FR2711369A1 - Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent. - Google Patents

Abstract

Nouveaux taxoïdes de formule générale (I) dans laquelle: - un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle: Ar représente un radical aryle et R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5 -O-CO- dans lequel R5 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle et - R6 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui contiennent un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical de formule générale (II). Les taxoïdes de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. Les taxoïdes de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

NOUVEAUX TAXOIBES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux taxoides de formule générale:

leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Dans la formule générale (I), - un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale:

dans laquelle:
Ar représente un radical aryle, et
R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO dans lequel R5 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, et - R6 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle.

Plus particulièrement la présente invention concerne les produits de formule
générale (I) dans laquelle R1 et R2 étant définis comme précédemment, R3
représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (11) dans
laquelle:
Ar représente un radical phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor,
de chlore, de brome ou d'iode et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles, ou un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone,
R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO- dans lequel R5 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alooxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, amylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 4 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
R6 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles - ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé ayant de 4 à 6 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.

Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical thiényl-2 ou -3 ou furyl-2 ou -3, R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO- pour lequel R5 représente un radical t.butyle et R6 représente un radical phényle substitué par un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un radical thiényl-2 ou -3 ou furyl-2 ou -3.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical de formule générale (11) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO dans lequel R5 est défini comme précédemment et R6 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale:

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle tel que méthoxyacétyle et R1, R2, R3 et R6 sont définis comme précédemment.

Selon l'invention, la réduction du groupement R-O- est effectuée par voie électrochimique selon la réaction suivante:

La réduction électrolytique à partir d'un produit de formule générale (m) est réalisée dans un électrolyseur contenant un catholyte constitué d'un électrolyte support contenant des ions magnésium, calcium, cérium m, strontium ou lithium ou éventuellement, lorsque R représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle, des ions ammonium (NH4+) et d'un solvant ou d'un mélange de solvants ou d'un mélange hydro-organique dans lequel est dissous le produit de formule générale (m) à une concentration comprise entre 0,1 g/l et la saturation de la solution.

La quantité d'électricité théorique nécessaire pour effectuer la réduction d'un produit de formule générale (III) en produit de formule générale (I; R1 = OH et
R2 = H) et (I; R1 = H et R2 = OH) est de 2 faradays (ou 193.000 coulombs) par molécule.

Selon les conditions de mise en oeuvre du procédé électrolytique, il est possible d'obtenir préférentiellement le produit de formule générale (I) pour lequel
R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène selon la nature de l'électrolyte et l'acidité du milieu. Généralement, l'épimérisation n'est pas constatée lorsque la réduction électrolytique est effectuée en présence d'ions ammonium, le compartiment anodique contenant un acide protonique.

Préférentiellement, la réduction s'effectue dans un électrolyseur à diaphragme.

Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode, un compartiment cathodique, un diaphragme séparateur, un compartiment anodique et une anode dont les caractéristiques sont les suivantes: a) la cathode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité sur lequel la réduction a lieu à un potentiel supérieur à celui de la réduction du solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support, ou à un potentiel tel que la réduction du solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support n'est pas suffisamment importante pour gêner la réduction du produit, b) le compartiment cathodique contient le catholyte qui est constitué d'une solution du produit de formule générale (fui) dans un milieu organique ou hydroorganique et d'un électrolyte contenant des ions magnésium, calcium, cérium uI, strontium ou lithium ou éventuellement ammonium (NH4+). Lorsque l'on opère en présence d'ions ammonium, le pH peut être maintenu légèrement alcalin, c'est-à-dire compris de préférence entre 7 et 9, par addition d'ammoniaque, c) le diaphragme séparateur est constitué d'un matériau poreux tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritté ou de porcelaine ou par une membrane échangeuse d'ions, de préférence une membrane échangeuse de cations, d) le compartiment anodique contient ou bien l'anolyte constitué de préférence par le même solvant ou mélange de solvants et le même électrolyte support que celui qui est utilisé dans le compartiment cathodique, ou bien un acide dilué dans le même solvant ou mélange de solvants que celui contenu dans le catholyte, e) l'anode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.

