JP3380744B2 - センサおよびこれを利用した測定装置 - Google Patents
センサおよびこれを利用した測定装置Info
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- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、表面プラズモン現
象を利用した免疫診断センサ、ガスセンサ、イオンセン
サおよびこれを利用した測定装置に関するものである。
象を利用した免疫診断センサ、ガスセンサ、イオンセン
サおよびこれを利用した測定装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来のこの種のセンサとしては、表面プ
ラズモン共鳴法を利用したセンサが挙げられる。表面プ
ラズモンとは、金属薄膜と誘電体の界面を伝播する自由
電子の疎密波であり、界面における誘電率に大きく影響
されることから、免疫センサ、ガスセンサなど検出原理
に用いられている。このセンサを応用した測定装置の具
体的な構造例を図２に示す。プリズムなどの透明な高屈
折率担体２０の表面に約５０ｎｍの金もしくは銀などの
自由電子金属の薄膜２１を形成し、薄膜２１の他の面は
分子認識層２９とされている。薄膜２１の表面プラズモ
ンを励起するためにプリズム側からｐ偏向の単色の平行
光２２を光源２３から照射する。全反射する条件のもと
で入射角度２４を変化させながら、正反射光２５を検出
器２６で検出することにより、表面プラズモンの励起が
確認できる。すなわち、分子認識層２９に存在する分子
に応じた表面プラズモンが励起される共鳴角度２７にお
いては、入射光のエネルギーが表面プラズモン励起に消
費されるため、反射光の強度２８が極度に減少する。分
子認識層２９に存在する分子が異なるときには、たとえ
ば、共鳴角度３０において反射光の強度３１が極度に減
少する。共鳴角度は界面から数１００ｎｍ以内の領域に
おける誘電率に敏感に依存することから、共鳴角度を知
ることにより金属表面に存在する分子認識層２９に存在
する分子の誘電率を特定することができるからセンサと
して利用できる。たとえば、薄膜２１の表面に特定の分
子を認識して分子結合をする構造を作っておき、その表
面にサンプルを流す構成の測定装置を構成すれば、サン
プル中に特定の分子が含まれていれば誘電率が変化する
から、その分子に対応する反射角での反射光を監視して
いれば直ちに特定の分子が分子認識層２９に捕らえられ
たことを知ることができる。
ラズモン共鳴法を利用したセンサが挙げられる。表面プ
ラズモンとは、金属薄膜と誘電体の界面を伝播する自由
電子の疎密波であり、界面における誘電率に大きく影響
されることから、免疫センサ、ガスセンサなど検出原理
に用いられている。このセンサを応用した測定装置の具
体的な構造例を図２に示す。プリズムなどの透明な高屈
折率担体２０の表面に約５０ｎｍの金もしくは銀などの
自由電子金属の薄膜２１を形成し、薄膜２１の他の面は
分子認識層２９とされている。薄膜２１の表面プラズモ
ンを励起するためにプリズム側からｐ偏向の単色の平行
光２２を光源２３から照射する。全反射する条件のもと
で入射角度２４を変化させながら、正反射光２５を検出
器２６で検出することにより、表面プラズモンの励起が
確認できる。すなわち、分子認識層２９に存在する分子
に応じた表面プラズモンが励起される共鳴角度２７にお
いては、入射光のエネルギーが表面プラズモン励起に消
費されるため、反射光の強度２８が極度に減少する。分
子認識層２９に存在する分子が異なるときには、たとえ
ば、共鳴角度３０において反射光の強度３１が極度に減
少する。共鳴角度は界面から数１００ｎｍ以内の領域に
おける誘電率に敏感に依存することから、共鳴角度を知
ることにより金属表面に存在する分子認識層２９に存在
する分子の誘電率を特定することができるからセンサと
して利用できる。たとえば、薄膜２１の表面に特定の分
子を認識して分子結合をする構造を作っておき、その表
面にサンプルを流す構成の測定装置を構成すれば、サン
プル中に特定の分子が含まれていれば誘電率が変化する
から、その分子に対応する反射角での反射光を監視して
いれば直ちに特定の分子が分子認識層２９に捕らえられ
たことを知ることができる。
【０００３】表面プラズモンを利用する方法としては、
上記の単色平行光を用いる方法以外にも、（１）角度分
布を有する単色光を照射し、反射光を光センサアレーで
検出する方法や（２）白色平行光を照射し、反射光を分
光する方法などもあるが、いずれにしても一定波長の光
に対する共鳴角度が、界面の誘電率に応じて変化するこ
とを利用している。
上記の単色平行光を用いる方法以外にも、（１）角度分
布を有する単色光を照射し、反射光を光センサアレーで
検出する方法や（２）白色平行光を照射し、反射光を分
光する方法などもあるが、いずれにしても一定波長の光
に対する共鳴角度が、界面の誘電率に応じて変化するこ
とを利用している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記従来技術におい
