JP3068198B2 - １，４−ベンゾジオキシン誘導体 - Google Patents

１，４−ベンゾジオキシン誘導体

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JP3068198B2
JP3068198B2 JP8533953A JP53395396A JP3068198B2 JP 3068198 B2 JP3068198 B2 JP 3068198B2 JP 8533953 A JP8533953 A JP 8533953A JP 53395396 A JP53395396 A JP 53395396A JP 3068198 B2 JP3068198 B2 JP 3068198B2
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浩平 猪股
紀男 押田
伸稔 久保田
民子 濱田
尚人 岩田
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Nisshin Seifun Group Inc
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規な1,4−ベンゾジオキシン誘導体およ
びその薬理学的に許容される塩並びにこれらの製造方法
に関する。
さらに本発明は、1,4−ベンゾジオキシン誘導体を有
効成分として含有する哺乳動物の糖尿病、高血糖症およ
び肥満症の予防または治療剤に関する。
背景技術 糖尿病は生体内のグルコースの利用が不十分である病
態である。この結果、血糖値の増加あるいは慢性的な高
血糖が生じ、種々の合併症を誘発する。糖尿病の治療に
おいては血中のグルコースのレベルをいかに正常化する
かが重要である。その方法として、現在、インスリン
（血糖をコントロールする生体内ホルモン）の非経口的
投与、薬物の経口的投与および食事療法が行なわれてい
る。現在、糖尿病は、Ｉ型糖尿病およびII型糖尿病の２
つの主要な形態に分類されている。
Ｉ型糖尿病はインスリンの不足によるものであり、基
本的にはインスリンの投与により改善される。一方、II
型糖尿病はインスリン非依存性型の糖尿病であり、イン
スリンレベルが正常あるいは増加した状態においてさえ
起こる。これは、インスリンに対する組織の反応が正常
でないことを意味している。II型糖尿病の治療において
は、インスリン分泌を促進する薬物あるいは食餌中に含
まれる糖の吸収を抑制する薬物の経口投与、インスリン
の非経口投与、食事療法が行なわれている。しかし、こ
れらは、糖尿病の根本的治療法ではなく、副作用や患者
の苦痛を伴うことが多いため、より新しい、糖尿病の病
態を改善する薬品の開発が切望されている。さらに、II
型糖尿病の多くは肥満症であることも知られており、糖
尿病の発症と肥満症が密接に関わっていると考えられて
いる。また、肥満症である糖尿病患者は、その肥満を解
消することにより糖尿病も改善されることが知られてい
る。
肥満症は、生体内に脂肪が蓄積されることによって起
こると考えられており、肥満症を改善するためには蓄積
した脂肪を消費する必要がある。また、最近ヒトのみな
らずペットにおいても過剰な栄養や運動不足により肥満
症、あるいは糖尿病が問題となってきている。さらに、
食肉用動物においても、脂肪を低減し赤身肉部分を多く
する方法が望まれている。
一方、β−アドレナリン作動性受容体にはβ１、β２
およびβ３のサブタイプが知られている。β１受容体の
刺激は主として心拍数の増加を引き起こす。β２受容体
の刺激は主として気管支拡張および平滑筋の弛緩を引き
起こす。β３受容体の刺激は、主として脂肪分解（脂肪
組織のトリグリセリドをグリセロールおよび遊離脂肪酸
へ分解すること）およびエネルギー消費を促進し、これ
により脂肪量の低減を起こす。従って、β３作動活性を
有する化合物は抗肥満活性を有すると考えられる。さら
に、それらはII型糖尿病の動物モデルにおいて抗高血糖
作用を示すことが報告されている。これらはβ３作動薬
が、哺乳動物における肥満症の改善ならびに哺乳動物の
糖尿病における高血糖状態に有用であることを示してい
る。
現在、知られている主なβ３作動薬には、例えば、以
下のようなものがある。１つは、アインスワースらによ
り特開昭56−5444号において下記式（XVI） を有する化合物（BRL 37344）およびそのカルボン酸メ
チルエステル（BRL 35135）またはその医薬として適当
なその塩が開示されている。これらの化合物は、抗肥満
活性、抗高血糖活性を有する。また、BRL 35135はラッ
トにおける脂肪分解活性（β３）を有する（Nature、30
9巻、163、1984）。β３アドレナリン受容体に対する作
用は、この種の化合物が抗肥満薬として有用であること
示している。さらにこの種の化合物はII型糖尿病の動物
モデルにおいて抗高血糖症作用を有することが報告され
ている。β３作動薬を用いた糖尿病または肥満症の治療
における欠点は、他のβ受容体を刺激する可能性とそれ
に伴う副作用である。これらの例としてβ２受容体の刺
激による筋肉振顫、およびβ１受容体の刺激による心拍
数の増加が考えられる。BRL 35135はβ３作動活性を有
するが、β１またはβ２作動活性も有しており、これら
が副作用を惹起すると考えられる。
一方、ブルーム（Bloom）らは特開平５−320153号に
おいて下記式（XVII） （式中、Ｒはカルボキシ、アルコキシカルボニルあるい
はそれらの塩を表わす）を有する化合物（CL 316243）
を開示している。
エプステインらは特開平７−2831号において下記式
（XVIII） （式中、Ｒはカルボキシ、アルコキシカルボニルあるい
はそれらの塩を表わす）の化合物を開示している。上記
化合物はβ１およびβ２に対するよりもβ３に対する作
動活性が大きく、選択性を有している。しかし、上記式
（XVII）および（XVIII）の化合物は全て齧歯類、特に
ラットを用いてのβ３作動活性であり、ヒトのβ３受容
体に対する作動活性は不明である。
最近、ヒトによる作用をより正確に予測する評価法が
開発された。これらの評価法は神経芽細胞に発現された
クローン化ヒトβ３受容体を用い、cAMP産生の上昇を測
定することによりヒトβ３作動活性を測定することがで
きる。この培養細胞に対する種々の化合物の作動作用は
ヒトにおける化合物のβ３作動活性の指標を提供する
（Molecular Pharmac.,42巻,753,1992）。
β３作動薬は、抗肥満薬あるいは抗糖尿病薬として有
用であり、一方で、年々、肥満症あるいは糖尿病の患者
は増加する傾向にある。そこで、既存のβ３作動薬とは
異なる化学構造を有し、さらにヒトβ３作動活性が明確
である化合物の開発が望まれている。
発明の開示 本発明者らは、ヒトβ３作動活性を有し、さらに、II
型糖尿病モデル動物において抗高血糖作用を有する化合
物を目指して鋭意研究を行なった結果、特定の構造を有
する1,4−ベンゾジオキシン誘導体が上記の要件を満た
すことを見いだした。本発明の化合物は、ラットの脂肪
細胞において脂肪分解を誘発し（ラットβ３作動活