Généralement, l'anode est constituée par un matériau conducteur de l'électricité inattaquable dans les conditions de l'électrolyse, tel que par exemple le platine poli, massif ou sur support conducteur, le graphite ou le carbone vitreux.

De préférence, la cathode est constituée par une nappe de mercure.

L'électrolyte support est constitué d'un sel de magnésium ou de calcium ou éventuellement d'ammonium, tel que le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium, le chlorure de cérium m le chlorure de strontium, le chlorure de lithium ou le chlorure d'ammonium, soluble dans le solvant ou le mélange de solvants.

Généralement, on utilise des solvants protiques qui solubilisent facilement les produits de formule générale (I) et (fui) et qui permettent un isolement facile des produits de formule générale (I; R1 = OH et R2 = H) et(I;R1 =HetR2=OH). De préférence, les solvants seront choisis parmi les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le t.butanol et le mélange hydro-organique est un mélange alcool-eau.

Le pH doit être compatible avec la stabilité du substrat et il peut être maintenu légèrement alcalin au cours de l'électrolyse, c'est-à-dire compris de préférence entre 7 et 9, par addition d'ammoniaque en solution aqueuse ou par barbotage de gaz ammoniac lorsque l'on utilise le chlorure d'ammonium.

La nature du diaphragme séparant l'anolyte du catholyte n'est pas une caractéristique essentielle de l'invention. C'est ainsi qu'on peut utiliser tout diaphragme de type connu, constitué par un matériau poreux comme le verre fritté, la porcelaine avec ou sans gel conducteur limitant la diffusion des réactifs ou par des membranes échangeuses d'ions de préférence échangeuses de cations. Lorsque l'anolyte contient un acide dilué, il est particulèrement avantageux d'utliser une membrane échangeuse de cations afin de maintenir le pH dans le catholyte par migration des ions H+ à travers la membrane au cours de l'électrolyse. Les membranes peuvent être de type homogène ou hétérogène et elles peuvent éventuellement être renforcées par une trame. De préférence sont utilisées des membranes qui ne gonflent pas, qui ne gaufrent pas et qui sont stables en présence des divers constituants de l'anolyte et du catholyte.

Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, l'anode, la cathode et le diaphragme séparateur sont disposés selon des plans parallèles horizontaux dans le cas d'une cathode constituée par une nappe de mercure.

La température du bain d'électrolyse est généralement compnse entre 0 et 30"C.

L'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé, celui-ci peut être fixé environ entre -1,65 et -2,1 volt par rapport à une électrode de référence au calomel, selon la nature du cation de l'électrolyte.

La quantité théorique d'électricité mise en oeuvre est de 2 Faradays (ou 193.000 coulombs) par mole d'un produit de formule générale (m). Pratiquement la quantité d'électricité utilisée peut être de 2 à 5 fois la quantité théorique, mais peut aussi être très nettement supérieure.

De préférence, la réaction est suivie par la disparition du produit de départ qui est déterminée par chromatographie en couche mince.

Le catholyte peut être mis en circulation par exemple sous l'action d'une pompe. Le circuit peut en outre comprendre des dispositifs annexes tels qu'échangeurs de température ou vases d'expansion ; un tel vase d'expansion permet en particulier d'alimenter le catholyte en produit de formule générale (fui) et permet également d'effectuer un soutirage pour l'extraction des produits de formule générale (I).

L'anolyte peut également être soumis à une circulation. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le circuit du catholyte est similaire à celui de l'anolyte, ce qui permet d'équilibrer les pressions de part et d'autre du diaphragme séparateur.

Selon un autre mode de mise en oeuvre particulier de l'invention, on dispose des intercalaires dans les compartiments anodique et cathodique. Ces intercalaires servent à éviter, d'une part, les déformations de la membrane échangeuse d'ions et, d'autre part, les contacts de cette membrane avec les électrodes. Ils servent également à améliorer l'homogénéité de concentration du catholyte.