て、表面プラズモンセンサを利用した測定装置におい
て、共鳴角度を測定するには、照射光の光源、金属薄
膜、光検出器の位置関係を精度良く保持し、かつ駆動す
る必要がある。測定精度を向上するには、金属薄膜と光
検出器の距離を大きく取ることが望ましいが、小型化と
は相容れない。また、表面プラズモン共鳴方法は温度に
敏感であるため、装置全体の温度制御もしくは温度補正
などが必要であり、やはり小型化には不向きである。
て、表面プラズモンセンサを利用した測定装置におい
て、共鳴角度を測定するには、照射光の光源、金属薄
膜、光検出器の位置関係を精度良く保持し、かつ駆動す
る必要がある。測定精度を向上するには、金属薄膜と光
検出器の距離を大きく取ることが望ましいが、小型化と
は相容れない。また、表面プラズモン共鳴方法は温度に
敏感であるため、装置全体の温度制御もしくは温度補正
などが必要であり、やはり小型化には不向きである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、発明者らが最近発見した金薄膜と金微粒子の表面プ
ラズモンの相互作用に由来すると考えられる発色現象を
利用するものである。
に、発明者らが最近発見した金薄膜と金微粒子の表面プ
ラズモンの相互作用に由来すると考えられる発色現象を
利用するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】図３（ａ）に示す様に、透明基板
４０の上に、金、銀、銅、アルミなどの金属を蒸着する
ことにより厚さ５ｎｍから１０００ｎｍの金属薄膜４１
を形成する。次に、（ｂ）に示す様に、金属薄膜４１を
１０ｍＭの２−アミノエタンチオールやチオグリコレー
トなどのチオール分子溶液によって処理し、その表面に
修飾膜層４２を形成する。次に、（ｃ）に示す様に、１
から５０ｍＭのカルボジイミド液に懸濁された粒径５ｎ
ｍから１００μｍのポリスチレン微小球４３を前記金属
薄膜に加えると、１層以下の微小球層４４が金属薄膜表
面に形成される。次いで、（ｄ）に示す様に、乾燥後さ
らに、金を厚さ５ｎｍから５００ｎｍ蒸着すると、ポリ
スチレン微小球の上に帽子状の金微粒子４５が形成され
る（特願平９―１４８９３５）。金微粒子が形成された
ことにより、基板が顕著な発色を示す様になる（特願平
９―１４８９４１）。この発色現象は、白色光が基板に
対して一定角度で照射され基板表面において反射される
際に、一部の波長帯域の光が吸収されることにより生じ
る半面、透過光に対しては波長依存性がないため発色特
性は観測されない。これは、次の様に金薄膜と金微粒子
の表面プラズモンの相互作用に由来すると考えられる。
４０の上に、金、銀、銅、アルミなどの金属を蒸着する
ことにより厚さ５ｎｍから１０００ｎｍの金属薄膜４１
を形成する。次に、（ｂ）に示す様に、金属薄膜４１を
１０ｍＭの２−アミノエタンチオールやチオグリコレー
トなどのチオール分子溶液によって処理し、その表面に
修飾膜層４２を形成する。次に、（ｃ）に示す様に、１
から５０ｍＭのカルボジイミド液に懸濁された粒径５ｎ
ｍから１００μｍのポリスチレン微小球４３を前記金属
薄膜に加えると、１層以下の微小球層４４が金属薄膜表
面に形成される。次いで、（ｄ）に示す様に、乾燥後さ
らに、金を厚さ５ｎｍから５００ｎｍ蒸着すると、ポリ
スチレン微小球の上に帽子状の金微粒子４５が形成され
る（特願平９―１４８９３５）。金微粒子が形成された
ことにより、基板が顕著な発色を示す様になる（特願平
９―１４８９４１）。この発色現象は、白色光が基板に
対して一定角度で照射され基板表面において反射される
際に、一部の波長帯域の光が吸収されることにより生じ
る半面、透過光に対しては波長依存性がないため発色特
性は観測されない。これは、次の様に金薄膜と金微粒子
の表面プラズモンの相互作用に由来すると考えられる。
【０００７】通常の真球状金微粒子を白色光で照射する
と、微粒子中の自由電子の集団的振動である表面プラズ
モンが励起される。金薄膜における表面プラズモンとは
異なる分散関係を有し、伝播しないことから局所的表面
プラズモンと呼ばれる。共鳴波長は、微粒子の粒径と形
状に依存し（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５
６，６７８，１９８５）、さらに金微粒子を金薄膜の近
傍に形成すると、薄膜の表面プラズモンと微粒子の局所
的表面プラズモンが相互作用を及ぼすこととなり、金微
粒子と金薄膜の複合体として新たな吸収特性を有するこ
とになる。平行化された白色光を一定角度で照射し、反
射光を積分球内で測定することにより得られた吸収スペ
クトルは紫外、可視光、赤外波長の範囲において顕著な
吸収ピークを有し、前記吸収ピークの波長は、基板上の
金属の種類と厚さ、ポリスチレン微小球の粒径と吸着密
度、ポリスチレン微小球の上に蒸着される金属の種類と
厚さに顕著に依存する。例えば、粒径が５５、１１０、
１５２、２０９ｎｍのポリスチレン微小球に対して、金
