JP3734090B2 - 新規シリル化合物およびその使用 - Google Patents

Description

発明の使用分野
本発明は、新規シリル化合物および製薬工業で医薬品を製造するために使用される作用物質を合成する際のその使用に関する。
技術の水準
米国特許第３５１３１６３号明細書から、炎症抑制および糖新生特性を有する２１−トリアルキルシロキシ−プレグナン誘導体が公知である。ドイツ特許出願公開第４１２９５３５号明細書から、環状アセタール環にブチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、シクロヘキシル基またはフェニル基を有し、Ｃ２１−ヒドロキシル基がアセチル基またはイソブチル基によりアシル化されているプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステルが公知である。
発明の説明
キラル作用物質において一方のエナンチオマーまたは一方のエピマーは、しばしば他方のものより有効であるかまたは少ない副作用と結びついている。従って、所望のエナンチオマーまたはエピマーの可能な限りの選択的および純粋の取得はキラル作用物質において重要である。
本発明により、特定のプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン誘導体のエピマーを特に良好に分離できる新しい方法が提供される。
本発明の対象は、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基またはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基を表す）の化合物のＲ／Ｓエピマー混合物中のＲエピマーを富化する方法であり、この方法は式Ｉの化合物のＲ／Ｓエピマー混合物を
Ｘ−Ｓｉ（Ｒ²）（Ｒ³）Ｒ⁴
（Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は同じかまたは異なり、それぞれＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基またはフェニル基を表し、Ｘは適当な脱離基を表す）の化合物でシリル化し、得られた式ＩＩ：

（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は前記のものを表す）のシリル誘導体のＲ／Ｓ混合物を分別結晶し、最初に得られた結晶質のフラクションからＲエピマーが富化した式Ｉの化合物のＲ／Ｓエピマー混合物を酸性加水分解により遊離することを特徴とする。
Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル基は１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す。例としてヘプチル基、ヘキシル基、ネオペンチル基。イソペンチル基、ペンチル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基が挙げられる。
有利なＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基Ｒ¹はプロピル基である。
有利なＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基Ｒ²はメチル基である。
有利なＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基Ｒ³はメチル基である。
有利なＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基Ｒ⁴は１，１，２−トリメチルプロピル基（テキシル基）である。
Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基である。有利なＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基はシクロヘキシル基である。
式Ｉの化合物とシリル化合物Ｘ−Ｓｉ（Ｒ²）（Ｒ³）Ｒ⁴との反応は、当業者に周知の方法により不活性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはピリジン中で、２０〜８０℃、特に４０〜６０℃の温度で実施する。適当な脱離基Ｘとして有利にはハロゲン原子、特に塩素原子が挙げられる。
反応は、有利には補助塩基、たとえば無機炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下で、または適当な有機アミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはイミダゾールの存在下で実施する。
分別結晶は、当業者に周知の方法により、たとえばＲエピマーがＳエピマーより溶けにくい溶剤からなる溶液を徐々に濃縮し、析出した結晶を分離することにより、またはＲエピマーがＳエピマーより溶けにくい溶剤を溶液に徐々に添加し、析出した結晶を分離することにより実施する。式ＩＩの化合物のＲエピマーがＳエピマーより溶けにくい模範的な溶剤として以下のものが挙げられる。エステル、たとえば酢酸エチルまたは酢酸エチル／石油エーテル混合物、アルコール、たとえばエタノールまたはエタノール／水混合物。
本発明により、所望の場合は繰り返すことができるこの分別結晶により、Ｒエピマーを９７％より高く、特に９９％より高く富化することができる。
式ＩＩの化合物の酸性加水分解（Ｓｉ（Ｒ²）（Ｒ³）Ｒ⁴基の分離）は自体公知方法で、水性または水を含有する溶剤、たとえばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で酸、たとえばトリフルオロ酢酸、酢酸または塩化水素の存在下で実施し、その際酸／化合物ＩＩのモル比は有利には１：１〜１０：１であり、水／化合物ＩＩのモル比は５：１〜２０：１である。驚異的にもシリル基の酸性加水分解の際はアセタール環が攻撃されない。
本発明の方法を実施するために、有利にはＲエピマーがすでに富化されている式Ｉの化合物から出発する。その際式Ｉの化合物は自体公知方法で１６−ヒドロキシプレドニソロンを相当するアルデヒドＲ¹−ＣＨＯと反応させることにより得られ、この場合に反応条件を適当に変更することによりＲエピマーが圧倒的に多く生じるように反応を制御することができる。式ＩのＲエピマーを圧倒的に多く製造するために、たとえば以下の条件が有利である。ハロゲン化炭化水素またはニトロメタンをメタンスルホン酸と室温から４０℃で、または３５〜７０％過塩素酸と０℃から室温で。Ｒエピマーを圧倒的に多く製造するほかの可能性は、適当な溶剤、たとえば塩化メチレン中で０℃でエピマー混合物（式Ｉ）を７０％過塩素酸で処理する（エピマー化）ことである。
本発明のもう１つの対象は式ＩＩ：