En l'absence d'intercalaire, la vitesse de circulation du catholyte dans le compartiment cathodique est habituellement supérieure à 10 cm/s, de préférence supérieure à 50 cm/s. Lorsque l'on utilise un intercalaire, la vitesse apparente du catholyte (vitesse dans le compartiment cathodique supposé sans intercalaire) est habituellement supérieure à 1 anis, de préférence supérieure à 10 cm/s.

Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, la cellule peut être constituée simplement d'un récipient, parallélépipédique ou cylindrique, en une matière inerte vis-à-vis des constituants des électrolytes.

D'une façon générale, toute cellule électrolytique comportant une anode et une cathode séparées par un ou plusieurs diaphragmes assurant la conductibilité ionique est susceptible d'être employée, la disposition des éléments n'étant pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.

Les produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont séparés par application des méthodes habituelles.

La mise en oeuvre du procédé selon l'invention conduisant, éventuellement à partir d'un produit déterminé de formule générale (fil) au mélange des produits correspondants de formule générale (I) pour laquelle, d'une part, R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène et, d'autre part, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy, la séparation des produits ainsi obtenus peut être effectuée selon les méthodes connues telles que la chromatographie.

Les produits de formule générale (fil) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoyloxyacétyle, R3 représente un radical de formule générale (11) dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment et
R6 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle, peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale:

dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trirlcoyisilyle, dialcoylarylsilyle, alooyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle et G2 représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle tel que méthoxyacétyle et, ou bien, R7 représente un atome d'hydrogène et R8 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R7 et R8 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, au moyen d'un acide de formule générale:
R6-COOH (V) dans laquelle R6 est défini comme précédemment, à l'exception de représenter un radical phényle, ou d'un dérivé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale:

dans laquelle Ar, R4, R6, R7, Rg, G1 et G2 sont définis comme précédemment, dont le remplacement des groupements protecteurs Rg, lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R7 et R8, lorsque R7 et R8 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, G1 et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène conduit au produit de formule générale (m) dans laquelle R3 représente un radical de formule générale (II) en passant éventuellement, selon les significations de R4, R7 et
Rg, par un produit de formule générale:

dans laquelle Ar, R, R1, R2 et R6 sont définis comme précédement, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale: R5-O-CO-X (VIII) dans laquelle R5 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R5 ou -O-CO-O-Rs.

Lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, R8 représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (sstrimétylsilyléthoxy) méthyle ou tétrahydropyranyle. Lorsque R7 et
R8 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.

Lorsque G1 et G2 représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ces groupements sont généralement différents. De préférence G1 représente un radical trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alcoyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquels les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles et G2 représente un radical alcoxyacétyle tel que méthoxyacétyle.

L'estérification du produit de formule générale (IV) peut être effectuée en faisant réagir l'acide de formule générale (V) de préférence sous forme d'halogénure, tel que le chlorure, sur le produit de formule générale (IV) préalablement métallé. La métallation est généralement effectuée au moyen d'un alcoylure de métal alcalin tel que le butyllithium en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à une température inférieure à -500C et, de préférence au voisinage de -78 C. L'estérification est généralement effectuée en opérant à la même température dans le même solvant.

Selon la nature des groupements protecteurs du produit de formule générale (VI), leur remplacement par des atomes d'hydrogène peut être effectuée de la manière suivante: 1) lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, R8 est défini comme précédemment et G1 représente un radical silylé et G2 représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle, le remplacement des groupements protecteurs G1 et R8 par des atomes d'hydrogène peut être effectué en traitant le produit de formule générale (VI) par un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide formique, acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60"C.

