JP3202238B2 - 血管形成および／または脈管形成に関連した疾患を治療するための化合物 - Google Patents

血管形成および／または脈管形成に関連した疾患を治療するための化合物

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ガジット，アビブ
レヴィツキー，アレクサンダー
アップ，ハラルド
タン，チョウ，ペン
エム． マックマーン，ジェラルド
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スーゲン，インコーポレーテッド
イッサム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブルー ユニバーシティー オブ エルサレム
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Description

【発明の詳細な説明】 1.序論 本発明は、チロシンキナーゼによるシグナル伝達をモ
ジュレートおよび／または調節することができる新規な
化合物に関する。本発明者らは、マウス胎児肝キナーゼ
１（fetal liver kinase−1:FLK−１）受容体、ならび
にヒト・キナーゼインサートドメイン含有受容体（Kina
se Insert−Domain−Containing Receptor:KDR）を含め
たその非マウス同等物がチロシンキナーゼシグナル伝達
系において重要な役割を担っていることを実証した。KD
R/FLK−１受容体に対して高い親和性を有する血管内皮
細胞増殖因子（VEGF）のようなポリペプチド増殖因子は
内皮細胞の増殖、とりわけ血管形成および／または脈管
形成に関係している。その結果として、KDR/FLK−１受
容体の酵素的機能に影響を与える化合物は、チロシンキ
ナーゼシグナル伝達系ばかりか、血管形成および／また
は脈管形成のような過程における内皮細胞の増殖をも調
節し、モジュレートし、かつ／または抑制するために使
用できるかもしれない。従って、本発明はさらに、チロ
シンキナーゼシグナル伝達系、特にKDR/FLK−１受容
体、を含む受容体に結合しかつ／または該受容体の活性
をモジュレートする化合物を用いて、血管形成および／
または脈管形成に関連した疾患を治療することに向けら
れる。
2.発明の背景 受容体チロシンキナーゼ 受容体チロシンキナーゼ（RTK）類は多様な生物学的
活性を有するポリペプチド増殖因子のための膜貫通受容
体の大ファミリーを構成する。RTK固有の機能はリガン
ド結合の際に活性化されて、該受容体および複数の細胞
基質のリン酸化を生じさせ、続いて様々な細胞反応を起
こす。Ullrich ＆ Schlessinger,1990,Cell 61:203−21
2参照。
本発明者らが先に報告したとおり、RTK類、より一般
的にはタンパク質チロシンキナーゼ類、は細胞の成長と
分化を制御する上で重要な役割を果たしている（Schles
singer ＆ Ullrich,1992,Neuron 9:383−391参照）。RT
Kの異常発現または突然変異は制御不能な細胞増殖（例
えば、悪性腫瘍の増殖）か、鍵となる発生過程での欠損
かのいずれかへ導くことが分かっている。その結果、生
物医学の分野では、RTKファミリーのメンバーの特異的
な生物学的役割、分化過程におけるそれらの機能、腫瘍
形成や他の疾病へのそれらの関与、リガンド刺激の際に
活性化されるシグナル伝達経路の根底にある生化学的メ
カニズムを見つけ出して、新規な抗新生物剤を開発する
ために莫大な資金を投入してきた。
現在、少なくとも19の異なるRTKサブファミリーが確
認されている。１つのRTKサブファミリーはKDR/FLK−１
受容体、胎児肝キナーゼ４（FLK−４）受容体およびfms
様チロシン（flt−１）受容体から成るとか考えられ
る。初期の頃には、これらの受容体はそれぞれが造血増
殖因子の受容体であると考えられていた。
KDR/FLK−１受容体およびVEGF 正常な血管形成および脈管形成は、胚発生、外傷治
癒、臓器再生、雌性生殖過程（例えば、排卵中の黄体で
の卵胞の発達や妊娠後の胎盤の成長）など、様々な生理
学的過程で重要な役割を担っている。Folkman ＆ Shin
g,1992,J.Biological Chem.267（16）:10931−34参照。
制御不能な血管形成および／または脈管形成は、糖尿病
のような疾病だけでなく、増殖のために血管新生を必要
とする悪性の固形腫瘍にも関連している。Klagsburn ＆
Soker,1993,Current Biology 3（10）:699−702;Folkh
am,1991,J.Natl.,Cancer Inst.82:4−6;Weidnerら,199
1,New Engl.J.Med.324:1−５参照。
in vitroで内皮細胞の増殖促進活性を有するポリペプ
チドが数種類同定されている。例を挙げると、酸性およ
び塩基性の繊維芽細胞増殖因子（FGF）、血管内皮細胞
増殖因子（VEGF）、胎盤増殖因子などである。FGFと違
って、VEGFは内皮細胞に特異的なマイトジェン（分裂促
進因子）であることが最近になって報告された。Ferrar
a ＆ Henzel,1989,Biochem.Biophys.Res.Comm.161:851
−858;Vaismanら,1990,J.Biol.Chem.265:19461−19566
参照。
従って、VEGFが結合する特異的受容体を同定すること
は、内皮細胞増殖の調節を理解する上で重要である。構
造的に関連した２種類のRTKが高親和的にVEGFと結合す
ることが確認された。すなわち、flt−１受容体（Shibu
yaら,1990,Oncogene 5:519−524;De Vriesら,1992,Scie
nce 255:989−991）と本明細書中で論じるKDR/FLK−１
受容体である。その結果、RTKは内皮細胞増殖のモジュ
レーションおよび調節においてある種の役割を担ってい
ると推測された。
最近予想されたにすぎないが、米国特許出願第08/19
3,829号、第08/038,596号および第07/975,750号に記載
される情報のごとき証拠により、VEGFは内皮細胞の増殖
に関与するばかりでなく、正常な血管形成と病理学的な
血管形成の主な調節物質であることが強く示唆される。
一般的には、Klagsburn ＆ Soker,1993,Current Biolog
y 3（10）699−702;Houckら,1992,J.Biol.Chem.267:260
31−26037参照。
KDR/FLK−１受容体に対するアゴニストおよびアンタゴ
ニストの同定 内皮細胞の増殖とおそらくは血管形成および／または
脈管形成の制御、調節およびモジュレーションに対する
RTK類の重要性が推測されたことから、RTK“阻害剤”を
同定しようとする多くの試みが種々の方法を用いて行わ
れた。例えば、こうした方法では、変異型リガンド（米
国特許第4,966,849号）、可溶性の受容体および抗体
（国際公開WO94/10202;Kendall ＆ Thomas,1994,Proc.N
at'l Acad.Sci.90:10705−09;Kimら,1993,Nature 362:8
41−844）、RNAリガンド（Jellinekら,19_,Biochemistr
y 33:10450−56）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（Schu
chterら,1991,Cancer Res.51:682−687;Takanoら,1993,
Mol.Bio.Cell 4:358A;Kinsellaら,1992,Exp.Cell Res.1
99:56−62;Wrightら,1992,J.Cellular Phys.152:448−5
7）、チロシンキナーゼ阻害剤（WO 94/03427;WO 92/216
60;WO 91/15495;WO 94/14808;米国特許第5,330,992号;M
arianiら,1994,Proc.Am.Assoc.Cancer Res.35:2268）な
どが使用された。
比較的最近になって、チロシンキナーゼ阻害剤として
作用する小型の分子を同定する試みがなされた。例え
ば、ビス単環式、二環式、または複素環式アリール化合
物（PCT WO 92/20642）、ビニレン−アザインドール誘
導体（PCT WO94/14808）、および１−シクロプロピル−
４−ピリジル−キノロン類（米国特許第5,330,992号）
が一般的にチロシンキナーゼ阻害剤として記述されてい
る。スチリル化合物（米国特許第5,217,999号）、スチ
リル置換ピリジル化合物（米国特許第5,302,606号）、
ある種のキナゾリン誘導体（EP特許出願第0 566 266 A1
号）、セレオインドール類およびセレニド類（PCT WO 9
4/03427）、三環式ポリヒドロキシル化合物（PCT WO 92
/21660）、そしてベンジルホスホン酸化合物（PCT WO 9
1/15495）はがん治療用のチロシンキナーゼ阻害剤とし
て用いられる化合物であると記述されている。しかしな
がら、これらの化合物はどれも以前にKDR/FLK−１受容
体の酵素的機能と関連づけられたことはなかった。同様
に、これらの化合物のどれも血管形成および／または脈
管形成の調節の関連づけられたことはなかった。
かくして、血管形成および／または脈管形成の調節お
よびモジュレーションのために、RTK特にKDR/FLK−１受
容体の活性をモジュレートすることによりチロシンキナ
ーゼシグナル伝達を特異的に阻害する有効な小分子を同
定することが望まれており、このことが本発明の目的で
ある。
3.発明の概要 本発明、次式： の５−メチルイソオキサゾール−４カルボン酸−（４−
トリフルオロメチル）−アニリドまたはその薬学的に許
容しうる塩を含む、卵巣癌、神経膠腫、前立腺癌、肺癌
および結腸癌を治療するための組成物を提供する。
また別の態様においては、本発明は、チロシンキナー
ゼシグナル伝達をモジュレートする能力がある有機分子
ならびに血管形成および／または脈管形成を抑制または
促進するための前記分子の使用に関するものである。一
般に、本発明の化合物はキナゾリン、キノキシリン、置
換アニリン、イソキサゾール、アクリロニトリルおよび
フェニルアクリロニトリル化合物の誘導体である。さら
に特定すると、本発明は、一般に、下記式を有する化合
物に向けられる： 〔式中、 R1はイソプロピル、ｔ−ブチル、Ｉ、Br、OHまたはメ
チルであり、 R2はOHであり、 R3は２−プロピル、ｔ−ブチル、OH、Ｈまたはメチル
であり、そして R4は（１−フェニル）−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル、（Ｅ）１−シアノ−２−［（3,5−ジイソプロピル
−４−ヒドロキシ）フェニル］エテニルスルホニル、ア
ミノチオカルボニル、シアノメチルスルホニル、（３−
アミノ−４−シアノ）ピラゾ−５−イル、フェニル−ｎ
−プロピルアミノカルボニル、（Ｅ）１−シアノ−２−
［（５−ブロモ−3,4−ジヒドロキシ）フェニル］エテ
ニルスルホニル、（１−フェニル）−ｎ−プロピルアミ
ノチオカルボニル、シアノ、（Ｅ）［［［４−［１−シ
アノ−２−（3,4−ジヒドロキシ）フェニル］エテニ
ル］カルボニルアミノ］−ｎ−ブチル］アミノカルボニ
ル、ベンジルアミノカルボニル、２［［２−シアノ−１
−（3,4−ジヒドロキシ）フェニル］エチレニル］］ス
ルホニル、［（3,4−ジヒドロキシ）フェニル］カルボ
ニル、（Ｅ）［［［４−［１−シアノ−２（3,4−ジヒ
ドロキシ）フェニル］エテニル］カルボニルアミノ］エ
チル］アミノカルボニルまたはヒドロキシカルボニルで
ある〕 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩； 〔式中、 R1はCH3またはＨであり、 R2はCH3またはＨであり、あるいは R1とR2はフェニル環（CHCHCHCH）を形成し、 R3はＨ、ホルミルまたはクロロであり、そして R4はフェニル、（3,4−ジヒドロキシ）フェニル、
（４−ヨードフェニル）アミノ、（3,4−ジクロロフェ
ニル）アミノ、（３−クロロフェニル）アミノ、（４−
ブロモフェニル）アミノまたはｎ−プロピルアミノであ
る〕 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩； 〔式中、 R1はOCH3、CH3またはＨであり、 R2はOCH3またはＨであり、 R3はＨまたはクロロであり、そして R4は（３−クロロフェニル）アミノ、（４−メチルフ
ェニル）メルカプト、（４−ヨードフェニル）アミノま
たは（３−ヒドロキシフェニル）アミノである〕 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩； 〔式中、 R1は４−ヒドロキシフェニルであり、 R2はベンジルであり、 R3はCH3である〕 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩； 〔式中、 R1は（３−トリフルオロメチル）フェニルであり、 R2は（２−クロロフェニル）アミノチオカルボニルで
ある〕 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩； 〔式中、 R1はＯであり、 R2は（3,4−ジヒドロキシ）フェニルであり、 R3、R4およびR5はＨである〕 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩； 〔式中、 R1は４−（１−ニトロ）チオフェン、インドール−３
−イルまたはインドール−５−イルであり、 R2はアミノチオカルボニル、（３−アミノ−４−シア
ノ）ピラゾール−５−イルまたは（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）カルボニルである〕 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩； 〔式中、 R1は2,5−ジヒドロキシベンジルであり、 R2はＨであり、 R3はメトキシカルボニルであり、そして R4はＨである〕 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩； 〔式中、 R1はＨであり、 R2は（４−トリフルオロメチル）フェニルであり、そ
して R3はメチルである〕 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩； 〔式中、R1は（３−クロロ）フェニルアミノである〕 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
本発明はさらに、医薬として有効な量の上記化合物お
よび製剤学的に許容される担体または賦形剤を含んでな
る医薬組成物に向けられる。このような組成物は、とり
わけKDR/FLK−１と血管内皮細胞増殖因子（VEGF）との
相互作用により伝達されるシグナルを阻害することによ
って、KDR/FLK−１受容体の酵素活性に影響を及ぼすと
考えられ、糖尿病やがんを含めて血管形成および／また
は脈管形成に関連した疾患を抑制するのに有用でありう
る。また、かかる組成物は上記疾患に係わりのある細胞
（例えば、腫瘍細胞）に直接作用するかもしれない。さ
らに特定すると、本発明の組成物は、他にもあるが特
に、糖尿病性網膜症、グリオーム（神経膠腫）、メラノ
ーマ（黒色腫）、カポジ肉腫、血管腫、そして卵巣、乳
房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮のがんを治療
する方法において使用される。また、こうした組成物
は、血管形成および／または脈管形成の抑制ではなくモ
ジュレーションのために用いる場合は、外傷治癒を促進
させるのに有用であろう。
最後に、本発明はまた、糖尿病、糖尿病性網膜症、リ
ウマチ様関節炎、血管腫、がん、特に固形細胞腫瘍の増
殖に関係したがん（例えば、グリア芽細胞腫、メラノー
マ、カポジ肉腫、および卵巣、肺、乳房、前立腺、膵
臓、結腸および類表皮のがん）を含むがこれらに限らな
い病理学的な血管形成および／または脈管形成に関連し
た疾患を治療する方法に向けられる。
3.1.定義 「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生
物学的有効性および特性を保持し、かつ無機酸（例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルンエンスルホ
ン酸、サリチル酸などとの反応により得られる塩を指
す。
「アルキル」とは、飽和または不飽和の分枝鎖状また
は直鎖状の炭化水素基を指す。代表的なアルキル基とし
てはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
がある。
4.発明の詳細な説明 本発明は、血管形成および／または脈管形成を抑制ま
たは促進するためにチロシンキナーゼシグナル伝達、さ
らに特性するKDR/FLK−１受容体シグナル伝達、を調節
しかつ／またはモジュレートすることができる化合物に
関する。
本発明は、一部において、KDR/FLK−１チロシンキナ
ーゼ受容体、より一般的にはRTK類、が内皮細胞の表面
に発現されて、固形細胞腫瘍の増殖を含めた内皮細胞の
増殖において一役を担っているという知見に基づくもの
である。本発明はまた、KDR/FLK−１の高親和性リガン
ドとしてのVEGFの同定ならびに造血受容体としてよりも
むしろRTKとしてのKDR/FLK−１の特性づけに基づくもの
である。従って、血管形成および脈管形成中に内皮細胞
の増殖および移動においてVEGFが果たすと推測される役
割は、これらの過程におけるKDR/FLK−１の重要な役割
を示唆する。
本発明はさらに、糖尿病（Felkman,1987,XIth Congre