性）、さらにヒトβ３受容体を有する神経芽細胞におい
てcAMP産生を上昇させる（ヒトβ３作動活性）。また、
II型糖尿病のモデル動物において抗高血糖作用を有す
る。
本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、Ａは、フェニル基を表わし、 R1およびR2は、同一または異なり、水素原子、ハロゲ
ン原子、（C1−C6）アルキル基、トリフルオロメチル
基、（C1−C6）アルコキシ基、アリール基、アリールオ
キシ基またはアリール（C1−C6）アルキルオキシ基（こ
こでアリール基、アリールオキシ基またはアリール（C1
−C6）アルキルオキシ基は、場合により１または２個の
ハロゲン原子で置換されていてもよい）を表わし、また
は、R1とR2とは一緒になって−OCH2O−を表わし、 R3は、水素原子またはC1−C6アルキル基を表わし、 R4は、水素原子を表わし、 R5は、水素原子または（C1−C6）アルキル基を表わ
し、 Ｘは、一般式（II） （式中、ｎは１または２を表わす）を有する２価の基を
表わす〕 で示される1,4−ベンゾジオキシ誘導体およびその薬理
学的に許容される塩に関する。
本発明は、さらに上記一般式（Ｉ）で示される化合物
またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含
有する哺乳動物における糖尿病、高血糖症、肥満症の予
防または治療剤にも関する。
本明細書の式において、＊を付された炭素原子は不斉
炭素原子であることを表わす。
本発明の上記一般式（Ｉ）中において、 R1、R2で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩
素、臭素、沃素が挙げられ、（C1−C6）アルキル基とし
ては、直鎖または分岐鎖状のメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル
基等が挙げられ、（C1−C6）アルコキシ基としては、直
鎖または分岐鎖状のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘ
キソキシ基などが挙げられ、アリール基としては、フェ
ニル、ナフチル基等が挙げられ、アリールオキシ基とし
ては、フェノキシ、ナフトキシ基等が挙げられ、アリー
ル（C1−C6）アルキルオキシ基としては、ベンジルオキ
シ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフ
チルメチルオキシ等が挙げられ、 R3で示される（C1−C6）アルキル基としては、直鎖ま
たは分岐鎖状のメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられ、 R5で示される（C1−C6）アルキル基としては、直鎖ま
たは分岐鎖状のメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられ
る。
本発明において、一般式（Ｉ′） （式中、A,R1、R2、R3、R4、R5およびＸは前述した通り
である）で示される1,4−ベンゾジオキシン誘導体が特
に有用である。
本発明の好ましい化合物は、前記式（Ｉ）または
（Ｉ′）において、Ａがフェニル基であり、R1およびR2
が同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、（C1−
C4）アルキル基、トリフルオロメチル基、（C1−C4）ア
ルコキシ基、フェニル基、場合によりハロゲン原子で置
換されていてもよいフェノキシ基またはベンジルオキシ
基を表すか、あるいはR1とR2とは一緒になって−OCH2O
−を表し、R3は（C1−C4）アルキル基を表し、R4は水素
原子を表し、R5は水素原子または（C1−C4）アルキル基
を表し、Ｘは前記式（II）を有する２価の基を表す化合
物またはその薬理学的に許容される塩である。
本発明のより好ましい化合物は、前記式（Ｉ）または
（Ｉ′）において、Ａがフェニル基であり、R1およびR2
がともに水素原子であるか、あるいはその一方が水素原
子であり、他方がハロゲン原子、（C1−C4）アルキル
基、トリフルオロメチル基、（C1−C4）アルコキシ基、
フェニル基、場合によりハロゲン原子で置換されていて
もよいフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表すか、
あるいはR1とR2とは一緒になって−OCH2O−を表し、R3
は（C1−C4）アルキル基を表し、R4は水素原子を表し、
R5は水素原子または（C1−C4）アルキル基を表し、Ｘは
前記式（II）を有する２価の基を表す化合物またはその
薬理学的に許容される塩である。
本発明のさらにより好ましい化合物は、前記式（Ｉ）
または（Ｉ′）において、Ａがフェニル基であり、R1お
よびR2がともに水素原子であるか、あるいはその一方が
水素原子であり、他方がフッ素原子、塩素原子、メチル
基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、フェニル基、
場合により塩素原子で置換されていてもよいフェノキシ
基またはベンジルオキシ基を表すか、あるいはR1とR2と
は一緒になって−OCH2O−を表し、R3はメチル基を表
し、R4は水素原子を表し、R5は水素原子、メチル基また
はエチル基を表し、Ｘは前記式（II）（式中ｎは１であ
る）を有する２価の基を表す化合物またはその薬理学的
に許容される塩である。
本発明の特に好ましい化合物は次の1,4−ベンゾジオ
キシン誘導体である： ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステ
ル、 ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリル）エ
チル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル、 ６−〔２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）
アミノ〕プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸メチルエステル、 ７−〔２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）
アミノ〕プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸メチルエステル、 ６−〔２−（２−ヒドロキシ−２−ピペロニルエチ
ル）アミノ〕プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸メチルエステル、 ６−｛２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル、 ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−2,3−
ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メ
チルエステル、 ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフ
ェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステ
ル、 （２′R,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチルエステル、 （２′S,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−
2,3−カルボン酸エチルエステル、 （2R,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル
−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルエステル塩酸塩、 （2R,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル
−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルエステル、 （2S,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル
−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルエステル、 （2S,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル
−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルエステル。
本発明の化合物には、一般式（Ｉ）の化合物で可能な
光学異性体、代謝産物、代謝前駆物質を包含する。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は種々の慣用
方法、例えば以下に示す方法で製造することができる。
（ａ） 一般式（IV） （式中Ａ、R1、R2およびｎは上記の式（Ｉ）に定義した
通りである）の化合物と一般式（Ｖ） （式中R3、R4およびR5は上記の式（Ｉ）に定義した通り
である）の化合物とを反応させて、一般式（VI） （式中Ａ、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは上記の式
（Ｉ）に定義した通りである）の化合物を製造し（Ａ工
程）、この化合物を還元する（Ｂ工程）ことによって一
般式（VII） （式中Ａ、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは上記の式
（Ｉ）に定義した通りである）で示される目的の1,4−
ベンゾジオキシン誘導体が製造される。
Ａ工程は前記一般式（VI）を有する化合物を製造する
工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれる。反
応はDean−Stark装置等で生成する水を除去しながら行
なうか、あるいは無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウ
ム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水硫
酸マグネシウム、モレキュラーシーブ等の脱水剤存在下
で行なわれる。
使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ
特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエチレ
ン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；
メチノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ス
ルホラン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられ
る。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常0.5時間ないし12時間である。好適には炭化水素類、
アルコール類の溶媒中で１時間ないし５時間加熱還流下
で行なわれる。さらに好適にはベンゼン中で１時間ない
し３時間加熱還流し、脱水することによって行なわれ
る。
Ｂ工程は、前記一般式（VII）を製造する工程であ
り、前記一般式（VI）を有する化合物を還元する工程で
ある。反応は通常、還元剤の存在下、または触媒の存在
下で水素添加することにより行なわれる。使用される還
元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素
化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニ
ウムのような金属水素化物が用いられる。
反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶
媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプ
タンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、
四塩化炭素、1,2−ジクロロメチレン等のハロゲン化炭
化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混
合溶媒が好適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常0.5時間ないし24時間である。好適にはアルコール類
の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ
素ナトリウムの存在下、１時間ないし５時間、氷冷下な
いし50℃で行なわれる。
接触水素化を行なう場合、反応は触媒の存在下に行な
われる。使用される触媒としては、パラジウム−炭素、
酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適
に用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与
えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エ
チル等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；または
これらの混合溶媒が好適に用いられる。
反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧
の水素ガス、好適には１〜5Kg/cm2の水素ガスが用いら
れる。反応時間は反応試薬、反応温度によって異なる
が、通常0.5時間ないし24時間である。反応は好適に