を厚さ２０ｎｍ蒸着すると、図４に示す反射スペクトル
を有するサンプルが得られる。
と、微粒子中の自由電子の集団的振動である表面プラズ
モンが励起される。金薄膜における表面プラズモンとは
異なる分散関係を有し、伝播しないことから局所的表面
プラズモンと呼ばれる。共鳴波長は、微粒子の粒径と形
状に依存し（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５
６，６７８，１９８５）、さらに金微粒子を金薄膜の近
傍に形成すると、薄膜の表面プラズモンと微粒子の局所
的表面プラズモンが相互作用を及ぼすこととなり、金微
粒子と金薄膜の複合体として新たな吸収特性を有するこ
とになる。平行化された白色光を一定角度で照射し、反
射光を積分球内で測定することにより得られた吸収スペ
クトルは紫外、可視光、赤外波長の範囲において顕著な
吸収ピークを有し、前記吸収ピークの波長は、基板上の
金属の種類と厚さ、ポリスチレン微小球の粒径と吸着密
度、ポリスチレン微小球の上に蒸着される金属の種類と
厚さに顕著に依存する。例えば、粒径が５５、１１０、
１５２、２０９ｎｍのポリスチレン微小球に対して、金
を厚さ２０ｎｍ蒸着すると、図４に示す反射スペクトル
を有するサンプルが得られる。
【０００８】微粒子の吸収スペクトルが、界面から粒径
の数分の一以内の領域における誘電率に依存することは
公知である。吸収ピークの波長が可視領域に存在する場
合、周囲の誘電率が変化すると色が変化することを利用
した生体分子検出方法が知られている（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２７７，１０７８，１９９７）。
の数分の一以内の領域における誘電率に依存することは
公知である。吸収ピークの波長が可視領域に存在する場
合、周囲の誘電率が変化すると色が変化することを利用
した生体分子検出方法が知られている（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２７７，１０７８，１９９７）。
【０００９】さて、本発明においては金微粒子が金薄膜
上に固相化されていて、金微粒子の局所的表面プラズモ
ンと金薄膜の表面プラズモンが相互作用することから、
微粒子と薄膜の間に入射光に比べて数桁強力な電場が存
在することを示唆する計算結果がある（Ｊ．Ｖａｃ．Ｓ
ｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，９，５１０，１９９１．）。
これら計算においては、微粒子の形状が真球として扱わ
れているが、同様な結果は帽子状微粒子にもあてはまる
と考えられ、増大電場中において誘電率が変化すること
により、吸収スペクトルが大きく変化する。一例とし
て、空気中におけるスペクトルと水中におけるスペクト
ルの測定結果を図５に示す。粒径２００ｎｍのポリスチ
レン微小球に、厚さ２０ｎｍに金を蒸着した試料におい
て、空気とは異なる誘電率を有する水で表面領域を置換
することにより、吸収極大値が波長８００ｎｍから８７
０ｎｍに移動するのが分かる。スペクトルの変化は迅速
および可逆的であり、表面から数ｎｍから数１００ｎｍ
における領域における誘電率の変化に依存する。ちなみ
に、粒径２００nmのスペクトルが図４と図５とで多少異
なるのは、測定条件の違いを反映している。
上に固相化されていて、金微粒子の局所的表面プラズモ
ンと金薄膜の表面プラズモンが相互作用することから、
微粒子と薄膜の間に入射光に比べて数桁強力な電場が存
在することを示唆する計算結果がある（Ｊ．Ｖａｃ．Ｓ
ｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，９，５１０，１９９１．）。
これら計算においては、微粒子の形状が真球として扱わ
れているが、同様な結果は帽子状微粒子にもあてはまる
と考えられ、増大電場中において誘電率が変化すること
により、吸収スペクトルが大きく変化する。一例とし
て、空気中におけるスペクトルと水中におけるスペクト
ルの測定結果を図５に示す。粒径２００ｎｍのポリスチ
レン微小球に、厚さ２０ｎｍに金を蒸着した試料におい
て、空気とは異なる誘電率を有する水で表面領域を置換
することにより、吸収極大値が波長８００ｎｍから８７
０ｎｍに移動するのが分かる。スペクトルの変化は迅速
および可逆的であり、表面から数ｎｍから数１００ｎｍ
における領域における誘電率の変化に依存する。ちなみ
に、粒径２００nmのスペクトルが図４と図５とで多少異
なるのは、測定条件の違いを反映している。
【００１０】実施例１
本発明の測定装置の一実施例を図１に示す。金属表面１
と透明基板２とを対向して配置した流路を備え、前記金
属表面１の上にはポリスチレン微小球と金微粒子の複合
体３からなる面が形成されている。複合体３は図３で説
明した手順で作られた粒径が５ｎｍから１００μｍのポ
リスチレン微小球４の上に金５が厚さ５ｎｍから１００
０ｎｍに蒸着された形態を取る。複合体３の表面にさま
ざまな修飾を施すことが可能であり、修飾の例を図６に