（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は前記のものを表す）の化合物である。
本発明を以下の例により詳細に説明する。
例
Ａ．化合物ＩＩの製造
１．化合物ＩＩａ（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル）
Ｒ¹がシクロヘキシルである式Ｉの化合物３．０ｇ（６．３７ミリモル）をジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶かし、イミダゾール５１０ｍｇ（７．５ミリモル）およびトリメチルクロロシラン９８０ｍｇ（９．０ミリモル）を加え、室温で３０分撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、固形物を吸引濾過し、水で後洗浄した。粗収量：定量，Ｒ_ｆ＝０．６６（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝２：３）。
２．化合物ＩＩｂ（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、Ｒ²＝テキシル）
Ｒ¹がシクロヘキシルである式Ｉの化合物１０．０ｇ（２１．１ミリモル）をジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶かし、イミダゾール２．０ｇ（２９．４ミリモル）およびテキシルジメチルシリルクロリド５．０ｍｌ（２５．４ミリモル）を加えた。３０〜４０℃で２時間撹拌した後で０．５Ｎ塩酸４００ｍｌに注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、水で後洗浄した。粗収量：定量，Ｒ_ｆ（２２Ｒ）＝０．６、Ｒ_ｆ（２２Ｓ）＝０．５６（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）。
３．化合物ＩＩｂ（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、Ｒ²＝テキシル）
Ｒ¹がシクロヘキシルである式Ｉの化合物０．７７ｇ（１．６４ミリモル）をピリジン１０．０ｍｌに溶かし、テキシルジメチルクロロシラン０．４５ｇ（２．５ミリモル）およびジメチルアミノピリジン１０．０ｍｇを加えた。６時間で８０℃に加熱し、その後水に注ぎ、酢酸エチルで水相を抽出した。有機相を１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、ヘキサンを加えて、真空中で緩慢に濃縮した。沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。収量：０．２２ｇ（２２％），Ｒ_ｆ値は例２参照。
４．化合物ＩＩｂ（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、Ｒ²＝テキシル）
Ｒ¹がシクロヘキシルである式Ｉの化合物５ｇ（１０．６ミリモル）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶かし、テキシルジメチルクロロシラン９．６ｇ（５３．７ミリモル）を加えた。６０℃で炭酸カリウム４．５ｇ（３２．６ミリモル）を少量ずつ添加した。６時間撹拌した後で水／酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後有機相を濃縮した。残留物をイソプロパノール２０ｍｌを加えて撹拌し、吸引濾過し、乾燥した。収量：４．８ｇ（７４％），Ｒ_ｆ値は例２参照。
５．化合物ＩＩｃ（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝イソブチル）
Ｒ¹がシクロヘキシルである式Ｉの化合物５．０ｇ（１０．６ミリモル）をジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶かし、イミダゾール１．０ｇ（１４．７ミリモル）およびトリイソブチルクロロシラン３．０８ｇ（１３．１ミリモル）を加えた。５時間撹拌した後で溶液を水に滴加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗収量：９３％，Ｒ_ｆ＝０．７１（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３：２）。
６．化合物ＩＩｄ（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、Ｒ²＝ｔ−ブチル）
Ｒ¹がシクロヘキシルである式Ｉの化合物１０．０ｇ（２１．３ミリモル）をジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶かし、イミダゾール１．７ｇ（２５．０ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン３．７７ｇ（２５．０ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した後で水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、水で後洗浄した。粗収量：９５％，Ｒ_ｆ＝０．７６（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝２：３）。
７．化合物ＩＩｅ（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝ｔ−ブチル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝フェニル）
Ｒ¹がシクロヘキシルである式Ｉの化合物４．７ｇ（１０．０ミリモル）をジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶かし、イミダゾール８８５ｍｇ（１３．０ミリモル）およびｔ−ブチルジフェニルクロロシラン３．３ｇ（１２．０ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌した後で溶液を水に滴加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗収量：６．４ｇ（９１％）Ｒ_ｆ＝０．５５（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３：２）。
８．化合物ＩＩｆ（Ｒ¹＝プロピル、Ｒ²＝テキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル）
Ｒ¹がプロピルである式Ｉの化合物９．０ｇ（２０．９ミリモル）およびイミダゾール１．７７ｇ（２６．０ミリモル）をジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶かし、テキシルジメチルクロロシラン４．４７ｍｌ（２５．０ミリモル）を加えた。４０℃で２０分撹拌した後で溶液を水１ｌに滴加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。粗収量：定量、Ｒ_ｆ＝０．７４（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）。
Ｂ．化合物ＩＩにおけるエピマー富化
９．ＩＩａの化合物（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９２％）１．５ｇ（２．７６ミリモル）を熱時に酢酸エチル５ｍｌに溶かし、濁るまで石油エーテルを加えた。結晶を吸引濾過し、乾燥した。収量：０．５６ｇ（３７％）、融点１７６〜１７９℃、２２Ｒエピマー９６％。Ｒ_ｆ値は例１参照。
１０．ＩＩｄの化合物（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝ｔ−ブチル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９１％）１１．８ｇ（２０．２ミリモル）を酢酸エチルに溶かし、真空中で緩慢に濃縮した。沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。収量：４．４２ｇ（３７．５％）、２２Ｒエピマー９８．６％。融点２３８〜２４１℃。Ｒ_ｆ値は例６参照。
１１．ＩＩｂの化合物（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝テキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９２．５％）３９６ｇ（６４６ミリモル）を加熱しながら酢酸エチル５．０ｌに溶かし、真空中で緩慢に濃縮した。生じる懸濁液を吸引濾過し、乾燥した。収量：３１７ｇ（８０％）。２２Ｒエピマー９８％、融点２３７〜２４３℃。Ｒ_ｆ値は例２参照。
１２．ＩＩｂの化合物（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝テキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９１％）１３．０ｇ（２１．２ミリモル）を無水エタノール２００ｍｌ中で再結晶した。収量：８．４ｇ（６４．６％）。２２Ｒエピマー９７％、融点２３２〜２３８℃。Ｒ_ｆ値は例２参照。
１３．ＩＩｂの化合物（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝テキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９３％）３．０ｇ（４．９ミリモル）を酢酸エチル２０ｍｌで熱時抽出（hotextract）した。収量：２．０２ｇ（３．２９ミリモル、６７．３％）。２２Ｒエピマー９９．３％。融点２４０〜２４３℃。Ｒ_ｆ値は例２参照。
１４．ＩＩｂの化合物（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝テキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９３％）３．０ｇ（４．９ミリモル）をエタノール２０ｍｌで熱時抽出した。収量：２．４３ｇ（３．９６ミリモル、８１．０％）、２２Ｒエピマー９７．５％。融点２４１〜２４３℃。Ｒ_ｆ値は例２参照。
１５．ＩＩｆの化合物（Ｒ¹＝プロピル、Ｒ²＝テキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー８２％）１０．０ｇ（１７．４６ミリモル）をエタノール２２ｍｌ中で再結晶した。収量：５．８１ｇ（１０．１ミリモル、５８．１％）、２２Ｒエピマー約９２％。融点２２０〜２２３℃。Ｒ_ｆ値は例７参照。
Ｃ．化合物ＩＩの酸性加水分解
１６．ＩＩｂの化合物（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝テキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９９％以上）１６．６ｇ（２７．１ミリモル）をテトラヒドロフラン６５ｍｌに溶かし、トリフルオロ酢酸４．６ｇ（４０．５ミリモル）および水３ｍｌを加え、６０℃で１２時間撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウム３．５ｇを加え、吸引濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、真空中で緩慢に濃縮し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。Ｒ¹がシクロヘキシルである式Ｉの化合物の収量１１．０ｇ（８６．２％）、融点２５６〜２６１℃（酢酸エチルで熱時抽出）。２２Ｒエピマー９９．４％。Ｒ_ｆ＝０．２１（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）。