は、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール中、
酸化白金を用いて大気圧の水素ガス下に、０℃ないし50
℃で0.5時間ないし12時間で行なわれる。
上記Ａ、Ｂ工程は場合により、同一容器中で行なうこ
とができる。すなわち式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化
合物を溶媒中、触媒存在下接触水素化条件下で式（VI
I）の化合物を製造することができる。使用される触媒
としては、パラジウム−炭素、酸化白金、水酸化パラジ
ウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。
使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特
に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
アミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等の有機酸
エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶
媒が好適に用いられる。
反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧
の水素ガス、好適には１〜5Kg/cm2の水素ガスが用いら
れる。反応は好適には、アルコール溶媒、特にメタノー
ル、エタノール中、さらに好適にはメタノールないしエ
タノール中、酢酸存在下に触媒として酸化白金を用いて
大気圧の水素ガスを用いて、０℃ないし50℃で３時間な
いし12時間で行なわれる。
（ｂ） 一般式（VIII） （式中Ａ、R1およびR2は上記の式（Ｉ）に定義した通り
である）の化合物と、一般式（Ｖ） （式中、Ａ、R3、R4、R5は上記の式（Ｉ）に定義した通
りである）の化合物を反応させて、一般式（IX） で示される化合物を製造し（Ｃ工程）、この化合物を還
元する（Ｄ工程）ことにより一般式（Ｘ） で示される目的の1,4−ベンゾジオキシン誘導体が製造
される。
Ｃ工程は前記一般式（IX）を有する化合物を製造する
工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれる。反
応はDean−Stark装置等で生成する水を除去しながら行
なうか、あるいは無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウ
ム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水硫
酸マグネシウム、モレキュラーシーブ存在下で行なわれ
る。
反応は通常、溶媒存在下で好適に行なわれる。使用さ
れる溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定
はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メ
チレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエチレン等のハロ
ゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；
ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラ
ン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常0.5時間ないし12時間である。好適には炭化水素類、
アルコール類の溶媒中で１時間ないし５時間加熱還流下
で行なわれる。さらに好適にはベンゼン中で１時間ない
し３時間加熱還流し、脱水することによって行なわれ
る。
Ｄ工程は、前記一般式（Ｘ）の化合物を製造する工程
であり、前記一般式（IX）の化合物を還元する工程であ
る。反応は通常、還元剤の存在下、または触媒の存在下
で水素添加することにより行なわれる。使用される還元
剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ
素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化
リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ムのような金属水素化物が用いられる。
反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶
媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、
例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合
溶媒が好適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常0.5時間ないし12時間である。好適にはアルコール類
の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ
素ナトリウムの存在下、１時間ないし５時間、氷冷下な
いし50℃で行なわれる。
接触水素化を行なう場合、反応は触媒の存在下に行な
われる。使用される触媒としては、パラジウム−炭素、
酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適
に用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与
えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エ
チル等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；または
これらの混合溶媒が好適に用いられる。
反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧
の水素ガス、好適には１〜5Kg/cm2の水素ガスが用いら
れる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異な
るが、通常0.5時間ないし12時間である。反応は好適に
は、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール中、
酸化白金を用いて大気圧の水素ガス下に、０℃ないし50
℃で0.5時間ないし６時間で行なわれる。
上記ＣおよびＤの工程は場合により、同一容器中で行
なうことができる。すなわち一般式（Ｖ）の化合物と式
（VIII）の化合物を溶媒中で、触媒存在下接触水素化条
件で式（Ｘ）の化合物を製造することができる。使用さ
れる触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、水酸
化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。