2) lorsque R7 et R8 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale:

dans laquelle R4 est défini comme précédemment, Rg et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R9 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R10 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R10 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, G1 représente un radical silylé et
G2 représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R4, R9 et Rlo, de la manière suivante:
a) lorsque R4 représente un radical t.butoxycarbonyle, Rg et R10, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzoyle) ou aryle (phényle), ou bien Rg représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R10 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R10 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement d'un produit de formule générale (VI) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit à un produit de formule générale (VII) qui est acylé au moyen d'un produit de formule générale (VIII). De préférence, le produit de formule générale (VI) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20"C. De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VII) au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale (VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50"C, de préférence voisine de 200C.
b) lorsque R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO- dans lequel R5 est défini comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R10 représente un atome d'hydrogène, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide formique, acide méthane-sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60"C, de préférence entre 15 et 30"C. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique ou stoechiométrique.

3) lorsque G1 représente un radical silylé, G2 représente un radical alcoxyacétyle et
R7 et R8 sont définis comme au point 1) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement des groupements protecteurs G1 et R8 par des atomes d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1 ci-dessus, puis remplace le groupement protecteur G2 par un atome d'hydrogène par traitement en milieu alcalin dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule généralement par action de l'ammoniac en milieu hydro-alcoolique à une température voisine de 20"C, ou par traitement au moyen d'un halogénure de zinc (bromure, iodure) dans un alcool tel que le méthanol à une température voisine de 20"C ou dans l'acétonitrile ou dans le diméthylformamide.

4) lorsque G1 représente un radical silylé, G2 représente un radical alcoxyacétyle et
R7 et R8 sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur G1 par un traitement en milieu acide dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique dilué dans un alcool comme l'éthanol à une température voisine de 0 C, de OOC, puis remplace le groupement protecteur G2 par traitement en milieu alcalin ou par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans les conditions décrites au point 2-b) ci-dessus.

Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale:

dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment, R'8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R7 représente un atome d'hydrogène, G'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy autre qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et G'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie éventuellement de la protection des fonctions hydroxy définies par -OR'8, -O-G'1 et O-G'2 pour obtenir le produit de formule générale (IV).

La réduction électrolytique est effectuée en opérant dans un électrolyte constitué d'un sel d'ammonium quaternaire soluble dans un solvant choisi parmi les alcools (méthanol), les nitriles (acétonitrile) ou les amides (diméthylformamide) ou dans un milieu hydroorganique à un potentiel contrôlé compris entre -1,85 et -2,05 volts par rapport à un électrode de référence saturée au calomel.

De préférence, la protection des fonctions hydroxy du produit de formule générale (X) définies par -O-G'1 et -O-R'8 est effectuée sous forme d'éther silylé.

De préférence, la protection de la fonction hydroxy du produit de formule générale (X) défini par -O-G'2 est effectuée sous forme d'un radical alcoxyacétyle.

Les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène sont utiles pour préparer les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 représente un radical de formule générale (11) selon des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans les brevets européens EP 0253738, EP 0 253 739, EP 0 336 840, EP 0 336 841, EP 0 400 971 ou EP 0 428 376 ou dans la demande internationale PCT WO 9209589.

Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme préoédemment et R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO dans lequel R5 est défini comme précédemment et R6 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.

La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.

Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.

Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.

Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.

Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 to de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.

Le traitement thérapeutique peut être effectué concurremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, ss ou 8) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alIlylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la Irasparagase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrzine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocorticoiques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate dthydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.

Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.

Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1
On effectue la réduction électrolytique du t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 (fluoro-4 benzoyloxy)-2a époxy-5(3,20 (méthoxyacétoxy)-lO(3 dihydroxy-1,7ss oxo-9 taxène-11 yle-13a dans une cuve d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes: - la cellule est un vase de verre de 100 cm3 divisé en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations, - la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 4 cm2, - l'anode est une grille de platine, - l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.

Dans le compartiment cathodique, on introduit 10 cm3 d'une solution contenant: - tbutoxycarbonylamino3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 (fluoro-4 benzoyloxy)-2a époxy-5ss,20 (méthoxyacétoxy)-10p dihydroxy-1,7 oxo-9 taxène-li yle-13a ... ... 12,8 mg - chlorure d'ammonium ... . .... q.s.p. ..... 0,1 M - solution aqueuse d'ammoniaque à 33 to (p/v) ... ... ... 0,2 cm3 - méthanol . . .... q.s.p ...... 10 cm3
Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'une solution 0,1 M de chlorure d'ammonium dans le méthanol.