１７．ＩＩｂの化合物（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝テキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９８％以上）５．０ｇ（８．２ミリモル）をジメチルホルムアミド１５ｍｌ中で懸濁させ、トリフルオロ酢酸１．１４ｇ（１３ミリモル）および水２ｍｌを加え、５０℃で６．５時間撹拌後炭酸水素ナトリウム１．１ｇ（１３ミリモル）を加えた。溶液を水に滴加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。Ｒ¹がシクロヘキシルである式Ｉの化合物の収量３．７５ｇ（９７％）。２２Ｒエピマー９８％以上。Ｒ_ｆ値は例１６参照。
１８．ＩＩｂの化合物（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝テキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９８％以上）２０ｍｇをテトラヒドロフラン５００μｌに溶かし、酢酸５００μｌおよび水２００μｌを加え、４０℃で４時間および室温で１２時間撹拌した。ＤＣ転化は完全であり、Ｒ_ｆ値は例１６参照。２２Ｒエピマー９８．５％。
１９．ＩＩｂの化合物（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝テキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９８％以上）２０ｍｇをテトラヒドロフラン１．０ｍｌに溶かし、１４％塩化水素／ジオキサン溶液５０μｌを加えた。室温で３時間撹拌し、引き続き炭酸水素ナトリウムで中和した。ＤＣ転化は完全であり、Ｒ_ｆ値は例１６参照。２２Ｒエピマー９８．７％。
２０．ＩＩｄの化合物（Ｒ¹＝シクロヘキシル、Ｒ²＝ｔ−ブチル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９７．５％以上）０．５ｇ（０．８５ミリモル）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、トリフルオロ酢酸２００μｌ（２．６ミリモル）および水１００μｌを加えた。７０℃で１時間撹拌後溶液を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル中で懸濁させ、吸引濾過し、乾燥した。Ｒ¹がシクロヘキシルである式Ｉの化合物の収量０．３２ｇ（８０％）。２２Ｒエピマー９７％。Ｒ_ｆ値は例１６参照。
２１．ＩＩｆの化合物（Ｒ¹＝プロピル、Ｒ²＝テキシル、Ｒ³＝Ｒ⁴＝メチル、２２Ｒエピマー９７％以上）３．２ｇ（５．５９ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かし、トリフルオロ酢酸１．０ｇ（９．０ミリモル）および水６００μｌを加えた。６５℃で１０時間および室温で１０時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム８４０ｍｇ（１０ミリモル）を添加し、例１６に記載されたと同様に操作した。Ｒ¹がプロピルである式Ｉの化合物の収量１．６ｇ（６６．５％）。融点２６４〜２６７℃（エタノールで熱時抽出）。２２Ｒエピマー９７．８％。Ｒ_ｆ＝０．１９（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）。
Ｄ．出発化合物Ｉの製造
２２．１６α−ヒドロキシプレドニソロン９．４ｇ（２５ミリモル）をニトロメタン７０ｍｌ中で懸濁させ、氷浴中で冷却して７０％過塩素酸６．８７ｍｌ（８０ミリモル）を加え、ブチルアルデヒド２．１６ｇ（３０ミリモル）を滴加した。室温で１６時間撹拌後炭酸水素ナトリウム溶液に導入し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、真空中で６０℃で乾燥した。収量１０．０ｇ（９２％）、エピマー比Ｒ／Ｓ＝８２／１８。
２３．１６α−ヒドロキシプレドニソロン２．０ｇ（５．３ミリモル）をニトロメタン１０ｍｌ中で懸濁させ、５０％過塩素酸１．５ｍｌ（１７．４ミリモル）および引き続きシクロヘキサンアルデヒド０．８ｍｌ（６．６ｍｌ）を滴加した。室温で２時間撹拌後反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中で５０℃で乾燥した。収量２．２ｇ（８８％）、エピマー比Ｒ／Ｓ＝９２／８。
化合物ＩおよびＩＩのエピマー比の測定
エピマー比の測定をＨＰＬＣを用いて行った。その際化合物ＩＩａ〜ｅを分析量で例１６〜２０に記載された方法の１つにより相当する化合物Ｉに転化し、その後エピマー比を測定した。その際異なる分離条件で同じ結果を生じた。
クロマトグラフィー条件：
相：ＯＤＳ−ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ），５μｍ，ｄ＝４．６ｍｍ，ｌ＝１２．５ｃｍ
流量：１ｍｌ／分
室温
Ｒ¹がシクロヘキシルである化合物Ｉ：溶離剤水／エタノール＝５３／４７
Ｒ¹がプロピルである化合物Ｉ：溶離剤水／エタノール＝６５／３５
化合物ＩＩｆ：溶離剤水／エタノール＝３６／６４