示す。（ａ）は複合体３が抗体６０で修飾されている場
合、（ｂ）は複合体３が核酸６１で修飾されている場
合、（ｃ）は複合体３がゼオライト６２で修飾されてい
る場合、（ｄ）は複合体３が陽イオン交換体６３、もし
くは陰イオン交換体６４で修飾されている場合である。
それぞれの場合、光源６から放射される単色光７は、光
学系８により流路内に導かれ、複合体３の表面で反射さ
れ、光学系８により検出器９により検出される。流路に
導入されたサンプル１０中に複合体３の表面の修飾に対
応する被検体を含んでいると、これが選択的に吸着され
る。反射される単色光７の反射率は複合体３の表面状態
に応じて敏感に変化するため、被検体の存在を検出でき
る。
と透明基板２とを対向して配置した流路を備え、前記金
属表面１の上にはポリスチレン微小球と金微粒子の複合
体３からなる面が形成されている。複合体３は図３で説
明した手順で作られた粒径が５ｎｍから１００μｍのポ
リスチレン微小球４の上に金５が厚さ５ｎｍから１００
０ｎｍに蒸着された形態を取る。複合体３の表面にさま
ざまな修飾を施すことが可能であり、修飾の例を図６に
示す。（ａ）は複合体３が抗体６０で修飾されている場
合、（ｂ）は複合体３が核酸６１で修飾されている場
合、（ｃ）は複合体３がゼオライト６２で修飾されてい
る場合、（ｄ）は複合体３が陽イオン交換体６３、もし
くは陰イオン交換体６４で修飾されている場合である。
それぞれの場合、光源６から放射される単色光７は、光
学系８により流路内に導かれ、複合体３の表面で反射さ
れ、光学系８により検出器９により検出される。流路に
導入されたサンプル１０中に複合体３の表面の修飾に対
応する被検体を含んでいると、これが選択的に吸着され
る。反射される単色光７の反射率は複合体３の表面状態
に応じて敏感に変化するため、被検体の存在を検出でき
る。
【００１１】実施例２
本発明の他の実施例を図７に示す。金属表面７０が上下
面の両方に備えられた流路７１を有する。流路７１の上
下の金属表面７０上にはポリスチレン微小球と金微粒子
の複合体７２が形成されている。複合体７２の表面にさ
まざまな修飾を施すことが可能であり、修飾の例は前述
した図６と同じものとできる。本実施例の場合、光源７
３から放射される単色光７４は、光学系７５により、透
明窓７６を介して金属表面７０上の複合体７２に導か
れ、上下の複合体７２で多重反射した後、透明窓７７を
通り、光学系７５により検出器７８に導かれ検出され
る。流路に導入されたサンプル７９中に複合体７２の表
面の修飾に対応する被検体を含んでいると、これが選択
的に吸着される。反射される単色光７４の反射率は複合
体７２の表面状態に応じて敏感に変化するため、被検体
の存在を検出できる。
面の両方に備えられた流路７１を有する。流路７１の上
下の金属表面７０上にはポリスチレン微小球と金微粒子
の複合体７２が形成されている。複合体７２の表面にさ
まざまな修飾を施すことが可能であり、修飾の例は前述
した図６と同じものとできる。本実施例の場合、光源７
３から放射される単色光７４は、光学系７５により、透
明窓７６を介して金属表面７０上の複合体７２に導か
れ、上下の複合体７２で多重反射した後、透明窓７７を
通り、光学系７５により検出器７８に導かれ検出され
る。流路に導入されたサンプル７９中に複合体７２の表
面の修飾に対応する被検体を含んでいると、これが選択
的に吸着される。反射される単色光７４の反射率は複合
体７２の表面状態に応じて敏感に変化するため、被検体
の存在を検出できる。
【００１２】実施例３
本発明の他の実施例を図８に示す。装置は、光源８０、
センシングヘッド８１、両者を結合する光ファイバー８
４、該光ファイバー８４にカップラー８２を介して結合
された検出器８３から構成される。センシングヘッド８
１は光ファイバー８４先端に嵌合される中空部を持った
チャンバーであり、チャンバー中空部の内部表面８６に
は、ポリスチレンと金微粒子の複合体８５が形成されて
いる。複合体８５には、光ファイバー８４を通して光源
８０から伝播する光が照射され、複合体８５によって反
射光８８として反射される。反射光８８はカップラー８
２により検出器８３に導かれ、検出される。チャンバー
にはサンプル導入用の穴８９が設けられている。複合体
８５の表面にさまざまな修飾を施すことが可能なことは
先の実施例と同様であり、穴８９から導入されたサンプ
ルに含まれる被検体が複合体８５の修飾に応じて表面に
吸着できる様になっている。複合体８５の表面で吸着が
生じると、単色光８８の反射率は敏感に変化するため、
被検体９０の存在を検出できる。
センシングヘッド８１、両者を結合する光ファイバー８
４、該光ファイバー８４にカップラー８２を介して結合
された検出器８３から構成される。センシングヘッド８
１は光ファイバー８４先端に嵌合される中空部を持った
チャンバーであり、チャンバー中空部の内部表面８６に
は、ポリスチレンと金微粒子の複合体８５が形成されて
いる。複合体８５には、光ファイバー８４を通して光源
８０から伝播する光が照射され、複合体８５によって反
射光８８として反射される。反射光８８はカップラー８
２により検出器８３に導かれ、検出される。チャンバー
にはサンプル導入用の穴８９が設けられている。複合体
８５の表面にさまざまな修飾を施すことが可能なことは
先の実施例と同様であり、穴８９から導入されたサンプ
ルに含まれる被検体が複合体８５の修飾に応じて表面に
吸着できる様になっている。複合体８５の表面で吸着が
生じると、単色光８８の反射率は敏感に変化するため、
被検体９０の存在を検出できる。
【００１３】本実施例は、ファイバを使用し、ファイバ
を狭い検出場所にも挿入できるので、多様な用途が期待
できる。また、生体に対する内視鏡９１にセンシングヘ
ッド８１を装着して、検査装置とすることも可能であ
る。
を狭い検出場所にも挿入できるので、多様な用途が期待
できる。また、生体に対する内視鏡９１にセンシングヘ
ッド８１を装着して、検査装置とすることも可能であ
る。
【００１４】実施例４
本発明の他の実施例を図１０および図９により説明す
る。平坦なシリコン基板１００の上に、まず蒸着により
厚さ５ｎｍから１０００ｎｍの金薄膜を形成した。金薄
膜の表面を親水性にするために、チオグリコール酸ナト
リウムの様にカルボン酸、または２―アミノエタンチオ
ールの様にアミノ基を有するチオール溶液（濃度０．０
１ｍＭから１Ｍ）で金薄膜９３を１分以上処理して、チ
オール分子層で化学修飾した。次に、基板１００に濃度
０．０１ｍＭから１Ｍのカルボジイミド溶液に懸濁され
た粒径５ｎｍから１００μｍのポリスチレン微小球を表
面に添加することにより、金薄膜表面にポリスチレン微
小球の層を一層形成する際、異なる領域１０１、１０
２、１０３および１０４ごとに異なる粒径のポリスチレ
ン微小球を吸着した。次に、吸着させたポリスチレン微
小球に金を厚さ５ｎｍから１００ｎｍ蒸着して金微粒子
を形成した。
る。平坦なシリコン基板１００の上に、まず蒸着により
厚さ５ｎｍから１０００ｎｍの金薄膜を形成した。金薄
膜の表面を親水性にするために、チオグリコール酸ナト
リウムの様にカルボン酸、または２―アミノエタンチオ
ールの様にアミノ基を有するチオール溶液（濃度０．０
１ｍＭから１Ｍ）で金薄膜９３を１分以上処理して、チ
オール分子層で化学修飾した。次に、基板１００に濃度
０．０１ｍＭから１Ｍのカルボジイミド溶液に懸濁され
た粒径５ｎｍから１００μｍのポリスチレン微小球を表
面に添加することにより、金薄膜表面にポリスチレン微
小球の層を一層形成する際、異なる領域１０１、１０
２、１０３および１０４ごとに異なる粒径のポリスチレ
ン微小球を吸着した。次に、吸着させたポリスチレン微
小球に金を厚さ５ｎｍから１００ｎｍ蒸着して金微粒子
を形成した。
【００１５】前記金微粒子の表面を修飾する方法とし
て、チオール分子と金の間の共役結合を利用した。図９
に示す様に、金表面９３をアミノエタンチオールの様な
アミノ基を有するチオール分子９４の１０ｍＭ水溶液に
浸すことにより、金表面９３をアミノ基で修飾した。次
にＮ−ヒドロキシスクシンイミドで活性化されたカルボ
ニル炭素で修飾されたビオチン９５をｐＨ７から９の緩
衝液に懸濁し、前記のアミノ基で修飾された金微粒子に
加えることにより、前記カルボニル炭素とアミノ基の間
にペプチド結合が形成され、金微粒子の表面をビオチン
で修飾できる。ビオチンに対して４個所の結合領域を有
するアビジンまたはストレプトアビジン９６を介して、
前記のビオチン修飾化金微粒子の表面に、ビオチン修飾
化された蛋白質、リガンド、ＤＮＡなどの任意の生体分
子９７を結合することが可能である。これらの表面修飾
により、例として、領域１０２にはリガンド１０５で修
飾されたポリスチレン微小球１０６が形成され、領域１
０１には抗体１０７で修飾されたポリスチレン微小球１
０８が形成された様子を図１０（ｂ）に示す。
て、チオール分子と金の間の共役結合を利用した。図９
に示す様に、金表面９３をアミノエタンチオールの様な
アミノ基を有するチオール分子９４の１０ｍＭ水溶液に
浸すことにより、金表面９３をアミノ基で修飾した。次
にＮ−ヒドロキシスクシンイミドで活性化されたカルボ
ニル炭素で修飾されたビオチン９５をｐＨ７から９の緩
衝液に懸濁し、前記のアミノ基で修飾された金微粒子に
加えることにより、前記カルボニル炭素とアミノ基の間
にペプチド結合が形成され、金微粒子の表面をビオチン
で修飾できる。ビオチンに対して４個所の結合領域を有
するアビジンまたはストレプトアビジン９６を介して、
前記のビオチン修飾化金微粒子の表面に、ビオチン修飾
化された蛋白質、リガンド、ＤＮＡなどの任意の生体分
子９７を結合することが可能である。これらの表面修飾
により、例として、領域１０２にはリガンド１０５で修
飾されたポリスチレン微小球１０６が形成され、領域１
０１には抗体１０７で修飾されたポリスチレン微小球１
０８が形成された様子を図１０（ｂ）に示す。
【００１６】シリコン基板１００は、光源１０９により
一定角度から照射される。コリメータ１１０により平行
化された白色光１１１が正反射され、光学系１１２で集
光され、回折格子１１３により分光され、検出器１１４
で検出される。シリコン基板１００の上に被検体１１５
を含む液体が導入され、被検体１１５が、例として領域
１０１の抗体１０７に選択的に結合すると、領域１０１
に固有の吸収ピーク１１６のみの波長が変化するため、
スペクトル変化をモニタすることにより、検体１１５の
同定が可能となる。
一定角度から照射される。コリメータ１１０により平行
化された白色光１１１が正反射され、光学系１１２で集
光され、回折格子１１３により分光され、検出器１１４
で検出される。シリコン基板１００の上に被検体１１５
を含む液体が導入され、被検体１１５が、例として領域
１０１の抗体１０７に選択的に結合すると、領域１０１
に固有の吸収ピーク１１６のみの波長が変化するため、
スペクトル変化をモニタすることにより、検体１１５の
同定が可能となる。
【００１７】実施例５
本発明の他の実施例を図１１（ａ）、（ｂ）に示す。本
実施例の基本的な構成は図１で説明したものと同じであ
るが、大量のサンプルを測定する際、サンプル間のコン
タミネーションを排除するために、（ａ）に示すよう
に、センサ部分と光学的検出部分とを分離できるように
するとともにセンサ部分を着脱自在の構造として、容易
に交換できるものとしてある。
実施例の基本的な構成は図１で説明したものと同じであ
るが、大量のサンプルを測定する際、サンプル間のコン
タミネーションを排除するために、（ａ）に示すよう
に、センサ部分と光学的検出部分とを分離できるように
するとともにセンサ部分を着脱自在の構造として、容易
に交換できるものとしてある。
【００１８】前記センサ部分は、金微粒子とポリスチレ
ン微小球の複合体１３０が微細流路１３１の内部に形成
されていて、マイクロキャピラリー１３２が挿入してあ
る。前記光学的検出部分は、光源１３３、光学系１３５
および光検出器１３４の他に、前記センサ部分をこの光
学系に結合させるための構造部分から構成される。セン
サ部分を光学的検出部分の結合穴１３６に挿入すると、
光源１３３からの光が、センサ部分の光学窓１３７を通
り、複合体１３０が照射され、この反射光は光検出器１
３４により検出される。前記光学的検出部分は、またサ
ンプルの吸引機構を備えている。すなわち、前記結合穴
１３６はチャンバ１３８と連通している。チャンバ１３
８にはピエゾ素子１３９が貼り付けられており、前記ピ
エゾ素子１３９にパルス電圧を印加して、チャンバ１３
８の内部容積を急減させた後元に戻すことによりチャン
バ１３８内部をパルス的に減圧し、センサ部分に外部か
らサンプルを吸引することができる。
ン微小球の複合体１３０が微細流路１３１の内部に形成
されていて、マイクロキャピラリー１３２が挿入してあ
る。前記光学的検出部分は、光源１３３、光学系１３５
および光検出器１３４の他に、前記センサ部分をこの光
学系に結合させるための構造部分から構成される。セン
サ部分を光学的検出部分の結合穴１３６に挿入すると、
光源１３３からの光が、センサ部分の光学窓１３７を通
り、複合体１３０が照射され、この反射光は光検出器１
３４により検出される。前記光学的検出部分は、またサ
ンプルの吸引機構を備えている。すなわち、前記結合穴
１３６はチャンバ１３８と連通している。チャンバ１３
８にはピエゾ素子１３９が貼り付けられており、前記ピ
エゾ素子１３９にパルス電圧を印加して、チャンバ１３
８の内部容積を急減させた後元に戻すことによりチャン
バ１３８内部をパルス的に減圧し、センサ部分に外部か
らサンプルを吸引することができる。
【００１９】図１１（ｂ）に示すように、センサ部分１
４３および光学的検出部分１４４に示すように複数チャ
ンネル構成とし、サンプル穴１４１にはいっている複数
種のサンプル１４２を同時に吸引し計測するものとする
ことができる。この構成では、センサ部分１４３をサン
プル毎に交換してしまえばサンプル間のコンタミによる
誤差は容易に防止できる。
４３および光学的検出部分１４４に示すように複数チャ
ンネル構成とし、サンプル穴１４１にはいっている複数
種のサンプル１４２を同時に吸引し計測するものとする
ことができる。この構成では、センサ部分１４３をサン
プル毎に交換してしまえばサンプル間のコンタミによる
誤差は容易に防止できる。
【００２０】
【発明の効果】本発明により、被検体の有無を高感度で
検出できる簡便なセンサ及び検出装置を提供できた。
検出できる簡便なセンサ及び検出装置を提供できた。
【図１】本発明の測定装置の一実施例を示す断面図。
【図２】従来技術の装置構成および原理を示す図。
【図３】本発明のセンサである金属薄膜上に金属微粒子
を形成する手順の例を示す図。
を形成する手順の例を示す図。
【図４】異なる粒径の高分子微小球を用いて調製した試
料の反射スペクトルの例を示す図。
料の反射スペクトルの例を示す図。
【図５】金微粒子表面の誘電率に依存する反射スペクト
ルの例を示す図。
ルの例を示す図。
【図６】本発明のセンサである金微粒子の表面修飾をの
例を示す図。
例を示す図。
【図７】本発明の測定装置の他の実施例を示す断面図。
【図８】本発明の測定装置の他の実施例を示す断面図。