使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に
限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
アミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等の有機酸
エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶
媒が好適に用いられる。
反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧
の水素ガス、好適には１〜5Kg/cm2の水素ガスが用いら
れる。反応は好適には、アルコール溶媒、特にメタノー
ル、エタノール中、さらに好適にはメタノールないしエ
タノール中、酢酸存在下に触媒として酸化白金を用いて
大気圧の水素ガスを用いて、０℃ないし50℃で３時間な
いし12時間で行なわれる。
（ｃ） 一般式（XI） （式中Ａ、R1、R2は上記の式（Ｉ）に定義した通りであ
る）の化合物と一般式（XII） （式中R3、R4、R5は上記の式（Ｉ）に定義した通りであ
る）の化合物と反応させて、一般式（XIII） で示される目的の1,4−ベンゾジオキシン誘導体が製造
される。
この反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウムなどの無機塩基；トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等の３級アミン類；ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；の存在下
または非存在下で溶媒中で行なわれる。反応は、トリメ
チルシリルアセタミド、クロロトリメチルシラン等のシ
リル化剤存在下に好適に行なわれる。
使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特
に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；クロロホルム、
塩化メチレン、1,2−ジクロロエチレン、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリ
ジン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常0.5時間ないし24時間である。好適にはジメチルスル
ホキシド溶媒中、トリメチルシリルアセタミド存在下６
時間ないし12時間、20℃ないし100℃で行なわれる。
（ｄ） 一般式（XIV） （式中、Ａ、R1およびR2は上記の式（Ｉ）に定義した通
りである。Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸エステ
ル等の脱離基である）の化合物と一般式（XII） （式中、R3、R4およびR5は上記の式（Ｉ）に定義した通
りである）の化合物とを反応させて、一般式（XV） の化合物を製造し（Ｅ工程）、この化合物を還元（Ｆ工
程）して、一般式（XIII） で示される目的の1,4−ベンゾジオキシン誘導体が製造
される。
Ｅ工程は前記一般式（XV）を有する化合物を製造する
工程であり、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等の３級アミン類；ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等のピリジン類の存在下または
非存在下で行なわれる。反応はトリメチルシリルアセタ
ミド、クロロトリメチルシラン等のシリル化剤存在下で
好適に行なわれる。
使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ
特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等の
スルホキシド類；またはこれらの混合溶媒が好適に用い
られる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常0.5時間ないし24時間である。好適にはスルホキシド
類、特にジメチルスルホキシド中で、トリメチルシリル
アセタミド存在下に６時間ないし12時間、20℃ないし10
0℃で好適に行なわれる。
Ｆ工程は、前記一般式（XIII）を製造する工程であ
り、前記一般式（XV）を有する化合物を還元する工程で
ある。反応は通常、還元剤の存在下、行なわれる。使用
される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチル
アルミニウムのような金属水素化物が用いられる。反応
は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶媒とし
ては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシ
ド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合溶媒が
好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下
で行なわれる。
反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なる
が、通常0.5時間ないし12時間である。好適にはアルコ
ール類の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素
化ホウ素ナトリウムの存在下、0.5時間ないし５時間、
氷冷下ないし50℃で行なわれる。
上記製造方法の一般式（IV）においてｎが１である化
合物は、市販品として入手できるか、種々の慣用方法、
例えば以下のような方法で製造できる。
すなわち一般式（XVI′） （式中、Ａ、R1、R2は上記式（Ｉ）で定義した通りであ
る）の化合物をシアノ化剤と反応させて、一般式（XVI
I′） （式中、Ａ、R1、R2は上記式（Ｉ）で定義した通りであ
り、R6は水素またはトリメチルシリル基である）を製造
した（Ｇ工程）後、還元する（Ｈ工程）ことで一般式
（XVIII′） （式中、Ａ、R1、R2は上記式（Ｉ）で定義した通りであ
る）で示される化合物とすることで製造される。
Ｇ工程は前記一般式（XVII′）を有する化合物を製造
する工程であり、シアノ化剤の存在下で行なわれる。使
用されるシアノ化剤としては、トリメチルシリルニトリ
ル、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリ
ウム等が挙げられる。反応は、ルイス酸触媒、例えばヨ
ウ化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のハロゲ
ン化金属；ジエチルアルミニウムクロリド、エチルアル
ミニウムジクロリド等のハロゲン化アルキル金属の存在
下または非存在下で行なわれる。
使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ
特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、塩化メ
チレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエチレン等のハロ
ゲン化炭化水素；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド
類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類；水；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常0.5時間ないし６時間である。好適にはハロゲン化炭
化水素、特に塩化メチレン中で、触媒量のヨウ化亜鉛存
在下にトリメチルシリルニトリルと１時間ないし３時
間、氷冷下ないし50℃で好適に行なわれる。
Ｈ工程は、前記式（XVIII′）を製造する工程であ
り、前記式（XVII′）を有する化合物を還元する工程で
ある。反応は通常、還元剤の存在下、行なわれる。使用
される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチル
アルミニウムのような金属水素化物が用いられる。反応
は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶媒とし
ては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；また
はこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷
冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試
薬、反応温度などによって異なるが、通常0.5時間ない
し12時間である。好適にはエーテル類の溶媒、とくにテ
トラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムの存
在下、１時間ないし５時間、20℃ないし加熱還流下で行
なわれる。
上記一般式（IV）においてｎ＝２のものは種々の慣用
方法、例えば以下のような方法で製造できる。
すなわち一般式（XIX） （式中、Ａ、R1、R2は上記式（Ｉ）で定義した通りであ
る）の化合物を、還元することで一般式（XX） （式中、Ａ、R1、R2は上記式（Ｉ）で定義した通りであ
る）で示される化合物が製造される。
反応は通常、還元剤の存在下に行なわれる。使用され
る還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素
化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、
水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアル
ミニウムのような金属水素化物が用いられる。反応は、
通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶媒としては
反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類；またはこ
れらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下
ないし加熱還流下で行なわれる。
反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なる
が、通常0.5時間ないし12時間である。好適にはエーテ
ル類の溶媒、とくにテトラヒドロフラン中で水素化リチ
ウムアルミニウムの存在下、１時間ないし５時間、20℃
ないし加熱還流下で行なわれる。
また一般式（Ｖ）の化合物は種々の慣用方法、例えば
以下のような方法で製造できる。
すなわち、一般式（XXI） （式中、R4、R5は上記式（Ｉ）で定義した通りである）
の化合物を一般式（XXII） R7NH2 （XXII） （式中、R7はC1−C6アルキルまたはC3−C8シクロアルキ
ルを示す）と反応させ一般式（XXIII） （式中、R3、R4、R5は上記式（Ｉ）に定義した通りであ
り、R7は上記式（XXII）に定義した通りである）を有す
る化合物を製造した（Ｉ工程）後、一般式（XXIV） R3CH2NO2 （XXIV） （式中、R3は上記式（Ｉ）で定義した通りである）の化
合物と反応させて、一般式（XXV） （式中、R3、R4、R5は上記式（Ｉ）で定義した通りであ
る）の化合物を製造し（Ｊ工程）、この化合物を還元、
加水分解することにより一般式（Ｖ） （式中、R3、R4、R5は上記式（Ｉ）で定義した通りであ
る）で示される化合物が製造される（Ｋ工程）。
Ｉ工程は前記一般式（XXIII）を有する化合物を製造
する工程であり通常、溶媒の存在下または非存在下で、
一般式（XXII）で示される１級アミン存在下に行なわれ
る。反応はDean−Stark装置等で生成する水を除去しな
がら行なうか、または無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カ
リウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無
水硫酸マグネシウム、もしくはモレキュラーシーブの存
在下で行なわれる。反応は通常、溶媒存在下で好適に行
なわれる。
一般式（XXII）で示されるアミンは、例えばメチルア
ミン、エチルアミン、ブチルアミン、シクロヘキシルア
ミンが挙げられる。使用される溶媒としては、反応に影
響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素
類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−
ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等の
スルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶媒
が好適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常0.5時間ないし12時間である。好適には炭化水素類の
溶媒中で１時間ないし５時間加熱還流下で行なわれる。
さらに好適にはベンゼン中で１時間ないし３時間加熱還
流し、脱水することによって行なわれる。
Ｊ工程は前記一般式（XXV）を有する化合物を製造す
る工程であり通常、溶媒の存在下または非存在下で、酸
の存在下に行なわれる。使用されうる酸としては、塩
酸、硫酸等の無機酸類；酢酸、プロピオン酸、ピバリン
酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、カンファスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられ
る。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなけれ
ば特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエチレ
ン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；
メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール類；ジメチルスルホキシド等のスルオキシド類；ス
ルホラン；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；またはこれ
らの混合溶媒が好適に用いられる。
上記式（XXIV）で表される化合物としては、例えばニ
トロメタン、ニトロエタン、１−ニトロブタン、１−ニ
トロプロパン、１−ニトロペンタン、１−ニトロヘキサ
ン等が挙げられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常３時間ないし12時間である。好適には有機酸類、特に
酢酸中で１時間ないし５時間加熱還流下で行なわれる。
Ｋ工程は前記一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する
工程であり通常、還元剤の存在下で行なわれる。使用さ
れる還元剤としては、鉄粉、亜鉛粉、銅粉等の還元金
属；塩化スズ等が挙げられる。反応は通常溶媒の存在下
に好適に行なわれる。使用される溶媒としては、反応に
影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの等の炭化水
素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；酢酸、プロ
ピオン酸等の有機酸；水；またはこれらの混合溶媒が好
適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常１時間ないし６時間である。好適にはアルコール類と
有機酸との水の３種の混合溶媒、特にメタノールと酢酸
と水の混合溶媒中で、鉄粉存在下、１時間ないし５時間
加熱還流下で行なわれる。
一般式（XXI）の化合物はダルハム（Durham）らによ
って米国特許4205079に開示されている方法に準じて製
造できる。この際、一般式（XXI）の化合物はアルデヒ
ド基の位置異性体混合物となるが、それらは以下に示す
方法により分離できる。すなわち一般式（XXI）の化合
物を一般式（XXVI） R8−NH2 （XXVI） （式中R8は水素、C1−C6アルキル、フェニル基、ベンジ
ル基、フェネチル基である）の化合物と反応させて一般
式（XXVII） （式中、R9は水素または−CONHR8を示し、R8は上記式
（XXVI）で定義した通りである）で示される化合物が製
造される。
この反応は通常、１モル当量から20モル当量の式（XX
VI）を有する化合物を用い、溶媒の存在下または非存在
下に、生成するアルコールまたは水を除去しながら行な
われる。
一般式（XXVI）で示される化合物としては、例えば、
アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ブチルアミ
ン、ヘキシルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、アニリン等が挙げられる。
使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ
特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等の
スルホキシド類；またはこれらの混合溶媒が好適に用い
られる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常１時間ないし24時間である。好適には炭化水素類、特
にキシレン中、フェネチルアミン存在下、Dean−Stark
装置を用いて３時間ないし６時間、加熱還流下で行なわ
れる。
得られた一般式（XXVII）の化合物は、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーまたは分別再結晶等の分離精製
法により個々の位置異性体に分離することができる。
この一般式（XXVII）の化合物は、以下に示す方法に
より一般式（XXI）の化合物に変換することができる。
すなわち、一般式（XXVII）で示される化合物を加水
分解して、一般式（XXVIII） （式中、R10は水素またはカルボキシ基を示す。）で示
される化合物を製造した（Ｌ工程）後、エステル化を行
なって一般式（XXI） （式中、R4、R5は上記式（Ｉ）に定義した通りである
が、R5はC1−C6アルキル基である）の化合物とする（Ｍ
工程）ことができる。
Ｌ工程は前記一般式（XXVIII）を有する化合物を製造
する工程であり通常、酸または塩基存在下に水と反応さ
せることにより行なわれる。酸性条件下で行なう場合、
使用される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の
無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸等
のスルホン酸類；またはそれらの混合物が挙げられる。
塩基性条件下で行なう場合、使用される塩基としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等
の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩
類等；またはそれらの混合物が挙げられる。
反応は通常、溶媒中で行なわれる。使用される溶媒と
しては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタ
ンの等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホ
ラン；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；水；またはこれ
らの混合溶媒が好適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常３時間ないし24時間である。好適には酢酸と水の混合
溶媒中塩酸または硫酸存在下、６時間ないし12時間加熱
還流下で行なわれる。ここで、式（XXVIII）で表される
化合物は、式（XXI）において、R5が水素原子である化
合物である。
Ｍ工程は一般式（XXI）の化合物のうち、R5がC1−C6
アルキル基である化合物を製造する工程であり、酸性条
件下にC1−C6アルカノールを用いて行なうか、または塩
基性条件下にC1−C6ハロゲン化アルキルを用いて行なう
か、または酸性もしくは中性条件下にC1−６ジアゾアル
キルと反応させることにより行なわれる。
反応を酸性条件下にC1−C6アルカノールを用いて行な