ss of Thrombosis and Haemostasis（Verstraetaら編）
pp.583−596,Leuven University Press,Leuven）および
関節炎などの病気ならびに悪性腫瘍増殖が抑制されない
脈管形成によって生じるという知見に基づく。例えば、
Folkman,1971,N.Engl.J.Med.285:1182−1186参照。最後
に、本発明は、VEGFなどのリガンドによって活性化され
ると、KDR/FLK−１によって形質導入されるシグナルを
阻害し、阻止し、または妨害する化合物の発見および設
計に基づく。従って、本発明の化合物はチロシンキナー
ゼシグナル形質導入経路に沿って受容体または他の成分
に作用すると考えられるが、該化合物はまた、抑制され
ない脈管形成によって生じる腫瘍細胞に直接作用すると
考えられる。
一般的な「flk−１」受容体のヒトおよびマウスの同
等物の呼び名は異なるけれども、本出願の目的に対し
て、それらは多くの点で入れ換えることができる。マウ
スの受容体であるFLK−１およびヒトの同等物であるKDR
は、細胞内ドメイン内に93.4％の配列相同性を有する。
同様に、マウスFLK−１は、ヒトVEGFをマウスVEGFと同
じ親和性で結合し、従って、いずれの種に由来するリガ
ンドによっても活性化される。Millauerら,1993,Cell 7
2:835−846;Quinnら,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:
7533−7537。FLK−１はまた、293細胞（ヒト胎児の腎臓
繊維芽細胞）で共発現されると、チロシンリン酸塩ヒト
RTK基質（例えば、PLC−γまたはp85）と会合する。
従って、FLK−１受容体に基づくモデルは、KDR受容体
を理解する上で直接適用できる。例えば、シグナル形質
導入経路を調節する化合物の同定法におけるマウスFLK
−１受容体の使用は、ヒトシグナル形質導入経路および
特にKDR受容体に関する活性を調節するために使用でき
る化合物の同定に直接適用できる。脈管形成は、内皮細
胞の非血管新生細胞への侵入を含む非常に複雑な工程で
ある。内皮細胞を取り囲む基底膜の分解、脈管周囲支質
への移動ならばに最終的には新しい血管新芽の増殖およ
び生成を含むこの多段階工程を正確に模倣するin vitro
モデルは存在しない。すなわち、in vitroでKDR/FLK−
１の阻害剤として同定される化学化合物は、適するin v
ivoモデルで確認される。in vivoのマウスおよびラット
の動物モデルは共に、KDR/FLK−１誘発シグナル形質導
入経路に対して作用する物質の臨床的能力の試験に対す
る評価が優れていることが示された。
要約すると、VEGFが特異的に結合する受容体は、血管
形成および／または脈管形成ならびにそのような工程に
よって引き起こされる異常細胞増殖に関与する種々の重
い病気の調節およびモジュレートに対して重要かつ有力
な治療標的である。Plowmanら,1994,DN＆P 7（６）:334
−339。特に、KDR/FLK−１受容体は、その新生血管形成
における高い特異性および役割のために、血管の抑制さ
れない生成を含む癌および他の病気の治療法に対する非
常に独特で有力な標的となる。
本発明は、従って、KDR/FLK−１受容体の酵素活性に
影響を及ぼし、KDR/FLK−１により形質導入されるシグ
ナルを妨げることにより血管形成および／または脈管形
成を調節、モジュレートおよび／または阻害する化合物
に関する。特に、本発明は、多くの種類の充実性腫瘍
（グリア芽腫、黒色腫およびカポジ肉腫、ならびに卵
巣、肺、乳房、前立腺、膵臓、結腸および類表皮癌が挙
げられるが、それらに限定されない。）を治療するため
の方法としての、KDR/FLK−１仲介シグナル形質導入経
路を調節、モジュレートおよび／または阻害する化合物
に関する。
本発明はまた、他の受容体仲介経路（関連の大きいfl
t−１受容体を含む経路など）による血管形成および脈
管形成の阻害に関する。受容体チロシンキナーゼ仲介シ
グナル形質導入は、特定の増殖因子（リガンド）との細
胞外相互作用、次いで受容体の二量化、内因子タンパク
質チロシンキナーゼ活性の一時的刺激および自己リン酸
化によって開始される。それによって、結合部位が細胞
内シグナル形質導入分子に対して作られ、適切な細胞反
応を容易にするある範囲の細胞質シグナル化分子との複
合体を生成する。（例えば、細胞分割、細胞外ミクロ環
境に対する代謝作用）Schlessinger and Ullrich,1992,
Neuron 9:1−20参照。
KFR/FLK−１およびflt−１およびの増殖因子受容体に
おけるチロシン自己リン酸化部位が、シグナル化分子の
SH2（src相同体）ドメインに対する高アフィニティー結
合部位として機能することが示された。Fantlら,1992,C
ell 69:413−423;Songyangら,1994,Mol.Cell.Biol.14:2
777−2785;Songyangら,1993,Cell 72:767−778;およびK
ochら,1991,Science 252:668−678。受容体チロシンキ
ナーゼと会合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同
定された。それらは、主に二つのグループに分けること
ができる。すなわち、（１）触媒ドメインを有する基
質；および（２）そのようなドメインに欠けるが、アダ
プターとして作用し、触媒的に活性な分子と会合する基
質である。Songyangら,1993,Cell 72:767−778。KDR/FL
K−１およびflt−１などの受容体とそれらの基質のSH2
ドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシ
ン残基のすぐ周囲のアミノ酸残基によって測定される。
SH2ドメインと特定の受容体上のホスホチロシン残基の
周囲のアミノ酸配列との間の結合アフィニティーの相違
は、それらの基質リン酸化プロフィールにおいて認めら
れる相違と一致する。Songyangら,1993,Cell 72:767−7
78。これらの知見は、各受容体チロシンキナーゼの機能
がその発現パターンおよびリガンド利用性のみだけでな
く、特定の受容体によって活性化される下流シグナル形
質導入経路の配列によっても測定されることを示唆す
る。すなわち、自己リン酸化は、特異的増殖因子受容体
および分化因子受容体によって補充されるシグナル経路
の選択性を決定する重要な調整工程を提供する。
KDR/FLK−１の細胞内領域の、PDGF−β−受容体（50.
3％の相同性）および／または関連性の大きいflt−１受
容体との密接な相同性は、重複するシグナル形質導入経
路の誘発を示す。例えば、PDGF−β−受容体の場合、sr
cファミリーのメンバー（Twamleyら,1993,Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA 90:7696−7700）、ホスファチジルイノシト
ール−３′−キナーゼ（Huら,1992,Mol.Cell.Biol.12:9
81−990）、ホスホリパーゼＣ−γ（Kashishian ＆ Coo
per,1993,Mol.Cell.Biol.4:49−51）、ras−GTPase−活
性タンパク質（Kashishianら,1992,EMBO J.11:1373−13
82）、PTP−1D/syp（Kazlauskasら,1993,Proc.Natl.Aca
d.Sci.USA 90:6939−6943）、Grd2（Arvidssonら,1994,
Mol.Cell.Biol.14:6715−6726）およびアダプター分子S
hcおよびNck（Nishimuraら,1993,Mol.Cell.Biol.13:688
9−6896）が、種々の自己リン酸化部位を含む領域に結
合することが分かった。一般的には、Claesson−Welsh,
1994,Prog.Growth Factor Res.5:37−54を参照。すなわ
ち、KDR/FLK−１によって活性化されるシグナル形質導
入経路は、恐らく、ras経路（Rozakisら,1992,Nature 3
60:689−692）、PI−３′−キナーゼ経路ならびにscr仲
介およびplcγ仲介経路を含む。これらの経路の各々
は、内皮細胞でのKDR/FLK−１の脈管形成および／また
は血管形成作用において重要な役割を果たすとか考えら
れる。従って、本発明は、脈管形成および血管形成がこ
れらの経路によって調節されるので、そのようなプロセ
スを調節するための本明細書に記載する有機化合物の使
用にも関する。
4.1. 化合物 本発明は、一般に、下記式を有する化合物および／ま
たは該化合物を含む組成物に関する。
および薬剤的に許容されうるその塩［式中、R1はイソ
プロピル、ｔ−ブチル、Ｉ、Br、OHまたはメチルであ
り;R2はOHであり;R3は２−プロピル、ｔ−ブチル、OH、
Ｈまたはメチルであり;R4は（１−フェニル）−ｎ−プ
ロピルアミノカルボニル、（Ｅ）１−シアノ−２−
〔（3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシ）フェニ
ル〕エテニルスルホニル、アミノチオカルボニル、シア
ノメチルスルホニル、（３−アミノ−４−シアノ）ピラ
ゾ−５−イル、フェニル−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル、（Ｅ）１−シアノ−２−〔（５−ブロモ−3,4−ジ
ヒドロキシ）フェニル〕エテニルスルホニル、（１−フ
ェニル）−ｎ−プロピルアミノチオカルボチル、シア
ノ、（Ｅ）〔〔〔４−〔１−シアノ−２−（3,4−ジヒ
ドロキシ）フェニル〕エテニル〕カルボニルアミノ〕−
ｎ−ブチル〕アミノカルボニル、ベンジルアミノカルボ
ニル、２−〔〔２−シアノ−１−（3,4−ジヒドロキ
シ）フェニル〕エチレニル〕〕スルホニル、〔（3,4−
ジヒドロキシ）フェニル〕カルボニル、（Ｅ）〔〔〔４
−〔１−シアノ−２−（3,4−ジヒドロキシ）フェニ
ル〕エテニル〕カルボニルアミノ〕エチル〕アミノカル
ボニルまたはヒドロキシカルボニルである。］；または および薬剤的に許容されうるその塩［式中、R1はCH3ま
たはＨであり;R2はCH3またはOHであり；あるいはR1およ
びR2がフェニル環（CHCHCHCH）を形成し;R3はＨまたは
ホルミルまたはクロロであり;R4はフェニル、（3,4−ジ
ヒドロキシ）フェニル、（４−ヨードフェニル）アミ
ノ、（3,4−ジクロロフェニル）アミノ、（３−クロロ
フェニル）アミノ、（４−ブロモフェニル）アミノまた
はｎ−プロピルアミノである。］；または および薬剤的に許容されうるその塩［式中、R1はOCH3、
CH3またはＨであり;R2はOCH3またはＨであり;R3はＨま
たはクロロであり;R4は（３−クロロフェニル）アミ
ノ、（４−メチルフェニル）メルカプト、（４−ヨード
フェニル）アミノまたは（３−ヒドロキシフェニル）ア
ミノである。］；または および薬剤的に許容されうるその塩［式中、R1は４−ヒ
ドロキシフェニルであり;R2はベンジルであり;R3はCH3
である。］；または および薬剤的に許容されうるその塩［式中、R1は（３−
トリフルオロメチル）フェニルであり;R2は（２−クロ
ロフェニル）アミノチオカルボニルである。］；または および薬剤的に許容されうるその塩［式中、R1はＯであ
り;R2は（3,4−ジヒドロキシ）フェニルであり;R3、R4
およびR5はＨである。］；または および薬剤的に許容されうるその塩［式中、R1は４−
（１−ニトロ）チオフェンまたはインドール−３−イル
またはインドール−５−イルであり;R2はアミノチオカ
ルボニル、（３−アミノ−４−シアノ）ピラゾール−５
−イルまたは（3,4−ジヒドロキシフェニル）カルボニ
ルである。］；または および薬剤的に許容されうるその塩［式中、R1は2,5−
ジヒドロキシベンジルであり;R2はＨであり;R3はメトキ
シカルボニルであり;R4はＨである。］；または および薬剤的に許容されうるその塩［式中、R1はＨであ
り;R2は（４−トリフルオロメチル）フェニルであり;R3
はメチルである。］；または および薬剤的に許容されうるその塩［式中、R1は（３−
クロロ）フェニルアミノである。］。
ここに挙げる化学式は、互変異性現象を示す可能性が
ある。本明細書中の化学式は、可能は互変異性体の一つ
みを表しているので、本発明は、血管形成および／また
は脈管形成を調節および／またはモジュレートする能力
を有するどんな互変異性体も包含するものであり、化学
式にあるいずれか一つの互変異性体に限定されるもので
はないことは理解されるはずである。
上記化合物および薬剤的に許容されうる塩の他に、本
発明は、さらに、当てはまるならば、血管形成および／
または脈管形成を調節および／またはモジュレートする
能力を有する化合物の溶媒和型および非溶媒和型（例え
ば、水和物型）に関する。
上記化合物は、化学的に関連する化合物の合成に適用
できることが知られている方法によって合成できる。適
する方法は、下記の代表的な実施例によって説明する。
必要な出発物質は、有機化学の標準的方法によって得る
ことができる。
4.2. 薬剤組成物および投与法 本発明化合物は、ヒトの患者に、それ自体で、または
適切な担体または賦形剤と混合した薬剤組成物として、
カポジ肉腫、グリア芽腫、および黒色腫、卵巣、肺、乳
房、前立腺、膵臓、結腸および類表皮癌、糖尿病、糖尿
病性網膜症、血管腫ならびにリューマチ性関節炎などの
充実性細胞腫瘍増殖などの種々の疾患を治療または改善
するための用量で投与することができる。さらに、治療
的に有効な量は、抑制されない血管形成および脈管形成
の症状の改善が得られるのに十分な化合物の量を意味す
る。本発明化合物の製剤および投与法は、“Remington'
s Pharmaceutrical Sciences,"Mack Publishing Co.,Ea
ston,PA,最新版に見ることができる。
4.2.1. 投与法 適する投与法は、例えば、経口、直腸、粘膜、または
腸管投与；筋肉内、皮下、骨髄内注射ならびに鞘内、直
接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射など
の非経口投与が挙げられる。
あるいは、化合物を全身的方法よりもむしろ局所的に
投与することができ、例えば、化合物を充実性腫瘍に直
接注入することにより行なわれ、しばしば、デポー製剤
または除放性製剤として注入する。
さらに、薬物を標的薬物放出系に入れて投与すること
ができ、例えば、腫瘍に特異的な抗体で被覆したリポソ
ームに入れて投与する。リポソームが標的となり、腫瘍
によって選択的に吸収される。
4.2.2. 組成物／組成 本発明の薬剤組成物は、自体公知の方法、例えば、通
常の混合、溶解、顆粒化、糖衣丸製造、粉末化乳化、カ
プセル化、包括化、凍結乾燥法によって製造することが
できる。
このようにして、本発明に従って使用する薬剤組成物
は、活性化合物の薬剤的に使用できる製剤への加工を容
易にする賦形剤および補助剤を含む１種以上の生理学的
に許容されうる担体を使用して、常法により作ることが
できる。適切な組成物は、選択する投与法に依存する。
注入の場合、本発明化合物は、水性溶液、好ましく
は、ハンクス溶液、リンゲル溶液または生理学的食塩水
緩衝液などの生理学的に相溶性のある緩衝液に入れて組
成物を作ることができる。粘膜投与の場合、透過すべき
バリヤに適する浸透剤を組成物に使用する。そのような
浸透剤は、一般に、その分野では公知である。
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を、その分野
で周知の薬剤的に許容されうる担体と結合することによ
り容易に組成物にすることができる。そのような担体に
より、本発明化合物は、治療すべき患者による経口摂取
用の錠剤、ピル、糖衣丸、カプセル、液体、ゲル、シロ
ップ、スラリー、懸濁液などの組成物として作ることが
できる。
経口用の薬剤組成物は、固体賦形剤を使用して得るこ
とができ、所望により、得られる混合物に粉にし、所要
により適切な補助剤を添加した後、顆粒混合物を加工し
て、錠剤または糖衣丸コアを得る。適する賦形剤は、特
に、糖（ラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソル
ビトールなど）などのフィラー；セルロース製剤、例え
ば、コーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、
ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロ
リドン（PVP）などである。所望により、架橋ポリビニ
ルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはそれらの
塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加す
ることができる。
糖衣丸コアは、適切なコーティングを行なう。このた
めには、濃縮寒天溶液を使用することができ、所望によ
り、アラビアゴム、タルク、ポリピニルピロリドン、カ
ルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／また
は二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適当な有機溶
媒または溶媒混合物を含んでもよい。活性化合物用量の
異なる組み合わせを見分けたり、特徴づけるために、錠
剤または糖衣丸のコーティングに染料または顔料を添加
してもよい。
経口的に使用できる医薬製剤としては、ゼラチンでで
きたプッシュフィット式カプセルならびにゼラチンおよ
び可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）でで