La solution est désaérée par barbotage d'argon pendant 10 minutes, puis le potentiel de la cathode est fixé à -1,7 volt par rapport à l'électrode de référence au début de l'électrolyse puis à -1,8 volt. Après 58 minutes d'électrolyse, c'est-à-dire le temps nécessaire au passage de 100 coulombs, l'électrolyse est arrêtée. Après avoir éliminé le solvant par concentration sous pression réduite à une température inférieure à 35 C, le résidu est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 d'eau permutée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 10 cm3 d'une solution aqueuse de tampon phosphate 0,2 M à pH voisin de 7. Après séchage et concentration à sec de la phase organique à une température inférieure à 35 C, on obtient 11,2 mg d'un produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice. Le produit brut est repris par le minimum d'un mélange dichlorométhane-méthanol (50-50 en volumes) puis injecté sur 2 plaques de gel de silice (Kieselgel 60 F 254, Merck) de 0,25 mm d'épaisseur en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétonitrile-méthanol (85-114 en volumes). On isole ainsi, avec un rendement de 48,5 %, 5,6 mg de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de (fluoro4 benzoyloxy)-2a acétoxy4 époxy-5ss,20 dihydroxy 1,7ss oxo-9 taxène-il yle-13a qui présente les caractristiques suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCl3 déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,18 (s, 3H -CII3 16 ou 17); 1,22 (s, 3H : -C113 16 ou 17); 1,38 [s, 9H : -C(CH3)3] ; 1,68 (s, 3H : -CH3 19); 1,69 (s, 1H : -OB 1); 1,77 (s, 3H : -CH3 18); 1,82 [mt, 1H -(CH)-H 6]; 2,28 (mt, 2H: -CH2 14); 2,39 (s, 3H: -COCH3) ; 2,63 [mt, 1H -(CH)-H 6]; 3,35 (s large, 1H: -OH 2') ; 3,47 et 3,82 (dd, J = 16, 1H chacun: -CH2 10); 4,06 (d, J = 7, 1H: -H 3); 4,18 et 4,28 (2d, J = 8, 1H chacun: -CH2 20); 4,30 (mt, 1H: -H 7) ; 4,63 (s large, 1H : -H 2') ; 4,95 (d large, J = 8, 1H : -115); 5,28 (d large, J = 10, 1H: -H 3') ; 5,42 (d, J = 10, 1H: -CON11-) ; 5,68 (d, J = 7, 1H: -112); 6,14 (mt, 1H : -H 13) ; 7,19 [t, J = 8,5, 2H : -OCOC6H4F(-113 et -115]; 7,30 à 7,50 (m, 5H : -C6Hs 3'); 8,14 [dd, J = 8,5 et 6, 2H : -OCOC6H4F(-11 2 et -116)].

Le tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 dihydroxy-1,7ss époxy-513,20 (fluoro4 benzoyloxy)-2a (méthoxy-2 acétoxy)-10ss oxo-9 taxène-il yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
0,545 g de tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecartoxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy-4 époxy-5ss,20 (fluoro-4 benzoyloxy)-2a hydroxy-1 (méthoxy-2 acétoxy)-10ss oxo9 taxène-il triéthylsilyloxy-7ss yle-13a sont dissous dans 9,65 cm3 d'une solution éthanolique 0,1M d'acide chlorhydrique. La solution ainsi obtenue est agitée, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 5 C pendant 20 heures puis additionnée de 50 cm3 de dichlorométhane et alcalinisée à un pH voisin de 8 par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 5 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient 0,5 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3.

Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi 0,347 g de tert.butoxyearbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 dihydroxy-1,7ss époxy-5t3,20 (fluoro-4 benzoyloxy)-2a (méthoxy-2 acétoxy)-lOss oxo-9 taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche.