【図９】金とチオール分子の結合を利用して、金表面を
生体分子で修飾する方法の例を示す図。
生体分子で修飾する方法の例を示す図。
【図１０】本発明の測定装置の他の実施例を示す断面
図。
図。
【図１１】本発明の測定装置の他の実施例を示す断面
図。
図。
１：金属表面、２：透明基板、３：ポリスチレンと金微
粒子の複合体、４：ポリスチレン微小球、５：金、６：
光源、７：単色光、８：光学系、９：検出器、１０：被
検体、２０：高屈折率担体、２１：自由電子金属の薄
膜、２２：単色の平行光、２３：光源、２４：入射光、
２５：正反射光、２６：検出器、２７：共鳴角度、２
８：反射光の強度、２９：分子認識層、３０：新しい共
鳴角度、３１：新しい反射光の強度、４０：透明基板、
４１：金属薄膜、４２：修飾膜層、４３：ポリスチレン
微小球、４４：微小球層、４５：帽子状の金微粒子、６
０：抗体、６１：核酸、６２：ゼオライト、６３：陽イ
オン交換体、６４：陰イオン交換体、７０：金属表面、
７１：流路、７２：ポリスチレンと金微粒子の複合体、
７３：光源、７４：単色光、７５：光学系、７６：透明
窓、７７：透明窓、７８：検出器、７９：被検体、８
０：光源、８１：センシングヘッド、８２：カップラ
ー、８３：検出器、８４：光ファイバー、８５：ポリス
チレンと金微粒子の複合体、８６：内部表面、８７：チ
ャンバー、８８：光、８９：穴、９０：被検体、９１：
内視鏡、９３：金表面、９４：アミノ基を有するチオー
ル分子、９５：ビオチン、９６：アビジンおよびストレ
プトアビジン、９７：生体分子、１００：シリコン基
板、１０１、１０２、１０３、１０４：異なる領域、１
０５：リガンド、１０６：ポリスチレン微小球、１０
７：抗体、１０８：ポリスチレン微小球、１０９：光
源、１１０：コリメータ、１１１：白色光、１１２：光
学系、１１３：回折格子、１１４：検出器、１１５：被
検体、１１６：領域１０１に固有な吸収ピーク、１１
７：領域１０２に固有な吸収ピーク、１１８：領域１０
３に固有な吸収ピーク、１１９：領域１０４に固有な吸
収ピーク、１３０：金微粒子とポリスチレン微小球の複
合体、１３１：微細流路、１３２：マイクロキャピラリ
ー、１３３：光源、１３４：光検出器、１３５：光学
系、１３６：結合穴、１３７：光学窓、１３８：チャン
バ、１３９：ピエゾ素子、１４０：Ｏリング、１４１：
サンプル穴、１４２：サンプル、１４３：センサ部分、
１４４：光学的検出部分。
粒子の複合体、４：ポリスチレン微小球、５：金、６：
光源、７：単色光、８：光学系、９：検出器、１０：被
検体、２０：高屈折率担体、２１：自由電子金属の薄
膜、２２：単色の平行光、２３：光源、２４：入射光、
２５：正反射光、２６：検出器、２７：共鳴角度、２
８：反射光の強度、２９：分子認識層、３０：新しい共
鳴角度、３１：新しい反射光の強度、４０：透明基板、
４１：金属薄膜、４２：修飾膜層、４３：ポリスチレン
微小球、４４：微小球層、４５：帽子状の金微粒子、６
０：抗体、６１：核酸、６２：ゼオライト、６３：陽イ
オン交換体、６４：陰イオン交換体、７０：金属表面、
７１：流路、７２：ポリスチレンと金微粒子の複合体、
７３：光源、７４：単色光、７５：光学系、７６：透明
窓、７７：透明窓、７８：検出器、７９：被検体、８
０：光源、８１：センシングヘッド、８２：カップラ
ー、８３：検出器、８４：光ファイバー、８５：ポリス
チレンと金微粒子の複合体、８６：内部表面、８７：チ
ャンバー、８８：光、８９：穴、９０：被検体、９１：
内視鏡、９３：金表面、９４：アミノ基を有するチオー
ル分子、９５：ビオチン、９６：アビジンおよびストレ
プトアビジン、９７：生体分子、１００：シリコン基
板、１０１、１０２、１０３、１０４：異なる領域、１
０５：リガンド、１０６：ポリスチレン微小球、１０
７：抗体、１０８：ポリスチレン微小球、１０９：光
源、１１０：コリメータ、１１１：白色光、１１２：光
学系、１１３：回折格子、１１４：検出器、１１５：被
検体、１１６：領域１０１に固有な吸収ピーク、１１
７：領域１０２に固有な吸収ピーク、１１８：領域１０
３に固有な吸収ピーク、１１９：領域１０４に固有な吸
収ピーク、１３０：金微粒子とポリスチレン微小球の複
合体、１３１：微細流路、１３２：マイクロキャピラリ
ー、１３３：光源、１３４：光検出器、１３５：光学
系、１３６：結合穴、１３７：光学窓、１３８：チャン
バ、１３９：ピエゾ素子、１４０：Ｏリング、１４１：
サンプル穴、１４２：サンプル、１４３：センサ部分、
１４４：光学的検出部分。
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フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平８−160225（ＪＰ，Ａ)
特開 平11−1703（ＪＰ，Ａ)
特開 平７−12716（ＪＰ，Ａ)
特開2000−356587（ＪＰ，Ａ)
ＡＰＰＬＩＥＤ ＯＰＴＩＣＳ，1988
年12月１日，Ｖｏｌ．37，Ｎｏ．４,
8030−8037
ＬＡＮＧＭＵＩＲ，1996年，Ｖｏｌ.