きた軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュフィット
式カプセルは、活性成分をラクトースなどのフィラー、
澱粉などのバインダーおよび／またはタルクもしくはス
テアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および所望によ
り安定剤と混合して含む。軟質カプセルでは、活性化合
物を脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレング
リコールなどの適当な液体に溶解または懸濁することが
できる。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与用
の全ての組成物は、そのような投与に適する用量にすべ
きである。
頬投与の場合、組成物は、常法によって作られる錠剤
またはロゼンジの形態にすることができる。
吸入投与の場合、本発明に従って使用する化合物は、
通常、加圧パックまたはネブライザーから、適する推進
薬、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化
炭素または他の適当なガスの使用により、エーロゾル噴
霧の形で簡単に放出される。加圧エーロゾルの場合、単
位用量は、１目盛り分の量を放出するためのバルブを備
えることによって決めることができる。吸入器または通
気器で使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよ
びカートリッジは、化合物とラクトースまたは澱粉など
の適する粉末ベースとの粉末混合物を含んで作ることが
できる。
化合物は、注入、例えば瞬時注射または連続輸液によ
る非経口投与用に作ることができる。注入用組成物は、
例えばアンプルまたは多用量容器に、保存剤の添加とと
もに、単位用量の形態で提供することができる。その組
成物は、油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液また
はエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁剤、
安定剤および／または分散剤などの製剤用試薬を含んで
もよい。
非経口投与用薬剤組成物は、活性化合物の水性溶液を
水溶性の形態で含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、
適切な油性注入用懸濁液として作ることもできる。適当
な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂
肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドな
どの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが挙げられ
る。水性注入用懸濁物は、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの、
懸濁物の粘度を増加させる物質を含んでもよい。所望に
より、懸濁物はまた、化合物の溶解性を増加してかなり
濃厚な溶液を作ることができる、適する安定剤または物
質を含んでもよい。
あるいは、活性化合物は、使用前に、適切なビヒク
ル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で液体にするため
の粉末状であってもよい。
化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセ
リドなどの通常の座薬ベースを含む、座剤または停留浣
腸剤などの直腸用組成物にすることができる。
化合物は、上記組成物の他に、デポー製剤として作る
こともできる。そのような長時間作用する組成物は、植
込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射に
より投与することができる。従って、化合物は、例え
ば、適するポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、
許容されうる油におけるエマルジョンなど）またはイオ
ン交換樹脂とともに、あるいは、ほんの少し溶解する誘
導体として（例えば、ほんの少し溶解する塩として）製
剤化することができる。
本発明の疎水性化合物に対する薬剤担体は、ベンジル
アルコール、非極性界面活性剤、水と相溶性のある有機
ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。共溶媒系
は、VPD共溶媒系であってもよい。VPDは、３％w/vのベ
ンジルアルコール、８％w/vの非極性界面活性剤ポリソ
ルベート80、および65％w/vのポリエチレングリコール3
00の無水エタノール溶液である。VPD共溶媒系（VPD:5
W）は、５％デキストロース水溶液で1:1に希釈したVPD
から成る。この共溶媒系は、疎水性化合物を十分溶解
し、それ自体、全身投与時に低毒性を生じる。当然、共
溶媒系の割合は、その溶解性および毒性を損なうことな
く、かなり変えることができる。さらに、共溶媒成分の
同一性を変えてもよい。例えば、ポリソルベート80の代
わりに、他の毒性の低い非極性界面活性剤を使用するこ
とができ、ポリエチレングリコールの画分の大きさを変
えてもよく、ポリエチレングリコールの代わりに他の生
物相溶性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンを使
用してもよく、デキストロースの代わりに他の糖または
多糖を使用してもよい。
あるいは、疎水性薬剤化合物に対する他の放出系を使
用することができる。リポソームおよびエマルジョン
は、疎水性薬物のための放出用ビヒクルまたは担体の周
知の例である。ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒も
使用することができるが、通常は毒性がより大きい。さ
らに、治療剤を含む固体の疎水性ポリマーの半透過マト
リックスなどの徐放系を使用して化合物を放出してもよ
い。種々の徐放性物質が確立されており、当業者には周
知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に応じ
て、化合物を２、３週間〜100日以上にわたって放出す
る。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じ
て、タンパク質安定化のための方法をさらに使用しても
よい。
薬剤組成物は、適当な固相またはゲル相の担体または
賦形剤を含むこともできる。そのような担体または賦形
剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
種々の糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポ
リエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、
それらに限定されない。
KDR/FLK−１受容体をモジュレートする本発明の多く
の化合物は、薬剤的に相溶性のある対イオンとの塩とし
て提供することができる。薬剤的に相溶性のある塩は、
多くの酸、例えば、それらに限定されないが、塩酸、硫
酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸などの
酸とともに形成することができる。塩は、対応する遊離
塩基形よりも水性または他のプロトン性溶媒によく溶解
する傾向にある。
4.2.3. 有効用量 本発明での使用に適する薬剤組成物としては、活性化
合物がその意図する目的を達成するのに有効な量で含ま
れている組成物が挙げられる。特に、治療的に有効な量
は、治療する患者の目下の症状の進行を防ぎ、または目
下の症状を軽減するのに有効な量を意味する。有効量の
決定は、特にここに記載する詳細に照らして、当業者の
能力の範囲内で十分である。
本発明の方法に使用されるいくつかの化合物に対して
は、治療的に有効な用量は、最初に細胞培養アッセイか
ら推定することができる。例えば、細胞培養で測定され
るIC50（すなわち、RTK活性の最大阻害の半分を達成す
るテスト化合物濃度）を含む流動する濃度範囲を達成す
る用量を動物モデルで処方することができる。そのよう
な情報を使用すると、ヒトにおける有用な用量をより正
確に決定することができる。
治療的に有効な用量は、患者の症状の改善または延命
が得られる化合物の量を意味する。そのような化合物の
毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物での標
準的な薬学的手順、例えば、LD50（集団の50％を死に至
らしめる用量）およびED50（集団の50％において治療的
に有効な用量）を測定する手順によって調べることがで
きる。毒性および治療効果の用量比は治療指数であり、
LD50とED50との比として表すことができる。治療指数の
高い化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよ
び動物研究から得られるデータは、ヒトでの使用に対す
る用量範囲を作るのに使用できる。該化合物の用量は、
好ましくは、ED50を含み、毒性はほとんどないかゼロで
ある、変動する濃度範囲内にある。用量は、使用する投
与形態および使用する投与方法に応じて、この範囲内で
変わりうる。正確な処方、投与方法および用量は、患者
の状態を鑑みて、個々の医師により選択することができ
る。（例えば、Finglら,1975,in“The Pharmacological
Basis of Therapeutics",Ch.1pl参照）。
用量および間隔は、活性部分の血漿レベルがFKL−１
受容体−阻害効果を維持するのに十分になるように、個
々に調整することができる。全身投与の場合の通常の患
者の用量は、１〜2000mg/日、普通は１〜250mg/日、典
型的には10〜150mg/日の範囲である。患者の体重によっ
て述べると、通常の用量は、0.02〜25mg/kg/日、普通は
0.02〜3mg/kg/日、典型的には0.2〜1.5mg/kg/日の範囲
である。患者の体表面積によって述べると、通常の用量
は、0.5〜1200mg/m2/日、普通は0.5〜150mg/m2/日、典
型的には５〜100mg/m2/日である。
用量および間隔は、活性部分の血漿レベルがFKL−１
受容体−阻害効果を維持するのに十分になるように、個
々に調整することができる。通常の平均血漿レベルは、
50〜5000μg/ml、普通は50〜1000μg/ml、典型的には10
0〜500μg/ml内に維持すべきである。
局所投与または選択的吸収の場合、薬物の有効な局所
濃度は、血漿濃度と関連する必要はない。
投与される組成物の量は、もちろん、治療される患者
に依存し、患者の体重、痛みの度合い、投与方法および
主治医の判断に依存する。
4.2.4. 包装 組成物は、所望により、活性化合物を含む１個以上の
単位用量形態を含むことができるパックまたは投薬装置
に入れて提供することができる。パックは、例えば、金
属またはプラスチックホイル（ブリスタパックなど）を
含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与に
対する指示を添えることができる。また、相溶性の薬剤
担体に入れて作られる本発明化合物を含む組成物は、調
合し、適切な容器に入れ、指示した症状の治療用として
ラベルすることができる。ラベル上に指示される適切な
症状としては、グリオームまたはグリア芽腫などの腫瘍
の治療および脈管形成の阻害が挙げられる。
5. 実施例：化合物の合成 5.1. （Ｅ）−２−アミノチオカルボニル−３−（3,5
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アクリロ
ニトリルの合成 （Ｅ）−２−アミノチオカルボニル−３−（3,5−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アクリロニト
リル（化合物１）の好ましい合成方法は以下の通りであ
る。Ohmichi et al.,1993,Biochemistry 32:4650に概説
された方法で化合物を調製した。40mlのエタノール中の
0.47gの3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズ
アルデヒドと0.2gのチオシアノアセトアミドと30mgのβ
−アラニンとの混合物を６時間還流させた。水及びHCl
を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、蒸発させ
ると、210℃の融点を有する黄色固体が0.34g（収率54
％）得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（アセトン−d6）δ8.47（1H,s,ビニル）,8.02（2H,
s）,1.48（18H,s）;MS m/e 316（Ｍ＋,100）,303（3
5）,301（99）,268（16）,260−（Ｍ（CH3）２＝C,4
5）,245（17）,228（22）,219（52）,203（10）,143（1
1）,129（11）． 5.2. （Ｅ）−２−シアノ−３−（３−ヨード−4,5−
ヒドロキシフェニル）アクリロニトリルの合成 （Ｅ）−１−シアノ−３−（３−ヨード−4,5−ヒド
ロキシフェニル）アクリロニトリル（化合物２）の好ま
しい合成方法は以下の通りである。Ohmichi et al.,199
3,Biochemistry 32:4650に記載された方法で化合物を２
段階で調製した。先ず、25mlのエタノール中の1.4gの５
−ヨードバニリンと0.4gのマロノニトリルに３滴のピペ
リジンを添加し４時間還流させることによって３−メト
キシ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンジリデンマロノ
ニトリルを調製した。0.8g（収率49％）の黄色固体が得
られた。
得られた３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−（ヨー
ドベンジリデン）マロノニトリルは以下の分析データを
示した。
mp 188℃;NMR（CDCl3）δ7.76（1H,J＝1.8Mz,H6）,7.65
（1H,d,J＝1.8Hz,H2）,7.56（1H,s,ビニル）,6.85（1H,
s,OH）,3.99（3H,S,OCH3）;MS m/e 327（13）,326（Ｍ
＋,100）,283（18）,128（35）,101（22）． 次に、40mlのジクロロメタン中の（３−メトキシ−４
−ヒドロキシ−５−ヨードベンジリデン）マロノニトリ
ル（0.65g）と0.6mlの三臭化ホウ素（BBr3）をアルゴン
下に室温で１時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を
酢酸エチルで抽出すると融点105℃の淡赤色固体（溶液
は黄色）が0.46g（収率73％）得られた。
最終生成物は以下の分析データを示した。
NMR（アセトン−d6）δ8.03（1H,s,ビニル）,7.88（1H,
d,J＝2.3Hz,H2）,7.72（1H,d,J＝2.3Hz,H6）;MS m/e 31
2（Ｍ＋,38）,254（74）,185（Ｍ−I,27）,158（Ｍ−Ｉ
−HCN,11）,157（64）,130（19）,129（23）,127（10
0）． 5.3. （Ｅ）−２−（３−フェニル−ｎ−プロピルアミ
ノカルボニル）−３−（３−ブロモ−4,5−ジヒドロキ
シフェニル）アクリロニトリルの合成 （Ｅ）−２−（３−フェニル−ｎ−プロピルアミノカ
ルボニル）−３−（３−ブロモ−4,5−ジヒドロキシフ
ェニル）アクリロニトリル（化合物３）の好ましい合成
方法は以下の通りである。
1. 30mlのエタノール中の0.69gの2.5mMの５−ヨードバ
ニリンと0.5gのＮ−３−フェニル−ｎ−プロピルシアノ
アセトアミドと50mgのβ−アラニンを５時間還流させ
た。蒸発によって油状物が得られた。この油状物をベン
ゼン−ヘキサンですりつぶし（triturate）、濾過する
と、83℃の融点を有する淡黄色固体が0.82g（収率71
％）得られた。室内光で保存すると化合物がある程度の
経時的劣化を生じることが明らかに観察された。従って
化合物を固体状態で光から保護して保存するのが好まし
い。生成物は以下の分析データを示した。
NMR（CDCl3）δ8.12（1H,S）,7.75（1H,d,J＝2.0Hz）,
7.68（1H,d,J＝2.0Hz）,7.30−7.10（5H,m）,3.96（3H,
S,OCH3）,3.45（2H,q,J＝6.0Hz）,2.70（2H,t,J＝6.0H
z）,1.95（2H,quin,J＝6.0Hz）;MS m/e 462（Ｍ＋,5
3）,357（Ｍ−（CH2）3Ph,18）,335（Ｍ−I,100）,327
（Ｍ−NH（CH2）3Ph,31）． 2. 次に、30mlのジクロロメタン中の0.5gの段階１の化
合物（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−α
−シス−シンナモン（３′フェニルプロパン）アミド）
と0.4mlのBBr3を室温で1.5時間撹拌した。水を添加し、
反応物を酢酸エチルで抽出した。蒸発させ、ベンゼン−
ヘキサンですりつぶすと、184℃の融点を有する淡褐色
固体が0.3g（収率63％）得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（アセトン−d6）δ8.01（1H,s,ビニル）,7.88（1H,
d,J＝2.0Hz）,7.66（1H,d,J＝2.0Hz）,7.30（5H,m,P
h）,3.42（2H,t,J＝6.0Hz）,2.70（2H,t,J＝6.0Hz）,1.