Le tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy4 phényle)-2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy-4 époxy-5ss,20 (fluoro4 benzoyloxy)-2a hydroxy-1 méthoxyacétoxy-lOss oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 1,0 g de tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy4 dihydroxy- 1 ,2a époxy-5(3,20 méthoxyacétoxy-10S oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-11 yle-13a dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute successivement, à une température voisine de -780C, 1,43 cm3 d'une solution 1,4M de n-butyffithium dans l'hexane et 0,236 cm3 de chlorure de 4fluorobenzoyle. La solution est agitée pendant 30 minutes puis on ajoute 3 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20"C en 1 heure. La solution obtenue est versée dans un mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient 1,45 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthylecyclohexane (30-70 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40"C. On obtient 0,730 g de tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy4 époxy-5ss,20 (fluoro-4 benzoyloxy)-2a hydroxy-1 méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.

Le tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy4 phényl)-2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy-4 dihydroxy-1,2α époxy-513,20 méthoxy acétoxy-lOss oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
On procède à la réduction électrolytique du tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy- 513,20 hydroxy- 1 méthoxyacétoxy-10ss oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-11 yle-13a dans une cellule d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes: - la cellule est un vase de verre de 250 cm3 divisé en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations, - la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 28 cm2 environ, - l'anode est une grille de platine, - l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.

Dans le compartiment cathodique, on introduit 160 cm3 d'une solution contenant: - tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy4 phényl)-2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy- 1 méthoxyacétoxy- 1013 oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-11 yle-13a . .. . . . . .... 10g - méthanol ......

- acétonitrile ......... ............. ... ...... 80 cm3 - tétrafluoroborate de tétraéthylammonium .... . .... ...... 0,15M - acétate de tétraéthylammonium ..... .. ........ q.s.p....... ...... 0,05M - acide acétique.... ... ... ...... 0,05M
Dans le compartiment anodique, on introduit environ 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 0,2M.

Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, le potentiel de la cathode est fixé à -2,1 volt par rapport à l'électrode de référence et le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère d'argon à une température voisine de 13 C pendant toute la durée de l'électrolyse.

Après le passage de 3210 coulombs l'électrolyse est arrêtée et le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7kPa) à 400C. Le résidu d'évaporation est additionné de 250 cm3 d'acétate d'éthyle et de 250 cm3 d'eau permutée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 200 cm3 de tampon phosphate de sodium à pH 7,4, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient 10 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 250 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre [éluant : dichlorométhaneméthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées àsec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 7,6 g de tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phen'yl oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy-4 dihydroxy- 1 ,2a époxy-5ss,20 méthoxyacétoxy-10ss oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy- 1 méthoxyacétoxy-1013 oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 2,19 g d'acétoxy4 benzoyloxy-2a dihydroxy-1,13a époxy-5ss,20 méthoxyacétoxy-lOss oxo-9 triéthylsilyloxy-713 taxène-li dans 40 cm3 de toluène anhydre on ajoute 1,44 g d'acide tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R), 1,08 g de N,Nl-dicyclo- hexylcarbodiimide et 0,073 g de diméthylamino4 pyridine. Le milieu réactionnel est chauffé sous agitation pendant 2 heures à une température voisine de 80 C, puis refroidi jusqu'à une température de 20"C et filtré sur verre fritté. Le solide séparé par filtration est lavé par 10 cm3 de toluène et les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa puis 0,07 kPa) à 400C. On obtient ainsi 2,86 g de tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy4 phényl) - 2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy- 1 méthoxyacétoxy-10ss oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-li yle-13a sous forme d'une meringue blanche.