12，Ｎｏ．18，4329−4335
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
G01N 21/00 - 21/01
G01N 21/17 - 21/61
ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)
実用ファイル（ＰＡＴＯＬＩＳ)
特許ファイル（ＰＡＴＯＬＩＳ)
Claims (9)
- 【請求項１】平坦な基板、該基板上にほぼ均一に配列さ
れた高分子または非金属の絶縁体微小球層よりなり、該
絶縁体微小球の基板と反対側の外面のほぼ半分の面上に
薄い自由電子金属微粒子層を備えることを特徴とするセ
ンサ。 - 【請求項２】前記高分子または非金属の絶縁体微小球層
が粒径５ｎｍから１００μｍの実質的に単一な径のポリ
スチレン、スチレン／ブタジエン、ポリビニルトルエ
ン、スチレン／ジビニルベンゼン、ビニルトルエン／タ
ーシャリーブチルスチレンなどの高分子またはシリコ
ン、酸化シリコン、ガリ砒素、ガラスなどの非金属の絶
縁体である球体で構成され、前記薄い自由電子金属微粒
子層が１ｎｍから１００μｍ厚の金、銀、銅、アルミな
どの自由電子金属微粒子層である請求項1記載のセン
サ。 - 【請求項３】前記基板表面が自由電子金属層を持ち、該
自由電子金属層表面がチオール、ジスルフィド、スルフ
ィドなどの化学修飾をなされた後、前記粒径５ｎｍから
１００μｍの単一径のポリスチレン、スチレン／ブタジ
エン、ポリビニルトルエン、スチレン／ジビニルベンゼ
ン、ビニルトルエン／ターシャリーブチルスチレンなど
の高分子またはシリコン、酸化シリコン、ガリ砒素、ガ
ラスなどの非金属の絶縁体微小球が前記自由電子金属層
表面に吸着されたものである請求項１または２記載のセ
ンサ。 - 【請求項４】平坦な基板、該基板上にほぼ均一に配列さ
れた高分子または非金属の絶縁体微小球層よりなり、該
絶縁体微小球の基板と反対側の外面のほぼ半分の面上に
薄い自由電子金属微粒子層を備えるセンサと、前記自由
電子金属微粒子層に所定の角度で所定の光を照射すると
ともに前記自由電子金属微粒子層からの前記照射光の反
射光を検出する光学系と、前記自由電子金属微粒子層に
サンプルを供給する手段とよりなることを特徴とする測
定装置。 - 【請求項５】前記照射光の反射光を検出する光学系が光
のスペクトル変化を検出するものである請求項４記載の
測定装置。 - 【請求項６】前記照射光の反射光を検出する光学系が反
射率の変化を検出するものである請求項４記載の測定装
置。 - 【請求項７】前記自由電子金属微粒子層が前記サンプル
中の特定被検体と選択的に結合する分子で修飾された請
求項４ないし６のいずれかに記載の測定装置。 - 【請求項８】前記自由電子金属微粒子層の修飾が前記特
定被検体に対する選択的結合能を有する抗体、レセプタ
などの蛋白質およびＤＮＡ等の核酸により行われた請求
項７記載の測定装置。 - 【請求項９】平坦な基板、該基板上にほぼ均一に配列さ
れた高分子または非金属の絶縁体微小球層よりなり、該
絶縁体微小球の基板と反対側の外面のほぼ半分の面上に
薄い自由電子金属微粒子層を備える独立した複数のセン
サと、該独立した複数のセンサのそれぞれに前記自由電
子金属微粒子層に所定の角度で所定の光を照射するとと
もに前記自由電子金属微粒子層からの前記照射光の反射
光を検出する複数の独立した光学系と、前記独立した複
数のセンサの自由電子金属微粒子層にサンプルを供給す
る独立した複数の手段とよりなり、前記センサと光学系
とは分離可能な構成とされたことを特徴とする測定装
置。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13699498A JP3380744B2 (ja) | 1998-05-19 | 1998-05-19 | センサおよびこれを利用した測定装置 |
| US09/313,782 US6331276B1 (en) | 1998-05-19 | 1999-05-17 | Sensor and measuring apparatus using the same |
| DE1999632289 DE69932289T2 (de) | 1998-05-19 | 1999-05-18 | Sensor und Messgerät mit dessen Nutzung |
| EP19990109794 EP0965835B1 (en) | 1998-05-19 | 1999-05-18 | Sensor and measuring apparatus using the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13699498A JP3380744B2 (ja) | 1998-05-19 | 1998-05-19 | センサおよびこれを利用した測定装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11326193A JPH11326193A (ja) | 1999-11-26 |
| JP3380744B2 true JP3380744B2 (ja) | 2003-02-24 |
Family
ID=15188312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13699498A Expired - Lifetime JP3380744B2 (ja) | 1998-05-19 | 1998-05-19 | センサおよびこれを利用した測定装置 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6331276B1 (ja) |
| EP (1) | EP0965835B1 (ja) |
| JP (1) | JP3380744B2 (ja) |
| DE (1) | DE69932289T2 (ja) |
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Families Citing this family (82)
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