96（2H,quin,J＝6.0Hz）;MS m/e 448（Ｍ＋,3％）,321
（Ｍ−I,8）,217（21）,201（33）,118（100）,m/e. 5.4. （Ｅ）−２−［（３−アミノ−４−シアノ）ピラ
ゾ−５−イル］−３−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）アクリロニトリルの合成 （Ｅ）−２−［（３−アミノ−４−シアノ）ピラゾ−
５−イル］−３−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）アクリロニトリル（化合物４）の好まし
い合成方法は以下の通りである。0.7gの3,5−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと0.46gの３
−アミノ−４−シアノ−５−シアノメチルピラゾール
（Carboni et al.,1958,J,Chem.Soc.,80:2838に従って
調製）と40mgのβ−アラニンの混合物を15時間還流させ
た。冷却し濾過すると、255℃の融点を有する黄色固体
が0.5g（収率46％）得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（CDCl3）δ7.92（1H,S,ビニル）,7.80（2H,S）,5.7
6（1H,S,OH）,3.75（2H,Br,S,NH2）,1.48（18H,S）;MS
m/e 364（Ｍ＋1,28）,363（Ｍ＋,100％）,348（Ｍ−C
H3,58％）,292（Ｍ−56−CH3,31％）,147（41％）,m/e. 5.5. （Ｅ）−２−（３−フェニル−ｎ−プロピルアミ
ノカルボニル）−３−（３−イソプロピル−４−ヒドロ
キシ−５−（２−プロピルフェニル）アクリロニトリル
の合成 （Ｅ）−２−（３−フェニル−ｎ−プロピルアミノカ
ルボニル）−３−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシ
−５−（２−プロピルフェニル）アクリロニトリル（化
合物５）の好ましい合成方法は以下の通りである。0.4g
の3,5−ジイソプロピル−６−ヒドロキシ−ベンズアル
デヒド（合成手順に関しては5.11の項（段階２）参照）
と、0.55gのＮ−３−フェニル−ｎ−プロピルシアノア
セトアミド（Gazit et al.,1991,J.Med.Chem.34（６）:
1896−1907に記載の手順に従って合成）と40mgのβ−ア
ラニン（20mlのエタノール中）を５時間還流させた。精
製（H2O,HCl,ジクロロメタン）によって油状物が得られ
た。この油状物は静置すると結晶化した。ベンゼン−ヘ
キサンですりつぶすと、120℃の融点を有する0.4gの淡
黄色固体が得られた。さらに0.55gの固体が母液から得
られた。総収率は65％であった。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（CDCl3）δ8.24（1H,S,ビニル）,7.73（2H,S）,7.2
3（5H,m）,5.50（1H,S,OH）,3.46（2H,q,J＝6.7Hz,NH−
CH2）,3.17（2H,Septet,J＝7.0Hz）,2.71（2H,t,J＝6.7
Hz）,1.95（2H,quintet,J＝6.7Hz）,1.30（12H,d,J＝7.
0Hz）． 5.6. （Ｅ）−２−（ベンジルアミノカルボニル）−３
−（３−ヨード−4,5−ジヒドロキシフェニル）アクリ
ロニトリルの合成 （Ｅ）−２−（ベンジルアミノカルボニル）−３−
（３−ヨード−4,5−ジヒドロキシフェニル）アクリロ
ニトリル（化合物６）の好ましい合成方法は以下の通り
である。0.4gの２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３
−ヨード−５−メトキシ）フェニルアクリロニトリル
（４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メトキシベンズア
ルデヒドとＮ−ベンジルシアノアセトアミドとの縮合に
よって調製）と0.5mlのBBr3との20mlのジクロロメタン
中の混合物を室温で２時間撹拌した。これを精製（H2,
酢酸エチル）すると220℃の融点を有する黄色固体が0.1
6g（収率41％）得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（アセトン−d6）δ8.05（1H,S,ビニル）,7.85（1H,
d,J＝2.1Hz）,7.70（1H,d,J＝2.1Hz）,7.30（5H,m）,4.
6（2H,S）． 5.7. （E,E）−２−［［２−［［１−シアノ−２−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）エテニル］カルボニル
アミノ］エチル］アミノカルボニル−３−（3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）アクリロニトリルの合成 （E,E）−２−［［２−［［１−シアノ−２−（3,4−
ジヒドロキシフェニル）エテニル］カルボニルアミノ］
エチル］アミノカルボニル−３−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）アクリロニトリル（化合物７）の好ましい合
成方法は以下の通りである。20mlのエタノール中の0.7g
の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドと0.5gのＮ−
（シアノメチルカルボニルアミノ−ｎ−プロピル）シア
ノアストアミドと４滴のピペリジンとの混合物を４時間
還流させた。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、蒸発さ
せ、エタノール−ジクロロメタンですりつぶすと、277
℃の融点を有する黄色固体が0.34g（収率32％）で得ら
れた。
5.8. （E,E）−２−［［４−［［１−シアノ−２−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）エテニル］カルボニル
アミノ］−ｎ−ブチル］アミノカルボニル］−３−（3,
4−ジヒドロキシフェニル）アクリロニトリルの合成 （E,E）−２−［４−［［１−シアノ−２−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）エテニル］カルボニルアミノ］−
ｎ−ブチル］アミノカルボニル］−３−（3,4−ジヒド
ロキシフェニル）アクリロニトリル（化合物８）の好ま
しい合成方法は以下の通りである。この化合物は前述の
化合物合成手順（前出の5.7の項）に従って調製した。
この手順によって283℃の融点を有する黄色固体（収率8
6％）が得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（アセトン−d6））δ8.25（1H,S,ビニル）,7.23（2
H,5,H2,6）． 5.9. （E,E）−［２−［２−シアノ−２−（3,4−ジヒ
ドロキシフェニルカルボニル）エテニル］スルホニル］
−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）アクリロニトリ
ルの合成 （E,E）−［２−［２−シアノ−２−（3,4−ジヒドロ
キシフェニルカルボニル）エテニル］スルホニル］−３
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）アクリロニトリル
（化合物９）の好ましい合成方法は以下の通りである。
30mlのエタノール中の0.3gのＮ−（２−シアノメチルカ
ルボニルアミノエチル）シアノアセトアミドと0.55gの
3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドと30mgのβ−アラ
ニンの混合物を６時間還流させ、精製した。酢酸エチル
を蒸発させ、アセトン−ベンゼンですりつぶすと、融点
264℃を有する黄色固体が0.45g（収率58％）得られた
（手が染まる）。
生成物は以下の分析データを示した。
MS m/e 312（28％）,265（24）,211（100％）,185（15
％）,161（44％）,160（Ｍ−（化合物構造）,80％）,15
7（35）,129（22）,114（43）m/e;NMR（アセトン−d6）
δ8.15（2H,s,ビニル）,7.77（2H,d,J＝2.3Hz,H2）,7.5
9（2H,dd,J＝8.4,2.3Hz,H6）,7.07（2H,d,J＝8.4Hz,H
5）． 5.10. （Ｅ）−３−（インドル−５−イル）−２−
（3,4−ジヒドロキシフェニルカルボニル）アクリロニ
トリルの合成 （Ｅ）−３−（インドル−５−イル）−２−（3,4−
ジヒドロキシフェニルカルボニル）アクリロニトリル
（化合物10）の好ましい合成方法は以下の通りである。
130mgの５−ホルミルインドールと180mgのシアノメチル
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）ケトン（Gazit et a
l.,1991,J.Med.Chem.34:1896−1907に記載の手順で調
製）と30mgのβ−アラニンとの混合物を３時間還流させ
た。次いで水を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出する
と、ある程度のアルデヒドを含有する油状固体が得られ
た。クロマトグラフィー処理すると、185℃融点を有す
る純粋な橙色固体が86mg（収率28％）得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
MS m/e 304（Ｍ＋,8％）,177（29）,137（C6H3（OH）2C
O+,100）,117（12）,116（インドール＋,15）,109（9
3）;NMR（アセトン−d6）δ8.40（1H,d,J＝1.6Hz,H4）,
8.18（1H,S,ビニル）,8.03（1H,dd,J＝8.6,1.6Hz,H6）,
7.63（1H,d,J＝8.6Hz,H5）,7.54−7.40（3H,m,H3＋H2,
6）,7.0（1H,d,J＝8.6Hz,HS）,6.69（1H,d,J＝3.2Hz,H
2）． 5.11. （Ｅ）−２−［３−フェニル−ｎ−プロピルア
ミノチオカルボニル］−３−（3,5−ジイソプロピル−
４−ヒドロキシフェニル）アクリロニトリルの合成 （Ｅ）−２−［３−フェニル−ｎ−プロピルアミノチ
オカルボニル］−３−（3,5−ジイソプロピル−４−ヒ
ドロキシフェニル）アクリロニトリル（化合物11）の好
ましい合成方法は以下の通りである。
1. 6.2gのＮ−フェニルプロピルシアノアセトアミド
（Gazit et al.,1991,J.Med.Chem.34（６）:1896−1907
に記載の手順で調製）と15gのLawsson試薬の60mlのトル
エン中の混合物を３時間還流させた。クロマトグラフィ
ー処理すると、1.5g（収率22％）のＮ−フェニルプロピ
ルシアノチオアセトアミドが赤色固体として得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（CDCl3）δ7.3（5H,m）,3.81（2H,S）,3.71（2H,q,
J＝7.0Hz）,2.74（2H,t,J＝7.0Hz）,2.05（2H,quintet,
J＝7.0Hz）． 2. 60mlのトリフルオロ酢酸（TFA）中の18gの2,6−ジ
イソプロピルフェノールと1.8gのヘキサメチレントリア
ミン（HMTA）との混合物を3.5時間還流させた。精製
し、クロマトグラフィー処理し、ヘキサンですりつぶす
と、103℃の融点を有する白色固体状の3,8−ジイソプロ
ピル−６−ヒドロキシベンズアルデヒドが5.3g（収率26
％）得られた。生成物の分析により以下のデータが得ら
れた。
NMR（CDCl3）δ9.87（1H,S,CHO）,7.63（2H,S）,3.19
（2H,septet,J＝7.7Hz）,1.30（12H,d,J＝7.7Hz）． 3. 0.6gの段階１の化合物（Ｎ−フェニルプロピルシア
ノチオアセトアミド）と0.6gの段階２の化合物と40mgの
β−アラニンとを40mlのエタノール中で４時間還流させ
た。蒸発させ、クロマトグラフィー処理すると、0.6g
（収率50％）の化合物11が粘稠油状物として得られた。
NMR（CDCl3）δ8.76（1H,S,ビニル）,7.78（2H,S,H2,
6）,7.25（5H,m）,5.60（1H,S,OH）,3.90（2H,q,J＝7.0
Hz）,3.17（2H,septet,J＝7.0Hz）,2.76（2H,t,J＝7.0H
z）,2.11（2H,quintet,J＝7.0Hz）,1.29（12H,d,J＝7.0
Hz）;MS m/e 407（Ｍ＋1,55）,406（Ｍ＋,70）,373（Ｍ
−CH3−H2O,100）,363（Ｍ−イソプロピル,72）,272
（Ｍ−NH（CH2）3Ph,20）,259（58）,230（28）,91（2
8）． 5.12. （Ｅ）−２−［１−シアノ−２−（５−ブロモ
−3,4−ジヒドロキシフェニル）エテニルスルホニル］
−３−（３−ブロモ−4,5−ジヒドロキシフェニル）ア
クリロニトリルの合成 （Ｅ）−２−［１−シアノ−２−（５−ブロモ−3,4
−ジヒドロキシフェニル）エテニルスルホニル］−３−
（３−ブロモ−4,5−ジヒドロキシフェニル）アクリロ
ニトリル（化合物12）の好ましい合成方法は以下の通り
である。230mgの５−ブロモ−3,4−ジヒドロキシベンズ
アルデヒドと76mgのジアセトニトリルスルホンと10mgの
β−アラニンとを含有する10mlのエタノールを５時間還
流させた。冷却し濾過すると、300℃を上回る融点を有
する橙色固体が220mg（収率76％）得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（アセトン−d6）δ8.18（2H,S,ビニル）,7.90（2H,
d,J＝1.6Hz）,7.78（2H,d,J＝1.6Hz）． 5.13. ２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］6,7−ジ
メチルキノキサリンの合成 ２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−6,7−ジメ
チルキノキサリン（化合物13）の好ましい合成方法は以
下の通りである。
1. 30mlのエタノール中の2gの4,5−ジメチル−1,2−ジ
アミノベンゼンと1.5gのグリオキサル酸水和物との混合
物を２時間還流させた。冷却し濾過すると、263℃の融
点を有する白色固体が1.2g（収率46％）得られた。生成
物は以下の分析データを示した。
NMR（DMSOd6）δ60:4混合物 主要8.07（1H,S）,7.55（1H,S）,7.06（1H,S）,2.30（6
H,S） マイナー8.02（1H,S）,7.42（1H,S）,7.28（1H,S）,2.2
8（6H,S）． 2. 1.1gの段階１の生成物（6,7−ジメチルキノキサロ
ン）と1mlのオキシ塩化リン（POCl3）と1mlのジメチル
アニリンとを20mlのトルエン中で２時間還流させた。精
製し（NH3,ジクロロメタン）、クロマトグラフィー処理
すると、86℃の融点を有する白色固体（２−クロロ−6,
7−ジメチルキノキサリン）が0.4g（収率33％）得られ
た。生成物は以下の分析データを示した。
NMR（CDCl3）δ8.68（1H,S,H2）,7.85（1H,S）,7.76（1
H,S）,2.50（6H,S）． 3. 10mlのエタノール中の210mgの段階２の生成物（２
−クロロ−6,7−ジメチルキノキサリン）と0.8gのｐ−
ヨードアニリンとの混合物を100℃で４時間加熱した。
クロマトグラフィー処理すると、228℃の融点を有する
淡緑色の固体が245mg（収率60％）得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（CDCl3）δ8.32（1H,S）,7.67（1H,S）,7.64（1H,
S）,7.68,7.56（4H,Abq,JAB＝9.0Hz）． 5.14. ２−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−6,7−ジ
メチル−キノキサリンの合成 ２−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−6,7−ジメチル
−キノキサリン（化合物14）の好ましい合成方法は以下
の通りである。1.4gの4,5−ジメチル−1,2−フェニレン
ジアミンと1.9gのα−クロロ−3,4−ジヒドロキシアセ
トフェノンとを15mlのジメチルスルホキシド中で100℃
で1.5時間加熱した。80mlのH2Oを添加し、懸濁物を室温
で一夜静置し、濾過すると2.5g（収率67％）の褐色固体
が得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（アセトン−d6）δ9.28（1H,S,H2）,8.40（Br,S,O
H）,7.89（1H,d,J＝2.2Hz,H2′）,7.82（2H,S,H55.8）,
7.72（1H,dd,J＝8.3,2.2Hz,H6′）,7.02（1H,d,J＝8.3H
z,H5′）,2.52（6H,S,CH3）;DMSO−d69.30（1H,S,H2）,
7.81（2H,S,H5,8）,7.75（1H,d,J＝2.2Hz,H2′）,7.62
（1H,dd,J＝8.3,2,2Hz,H6′）,6.90（1H,d,J＝8.3Hz,H
5′）,2.44（6H,S,CH3）． ２−（3,4−ジヒドロキシ）フェニル−6,7−ジメチル
−キノキサリンの第二の合成方法は以下の通りである。
各1g及び1.9gの上記試薬を25mlのエタノール中で２時間
還流させた。冷却し濾過すると278℃の融点を有する濃
黄色固体が0.76g（収率18％）HCl塩として得られた。
5.15. ４−（４−ヨードフェニルアミノ）−6,7−ジメ
トキシナゾリンの合成 この化合物（化合物15）の好ましい合成方法は以下の
通りである。
1. 7gの4,5−ジメトキシ−２−アミノ安息香酸と8mlの
ホルムアミドとの混合物を170℃で２時間加熱した。冷
水を添加し、固体を濾過すると、308℃の融点を有する
淡褐色固体（6,7−ジメトキシキナゾロン）が0.9g（収
率12％）得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（DMSO−d6）δ8.0（1H,S）,7.43（1H,S）,7.12（1
H,S）,3.89（3H,S）,3.85（3H,S）． 2. 0.8gの段階１の化合物と1mlのPOCl3と1mlのジメチ
ルアニリンとを20mlのトルエン中で3.5時間還流させ
た。精製しヘキサンですりつぶすと、188℃の融点を有
する淡灰色固体が0.5g（収率57％）得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（CDCl3）δ8.88（1H,S）,7.41（1H,S）,7.36（1H,
S）,4.09（3H,S）,4.08（3H,S）． 3. 10mlのエタノール中の300mgの４−クロロ−6,7−ジ
メトキシキナゾリンと300mgの３−ヨードアニリンとの
混合物を１時間還流させた。冷却し濾過すると、540mg
（収率93％）の白色固体がHCl塩として得られた。固体
は278℃の融点を有していた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（DMSO−d6）δ8.87（1H,S,H2）,8.27（1H,S）,8.13
（1H,S）,7.8−7.66（2H,m）,7.33（2H,m）,4.02（3H,
S）,4.0（3H,S）． 5.16. ４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−
メチルキナゾリンの合成 ４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−メチル
キナゾリン（化合物16）の好ましい合成方法は以下の通
りである。
1. 8gの５−メチル−２−アミノ安息香酸と15mlのホル
ムアミドとの混合物を170℃で1.5時間加熱した。水を添
加し、固体を濾過すると、268℃の融点を有する褐色−
白色固体（６−メチルキナゾロン）が7.3g（収率83％）
得られた。
2. 40mlのトルエン中の5gの段階１の化合物と5mlのPOC
l3と5mlのジメチルアニリンとの混合物を3.5時間還流さ
せた。精製（NH3,H2O,酢酸エチル）すると、暗色固体が
得られた。クロマトグラフィー処理すると、98℃の融点
を有する白色固体（４−クロロ−６−メチル−キナゾリ
ン）が1.61g（収率29％）得られた。生成物は以下の分
析データを示した。
NMR（CDCl3）δ9.0（1H,S,H2）,8.04（1H,d,J＝2.0Hz
H5）,7.96（1H,d,J＝8.8HzH8）,7.80（1H,dd,J＝8.8,2.
0Hz,H7）,2.62（3H,S）． 3. 10mlのエタノール中の230mgの段階２の化合物と145
mgのｍ−アミノフェノールとの混合物を50分間還流させ
た。冷却し、濾過すると300mg（収率80％）の淡黄色固
体がHCl塩として得られた。生成物は262℃の融点を有し
ていた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（CDCl3）δ8.89（1H,S,H2）,8.72（1H,S,H5）,7.90
（2H,ABq,J＝8.0Hz,H7,8）,7.2（3H,m）,6.75（1H,m）,
2.55（3,H,S）． 5.17. ２−（3,4−ジクロロフェニルアミノ）−6,7−
ジメチルキノキサリンの合成 ２−（3,4−ジクロロフェニルアミノ）−6,7−ジメチ
ルキノキサリン（化合物17）の好ましい合成方法は以下
の通りである。150mgの２−クロロ−6,7−ジメチルキノ
キサリン化合物（5.13の項（段階２）の手順で合成し得
る）と0.7gの3,4−ジクロロアニリンとの混合物を100℃
で3.5時間加熱した。クロマトグラフィー処理すると、2
29℃の融点を有する黄褐色固体が80mg（収率33％）得ら
れた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（CDCl3）δ8.32（1H,S）,8.16（1H,d,J＝2.4Hz,H
2′）,7.71（1H,Br,S）,7.65（1H,Br,S）,7.57（1H,dd,
J＝2.4,9.2Hz,H6′）,7.43（1H,d,J＝9.2Hz,H5′）,2.4
8（3H,S）,2.46（3H,S）． 5.18. ４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−キナ
ゾリンの合成 ４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−キナゾリン
（化合物18）の好ましい合成方法は以下の通りである。
1. 50mlのトルエン中の4.6gのキナゾロンと5mlのPOCl3
と5mlのジメチルアニリンとの混合物を3.5時間還流させ
た。精製（NH3,H2O及び酢酸エチル）すると緑色の油状
物が得られた。クロマトグラフィー処理すると、淡褐色
固体が得られた。160℃（11mmHg）で昇華させると、72
℃の融点を有する白色固体（４−クロロ−キナゾリン）
が1.48g（収率29％）得られた。この生成物は以下の分
析データを示した。
NMR（CDCl3）δ9.05（1H,S）,8.27（1H,m）,8.1−7.9
（2H,m）,7.75（1H,m）． 2. 10mlのエタノール中の0.37gの段階１の化合物と0.2
4gのｍ−ヒドロキシアニリンとの混合物を１時間還流さ
せた。冷却し、濾過すると0.25g（収率41％）の淡黄色
固体がHCl塩として得られた。一夜静置すると固体が淡
緑色に変色した。生成物は268℃の融点を有していた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（DMSO−d3）δ8.99（1H,S）,8.93（2H,S）,8.15−
7.81（3H,m）,7.31−7.12（3H,m）,6.77（1H,d,J＝7.4H
z）． 5.19. ２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−クロロキノ
キサリンの合成 ２−（ｎ−プロピルアミノ）−３−クロロキノキサリ
ン（化合物19）の好ましい合成方法は以下の通りであ
る。0.8gの２−フェニル−3,6,7−トリメチルキノキサ
リンと10mlのジメチルスルホキシドを90℃で40分間加熱
した。精製し、クロマトグラフィー処理すると148℃の
融点を有する白色固体が40mg（収率４％）得られた。生
成物は以下の分析データを示した。
NMR（CDCl3）δ8.03（1H,S）,7.09（1H,S）,7.60（5H,
m）,6.96（1H,S,CHBr2）,2.52（6H,S）． 同じ手順に従って、150℃の融点を有する白色固体が
0.3g（収率47％）得られた。生成物は以下の分析データ
を示した。
NMR（CDCl3）δ11.30（1H,S,CHO）,8.05（1H,S）,7.96
（1H,S）,7.67（2H,m）,7.55（3H,m）,2.55（6H,S）． 5.20. ４−［（４−メチルフェニル）メルカプト］キ
ナゾリンの合成 この化合物（化合物20）の好ましい合成方法は以下の
通りである。20mlのCH3CN中で250mgの４−クロロ−６−
メチル−キナゾリンと180mgのｐ−チオクレゾールと100
mgの水酸化カリウム（KOH）との混合物を調製し、室温
で24時間撹拌する。精製し（H2O、ジクロロメタン）、
ヘキサンですりつぶすと96℃の融点を有する淡青色固体
が40mg（収率10％）得られた。
生成物は以下の分析結果を示した。
NMR（CDCl3）δ8.81（1H,S）,7.96（1H,d,J＝2.0Hz,H
5）,7.85（1H,d,J＝9.0Hz,H8）,7.68（1H,dd,J＝9.0,2.
0Hz,H7）,7.51,7.30（4H,ABq,JAB＝8.2Hz）,2.56（3H,
S）,2.42（3H,S）;MS m/e 266（Ｍ＋,40％）,265（Ｍ−
1,100％）m/e. 5.21. ２−クロロ−４−（３−クロロフェニルアミ
ノ）−6,7−ジメトキシキナゾリンの合成 ２−クロロ−４−（３−クロロフェニルアミノ）−6,
7−ジメトキシキナゾリン（化合物21）の好ましい合成
方法は以下の通りである。
1. 30mlのトルエン中の8gの6.7−ジメトキシ−2,4−キ
ナゾリンジオンと23mlのPOCl3と10mlのジメチルアニリ
ンとの混合物を５時間還流させた。精製し（H2O、NH3、
ジクロロメタン）、ヘキサンですりつぶすと融点156℃
を有する淡緑色固体（2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシ
−キナゾリン）が7g（収率75％）得られた。生成物は以
下の分析結果を与えた。
NMR（CDCl3）δ7.36（1H,S）,7.28（1H,S）,4.07（3H,
S）,4.06（3H,S）． 2. 20mlのエタノール中の2.6gの段階１の化合物と1.3g
のｍ−クロロアニリンとの混合物を１時間還流させた。
混合物を冷却し、濾過すると3.5g（収率90％）の薄桃色
の固体が得られた。
代替的には、遊離塩基を用いる第二の合成方法を使用
した。上記のように調製した3.4gの材料をNH3−H2Oで処
理し、酢酸エチルで抽出した。ベンゼン−ヘキサンから
再結晶化させると、222℃の融点を有する白色固体が2.3
g（収率74％）得られた。
生成物は以下の分析データを示した。
NMR（CDCl3）δ7.74（1H,t,J＝2.2Hz,H2′）,7.63（1H,
m）,7.30（1H,m）,7.16（1H,S）,7.12（1H,m）,6.98（1
H,t,J＝8.0Hz）,4.0（3H,S）,3.97（3H,S）． 5.22. （Ｚ）−１−（２−クロロフェニル）−２−
［2,2−ジシアノエテニル］ヒドラジンの合成 （Ｚ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［2,2−
ジシアノエテニル］ヒドラジン（化合物22）の好ましい
合成方法は以下の通りである。20mlの希塩酸及び20mlの
H2O中の4gのｍ−クロロ−アニリンに2.4gの亜硝酸ナト
リウム（NaNO2）を添加し、次いで約0.5時間氷冷した。
次に混合物を、100mlのエタノール中の2.2gのマロノニ
トリルと10gの酢酸カリウムの溶液に添加した。0.5時間
冷却し、1.5時間室温に維持した後、固体を濾過し、水
洗し、乾燥すると、2.4g（収率37％）の黄色固体が得ら
れた。
生成物は以下の分析データを示した。
mp−170℃;NMR（CDCl3）δ7.4−7.2,m. 5.23. ２−フェニル−1,4−ジアザ−アントラセンの合
成 ２−フェニル−1,4−ジアザ−アントラセン（化合物2
3）の好ましい合成方法は以下の通りである。0.47gの2,
3−ジアミノナフタレン及び0.47gのフェニルグリオキサ
ル水和物を含む20mlのエタノールを1.5時間還流させ
た。冷却及び濾過して、融点が163℃の、0.5g（65％）
の淡褐色固体を得た。
生成物は以下の分析値を示した。
NMR（CDCl3）：δ9.38（1H,1.c.,H2）,8.71,8,67,（2H,
2d,H5,10）,8.25,8.10（4H,AA′BB′m,H6−９）,7.58
（5H,m,Ph）;MS m/e 256（Ｍ＋,100％）,229（Ｍ−CN,1
2％）,126（71％）m/e. 5.24. Ｎ−（2,5−ジヒドロキシベンジル）−４−メト
キシカルボニルアニリンの合成 Ｎ−（2,5−ジヒドロキシベンジル）−４−メトキシ
カルボニルアニリン（化合物24）の好ましい合成方法は
以下の通りである。0.7gの2,5−ジヒドロキシベンズア
ルデヒド及び0.75gの３−アミノメチルベンゾエートを
含む40mlのメタノールを３時間還流させ、冷却した。そ
の後0.5gのナトリウムシアノボロハイドライド（NaCNBH
4）を加えた。室温で12時間置き、精製（H2O,酢酸エチ
ル）、及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロ
メタン中５％ CH3OHで溶出）の後、0.42g（31％収率）
の淡黄色固体を得た。
生成物は以下の分析値を示した。
mp 175℃;NMR（アセトン−d6）δ7.78,6.68（4H,ABq,JA
B＝8.8Hz）,6.74（1H,d,J＝3.0Hz,H6）,6.72（1H,d,J＝
8.5Hz,H3）,6.55（1H,d,J＝8.5,3.0Hz,H4）,4.34（2H,
s,CH2N）,3.76（3H,s,COOCH3）． 5.25. Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−２
−（Ｎ−３−トリフルオロフェニルアミノカルボニル）
−チオアセタミドの合成 Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−２−（Ｎ
−３−トリフルオロフェニルアミノカルボニル）−チオ
アセタミド（化合物25）は以下の通り合成できる。
680mgのナトリウムエトキシドを０℃の1.6gのＮ−３
−トリフルオロメチルフェニルシアノアセタミドを含む
20mlのテトラヒドロフラン溶液に加えた。この混合物を
０℃で１時間撹拌し、1.7gの２−クロロフェニルイソチ
オシアネートを含む5mlのテトラヒドロフランに滴下し
た。添加の後、混合物を室温に温め、50℃で６時間加熱
した。冷却し、全てのエタノールを除去し、得られた固
体を10mlの水中に再懸濁した。これを15mlの0.3M水酸化
ナトリウム溶液に加え、激しく振盪して50mlのエチルエ
ーテル中で洗浄した。その後水層を1N塩酸でpH1まで酸
性化した。固体を吸引濾過により回収して630mgのＮ−
２−クロロフェニル（−２−シアノ−２−Ｎ−３−トリ
フルオロフェニルアミノカルボニル）−チオアセタミド
を得た。
5.26. （Ｅ）−２−シアノメチルスルホニル−３−
（３−ブロモ−4,5−ジヒドロキシフェニル）アクリロ
ニトリルの合成 （Ｅ）−２−シアノメチルスルホニル−３−（３−ブ
ロモ−4,5−ジヒドロキシフェニル）アクリロニトリル
（化合物26）の好ましい合成法は以下の通りである。50
0mgの５−ブロモ−3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド
及び700mgのスルホニルジアセトニトリルの混合物を含
む6mlのエタノールを２〜３滴のピペリジンとともに４
時間還流させた。ロータバップ（rota vap）中でエタノ
ールを除去し、混合物を酢酸エチル、希釈酸及びブライ
ンで精製した。粗生成物の一部をＣ−18カラム上でHPLC
により精製し、約50mgの（Ｅ）−２−シアノメチルスル
ホニル−３−（３−ブロモ−4,5−ジヒドロキシフェニ
ル）アクリロニトリルを得た。
5.27. （１−ベンジル−２−ヒドロキシフェニル）ピ
ロリド［3,4−ｂ］3,4−ジヒドロ−４−オキソキナゾリ
ンの合成 （１−ベンジル−２−ヒドロキシフェニル）ピロリド
［3,4−ｂ］3,4−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン（化
合物27）の好ましい合成法は以下の通りである。0.01mo
l（1.07g）のベンジルアミンと0.01mol（1.22g）の４−
ヒドロキシベンズアルデヒドを15mlのエタノール中で混
合し水浴上で15分間還流させた。0.01mol（3.44g）の２
−（１′−トシルオキシエチル）−キナゾリン−４−オ
ン及び１滴のピリジンを加え、混合物を６時間還流させ
た。得られた溶液を蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの５
％の水溶液で抽出した。残った結晶を濾別し、水で洗浄
し、イソプロパノールから再結晶させた。217−219℃の
融点を有する3.40gの化合物が得られた（89％収率）。
生成物（C24H21N3O2）は以下の分析値を示した。
生成物の元素分析［％］ 計算値:C:75.18,H:5.52,N:10.96 測定値:C:75.26,H:5.47,N:10.88 5.28. ２−（３−クロロフェニルアミノ）−6,7−ジメ
チルキノキサリンの合成 ２−（３−クロロフェニルアミノ）−6,7−ジメチル
キノキサリン（化合物28）の好ましい合成法は以下の通
りである。200mgの２−クロロ−6,7−ジメチルキノキサ
リン及び700mgのｍ−クロロアニリンを溶媒なしに100℃
で2.5時間加熱した。クロマトグラフィーにより、175℃
の融点を有する100mgの白色固体（34％収率）を得た。
生成物は以下の値を示した。
NMR（CDCl3）：δ8.33（1H,S）,7.97,（1H,m）,7.68（1
H,S）,7.62（1H,S）,7.54（1H,m）,7.27（1H,m）,7.05
（1H,m）,2.45（3H,S）,2.43（3H,S）;MS m/e 285,283
（Ｍ＋,29.81％）,248（Ｍ−Cl,7）． 5.29. （Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロキシベンゾイル）
−３−ジヒドロキシフェニル）アクリロニトリルの合成 （Ｅ）−２−（3,4−ジヒドロキシベンゾイル）−３
−ジヒドロキシフェニル）アクリロニトリル（化合物2
9）の好ましい合成方法は以下の通りである。固体シア
ン化カリウム（KCN）（3g,46mmol）を２−クロロ−
３′,4′−ジヒドロキシアセトフェノン（6g）を含む30
mlのジメチルスルホキシドに加えた。反応混合物を100
℃で2.5時間攪拌した。冷却後、100mlの1N塩酸を加え、
反応混合物を酢酸エチルで抽出した。乾燥させエバポレ
ートさせることにより赤色油状固体を得、これをシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロ
メタン中３％メタノールにより溶出された最初のフラク
ションをエバポレートさせ、ジクロロメタンですりつぶ
した。濾過すると、217℃の融点を有する淡黄色の固体
が1g（18％収率）得られた。
生成物は以下の分析値を示した。
NMR（アセトン−d6）δ7.51（2H,m,H2,6）,6.97（1H,d,
J＝8.0Hz,H5）,4.43（2H,s,CH2CN）。
5.30. ２−（４−ブロモフェニルアミノ）−6,7−キノ
キサリンの合成 ２−（４−ブロモフェニルアミノ）−6,7−キノキサ
リン（化合物30）の好ましい合成法は以下の通りであ
る。200mgの２−クロロ−6,7−ジメチルキノキサリン
（5.13の項、段階２のプロトコルにより合成）及び0.8
のｐ−ブロモアニリンを100℃で3.5時間加熱した。クロ
マトグラフィーの後、235℃の融点を有する、淡黄色固
体を25mg（37％収率）得た。
生成物は以下の分析値を示した。
NMR（CDCl3）：δ8.32（1H,S）,7.68（1H,S）,7.60（1