L'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 10,0 g de tbutoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle et de 0,25 g de p.toluènesulfonate de pyridinium dans 200 cm3 de toluène est déshydratée par distllation de 20 cm3 de solvant. On ajoute 6,34 cm3 de diméthylaoétal du p.méthoxylaazaldéhyde en 5 minutes sur le mélange réactionnel chauffé à l'ébullition. Pendant l'addition, on distille 50 cm3 de solvant puis on distille encore 100 cm3 de solvant. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, on ajoute, en 10 minutes, 80 cm3 de cyclohexane. Le mélange est refroidi à 0-5"C. La bouillie obtenue est filtrée sur verre fritté et le gâteau de filtration est lavé avec 40 cm3 de cyclohexane puis séché sous pression réduite à une température voisine de 20"C. On obtient ainsi, avec un rendement de 74 %, 10,39 g de t.butoxycarbonyl-3 (méthoxy4 phényl)-2 phényl4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine-1,3-(2R,4S,5R)
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2a dihydroxy-1,13a époxy-5ss,20 (méthoxy-2 acétyloxy)-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-li peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 3,29 g d'acétoxy4 benzoyloxy-2a trihydroxy-1,10(3,13a époxy-5ss,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il dans 125 cm3 de pyridine anhydre, maintenu sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes et à une température voisine de 5 C, 2,71 g de chlorure de méthoxyacétyle. L'addition terminée le milieu réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 5"C puis pendant 24 heures à une température voisine de 20"C et versé dans un mélange de 250 cm3 de dichlorométhane et de 1000 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation, lavée par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée 8 sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient 4,1 g d'une meringue beige que l'on purifie par chromatographie sur 80 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre [éluant dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)]. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 2,9 g d'acétoxy4 benzoyloxy-2a dihydroxy-1,13a ép

EXEMPLE 2
On dissout 40 mg de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de (fluoro4 benzoyloxy)-2a acétoxy4 époxy-5ss,20 dihydroxy 1,7p oxo-9 taxène-il yle-13a obtenu dans les conditions de l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.

La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.

Claims (13)

1. R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO dans lequel R5 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, et - R6 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle.

   Ar représente un radical aryle, et

   dans laquelle:

   

   dans laquelle: - un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale:

   

   REVENDICATIONS 1 - Nouveaux taxoides de formule générale:
2. 2 - Nouveaux taxoides selon la revendicationl pousr lesquels R1 et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle:

   Ar représente un radical phényle ou a- ou ss-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou a- ou ss- naphtyles, ou un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone,

   R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO- dans lequel R5 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis panni les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 5 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et

   R6 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles, - ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé ayant de 4 à 6 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
3. 3 - Nouveaux taxoides selon la revendication 1 pour lesquels R1 et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un radical de formule générale (11) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical thiényl-2 ou -3 ou furyl-2 ou -3, R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO- pour lequel R5 représente un radical tbutyle et R6 représente un radical phényle substitué par un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un radical thiényl-2 ou -3 ou furyl-2 ou -3.
4. 4 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoide selon l'une des revendications 1,2 ou 3 caractérisé en ce que l'on effectue la réduction électrolytique d'un produit de formule générale:

   

   dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle et R1, R2, R3 et R6 sont définis commedans l'une des revendications 1 à3.
5. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'électrolyte est constitué d'un sel de magnésium, calcium, de cérium rn, de strontium ou de lithium ou, éventuellement, lorsque R représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle d'un sel d'ammonium soluble dans le mélange de solvants ou dans le mélange hydroorganique.
6. 6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le sel est choisi parmi le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium, le chlorure de cérium rn, le chlorure de strontium, le chlorure de lithium et éventuellement le chlorure d'ammonium.
7. 7 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que les solvants sont choisis parmi les alcools aliphatiques et le mélange hydroorganique est un mélange alcool-eau.
8. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le solvant est le méthanol.
9. 9 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 8 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode de mercure.
10. 10 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 8 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée de préférence dans un électrolyseur à diaphragme.
11. 11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que le diaphragme est constitué par un matériau poreux ou par une membrane échangeuse de cations.
12. 12 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 11 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé compris entre -1,65 et -2,1 volt par rapport à une électrode de référence au calomel selon la nature du cation de l'électrolyte.
13. 13 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel R3 représente un radical de formule générale (II) à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables.