JP3681068B2 - 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸，２−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 - Google Patents

医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸，２−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、１位においてハロ、ヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アジド、オキシム、シアノ、チオール、エーテルまたはチオエーテル基で置換されたシクロペンタンヘプタン酸,２−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体、例えば１−ＯＨシクロペンタンヘプタン酸,２−(シクロアルキルまたはアリールアルキル)誘導体に関する。本発明のシクロペンタンヘプタン酸,２−(シクロアルキルまたはアリールアルキル)誘導体は有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。更に、本発明のシクロペンタンヘプタン酸,２−(シクロアルキルまたはアリールアルキル)誘導体は、全身性高血圧および肺疾患において広範に適用し得る平滑筋弛緩剤であり、胃腸疾患、生殖、受胎力、失禁、ショックなどに関して適用し得る平滑筋弛緩剤である。
発明の背景
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた;しかし、過去２０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった。[例えば、スター，エム・エス(Ｓtarr，Ｍ．Ｓ．)、エクスペリメンタル・アイ・リサーチ(Ｅxp．Ｅye Ｒes．)、１９７１、１１、１７０〜１７７頁；ビト，エル・ゼット(Ｂito，Ｌ．Ｚ．)、バイオロジカル・プロテクション・ウィズ・プロスタグランジンズ(Ｂiological Ｐrotection with Ｐrostagandins)、コーヘン，エム・エム(Ｃohen，Ｍ．Ｍ．)編、ボカ・レイトン(Ｂoca Ｒaton)、フロリダ、ＣＲＣプレス社(ＣＲＣ Ｐress Ｉnc．)、１９８５、２３１〜２５２頁；並びにビト，エル・ゼット、アプライド・ファーマコロジー・イン・ザ・メディカル・トリートメント・オブ・グラウコマズ(Ａpplied Ｐharmacology in the Ｍedical Ｔreatment of Ｇlaucomas)、ドランス，エス・エム(Ｄrance，Ｓ．Ｍ．)およびニューフェルド，エイ・エイチ(Ｎeufeld，Ａ．Ｈ．)編、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン(Ｇrune ＆ Ｓtratton)、１９８４、４７７〜５０５頁参照。]そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ2α、ＰＧＦ1α、ＰＧＥ2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ1−Ｃ5アルキルエステル)を包含する。
米国特許第４５９９３５３号において、ある種のプロスタグランジン、とりわけＰＧＥ2およびＰＧＦ2α並びに後者のＣ1−Ｃ5アルキルエステルが眼圧降下活性を有することが報告され、緑内障処置に使用することが提案された。
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、最近の実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された[ニルソン(Ｎilsson)ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．)２８(補遺)、２８４(１９８７)]。
ＰＧＦ2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された[例えば、ビト，エル・ゼット、アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー(Ａrch．Ｏphthalmol．)、１０５、１０３６(１９８７)、およびシーボルド(Ｓiebold)ら、プロドラッグ(Ｐrodrug)５、３(１９８９)参照]。
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ2αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
欧州特許出願第０３６４４１７号においては、ある種のフェニルおよびフェノキシモノ、トリおよびテトラノルプロスタグランジン、並びにその１−エステルが、緑内障または高眼圧の処置に有用であると開示されている。
アラーガン社(Ａllergan，Ｉnc．)に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第３８６８３５号(１９８９年７月２７日出願)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ2αに関する。同時係属米国特許出願第３５７３９４号(１９８９年５月２５日出願)には、眼圧降下作用を有する１５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピバロイルＰＧＦ2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号（１９９０年７月２７日出願、米国特許第４４９４２７４号に対応）；第５８４３７０号（米国特許出願第３８６３１２号の継続出願);第５８５２８４号（米国特許第５０３４４１３号に対応、米国特許出願第３８６８３４号の継続出願）（親出願は１９８９年７月２７日出願)参照。上記特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
発明の要旨
ある種のシクロペンタンヘプタン酸,２−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体であって、カルボン酸基を非酸性置換基に置き換えたものは、平滑筋に顕著に作用し、有効な眼圧降下剤であることがわかった。更に、そのような化合物は、その親化合物よりも有意に強力であり得、緑内障の場合驚くべきことに、眼表面の充血を起こさないか、または親化合物よりも有意に軽度にしか起こさないということもわかった。
本発明は、心血管、肺−呼吸器、胃腸、生殖器およびアレルギー疾患、ショック並びに高眼圧を処置する方法であって、式Ｉ:
Figure 0003681068
[式中、Ａは炭素原子数２〜６、例えば約４〜５のアルキレンまたはアルケニレン基であって、１個またはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキルカルボキシ基で置換されていてもよく、Ｂは炭素原子数３〜７、例えば約５〜６のシクロアルキル基であるか、またはヒドロカルビルアリールおよびヘテロアリール基(ヘテロ原子は窒素、酸素およびイオウ原子から成る群から選択する)から成る群から選択するアリール基であり、Ｒ1、Ｒ2およびＸの定義は後述する通りである。]
で示されるシクロペンタンヘプタン酸,２−シクロアルキルまたはアリールアルキル非酸性誘導体の有効量を投与することを含んで成る方法に関する。例えば、Ａは直鎖状アルキレン基(例えばペンチレン)、またはアルケニレン基(例えば３−ヒドロキシ−１−ペンチレニル)であり得、Ｂはシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルなどから成る群から選択し得る。Ｂは、後述の基Ｙで置換されていてもよい。
より好ましくは、本発明の方法は、式II:
Figure 0003681068
[式中、yは０または１であり、αまたはω鎖は不飽和であり得、Ｙはハロ(例えばフルオロ、クロロなど)、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシなどから成る群から選択する基であり、nは０または１〜約３の整数であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸの定義は後述する通りである。]
で示されるシクロペンタンヘプタン酸,２−(フェニルアルキル)非酸性誘導体を投与することを含んで成る。前記処置方法において使用する非酸性誘導体は、好ましくは、式III:
Figure 0003681068
[式中、ハッチングした線はα配置を、三角形に塗り潰した線はβ配置を表し;点線を付した結合は、一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し;Ｘはハロ、ヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アジド、オキシム、シアノ、チオール、アルコキシ(エーテル)およびチオエーテル基から成る群から選択する基であり;Ｒ1およびＲ2のうちの一方は＝Ｏ、−ＯＨもしくは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ6で、他方は−ＯＨもしくは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ6であるか、またはＲ1は＝ＯでＲ2はＨであり;Ｒ3は＝Ｏ、−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ6であり;Ｒ6は炭素原子数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または−(ＣＨ2)mＲ7であり；mは０〜１０であり、Ｒ7は炭素原子数約３〜７の脂環、またはアリールもしくはヘテロアリール環(前記と同様)である。]
で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩である。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は好ましくは−ＯＨである。
他の態様においては、本発明は、心血管、肺−呼吸器、胃腸、生殖器およびアレルギー疾患、ショック並びに高眼圧を処置する方法であって、式IV:
Figure 0003681068
[式中、記号および置換基は前記と同意義である。]
で示される化合物の処置有効量を薬剤担体と共に含有する薬剤組成物を患者に投与することを含んで成る方法に関する。
他の態様においては、本発明は、式Ｉ、II、IIIまたはIV[式中、記号は前記と同意義である。]で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を、薬学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有する薬剤組成物に関する。
更に別の態様においては、本発明は、前記式[式中、置換基および記号は前記と同意義である。]で示される非酸性シクロペンタンヘプタン酸,５−シス−２−(３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンチル)誘導体または薬学的に許容し得るその塩に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、シクロペンタンヘプタン酸,２−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体の、医薬(例えば眼圧降下剤)としての用途に関する。そのような医薬は、前記のような式Ｉ:
Figure 0003681068
で示される化合物である。本発明に従って使用する好ましい非酸性シクロペンタンヘプタン酸,２−(フェニルアルキル)誘導体は、式II:
Figure 0003681068
[式中、置換基および記号は前記と同意義である。]
で示される。より好ましくは、非酸性誘導体は式III:
Figure 0003681068
[式中、置換基および記号は前記と同意義である。]
で示される。更に好ましくは、本発明において使用する非酸性誘導体は、式IV:
Figure 0003681068
[式中、置換基および記号は前記と同意義である。]
で示される化合物である。
最も好ましくは、式Ｖ:
Figure 0003681068
で示される新規非酸性誘導体並びにその９−および／または１１−および／または１５−エステルを本発明において使用する。
前記式および下記式のいずれにおいても、５および６位の炭素間(Ｃ−５)、１３および１４位の炭素間(Ｃ−１３)、８および１２位の炭素間(Ｃ−８)並びに１０および１１位の炭素間(Ｃ−１０)の結合における点線は、その結合が一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合であることを表す。２本の実線を用いる場合は、その二重結合の配置を特定して示す。Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５のハッチングした線は、α配置を表す。β配置は、三角形に塗り潰した線で表す。
本発明に従って使用する化合物は、Ｃ−９またはＣ−１１またはＣ−１５の置換基がαまたはβ配置の化合物を包含する。前記のように、本明細書中のいずれの式においても、シクロペンタン環へのハッチングした線で表す結合は、その置換基がα配置であることを示す。シクロペンタン環への塗り潰した線で表す結合は、置換基がβ配置であることを示す。また、Ｃ−１１およびＣ−１５炭素原子へのヒドロキシル基または他の置換基の結合であって、ハッチング線で表したものは、α配置であることを示す。
本発明において、特記しない限り、「アルキル」とは炭素原子数１〜１０のアルキル基を意味し、「シクロアルキル」とは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基を意味し、「アリール」とは炭素原子数４〜１０のアリール基を意味する。「飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基」とは、炭素原子数１〜約６(好ましくは１〜約４の直鎖または分枝鎖状飽和または不飽和炭化水素基を意味する。そのような基は、適当な鎖長のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含し、好ましくはアルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルまたはそれらの異性体)である。
Ｒ6の定義は、環式成分−(ＣＨ2)mＲ7[nは０〜１０であり、Ｒ7は炭素原子数約３〜７の脂環、または芳香環もしくは複素環である]を包含し得る。「脂環」は、飽和または不飽和であってよく、好ましくは炭素原子数３〜７の飽和環である。芳香環としてのＲ7は好ましくはフェニルであり、複素環はヘテロ原子として酸素、窒素またはイオウを有する(すなわち、Ｒ7はチエニル、フラニル、ピリジルなどであり得る)。mは好ましくは０〜４である。
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ(Ｒ4)(Ｒ4)、−Ｎ(Ｒ4)(Ｒ4)、＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＨ、−ＳＲ5および−ＯＲ5(Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｒ5はＣ1−Ｃ3アルキルである)から成る群から選択し得る。Ｒ4は好ましくは水素である。
本発明の範囲に含まれる化合物の好ましい例は、Ｘが−ＯＨである式Ｖで示される化合物、すなわちシクロペンタンヘプテノール,５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]並びに該化合物の９−および／または１１−および／または１５−エステルである(角括弧内の番号表示は、シクロペンタン環上の位置を示す)。
本発明の薬剤組成物および処置方法において、以下の新規化合物を使用し得る。
(１)シクロペンタンヘプテノール−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(２)シクロペンタンヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(３)シクロペンタンＮ,Ｎ−ジメチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(４)シクロペンタンヘプテニルメトキシド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(５)シクロペンタンヘプテニルフロリド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(６)シクロペンタンヘプテニルニトレート−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(７)シクロペンタンヘプテニルヨーダイド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(８)シクロペンタンヘプテンアミン−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(９)シクロペンタンヘプテンシアニド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(１０)シクロペンタンヘプテンアジド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(１１)シクロペンタンヘプテン−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]（Ｘが−Ｈ、すなわちヒドリルである場合は、正しい命名はヘプテンであることに注意）
(１２)シクロペンタンＮ−イソプロピルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(１３)シクロペンタンＮ−エチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(１４)シクロペンタンＮ−メチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(１５)シクロペンタンヘプテノール−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−４−ｍ−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(１６)シクロペンタンヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−４−ｍ−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
(１７)シクロペンタンヘプテノール−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニルペンチル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。そのような塩は、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属などの薬学的に許容し得る陽イオンと共に形成した塩である。
薬剤組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を活性成分として、薬学的に許容し得る通常の佐剤（例えば、眼科学的に許容し得る賦形剤）と組み合わせることによって、および薬学的使用（例えば点眼用）に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のpＨは、適当な緩衝系によって４.５〜８.０に保つことが好ましい。中性pＨが好ましいが、本質的ではない。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、トゥイーン(Ｔween)８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。
上記成分は通例、次のような量で使用する:
成分 量(％w／v)
活性成分 約０.００１〜５
保存剤 ０〜０.１０
賦形剤 ０〜４０
浸透圧調整剤 ０〜１０
緩衝剤 ０.０１〜１０
pＨ調整剤 q.s.(pＨ４.５〜７.５)
抗酸化剤 必要量
界面活性剤 必要量
精製水 必要量(１００％とする)
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を約０.５〜１５ml収容する。容器１個が、１単位用量またはそれ以上を含有し得る。
約１０単位用量まで、好ましくは約５単位用量までを含有する再密閉不可能な容器内に入った、特に保存剤不含有の溶液をしばしば調製する。単位用量は通例、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。１滴の体積は通例、約２０〜３５μlである。
以下の実施例によって本発明を更に説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
実施例１
ラジオリガンド結合試験
ラット結腸から採った形質膜の試料を用いて、ラジオリガンド結合試験を行った(結果を第１〜３図に示す)。組織を緩衝液(０.２５Ｍショ糖、５０mＭトリス(ＴＲＩＳ):pＨ７.４)中で、ポリトロン(polytron)ホモジナイザーを用いてセッティング７で３秒間ホモジナイズした。ホモジネートを２００gで遠心し、上清をガーゼで濾過し、濾液を１７７０００gで４０分間遠心した。次いで、二段階不連続勾配を用いて、濃縮形質膜フラクションを調製した。ラジオラベル１７−フェニルＰＧＦ2α試験用に、１７７０００gペレットをホモジネーション緩衝液に懸濁させ、０.８４２Ｍショ糖に重層した。その後、１１２７００gで２時間遠心した。ショ糖層界面のバンドを注意深く吸引し、３０４０００gで４０分間遠心した。そのペレットを超音波により懸濁させて、ラジオリガンド結合アッセイに用いた。ラジオラベル１７−フェニルＰＧＦ2αを用いた試験は、５０mＭトリス−ＨＣlおよび２.５mＭ ＭnＣl2を含有するpＨ５.７５の緩衝液中で行った。
全体積２００μlの５nＭ3Ｈ−１７−フェニルＰＧＦ2αに対して競合試験を行った。結腸膜ホモジネートのタンパク質濃度は、約４０μg／mlであった。ラベルしていない対応するリガンド１０μＭで、非特異的結合を観測した。反応停止は氷冷緩衝液を加えることによって行い、ブランデル(Ｂrandel)細胞ハーベスターを用いてワットマン(Ｗhatman)ＧＦ／Ｂフィルターで短時間で濾過した。
第１図に示すように、プロスタグランジンＦ2α(ＰＧＦ2α)および１７−フェニルＰＧＦ2αはいずれも、用量に相関して、3Ｈ−１７−フェニルＰＧＦ2αと、そのレセプターを強力に競合する。対照的に、末端−ＣＯＯＨ基をアミンまたはメチルアミド基で置換した場合は、3Ｈ−１７−フェニルＰＧＦ2αと競合しない。第２図参照;第２図においては、シクロペンタンヘプテンアミン,５−シス−２−(３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]およびそのＮ−メチル誘導体が、3Ｈ−１７−フェニルＰＧＦ2αとそのレセプターを競合する活性を、１７−フェニルＰＧＦ2αと比較して示す。更に第３図にも例を示す;第３図においては、１６−m−クロロフェノキシＰＧＦ2αは3Ｈ−１７−フェニルＰＧＦ2αと強力に競合するが、１６−m−クロロフェノキシＰＧＦ2αのその活性は、末端−ＣＯＯＨ基を−ＣＯＮＨ2で置換することによって、すなわちシクロペンタンヘプテンアミド,５−シス−２−(３−ヒドロキシ−４−m−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]を用いた場合は、大きく低下することを示す。
実施例２
スイス(Ｓwiss)３Ｔ３細胞中のＣa 2+ シグナル
細胞内[Ｃa2+]を測定するために、ウッドウォード(Ｗoodward)ら、アドバンシーズ・イン・プロスタグランジン，トロンボキサン・アンド・ロイコトリエン・リサーチ(Ａdvances in Ｐrostaglandin，Ｔhromboxane and Ｌeukotriene Ｒesearch)２１：３６７、１９９０に記載のように、懸濁液中のスイス３Ｔ３細胞に、Ｃa2+感受性蛍光プローブであるフラ(Ｆura)−２ＡＭを導入した。蛍光測定は、パーキン−エルマー(Ｐerkin−Ｅlmer)ＬＳ−５分光光度計を用いて、励起および測定波長それぞれ３４０および４９２nmで行った。各測定には、シュミュールズ(Ｓchmuells)緩衝液に懸濁した１０6細胞を用いた。Ｃa2+不含有シュミュールズ緩衝液中で試験するために、各キュベットは０.４mＭ ＥＧＴＡをも含有していた。フラ２シグナルのキャリブレーションは、クイン(Ｑuin)２およびフラ２に関してヤマグチ(Ｙamaguchi)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Ｊ．Ｂiological Ｃhemistry)２６３:１０７４５、１９８８に記載されているように行った。すなわち、細胞をジギトニン(１０μl×１００mg／ml ＤＭＳＯ)で溶解した。次いで、ＥＧＴＡ(１００mＭ)およびpＨ８.５に調製するのに充分な１０Ｎ−ＮaＯＨを順次加えて、最小蛍光を得た。
細胞内[Ｃa2+]に対する試験化合物の作用を、最大ＰＧＦ2α応答の５０％をもたらすのに要する濃度として比較した(第１表)。末端−ＣＯＯＨ基を非酸性置換基に置き換えると、全般に活性が著しく低下する。
Figure 0003681068
Ａは、シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３−α−ヒドロキシ−１−トランス−オクテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]である。
Ｂは、シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３−α−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]である。
実施例３
スイス３Ｔ３細胞中のＤＮＡ合成
１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)、２mＭ １−グルタミンおよび１％抗生物質−抗真菌剤１００Ｘを補足した低グルコースのダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)中に、スイスマウス３Ｔ３細胞を維持した。培養物を、５％ＣＯ2／空気中で３７℃でインキュベートした。集密培養物をトリプシン処理し、実験用に４分して培地に入れた。６−ウェルクラスタープレート中の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中に、３５mmウェル１個当たり１×１０5細胞を入れ、３日間集密化させた。次いで、細胞をハンクス液(ＨＢＳＳ)で洗い、０.５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中で２４時間インキュベートすることによって、静止状態とした。その後、培養物に、０.５％ＦＢＳおよび種々の濃度の試験化合物を含有する新しいＤＭＥＭを加えた。いずれの化合物も、無水エタノールに溶解し、滅菌濾過生理食塩液で希釈し、培地に加えて、最終的なエタノール対照培養物は０.０１％またはそれ以下含有する培地中でインキュベートするようにした。この賦形剤対照培養物は、０.０１％エタノール／生理食塩液を含有する培地中でインキュベートした。培養物を[3Ｈ]−ＴdＲでパルスラベルするまで２２時間インキュベートした。
培養物のパルスラベルにおいては、調整した薬物処理または対照含有培地を取り、次いで、１μＣi／ml[3Ｈ]−ＴdＲを加え、培養物を[3Ｈ]−ＴdＲ含有培地中で５時間インキュベートした。その後、細胞をリン酸緩衝生理食塩液で洗い、６％トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)で固定した。細胞を培養ウェルから採り、試験管に移した。各ウェルを６％ＴＣＡで濯ぎ、濯ぎ液を試験管に加えた。室温において２８００rpmで２０分間遠心後、取り込まれなかった[3Ｈ]−ＴdＲを含有する上清(Ｓ１)の試料をシンチレーションチューブに移した。ベックマン(Ｂeckman)ＨＰカクテルを用いて液体シンチレーションカウントにより放射能を測定した。残部のＳ１上清をデカントし、細胞ペレットに３％過塩素酸(ＰＣＡ)を加えた。試験管を９５℃の加熱ブロック中に２０分間入れ、次いで氷浴に１５分間入れることによって、ＤＮＡを変性した。前記のように遠心後、ＤＮＡに取り込まれた[3Ｈ]−ＴdＲを含有する上清(Ｓ２)の試料の放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。
残部のＳ２上清の試料を、ジフェニルアミン法によるＤＮＡ定量に付した。サケ試験ＤＮＡから調製したＤＮＡ標準と試料とをジフェニルアミン試薬と混合し、３０℃の水浴中で振とうしながら６〜２４時間インキュベートした。ジフェニルアミン試薬は、氷酢酸中の１.５％ジフェニルアミンを用い、この溶液１００ml当たり濃硫酸１.５mlおよび１.６％アセトアルデヒド０.５mlを加えることによって調製した。ＤＮＡ標準および試料の吸光度を、ベックマン・バイオメック(Ｂiomek)分光光度計を用いて波長６００nmで測定した。
データは、ＤＮＡ１μg当たりのcpm(ＤＮＡに取り込まれた[3Ｈ]−ＴdＲ)として表し、試験毎に４試料の平均値を求めた。結果を、賦形剤対照に対する割合(％)で表した。
第２表に示すように、ＰＧＦ2αおよび１７−フェニルＰＧＦ2αはＤＮＡ合成を顕著に高めたが、−ＣＯＯＨ基を−ＯＨで置換すると、活性は完全に失われた。この結果は、プロスタノイドによる線維症の可能性を、本発明の非酸性誘導体により回避し得ることを示唆するものである。
Figure 0003681068
実施例４
血管緊張低下
血管緊張低下試験のために、ウサギ外頚静脈を使用した。クレブス緩衝液および１μＭインドメタシンを含有する５ml臓器浴中に、３mmリングを吊した。リングは、血管緊張低下を評価できるように、１０-5Ｍヒスタミンで予め収縮させた。
この試験の結果を第３表に示す。強力な血管拡張作用が明らかであり、イソプロピルアミド置換体は驚くべきことに非常に活性の高い血管拡張剤であった。
Figure 0003681068
実施例５
平滑筋刺激
本発明の非酸性誘導体が種々の平滑筋に及ぼす収縮作用を調べた。従来の方法で、臓器浴およびフォース・ディスプレイスメント・トランスジューサーを使用して、分離した平滑筋の応答を測定した。平滑筋試料は、ネコ虹彩、回腸(モルモットおよびニワトリ)、ラット結腸およびラット大動脈であった。結果を第４表に示す。
化合物のカルボン酸部分を置換すると、動脈平滑筋(大動脈)または回腸の収縮は軽減されるか、起こらないことがわかる。一方、驚くべきことに、ネコ虹彩およびラット結腸に対する強い活性は維持される。
Figure 0003681068
Figure 0003681068
Ｃは、シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３−α−ヒドロキシ−４−ｍ−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２α,４α,５β]である。
Ｄは、シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３−α−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２α,４α,５β]である。
実施例６
眼圧
雄および雌のビーグル犬(１０〜１５kg)において、眼圧を気動眼圧測定(pneumatonometry)により測定した。測定は、気動眼圧測定に馴らした意識のある動物に対して行った。一方の眼には薬物を２５μl滴として局所投与し、他方の眼には対照として賦形剤を投与した。統計学的分析は、スチューデントのt検定(Ｓtudent's paired t test)によって行った。
−ＣＯＯＨを種々の置換基に置き換えると、強力な眼圧降下剤となった。一方、それらの剤がプロスタノイドレセプターに結合せず、またはＣa2+に対する作用が異なることは、前記の通りである。眼圧測定結果を第５表に示す。
Figure 0003681068
Figure 0003681068
実施例７
神経を介する精管収縮の抑制
分離したモルモット精管をフィールド刺激すると、該組織の収縮が起こる。これは、交感神経伝達に対する薬物の作用を評価するために有用である。１７−フェニルＰＧＦ2αは、その応答を抑制したが、この系列の化合物中の−ＣＯＯＨ部分を置換すると、活性が低下または消失した(第６表参照)。
Figure 0003681068
実施例８
シクロペンタンメチルヘプテノエート−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−４−m−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
アセトン(０.６ml)中のシクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３−αヒドロキシ−４−m−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α](２４mg、０.０５６５ミリモル)の撹拌した溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０.]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)(４０μl、０.２７ミリモル)およびヨウ化メチル(２０μl、０.３２ミリモル)を室温で加えた。ＤＢＵ添加により、反応混合物は黄変した。反応混合物を室温に６.５時間保った後、酢酸エチル(３０ml)で希釈し、酢酸エチルを用いてセライトで濾過した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル(ＥtＯＡc)を用いて２０mm×１６０mmシリカカラムに通して、所望のメチルエステルを得た。
実施例９
シクロペンタンヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−４−m−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
ＮＨ3中の実施例８のメチルエステル(９.２mg、０.０２２２ミリモル)およびＮＨ4Ｃl(１０mg、０.１８７ミリモル)の混合物を、８０℃に１２時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーに付して、標記アミドを無色透明液体(７.２mg)として得た。
実施例１０
シクロペンタンメチルヘプテノエート−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
アセトン(０.６ml)中のシクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α](２４mg、０.０５６５ミリモル)の撹拌した溶液に、ＤＢＵ(４０μl、０.２７ミリモル)およびヨウ化メチル(２０μl、０.３２ミリモル)を室温で加えた。ＤＢＵ添加により、反応混合物は黄変した。反応混合物を室温に６.５時間保った後、酢酸エチル(３０ml)で希釈し、酢酸エチルを用いてセライトで濾過した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル(ＥtＯＡc)を用いて２０mm×１６０mmシリカカラムに通して、所望のメチルエステルを得た。
実施例１１
シクロペンタンヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
ＮＨ3中の実施例１０のメチルエステルおよびＮＨ4Ｃlの溶液を、密閉管内で８０℃に３６時間加熱した。反応器を−７８℃に冷却後、栓を取り、室温に昇温させながらアンモニアを蒸発させた。残渣をＥtＯＡc(３０ml)に溶解し、セライトで濾過した。減圧濃縮により黄色透明油状物を得、それをＥtＯＡcを用いて１６０mm×１mmシリカカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記アミドを得た。
実施例１２
シクロペンタンＮ,Ｎ−ジメチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
ジメチルアミン(８ml)中の実施例１０のメチルエステル(２９.１mg、０.０７２３ミリモル)およびメタノール(ＭeＯＨ)(２ml)の溶液を、８０〜８５℃に３６時間加熱した。室温に冷却後、密閉管を開け、過剰のアミンを蒸発させた。残渣を減圧濃縮後、１０％ＥtＯＡc／ＭeＯＨを用いる２０mm×１２０mmシリカカラムによるフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記アミドを黄色がかった透明油状物(９.２mg)として得、エステル１４.８mgを回収した。同様に、ジメチルアミンの代わりにイソプロピルアミン、メチルアミンおよびエチルアミンを用いることにより、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−メチルおよびＮ−エチル誘導体を合成し得る。
実施例１３
シクロペンタンヘプテンアミン−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中の実施例１１のアミドの溶液に０℃で、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム(ＬiＡlＨ)の溶液を滴下した。この添加中に、反応混合物は白濁した。２時間後、反応混合物を氷浴から外し、１５分間にわたって室温に昇温させた。室温に達したら、反応混合物に１Ｎ−ＨＣl(〜０．５ml)を注意深く加えて反応を停止し、次いで減圧濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＬiＯＨ(０.５ml)〜１mlと共に粉砕し、クロロホルム(５ml)で抽出した。次いで、クロロホルム相を減圧濃縮した。８:１:１ＥtＯＡc:ＭeＯＨ:トリエチルアミン(Ｅt3Ｎ)を用いて１０mm×１００mmシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望のアミンを透明油状物(１０.７mg)として得た。この油状物を高度の減圧下に一晩蒸発させて恒量とした。同様にして、実施例１１のアミドの代わりに実施例１２の１−ジメチルアミド誘導体を用いることにより、１−ジメチルアミノ誘導体を合成し得る。
実施例１４
シクロペンタンヘプテノール−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
エチルエーテル(Ｅt2Ｏ)中のシクロペンタンヘプテン酸−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]の溶液に、混合物が黄変するまでＣＨ2Ｎ2溶液を加えた。次いで、混合物に、無色になるまで酢酸を加えて反応を停止した。溶媒を減圧除去し、残渣を高度の減圧下に数時間吸引した。得られたメチルエステルを次いでＣＨ2Ｃl2に溶解し、乾燥氷／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次いで、水素化ジブチルアルミニウム溶液を１時間毎に加え、得られた反応混合物を５時間にわたって室温に昇温させた。混合物にＭeＯＨを加えて反応を停止した。得られた溶液をフラスコに移し、ＣＨ2Ｃl2(〜５ml)で希釈した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物溶液(〜５ml)を加え、得られた濁った混合物を３時間撹拌すると、溶液は透明となり、有機相および水相に分離した。混合物を分液漏斗に移し、分液した。有機相をＨ2Ｏ(〜５ml)および塩水(〜５ml)で順次洗い、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。１〜５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を溶離剤とするＳiＯ2フラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物３２.２mgを無色油状物として得た。
実施例１５
シクロペンタンヘプテノール−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−４−m−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
ＴＨＦ中のシクロペンタンヘプテン酸−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α](２４.０mg、０.０５６５ミリモル)の溶液に０℃で、ＬiＡlＨの溶液(１.０m、０.１１ml、０.１１ミリモル)を加えた。得られた混合物を０℃に２時間保った後、１Ｎ−ＨＣl(〜０.２ml)を加えて反応を停止した。反応混合物を、塩水(５ml)およびＣＨＣl3(１０ml)を用いて分液漏斗に移した。相を分離し、更に水相をＣＨＣl3(２×５ml)で抽出した。次いで、合した有機相を濃縮し、５％ＭeＯＨ／ＥtＯＡcを溶離剤としてシリカカラムに通すことにより精製した。
実施例１６
シクロペンタンヘプテノール−５−シス−２−(３−α−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ,[１α,２β,３α,５α]
実施例１４の標記化合物の「保護」メチルスルホネートエステルを、該化合物の誘導体の調製によって行うが、この方法において、当分野で既知の方法により、ヒドロキシル基をテトラヒドロピラニル誘導体への変換によって保護する。例えば、１９７９年５月１５日発行の、ジョンソン(Ｊohnson)らの米国特許第４１５４９４９号参照。その誘導体を塩化メチレンで希釈し、０℃に冷却し、Ｅt3ＮおよびＣＨ3ＳＯ2Ｃlを順次加え、有機相を抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥する。溶媒を蒸発させて、「保護」誘導体のメチルスルホネートエステルを得る。上記方法において実施例１５の標記化合物を代わりに用いることにより、同様にして実施例１５の「保護」誘導体のメチルスルホネートエステルを調製し得る。
実施例１７
シクロペンタンヘプテニルヨーダイド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
実施例１６の「保護」化合物をアセトンに溶解し、次いでＮaＩおよびＣaＣＯ3を加える。混合物を週末中室温で撹拌し、濾過してＣaＣＯ3を除去した後、ＥtＯＡc、塩水およびＨ2Ｏで処理する。水相をＥtＯＡcで抽出し、抽出物を有機相と合し、濃縮する。濃縮物をＭgＳＯ4で乾燥する。残留溶媒の蒸発により、生成物を回収する、得られた「保護」１−ヨーダイド生成物を、ＭeＯＨおよびピリジニウム−p−トルエンスルホネート(ＰＰＴＳ)の混合物に溶解し、撹拌しながら５０℃に加熱することによって「脱保護」する。得られた溶液を、１０％クエン酸、ＥtＯＡc、塩水およびＮaＨＣＯ3で順次抽出する。水相をＥtＯＡcで抽出し、抽出物を有機相と合し、濃縮し、ＭgＳＯ4で乾燥する。蒸発により、標記化合物を得る。この方法において、実施例１５の化合物の「保護」誘導体のメチルスルホネートエステルを代わりに用いることにより、同様にして４−m−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル誘導体を得ることができる。
実施例１８
シクロペンタンヘプテンアジド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
標記化合物を合成するために、実施例１６の「保護」化合物を、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中のＮaＮ3の溶液に溶解し、室温で２０時間撹拌する。得られた混合物を、水、塩水およびＥtＯＡcで順次抽出する。水相をＥtＯＡcで抽出し、抽出物を有機相と合し、濃縮し、ＭgＳＯ4で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣を、２０％ＥtＯＡc／ヘキサンを溶媒とするクロマトグラフィーにより精製する。実施例１７に記載の方法により、「保護」生成物を「脱保護」して標記化合物を得る。
実施例１９
シクロペンタンメトキシヘプテン−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,４α,５α]
ＤＭＦ中の実施例１６の「保護」化合物の溶液を、ＤＭＦ中のＮaＨの溶液に、窒素雰囲気中０℃で撹拌しながら滴下する。撹拌を続け、溶液を室温に昇温させ、１５分間撹拌を続ける。次いで、溶液を０℃に冷却し、ヨウ化メチルを加え、溶液を室温に昇温させる。得られた混合物を、１０％クエン酸、塩水およびＥtＯＡcで順次抽出する。得られた水相をＥtＯＡcで抽出し、抽出物を有機相と合し、ＭgＳＯ4で乾燥する。溶媒の蒸発により、標記化合物のテトラヒドロピラニル誘導体を含有する粗生成物を得る。粗生成物を３０〜４０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)により精製する。得られたヒドロピラニル誘導体を、実施例１７の方法を用いて「脱保護」する。「脱保護」生成物を、１〜５％酢酸／ＥtＯＡcを用いるＴＬＣにより精製する。
実施例２０
シクロペンタンヘプテニルフロリド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
実施例１６の化合物(実施例１４の化合物から誘導したもの)０.０９８ミリモルを、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフロリド(Ｂu4ＮＦ)の１.０Ｍ溶液に溶解し、室温で一晩撹拌する。（Ｂu4ＮＦ全量０.１９６ミリモル）ＴＬＣにより実質的スルホネートの残留が示されるので、Ｂu4ＮＦを更に２.０m.(全量４m.)を加える。混合物を室温で更に８時間撹拌した後、Ｈ2Ｏ、塩水およびＥtＯＡcで処理する。水相をＥtＯＡc(３×１０ml)で抽出し、有機相を濃縮し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。溶媒を蒸発させて、標記化合物の「保護」誘導体６５mgを得る。標記化合物の「保護」誘導体を、２０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いて精製する。標記化合物の「保護」誘導体を、実施例１７の方法によって「脱保護」して、標記化合物を得る。
実施例２１
シクロペンタンヘプテニルニトレート−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
実施例２０の方法においてＮaＮＯ2を代わりに用いることにより、標記化合物を合成する。あるいは、実施例１７の「保護」１−ヨーダイド生成物とＮaＮＯ2とをジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中で反応させ、得られた生成物を実施例１７に記載のように「脱保護」することによって、標記化合物を合成する。
実施例２２
シクロペンタンヘプテンシアニド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α
実施例２０の方法においてＮaＣＮを代わりに用いることにより、標記化合物を合成する。
実施例２３
シクロペンタンヘプテン−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
シクロペンタフラン−２−オン,５−テトラヒドロピラニルオキシ,４−(３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−オクテン)０.２９３ミリモルをＣＨ2Ｃl2に溶解し、−７８℃に冷却し、ＣＨ2Ｃl2中の１.０Ｍ ＤiＢＡＨを、ＤiＢＡＨ０.５８６ミリモルが溶液に入るまで加える。２時間撹拌を続け、メタノールを加えて反応を停止する。反応停止した混合物をＣＨ2Ｃl2１０mlで分液漏斗に洗い入れ、水で洗う。相が分離するまで酢酸を加える。有機相を塩水で洗う。合した水相をＣＨ2Ｃl2で２回洗う。合した有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮してラクトール誘導体を得る。ラクトール誘導体０.３３１ミリモルを、ＴＨＦ中の(トリフェニル)(n−ペンチル)ホスホニウムブロミドおよびＫＮ(Ｓi(ＣＨ3)3)2各０.９９３ミリモルの溶液に、−７８℃で加える。得られた溶液を一晩室温に昇温させた後、ＥtＯＡc２０mlで分離し、希酢酸、水および塩水で順次洗う。有機相をＭg2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得、それをＥtＯＡc／ヘキサンを用いてＴＬＣにより精製する。得られた「保護」誘導体を、実施例１７の方法によって「脱保護」して、シクロペンタンヘプテン−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−オクテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]を得る。前記シクロペンタフラン−２−オンの代わりにフェニルペンテニル誘導体を用いることにより、標記化合物を合成する。
以上、本発明の実施のために用いることのできる特定の方法および組成物を詳細に説明した。それらは、本発明の好ましい態様である。しかし、所望の薬理学的性質を有する他の化合物を同様の方法で合成し得ること、並びに開示した化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても得られることは、当業者には明らかである。また、実質的に同様の結果をもたらす他の薬剤組成物を調製することもできる。すなわち、前記のように詳細な説明を行ったが、それは本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は請求の範囲によってのみ制限されるべきである。

Claims (18)

  1. 高眼圧または緑内障を処置するための医薬組成物であって、式II”：
    Figure 0003681068
    [式中、点線を付した結合は、一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し；Ｒ 1およびＲ2のうちの一方は＝Ｏもしくは−ＯＨで、他方は−ＯＨであるか、またはＲ1は＝ＯでＲ2はＨであり；Ｒ 3 は＝Ｏまたは−ＯＨであり；Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；yは０または１である。]
    で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を、眼科学的に許容し得る賦形剤と共に含有する組成物。
  2. 化合物は、式III’：
    Figure 0003681068
    [式中、ハッチングした線はα配置を、三角形に塗り潰した線はβ配置を表す。]
    で示される化合物である請求項１記載の組成物。
  3. 化合物は、式IV’：
    Figure 0003681068
    で示される化合物である請求項２記載の組成物。
  4. 化合物は、式Ｖ’：
    Figure 0003681068
    で示される化合物である請求項３記載の組成物。
  5. 化合物は、
    シクロペンタンヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    シクロペンタンＮ,Ｎ−ジメチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    シクロペンタンＮ−イソプロピルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    シクロペンタンＮ−エチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    シクロペンタンＮ−メチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    から成る群から選択する請求項１記載の組成物。
  6. 化合物は、
    シクロペンタンヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    である請求項５記載の組成物。
  7. 化合物は、
    シクロペンタンＮ,Ｎ−ジメチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    である請求項５記載の組成物。
  8. 化合物は、
    シクロペンタンＮ−エチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    である請求項５記載の組成物。
  9. 基Ｒ4の一方は水素で、他方はエチルである請求項１記載の組成物。
  10. 式II”：
    Figure 0003681068
    [式中、点線を付した結合は、一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し；Ｒ 1およびＲ2のうちの一方は＝Ｏもしくは−ＯＨで、他方は−ＯＨであるか、またはＲ1は＝ＯでＲ2はＨであり；Ｒ 3 は＝Ｏまたは−ＯＨであり；Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；yは０または１である。]
    で示される化合物から成る群から選択する化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
  11. 化合物は、式III’：
    Figure 0003681068
    [式中、ハッチングした線はα配置を、三角形に塗り潰した線はβ配置を表す。]
    で示される化合物である請求項１０記載の化合物。
  12. 化合物は、式IV’：
    Figure 0003681068
    で示される化合物である請求項１１記載の化合物。
  13. 化合物は、式Ｖ’：
    Figure 0003681068
    で示される化合物である請求項１２記載の化合物。
  14. 化合物は、
    シクロペンタンヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    シクロペンタンＮ,Ｎ−ジメチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    シクロペンタンＮ−イソプロピルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    シクロペンタンＮ−エチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    シクロペンタンＮ−メチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    から成る群から選択する請求項１０記載の化合物。
  15. 化合物は、
    シクロペンタンヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    である請求項１４記載の化合物。
  16. 化合物は、
    シクロペンタンＮ,Ｎ−ジメチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    である請求項１４記載の化合物。
  17. 化合物は、
    シクロペンタンＮ−エチルヘプテンアミド−５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]
    である請求項１４記載の化合物。
  18. 基Ｒ4の一方は水素で、他方はエチルである請求項１０記載の化合物。
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