H,Br,S）,7.68,7.48（4H,ABq,JAB＝8.8Hz）,2.45（3H,
S）,2.43（3H,S）． 6. 実施例:FLK−1/NIH細胞中のFLK−１受容体のキナー
ゼ活性を測定するためのELISAアッセイ ELISAアッセイを行って、FLK−１受容体のキナーゼ活
性、より具体的には、FLK−１受容体に対するタンパク
質チロシンキナーゼ活性の阻害または活性化を測定し
た。
6.1. 材料及び方法 材料：以下の試薬及び物品を使用した。
a. Corning 96−ウェルELISAプレート（Corningカタロ
グ番号25805−96） b. Cappelヤギ抗ウサギIgG（カタログ番号55641） c. PBS（Gibco、カタログ番号450−1300EB） d. TBSWバッファー（50mMトリス（pH7.2）m150mM NaCl
及び0.1％Tween−20） e. エタノールアミンストック（10％エタノールアミン
（pH7.0）、４℃で保存） f. HNTGバッファー（20mM HEPESバッファー（pH7.5）,
150mM NaCl,0.2％Triton X−100及び10％グリセリン） g. EDTA（0.5M（pH7.0）、100Xストックとして） h. オルトバナジン酸ナトリウム（0.5M、100Xストック
として） i. ピロリン酸ナトリウム（0.2M、100Xストックとし
て） j. NUNC 96ウェルＶ底ポリプロピレンプレート（Appli
ed Scientific、カタログ番号AS−72092） k. NIH3T3C7＃３細胞（FLK−１感染細胞） l. 1X高グルコースＬグルタミンを含むDMEM（カタログ
番号11965−050） m. FBS,Gibco（カタログ番号16000−028） n. Ｌ−グルタミン、Gibco（カタログ番号25030−01
6） o. VEGF,PeproTech,Inc.（カタログ番号100−20）（Mi
lli−Q dH2O中に１μg/100μｌストックとして保持し−
20℃で保存） p. アフィニティ精製抗−flk−１抗血清、Enzymology
Lab,Sugen,Inc. q. ホスホチロシンに特異的なUB40モノクローナル抗
体、Enzymology Lab,Sugen,Inc. r. EIAグレードヤギ抗マウスIgG−POD（BioRad、カタ
ログ番号172−1011） s. 2,2−アジド−ビス（３−エチルベンズ−チアゾリ
ン−６−スルホン酸（ABTS）溶液（100mM クエン酸（無
水）,250mM Na2HPO4（pH4.0）,0.5mg/ml ABTS（Sigmaカ
タログ番号Ａ−1888））、溶液は使用まで４℃で暗所で
保存する。
t. H2O2（30％溶液）（Fisherカタログ番号H325） u. ABTS/H2O2（15ml ABTS溶液、２μl H2O2）、使用の
５分前に製造し室温に置く。
v. H2O中の0.2M HClストック w. ジメチルスルホキシド（100％）（Sigmaカタログ番
号Ｄ−8418） y. トリプシン−EDTA（Gibco BRLカタログ番号25200−
049） プロトコル:ELISAアッセイを行うのに以下のプロトコル
を使用した。
1. Corning 96−ウェルELISAプレートを、ウェルあた
り1.0μｇのCappel抗ウサギIgG抗体を含む0.1M Na2CO3
pH9.6で被覆する。最終容量をウェルあたり150μｌとす
る。プレートを終夜４℃で被覆する。プレートは４℃で
保存すると２週間まで維持できる。
2. 150mm組織培養皿中で37℃、５％ CO2中で、30mlの
増殖培地（DMEM,2.0mM L−グルタミン,10％ FBS）中で
コンフレントまで細胞を増殖させる。
3. トリプシン処理により細胞を回収し、200μｌの増
殖培地中に25,000細胞／ウェルでCorning25850ポリスチ
レン96−ウェル丸底細胞プレートに播種する。
4. 37℃、５％ CO2において少なくとも１日細胞を増殖
させる。
5. Ｄ−PBS 1Xで細胞を洗浄する。
6. ウェルあたり200μｌの飢餓培地（DMEM,2.0mM L−
グルタミン,0.1％ FBS）を加える。37℃、５％ CO2で終
夜インキュベートする。
7. 飢餓培地を使用して、ポリプロピレン96ウェルプレ
ート中で化合物／抽出物1:20に希釈する。対照ウェルで
使用するためにジメチルスホキシドを1:20に希釈する。
8. 96ウェル細胞培養プレートから飢餓培地を除去し、
各ウェルに162μｌの新鮮飢餓培地を加える。
9. 18μｌの1:20希釈の化合物／抽出物希釈液（段階７
からのもの）を各ウェルに加え、対照のウェル（＋／−
VEGF）に1:20ジメチルスルホキシド希釈物を加え、細胞
刺激の後に1:200の最終希釈度とする。最終的にジメチ
ルスルホキシドは0.5％である。プレートを37℃、５％
CO2で２時間インキュベートする。
10. プレートを逆さにして液体を除去することにより
非結合抗体をELISAプレートから除去する。TBSW＋0.5％
エタノールアミン,pH7.0により３回洗浄する。プレート
をペーパータオルで軽く押さえて余分な液体及び泡を除
去する。
11. ウェルあたり150μｌのTBSW＋0.5％エタノールア
ミン、pH7.0によりプレートをブロックする。マイクロ
タイタープレートシェーカー上で振盪しながらプレート
を30分間インキュベートする。
12. 段階10で記載したようにしてプレートを３回洗浄
する。
13. ウェルあたり0.5μｇのアフィニティ精製抗flk−
１ポリクローナルウサギ抗血清を加える。TBSW＋0.5％
エタノールアミン、pH7.0により最終容量を150μl/ウェ
ルとする。振盪しながらプレートを30分間インキュベー
トする。
14. 180μｌの飢餓培地を細胞に加え、20μl/ウェルの
10.0mMオルトバナジン酸ナトリウム及び500ng/ml VEGF
で（ウェルあたり1.0mMオルトバナジン酸ナトリウム及
び50ng/ml VEGFの最終濃度となる）、37℃、５％ CO2に
おいて８分間細胞を刺激する。陰性対照ウェルには飢餓
培地だけを与える。
15. ８分後、細胞から培地を除去し、200μl/ウェルの
PBSで１回洗浄する。
16. 室温で振盪しながら５分間150μl/ウェルのHNTG中
で細胞を溶解する。HNTG配合物はオルトバナジン酸ナト
リウム、ピロリン酸ナトリウム及びEDTAを含む。
17. ELISAプレートを段階10に記載したようにして３回
洗浄する。
18. 細胞溶解物を細胞プレートからELISAプレートに移
し、２時間振盪しながらインキュベートする。細胞溶解
物は、ウェルをこするようにピペットで吸い上げて移
す。
19. プレートを段階10に記載したようにして３回洗浄
する。
20. TBSW＋0.5％エタノールアミンに含まれるウェルあ
たり0.02μｇのUB40とともにELISAプレートをインキュ
ベートする。最終容量を150μl/ウェルとする。振盪し
ながら20分間インキュベートする。
21. プレートを段階10に記載したようにして３回洗浄
する。
22. TBSW＋0.5％エタノールアミン、pH7.0中に1:10,00
0に希釈されたEIAグレードヤギ抗マウスIgG結合ホース
ラディッシュペルオキシダーゼとともにELISAプレート
をインキュベートする。最終容量を150μl/ウェルとす
る。振盪しながら30分間インキュベートする。
23. プレートを段階10に記載したようにして３回洗浄
する。
24. 100μｌのABTS/H2O2溶液をウェルに加える。振盪
しながら10分間インキュベートする。
25. 最終的に0.1M HClとなるように100μｌの0.2M HCl
を加え呈色反応を停止する。室温で１分間振盪する。ゆ
っくりとした空気流により泡を除去し、ELISAプレート
リーダーにより410nmにおいてELISAプレートを読み取
る。
6.2 実験結果 試験した本発明の化合物について得た結果を表２に示
す。
7. 実施例:In Vivo試験における化合物の効果 本発明の化合物の１つであるレフルノミド（化合物4
0）の、皮下（SC）異種移植片として樹立された卵巣、
メラノーマ、前立腺、肺、乳房の腫瘍細胞株を阻害する
能力を調べた。これらの研究は12〜20mg/kg/日の範囲の
投与量を使用して行った。
7.1. 材料及び方法 腫瘍細胞を、示した系統のマウスに皮下移植した。特
に明記しない限り（例えばA375メラノーマ細胞株につい
てのSCIDマウスの処置は第９日に開始した）、処置は移
植後第１日に開始した。各試験群は８〜10匹のマウスか
らなる。
具体的説明 動物 雌性無胸腺マウス（BALB/c,nu/nu）、BALB/cマウス、
Wistarラット及びFisher344ラットはSimonsen Laborato
ries（Gilroy,CA）から入手した。雌性A/IマウスはJack
son Laboratory（Bar Harbor,ME）から入手した。DAラ
ットはB ＆ K Universal,Inc.（Fremont,CA）から入手
した。無胸腺R/Nuラット、DBA/2Nマウス、及びBALB/cマ
ウスはHarlan Sprague Dawley（Indianapolis,IN）から
入手した。雌性C57BL/6マウスはTaconic（Germantown,N
Y）から入手した。全ての動物はAlpha−dri床を入れたM
icro−isolatorケージ中で、クリーンルーム条件下で飼
育した。滅菌齧歯動物用食餌と水を自由摂取させた。
全ての手順はNIH Guide for the Care and Use Of La
boratory Animalsに従って行った。
皮下異種移植片モデル 細胞株は、記載した（６の項を参照）ような適当に培
地中で増殖させた。細胞を0.05％トリプシン−EDTAによ
りコンフレントあるいはほぼコンフレントで回収し、45
0x gで10分間遠心してペレット化した。ペレットを滅菌
PBSまたは培地（FBSを含まない）中に図の凡例に示した
適当な濃度で再懸濁し、細胞をマウスの後横腹に移植し
た。腫瘍の増殖はベニエノギスを使用して３〜６週間に
わたって測定し、腫瘍の体積は特に明記しない限り、長
さ×幅×高さの積として計算した。Ｐ値はスチューデン
トｔ−検定を使用して計算した。50〜100μｌの賦形剤
（ジメチルスルホキシド、PBTE、PBTE6C:D5WあるいはPB
TE:D5W）中のsu101を図の凡例に示した濃度でIP注射に
より投与した。
脳内異種移植片モデル マウスICモデルについては、ラットC6グリオーマ細胞
を回収し、2.5x107細胞/mlの濃度で滅菌PBS中に懸濁
し、氷上に置いた。細胞をBALB/c、nu/nuマウス中に以
下のようにして移植した。必要であればマウスの前頭頭
頂頭皮の毛を動物用バリカンで剃り、70％のエタノール
で拭った。動物をイソフルオランで麻酔し、針を頭蓋骨
を通して脳の左大脳半球に挿入した。3mmだけ貫入す
る、スリーブに装着した30ゲージ（ga）1/2インチ針を
用いてHamilton気密シリンジから細胞を投与した。細胞
懸濁物の４μｌを正確に投与するためにリピーターディ
スペンサーを使用した。動物の健康状態について毎日モ
ニターし、約40％の体重減少及び／または神経症状を示
したときに屠殺した。
ラットICモデルについては、ラット（Wiastar,Spragu
e Dawley,Fisher 344または無胸腺R/Nu;約200g）を100m
g/kgのKetaset（ケタミン塩酸塩;Aveco,Fort Dodge,Iow
a）及び5mg/kgのRompun（キシラジン、２％溶液;Bayer,
ドイツ）をIP注射することにより麻酔した。麻酔の開始
後、頭皮を剃り、動物を定位固定装置（Stoelting,Wood
Dale,IL）で固定した。切開部位の皮膚は70％エタノー
ルと10％ポイドン−ヨウ素で交互に３回拭うことにより
清浄にした。滅菌外科用メスを用いて頭皮に1.0〜1.5cm
の正中切開を行った。皮膚をわずかにめくり、側方へ引
っ張って頭蓋骨表面の縫合線を露出させた。歯科用ドリ
ル（Stopiting,Wood Dale,IL）を使用して、ブレグマの
約1mm前、2mm側方に頭蓋骨に小さな（１〜2mmの直径）
のバーホールを形成した。細胞懸濁物を23または25gの
標準斜端針を装着した50μｌのHamiltonシリンジに吸い
込んだ。シリンジをクモ膜のレベルでバーホールに固定
し、針の先端が脳構造の3mmの深さに達するまで沈め、
細胞懸濁物をゆっくりと注入した。細胞を注入した後、
１〜２分間、針をバーホールに残し、細胞が完全に到達
するようにした。頭蓋骨を清浄にし、２〜３針で皮膚を
縫合した。手術及び麻酔からの回復について動物を観察
した。実験を通じて、脳内腫瘍の発達に関連する症状の
発生について毎日少なくとも２回観察した。進行した症
状（もたれかかり、バランスの喪失、脱水、食欲喪失、
共調運動喪失、グルーミング活動の停止、及び／または
有意は体重減少）を示した動物に苦痛を与えずに屠殺
し、対象の臓器及び組織を切除した。
腹膜内モデル 細胞株を適当な培地中で増殖させた。細胞を回収し、
滅菌PBSまたはFBSを含まない培地中で洗浄し、適当な濃
度で再懸濁し、適当な系統のマウスの腹腔内に注射し
た。腹水形成の発生についてマウスを毎日観察した。そ
れぞれの動物を、40％体重が増加したとき、またはIP腫
瘍の負荷が動物に過度のストレスや痛みを与え始めたと
きに屠殺した。
免疫組織化学 ヒト、ラットまたはマウス腫瘍細胞から得た、未処理
異種移植片腫瘍のアセトン固定した５μｍ凍結組織切片
を、高度に特異的な受容体抗体を使用して免疫組織化学
により分析した。簡単にいうと、第１抗体を適用する前
に非特異的結合部位を10％正常ヤギ血清でブロックし
た。適当な抗体濃度を使用して所望の感度及び特異性を
得た（ウサギ抗ヒトPDGF−Ｂ受容体1:400、及びアフィ
ニティ精製ウサギ抗マウスFLK−1 5.5μg/ml）。対象の
タンパク質を含むことが既知の組織切片を陽性対照とし
た。第１抗体と同じタンパク質濃度及びイソタイプの正
常ウサギIgG及びマウス抗ニワトリIgGの適当な陰性対照
を使用した。検出法は３段階間接法であり、ビオチン標
識第２抗体に結合した第１抗体（ヤギ抗ウサギIgG 1:50
0）、及びその後にストレプトアビジン結合ホースラデ
ィッシュペルオキシダーゼを使用した。ジアミノベンジ
ジン/0.03％過酸化水素（1:200）（0.05％）を色原体／
基質として使用した。組織切片をヘマトキシリンで対比
染色し、エタノールのグレードを上げることにより脱水
し、キシレン置換で透明にし、顕微鏡観察のためにPerm
ountでカバーグラスをかけた。“＋”から“＋＋＋”ま
での段階付け法を使用して、発現の全体的強度を特定し
た。１つのプラス（“＋”）は低い強度を表す。２つの
プラス（“＋＋”）は中程度の強度を示し、２つのプラ
ス（“＋＋＋”）は高い強度を示す。下記表４におい
て、“T"は腫瘍細胞特異的染色反応を示すために使用し
た。下記表４において、“V"は血管内皮細胞特異的染色
反応を示すために使用した。“＊”は、示した細胞株か
らサイトスピン（cytospins）を使用して分析を行った
ことを示す。“NS"は「非有意」を示し、“NT"は「試験
していない」ことを示す。
7.2. 実験結果 ヒトまたはマウス腫瘍細胞株から誘導された異種移植
片腫瘍からのアセトン固定凍結切片を、上記したように
高度に特異的な受容体抗体を使用してどの腫瘍細胞株が
FLK−１受容体を発現するかを調べて、免疫組織化学（I
HC）により分析した。具体的には、抗体は米国特許出願
08/193,829号に記載された方法に従って得た。IHC分析
の結果を表４に示す。
そして上記のin vivo実験を、FLK−１を発現する腫瘍
細胞株を使用して行った。上記のin vivo実験で得た結
果を表４に示す。
これらの試験により、化合物40により処置された免疫
適格動物において腫瘍増殖が有意に阻害されたことが示
されている。具体的には、上記の通り、化合物40は、ヒ
ト卵巣（PA−１）、ヒトメラノーマ（A375）、ヒト前立
腺（PC−３）、及びヒト肺（Calu−６）の増殖を有効に
阻害した。
この試験を繰り返して化合物23を含むその他の化合物
を研究した。化合物23は、20mg/kg/日で41％阻害を示し
た。より具体的には、観察された結果を表５に示す。
試験した化合物のいくつかにおいて阻害が見かけ上な
かったことは、必ずしも活性（血管形成及び／または脈
管形成の阻害）がないことを示すものではなく、例えば
試験した化合物のin vivoにおける半減期、あるいは実
験で投与した量により説明され得る。
本発明は、本発明の一つの形態を説明することを意図
した例示の態様によりその範囲を限定されるものではな
く、機能的に等価であるクローン、DNAまたはアミノ酸
配列はすべて本発明の範囲内にあるものである。実際
に、本明細書に記載したものに加えて、本発明の多くの
改変がこれまでの記載及び添付の図面から当業者に明ら
かとなるであろう。そのような改変は添付の請求の範囲
内にあることを意図するものである。
本明細書中で引用した文献は引用によりその全体を本
明細書の一部とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガジット，アビブ イスラエル国 96190 エルサレム，ノ フ ハリム 14番地 (72)発明者 レヴィツキー，アレクサンダー アメリカ合衆国 02854 マサチューセ ッツ州 パトミック，フォール ブリッ ジ レーン 9617番地 (72)発明者 アップ，ハラルド アメリカ合衆国 94010 カリフォルニ ア州 ヒルズボロー，メルローズ コー ト 30番地 (72)発明者 タン，チョウ，ペン アメリカ合衆国 94556 カリフォルニ ア州 モラガ，カミノ リカルド 827 番地 (72)発明者 マックマーン，ジェラルド エム. アメリカ合衆国 94109 カリフォルニ ア州 サンフランシスコ，グリーンウィ ック ストリート 1414番地 (56)参考文献 国際公開91／16892（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： の５−メチルイソオキサゾール−４カルボン酸−（４−
    トリフルオロメチル）−アニリドまたはその薬学的に許
    容しうる塩を含む、卵巣癌を治療するための組成物。
  2. 【請求項２】次式： の５−メチルイソオキサゾール−４カルボン酸−（４−
    トリフルオロメチル）−アニリドまたはその薬学的に許
    容しうる塩を含む、神経膠腫を治療するための組成物。
  3. 【請求項３】次式： の５−メチルイソオキサゾール−４カルボン酸−（４−
    トリフルオロメチル）−アニリドまたはその薬学的に許
    容しうる塩を含む、前立腺癌を治療するための組成物。
  4. 【請求項４】次式： の５−メチルイソオキサゾール−４カルボン酸−（４−
    トリフルオロメチル）−アニリドまたはその薬学的に許
    容しうる塩を含む、肺癌を治療するための組成物。
  5. 【請求項５】次式： の５−メチルイソオキサゾール−４カルボン酸−（４−
    トリフルオロメチル）−アニリドまたはその薬学的に許
    容しうる塩を含む、結腸癌を治療するための組成物。
  6. 【請求項６】次式： の５−メチルイソオキサゾール−４カルボン酸−（４−
    トリフルオロメチル）−アニリドまたはその薬学的に許
    容しうる塩を、卵巣癌を治療するための医薬組成物を製
    造するために使用する方法。
  7. 【請求項７】次式： の５−メチルイソオキサゾール−４カルボン酸−（４−
    トリフルオロメチル）−アニリドまたはその薬学的に許
    容しうる塩を、神経膠腫を治療するための医薬組成物を
    製造するために使用する方法。
  8. 【請求項８】次式： の５−メチルイソオキサゾール−４カルボン酸−（４−
    トリフルオロメチル）−アニリドまたはその薬学的に許
    容しうる塩を、前立腺癌を治療するための医薬組成物を
    製造するために使用する方法。
  9. 【請求項９】次式： の５−メチルイソオキサゾール−４カルボン酸−（４−
    トリフルオロメチル）−アニリドまたはその薬学的に許
    容しうる塩を、肺癌を治療するための医薬組成物を製造
    するために使用する方法。
  10. 【請求項１０】次式： の５−メチルイソオキサゾール−４カルボン酸−（４−
    トリフルオロメチル）−アニリドまたはその薬学的に許
    容しうる塩を、結腸癌を治療するための医薬組成物を製
    造するために使用する方法。
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Families Citing this family (267)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5367057A (en) * 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US6872699B2 (en) * 1992-11-13 2005-03-29 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften, E.V. Truncated Flk-1 receptor protein, methods of use and a recombinant vector containing a nucleotide encoding the truncated Flk-1 protein
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6811779B2 (en) * 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US5861499A (en) 1994-02-10 1999-01-19 Imclone Systems Incorporated Nucleic acid molecules encoding the variable or hypervariable region of a monoclonal antibody that binds to an extracellular domain
US20030108545A1 (en) * 1994-02-10 2003-06-12 Patricia Rockwell Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
US6448077B1 (en) 1994-02-10 2002-09-10 Imclone Systems, Inc. Chimeric and humanized monoclonal antibodies specific to VEGF receptors
TW321649B (ja) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US20040265288A1 (en) * 1995-03-08 2004-12-30 Gilman Michael Z. New applications of gene therapy technology
IL117645A (en) * 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
US20060193862A1 (en) * 1995-03-30 2006-08-31 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
AU6112896A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell prolifer ative disorders or cell differentiation disorders
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
ES2202469T5 (es) 1995-09-08 2011-06-06 Genentech, Inc. Proteína relacionada con el vegf.
US6346398B1 (en) * 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
AU2066797A (en) * 1996-03-21 1997-10-10 Sugen, Inc. Assays for kdr/flk-1 receptor tyrosine kinase inhibitors
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6080728A (en) * 1996-07-16 2000-06-27 Mixson; A. James Carrier: DNA complexes containing DNA encoding anti-angiogenic peptides and their use in gene therapy
IL128994A (en) 1996-09-25 2004-12-15 Zeneca Ltd History of quinoline and naphthyridine and their salts, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicines
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL334902A1 (en) * 1997-01-29 2000-03-27 Cornell Res Foundation Inc Repeatable local delivery of adenoviral vector in order to induce angiogenesis
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5854285A (en) * 1997-04-03 1998-12-29 Natpro, Inc. Protein kinase inhibitor
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
SK158099A3 (en) * 1997-05-28 2000-06-12 Rhone Poulenc Rorer Pharma Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE19724185C1 (de) * 1997-06-02 1999-03-11 Schering Ag Bipyridiniumderivate als VEGF-Rezeptor-Blocker
WO1998058053A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Human receptor tyrosine kinase, kdr
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
AU741042B2 (en) * 1997-10-03 2001-11-22 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Styryl sulfone anticancer agents
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
AU2469299A (en) * 1998-01-23 1999-08-09 Cornell Research Foundation Inc. Purified populations of stem cells
CA2321307A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Venkatachala L. Narayanan Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
CO5031249A1 (es) 1998-05-29 2001-04-27 Sugen Inc Pirrol substituido-2-indolinonas inhibidoras de proteinci-nasas
CA2330208A1 (en) 1998-05-29 1999-12-02 Thomas Jefferson University Compositions and methods for use in affecting hematopoietic stem cell populations in mammals
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CN1144786C (zh) 1998-09-29 2004-04-07 美国氰胺公司 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
JP2003517275A (ja) * 1998-11-02 2003-05-27 ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ 哺乳動物ｖｅｇｆレセプター−２に結合し、これを活性化するオルフウイルスｎｚ２由来の血管内皮細胞増殖因子様タンパク質
CA2355976C (en) * 1998-12-22 2012-07-17 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
ATE556713T1 (de) * 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20020064528A1 (en) * 2000-01-28 2002-05-30 Zhenping Zhu Antibodies specific to KDR and uses thereof
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
EE200100603A (et) * 1999-05-14 2003-02-17 Imclone Systems Incorporated Inimese refraktaarsete kasvajate ravi epidermaalse kasvufaktori retseptori antagonistidega
HN2000000051A (es) 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
US6833349B2 (en) * 1999-06-08 2004-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory skin diseases
US7087411B2 (en) * 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
GB9918057D0 (en) * 1999-07-30 1999-10-06 Univ Bristol Therapeutic agents
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US20020142982A1 (en) * 1999-09-02 2002-10-03 Timothy Hla Method for regulating angiogenesis
US7078382B1 (en) * 1999-11-02 2006-07-18 Genentech, Inc. Modulation of eNOS activity and therapeutic uses thereof
MXPA02004402A (es) * 1999-11-03 2005-03-31 Univ Colorado Expresion selectiva de toxina en celulas endoteliales angiogenicas.
MXPA02004366A (es) 1999-11-05 2002-11-07 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores vegf.
US6835370B2 (en) * 1999-11-08 2004-12-28 Rhode Island Hospital Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
US20050123545A1 (en) * 1999-11-08 2005-06-09 Wands Jack R. Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
US6329348B1 (en) 1999-11-08 2001-12-11 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inducing angiogenesis
US20030031670A1 (en) * 1999-11-08 2003-02-13 Jack R. Wands Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU2001233276A1 (en) * 2000-02-03 2001-08-14 Immunomatrix Inc. Method and apparatus for signal transduction pathway profiling
EP1268544A2 (en) * 2000-03-31 2003-01-02 Institut Pasteur Peptides blocking vascular endothelial growth factor (vegf)-mediated angiogenesis, polynucleotides encoding said peptides and methods of use thereof
US6723322B1 (en) 2000-04-03 2004-04-20 New York Blood Center, Inc. Angiogenic Onchocerca volvulus proteins and uses thereof
ES2267748T3 (es) 2000-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
AU4820101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Hsc Res Dev Lp Novel compounds for modulating cell proliferation
ATE321069T1 (de) * 2000-05-12 2006-04-15 Vlaams Interuniv Inst Biotech Verwendung von inhibitoren des plazenta wachstumsfactors für die behandlung einer pathologischen angiogenese, pathologischen arteriogenese, entzündung, tumorbildung und/oder gefässdurchlässigkeit (ödem)
JP2004511430A (ja) * 2000-05-24 2004-04-15 イムクローン　システムズ　インコーポレイティド 二重特異性免疫グロブリン様抗原結合蛋白および製造方法
WO2002011677A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Imclone Systems Incorporated Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists
EP1323099A2 (en) 2000-08-22 2003-07-02 Gary M. Schneider System and method for developing a farm management plan for production agriculture
US20030186920A1 (en) * 2000-10-13 2003-10-02 Sirois Martin G. Antisense oligonucleotide directed toward mammalian vegf receptor genes and uses thereof
FR2815357B1 (fr) * 2000-10-13 2004-12-17 Metabolic Explorer Sa Procede et dispositif d'analyse de l'etat chimique intracellulaire de cellules vivantes par resonance magnetique nucleaire
DZ3494A1 (fr) 2001-01-05 2002-07-11 Pfizer Anticorps anti-recepteur du facteur de croissance i analogue a l'insuline
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
SE0101230L (sv) * 2001-04-06 2002-10-07 Innoventus Project Ab Ny användning av en tyrosinkinasinhibitor
ES2263743T3 (es) * 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
JP2005508298A (ja) * 2001-06-20 2005-03-31 イムクローン システムズ インコーポレイティド アテローム性動脈硬化症及び他の炎症性疾患を処置する方法
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
AU2002350105A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
CA2452058A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Imclone Systems Incorporated Bispecific antibodies that bind to vegf receptors
JP2005515967A (ja) * 2001-07-13 2005-06-02 イムクローン　システムズ　インコーポレイティド 乳癌を治療するためのｖｅｇｆｒ−１抗体
JP2005526482A (ja) * 2001-08-10 2005-09-08 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｖｅｇｆｒ−１を発現する幹細胞の単離および動員
US6734017B2 (en) 2001-09-28 2004-05-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of vascular endothelial growth factor receptor-2 expression
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US7399829B2 (en) * 2002-01-04 2008-07-15 Xencor, Inc. Variants of RANKL protein
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
AU2003209116A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
AU2003215163A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Vanderbilt University Inhibition of vegf receptor signaling reverses tumor resistance to radiotherapy
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
AU2003278807A1 (en) 2002-03-01 2004-08-13 Bracco International B.V. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7985402B2 (en) * 2002-03-01 2011-07-26 Bracco Suisse Sa Targeting vector-phospholipid conjugates
US7211240B2 (en) 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7094410B2 (en) * 2002-03-02 2006-08-22 The Scripps Research Institute DNA vaccine against proliferating endothelial cells and methods of use thereof
AU2003213687A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-22 Imclone Systems Incorporated Human antibodies specific to kdr and uses thereof
EP1490107A4 (en) * 2002-03-21 2005-11-09 Univ Florida MODULATION OF ANGIOGENESIS
MXPA04010282A (es) * 2002-04-18 2005-08-18 Acuity Pharmaceuticals Inc Medios y metodos para la inhibicion especifica de genes en celulas y tejido de cns y/u ojo.
US20040018528A1 (en) * 2002-05-17 2004-01-29 Sugen, Inc. Novel biomarkers of tyrosine kinase inhibitor exposure and activity in mammals
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US7148342B2 (en) * 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
JP4560483B2 (ja) * 2002-10-03 2010-10-13 ターゲジェン インコーポレーティッド 血管静態化物質およびそれらの使用法
CA2407755A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-11 The Hospital For Sick Children Inhibition of vegf secretion
EP1562970A4 (en) * 2002-11-01 2006-04-12 Univ Pennsylvania COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING HIF-1 ALPHA WITH ARNS
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
ES2338545T3 (es) 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Products Inc. Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
EP2251434B1 (en) * 2003-01-16 2014-07-30 The Trustees of The University of Pennsylvania Compositions and methods for siRNA inhibition of ICAM-1
WO2004070004A2 (en) * 2003-01-29 2004-08-19 Merck & Co., Inc. Rat receptor tyrosine kinase, kdr
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US7557129B2 (en) * 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
AU2004233043A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for siRNA inhibition of angiopoietin 1 and 2 and their receptor Tie2
WO2004101483A1 (ja) * 2003-05-14 2004-11-25 Riken 新規３置換ベンゼン誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物
PT1636585E (pt) * 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
CN101966338A (zh) 2003-06-09 2011-02-09 塞缪尔·瓦克萨尔 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法
US20060154884A1 (en) * 2003-06-18 2006-07-13 Arnd Buchwald Use of a vegf receptor gener or gene product
US7399612B2 (en) * 2003-06-30 2008-07-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same
JP4777887B2 (ja) 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
EP1654220A4 (en) * 2003-07-30 2006-10-25 Hospital For Sick Children COMPOUNDS FOR MODULATING CELL PROLIFERATION
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
EP3168304A1 (en) 2003-08-27 2017-05-17 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
SG141459A1 (en) 2003-12-23 2008-04-28 Pfizer Novel quinoline derivatives
EP1735348B1 (en) * 2004-03-19 2012-06-20 Imclone LLC Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
EP1727822A4 (en) * 2004-03-26 2007-05-09 Hsc Res Dev Lp NEW COMPOUNDS FOR MODULATING CELL PROLIFERATION
MX2007000610A (es) 2004-07-16 2007-03-07 Pfizer Prod Inc Tratamiento de combinacion para enfermedades malignas no hematologicas usando un anti-cuerpo de receptor de factor i de crecimiento de tipo anti-insulina.
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CN101102791B (zh) * 2004-11-18 2011-12-14 英克隆有限责任公司 抗血管内皮生长因子受体-1的抗体
US7553496B2 (en) * 2004-12-21 2009-06-30 University Of Kentucky Research Foundation VEGF-A as an inhibitor of angiogenesis and methods of using same
EP1683523A1 (en) * 2005-01-25 2006-07-26 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. 2-Phenylquinoxalines as inhibitors for MPP1
AU2006214658A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating eye injury with local administration of a VEGF inhibitor
TW200640443A (en) * 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
JP5085529B2 (ja) 2005-03-16 2012-11-28 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
BRPI0609151B8 (pt) 2005-03-24 2021-05-25 Life Sciences Res Partners Vzw molécula de ligação ao antígeno capaz de se ligar a plgf, usos da mesma, linhagem celular de hibridoma, composição farmacêutica e polinucleotídeo
PL1861116T3 (pl) 2005-03-25 2016-02-29 Regeneron Pharma Formulacje antagonistów VEGF
WO2006105488A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
MX2007013304A (es) 2005-04-26 2007-12-13 Pfizer Anticuerpos de p-caderina.
US7867490B2 (en) * 2005-06-30 2011-01-11 Vib Vzw Treatment of liver cirrhosis and its complications
WO2007026973A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Juseong College Industry Academy Cooperation Group Recombinant adeno-associated virus containing vegfr truncated cdna and gene therapeutic agent for cancer comprising the same
PT2447283E (pt) 2005-09-07 2015-10-08 Pfizer Anticorpos monoclonais humanos para cinase-1 tipo recetor de activina (alk-1)
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
ES2390499T3 (es) * 2006-06-12 2012-11-13 Opko Pharmaceuticals, Llc Composiciones y métodos para la inhibición de la angiogénesis por sirna
CN101478949A (zh) 2006-06-16 2009-07-08 瑞泽恩制药公司 适合玻璃体内施用的vegf拮抗剂的制剂
US7872118B2 (en) * 2006-09-08 2011-01-18 Opko Ophthalmics, Llc siRNA and methods of manufacture
KR100883430B1 (ko) * 2007-06-13 2009-02-12 한국생명공학연구원 혈관내피성장인자 수용체를 중화하는 인간 단클론항체 및그 용도
US20090123434A1 (en) * 2007-08-22 2009-05-14 Surmodics, Inc. Cellular upregulation of VEGF receptor expression using nanofibrillar articles
CN102065898B (zh) * 2008-04-29 2015-08-26 法奈科斯公司 通过调节血管发生治疗阿茨海默病和相关病症的新治疗手段
DK2352761T3 (en) 2008-10-02 2016-10-03 Vib Vzw INHIBITION OF PLGF TO TREAT PHILADELPHIA CHROMOSOMPOSITIVE LEUKEMIS
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
EP2361306A1 (en) 2008-12-04 2011-08-31 OPKO Ophthalmics, LLC Compositions and methods for selective inhibition of pro-angiogenic vegf isoforms
US20130064834A1 (en) 2008-12-15 2013-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
MX2019008390A (es) * 2009-06-12 2019-09-09 Abivax Compuestos utiles para tratar cancer.
WO2010143169A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Société Splicos Compounds useful for treating aids
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
AU2010273585B2 (en) 2009-07-13 2015-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
CA2773662A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Genentech, Inc. Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer agent
WO2011033006A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
RS55487B1 (sr) 2010-02-12 2017-04-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
WO2011159835A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
KR20130126576A (ko) 2010-07-19 2013-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암요법에 반응할 가능성이 증가된 환자를 확인하는 방법
KR20130055647A (ko) 2010-07-19 2013-05-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암요법에 반응할 가능성이 증가된 환자를 확인하는 방법
US20130177500A1 (en) 2010-07-23 2013-07-11 Trustee Of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
PE20140372A1 (es) 2011-01-28 2014-03-24 Sanofi Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden anticuerpos humanos frente a pcsk9
EP2672963A4 (en) * 2011-02-08 2015-06-24 Childrens Medical Center METHOD FOR THE TREATMENT OF MELANOMA
US10016402B2 (en) 2011-02-08 2018-07-10 Children's Medical Center Corporation Methods for treatment of melanoma
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012122058A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
JP6158813B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-05 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン−９（ＰＣＳＫ９）の阻害剤を投与することによってリポタンパク質（ａ）レベルを低下させる方法
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
MX2014005715A (es) 2011-11-11 2014-05-28 Pfizer N-metil-2-[3-((e)-2-piridin-2-il-vinil)-1h-indazol-6-ilsulfanil]- benzamida para el tratamiento de leucemia mielogenosa cronica.
AU2012321082B2 (en) 2011-12-01 2015-03-12 Oxurion NV Improving trabeculectomy outcome
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9394261B2 (en) 2012-09-14 2016-07-19 National Yang-Ming University Aryl amine substituted pyrimidine and quinazoline and their use as anticancer drugs
TW201427958A (zh) * 2012-09-14 2014-07-16 Univ Nat Yang Ming 芳基胺取代之嘧啶及喹唑啉及其作為抗癌藥物之用途
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
US9827237B2 (en) 2013-07-05 2017-11-28 Abivax Compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
WO2015051304A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in treatment of cancer
MX2016006226A (es) 2013-11-12 2016-09-07 Sanofi Biotechnology Regimenes de dosificacion para uso con inhibidores de pcsk9.
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN106536753B (zh) 2014-04-04 2020-07-21 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用于确定对mek/erk抑制剂的应答性的方法
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
EP3137460B1 (en) 2014-04-30 2019-10-23 Pfizer Inc Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
PL3169353T3 (pl) 2014-07-16 2020-06-01 Sanofi Biotechnology SPOSOBY LECZENIA PACJENTÓW Z HETEROZYGOTYCZNĄ HIPERCHOLESTEROLEMIĄ RODZINNĄ (heFH)
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
MA40354A (fr) 2014-07-18 2017-05-24 Sanofi Sa Procédé permettant de prédire le résultat d'un traitement avec de l'aflibercept d'un patient suspecté de souffrir d'un cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
RU2717829C2 (ru) 2015-04-20 2020-03-26 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Прогнозирование ответа на альвоцидиб с помощью анализа профиля митохондрий
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
ES2739749T3 (es) 2015-05-18 2020-02-03 Tolero Pharmaceuticals Inc Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10772956B2 (en) 2015-08-18 2020-09-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing or eliminating the need for lipoprotein apheresis in patients with hyperlipidemia by administering alirocumab
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
MX2018007361A (es) 2015-12-17 2019-05-16 Biokine Therapeutics Ltd Moléculas pequeñas para inhibir la actividad de quimiocinas, la actividad de una cinasa y/o el crecimiento de células cancerosas.
EP3390378B1 (en) * 2015-12-17 2022-03-30 AlonBio Ltd. Small molecules against cancer
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CN114096524A (zh) 2019-05-15 2022-02-25 阿龙拜欧有限公司 用于治疗癌症、抑制趋化因子活性和/或诱导细胞死亡的小分子
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1135471B (de) * 1960-07-30 1962-08-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Chlorchinoxalinderivaten
JPS55167205A (en) * 1979-06-13 1980-12-26 Kyowa Gas Chem Ind Co Ltd Herbicide containing quinoxaline derivative as effective component
JPS6097964A (ja) * 1983-11-02 1985-05-31 Nissan Chem Ind Ltd Ν−キノキザリルアニリン系化合物，その製造法および農園芸用殺菌，殺虫，殺ダニ剤
US20030125519A1 (en) 1990-08-27 2003-07-03 Peter Besmer Ligand for the c-kit receptor and methods of use thereof
DE69232718T2 (de) 1991-02-22 2003-04-03 American Cyanamid Co Identifizierung eines menschlichen rezeptor-tyrosinkinasegens
US5185438A (en) 1991-04-02 1993-02-09 The Trustees Of Princeton University Nucleic acids encoding hencatoporetic stem cell receptor flk-2
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5861301A (en) 1992-02-20 1999-01-19 American Cayanamid Company Recombinant kinase insert domain containing receptor and gene encoding same
RO119721B1 (ro) 1992-10-28 2005-02-28 Genentech Inc. Antagonişti ai factorului de creştere al celulelor vasculare endoteliale
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5712395A (en) 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5519042A (en) * 1994-01-13 1996-05-21 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5840301A (en) 1994-02-10 1998-11-24 Imclone Systems Incorporated Methods of use of chimerized, humanized, and single chain antibodies specific to VEGF receptors
NZ300808A (en) 1994-12-23 1999-04-29 Ludwig Inst Cancer Res A method of detecting a ligand capable of binding the receptor protein nyk
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
DE19530632A1 (de) 1995-08-21 1997-02-27 Wabco Gmbh Verfahren zur Ermittlung des zwischen Rad und Fahrbahn ausgenutzten Reibwertes

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Publication number Publication date
EP0748219A1 (en) 1996-12-18
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US5851999A (en) 1998-12-22
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