Claims (10)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基またはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基を表す）の化合物のＲ／Ｓエピマー混合物中のＲエピマーを富化する方法において、式Ｉの化合物のＲ／Ｓエピマー混合物を
   Ｘ−Ｓｉ（Ｒ²）（Ｒ³）Ｒ⁴
   （Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は同じかまたは異なり、それぞれＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基またはフェニル基を表し、Ｘは適当な脱離基を表す）の化合物でシリル化し、得られた式ＩＩ：
   

   

   （Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は前記のものを表す）のシリル誘導体のＲ／Ｓ混合物を分別結晶し、最初に得られた結晶質のフラクションからＲエピマーが富化した式Ｉの化合物のＲ／Ｓエピマー混合物を酸性加水分解により遊離することを特徴とするＲ／Ｓエピマー混合物中のＲエピマーを富化する方法。
2. Ｒ¹がプロピル基またはシクロヘキシル基を表し、
   Ｒ²がメチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基またはテキシル基を表し、
   Ｒ³がメチル基、イソブチル基またはフェニル基を表し、
   Ｒ⁴がメチル基、イソブチル基またはフェニル基を表し、
   Ｘがハロゲン原子を表す請求の範囲１記載の方法。
3. Ｒ¹がシクロヘキシル基を表し、
   Ｒ²がテキシル基を表し、
   Ｒ³がメチル基を表し、
   Ｒ⁴がメチル基を表し、
   Ｘが塩素原子を表す請求の範囲１記載の方法。
4. 分別結晶を、酢酸エチル、酢酸エチル／石油エーテル混合物、エタノールまたはエタノール／水混合物中で実施する請求の範囲１記載の方法。
5. 酸性加水分解を、水性または水を含んだ溶剤中で、トリフルオロ酢酸、酢酸または塩化水素の存在下で実施する請求の範囲１記載の方法。
6. 式ＩＩ：
   

   

   （式中、
   Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基またはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基を表し、
   Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は同じかまたは異なり、それぞれＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基またはフェニル基を表す）の化合物。
7. ２２Ｒ−エピマーの形の請求の範囲６記載の式ＩＩの化合物。
8. Ｒ¹がプロピル基またはシクロヘキシル基を表し、
   Ｒ²がメチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基またはテキシル基を表し、
   Ｒ³がメチル基、イソブチル基またはフェニル基を表し、
   Ｒ⁴がメチル基、イソブチル基またはフェニル基を表す、請求の範囲６記載の式ＩＩの化合物。
9. Ｒ¹がシクロヘキシル基を表し、
   Ｒ²がテキシル基を表し、
   Ｒ³がメチル基を表し、
   Ｒ⁴がメチル基を表す、請求の範囲６記載の式ＩＩの化合物。
10. Ｒ¹がシクロヘキシル基を表し、
    Ｒ²がテキシル基を表し、
    Ｒ³がメチル基を表し、
    Ｒ⁴がメチル基を表す、２２Ｒ−エピマーの形の請求の範囲６記載の式ＩＩの化合物。

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