znamená atóm halogénu alebo zvyšok -O-R² alebo -O-CO-O-R².

v

3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje l až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, l-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy) cykloalkylovú

II skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo

- fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo

- nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 kruhových členov a prípadne substituoA vanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a

R³ znamená

-priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu

4-etylfenylovú skupinu, 4-terc.butylfenylovú skupinu, 3-nitrofenylovú skupinu, 4-nitrofenylovú skupinu alebo 4-trifluórmetylfenylovú skupinu.

x

4. Spôsob podľa nároku 1 pre prípravu taxoidu všeobecného vzorca I, v ktorom R a R¹ majú významy uvedené v nároku 1, arylové skupiny vo význame Ar a R³ znamenajú fenylovú alebo . alfa- alebo beta-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňaVIII júcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom platí, že alkylové skupiny a alkylové zvyšky iných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, že alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 uhlíkových atómov a že arylovými skupinami sú fenylová alebo alfa- alebo\ beta-naftylová skupina a že všeobecný substituent R³ nemôže znamenať nesubstituovanú fenylovú skupinu, a že heterocyklické skupiny vo význame Ar a R³ znamenajú 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rozdielnych atómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aryloxy-skupinu obsahujúcu atómov, amino-skupinu, alkylamino-skupinu uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylamino-skupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylamino-skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylkarbony1ovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov, kyano-skupinu, nitro-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylkarbamoylovú. skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový

4) v prípade, že G¹ znamená silylovú skupinu, G² znamená alkoxyacetylovú skupinu a R⁴ a R^s majú významy uvedené v odstavci 2a), potom sa najskôr nahradí ochranná skupina G¹ spracovaním v kyslom prostredí v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, načo sa prípadne nahradí ochranná skupina G² atómom vodíka v podmienkach opísaných v odstavci 3), a potom sa získaný produkt všeobecného vzorca V spracuje v deprotek* čných a acylačných podmienkach opísaných v odstavci 2a), <· * 5) v prípade, že G¹ znamená silylovú skupinu, G² znamená alkoxyacetylovú skupinu a R⁴ a R^s majú významy uvedené v odstavci 2b), potom sa najskôr nahradí ochranná skupina G¹ spracovaním v kyslom prostredí v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, načo sa prípadne nahradí ochranná skupina G² atómom vodíka v podmienkach opísaných v odstavci 3) a potom sa získaná zlúčenina spracuje v podmienkach opísaných v odstavci 2b) .

5. Spôsob podľa nároku 1 pre prípravu taxoidu všeobecného vzorca I, v ktorom R a R¹ majú významy uvedené v nároku 1, Ar znamená fenylovú skupinu, 2-tienylovú alebo 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu alebo 3-furylovú skupinu alebo 2tiazolylovú skupinu alebo 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, a všeobecný substituent R³ znamená fenylovú skupinu^ substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi, zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylo vú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu.

6. Spôsob podľa nároku 1 pre prípravu taxoidu všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená atóm vodíka, acetylovú skupinu alebo metoxyacetylovú skupinu, Ar znamená fenylovú skupinu, R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu a R³ znamená 2-fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú i

skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, pentafluórfenylovú skupinu,

6 až 10 uhlíkových obsahujúcu 1 až 4

IX zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.

7. Zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom Ar a R¹ majú významy uvedené v nároku 1 a buď R^4, znamená atóm vodíka a R^s znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie alebo R⁴ a R⁵ spolu tvoria 5- alebo 6-členný nasýtený hete-\ rocyklický kruh, G^x znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G² znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyfunkcie.

8. Nová zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej Ar a R^x majú významy uvedené v nároku 1, pričom keď R⁴ znamená atóm vodíka,

R^s výhodne znamená metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú sku*. pinu, benzyloxymetylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, $

trietylsilylovú skupinu, (beta-trimetylsilyletoxy)metylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu, a ak R⁴ a R⁵ tvoria spolu heterocyklický kruh, je týmto kruhom oxazolidínový kruh prípadne monosubstituovaný alebo gem-disubstituovaný v polohe 2 a G¹ znamená trialkylsilylovú skupinu, dialkylarylsilylovú skupinu, alkyldiarylsilylovú skupinu alebo triarylsilylovú skupinu, v ktorých alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovými zvyškami sú výhodne fenylové zvyšky a G² znamená alkoxyacetylovú skupinu.

9. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 7 alebo 8, vyznačený tým, že sa uskutoční elektrolytická redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

XI (VIII)

OCOC₆K₅ v ktorom Ar a R¹ majú významy uvedené v nároku 1, R^s' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, R⁴ znamená atóm vodíka, G¹’ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G³' znamená atóm vodíka, acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, pričom sa redukcia uskutočňuje v elektrolyte tvorenom kvartérnou amóniovou soľou rozpustnou v organickom rozpúšťadle alebo vo vodno-organickej zmesi pri regulovanom potenciáli.

10. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 7 alebo 8, v y značený tým, že sa esterifikuje zlúčenina vseo* becného vzorca XI

OH v ktorom G¹ a G³ majú významy uvedené v nároku 7 alebo 8 s použitím kyseliny všeobecného vzorca XII

XII r\ .R

N O (XII) v ktorom Ar, R¹, R⁴ a R⁵ majú významy uvedené v nároku 7 alebo 8, alebo derivátu tejto kyseliny, akým je halogenid, anhydrid alebo zmesný anhydrid, v prítomnosti aktivačného činidla akým je aminopyridín, a prípadne kondenzačného činidla, akým je imid, pričom sa esterifikácia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 a 90 °C.

11. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XI, definovanej v nároku 10, vyznačený tým, že sa uskutočni elektrolytická redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca XIII v ktorom G¹' a G²' majú vyššie uvedené významy a G³’ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, identickú s G^r', pričom sa redukcia robí v elektrolyte tvorenom kvartérnou amóniovou soľou rozpustnou v organickom rozpúšťadle alebo vo vodno-organickej zmesi pri regulovanom potenciáli, načo sa prípadne selektívne nahradí ochranná skupina G³’ atómom vodíka alebo sa selektívne chráni hydroxy-funkcia v polohe 7 a 10.