う場合、使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、
等の無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファスルホン
酸等のスルホン酸類；またはそれらの混合物が用いら
れ、使用されるC1−C6アルカノールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、ヘキサノール等が挙げられる。この反応は溶
媒中または反応体のC1−C6アルカノール自体を溶媒とし
て好適に行なわれる。使用される溶媒としては、反応に
影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの等の炭化水
素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等のアミド類；またはこれらの混合溶
媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還
流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度など
によって異なるが、通常１時間ないし６時間である。好
適には炭化水素類、特にベンゼン中、硫酸存在下、１時
間ないし２時間加熱還流下で、生じる水を除去しながら
行なわれる。
反応を塩基性条件下にC1−C6ハロゲン化アルキルを用
いて行なう場合、使用される塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物；水素化
ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水
素化アルカリ金属類；またはそれらの混合物が用いられ
る。使用されるC1−C6ハロゲン化アルキルとしては、ヨ
ウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル、臭化ブチ
ル、臭化ヘキシル等が挙げられる。
この反応は、通常溶媒中で行なわれる。使用される溶
媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はな
く、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、
ヘプタンの等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；
ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラ
ン；またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応
温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間
は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常0.5
時間ないし６時間である。好適にはアミド類、特にジメ
チルホルムアミド溶媒中、炭酸カリウム存在下、0.5時
間ないし３時間、氷冷下ないし25℃で行なわれる。
反応をジアゾアルキルを用いて行う場合、使用される
ジアゾアルキルとしては、ジアゾメタン、トリメチルシ
リルジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパン、ジ
アゾヘキサン等が挙げられる。反応は、通常溶媒中で行
なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与え
なければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホ
キシド類；これらの混合溶媒が好適に用いられる。反応
温度は氷冷下ないし50℃で行なわれる。反応時間は反応
試薬、反応温度などによって異なるが、通常0.5時間な
いし６時間である。好適にはエーテル類、特にジエチル
エーテル溶媒中、0.5時間ないし３時間、氷冷下ないし2
5℃で行なわれる。
上記のような、エステル、アミドの加水分解及び、カ
ルボン酸からエステル、アミドへの誘導は「ペプチド合
成の基礎と実験」泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道
典、丸善株式会社1985に記載されている。
上記一般式（XXVIII）の化合物のうちR10が水素であ
るものは、以下に示す方法によっても製造することがで
きる。
すなわち式（XXIX） で示される化合物を、式（XXX） （式中、Ｙはハロゲンを示す）の化合物と反応させて、
式（XXXI） で示される化合物を製造した（Ｎ工程）後、加水分解を
行なうことにより式（XXXII） の化合物を製造する（Ｏ工程）ことができる。
Ｎ工程は、式（XXXI）を有する化合物を製造する工程
であり、通常塩基を用いて、溶媒中で好適に行なわれ
る。使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類；水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の
水酸化物；またはそれらの混合物が挙げられる。使用さ
れる溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定
はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタンの等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド
類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類；これらの混合溶
媒が好適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常１時間ないし72時間である。好適にはケトン類、特に
アセトン溶媒中、炭酸塩類、特に炭酸カリウム存在下、
20℃ないし加熱還流下で３時間ないし72時間行なわれ
る。
Ｏ工程は、式（XXXII）を製造する工程であり、酸ま
たは塩基存在下に水と反応させることにより行なわれ
る。酸性条件下で行なう場合、使用される酸としては、
塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸類；酢酸、プロピ
オン酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、カンファスルホン酸等のスルホン酸類；または
それらの混合物が挙げられる。塩基性条件下で行なう場
合、使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物；炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類等；またはそれらの混
合物が挙げられる。
反応は通常、水中で行なわれ、任意で他の溶媒と混合
して行なうことができる。使用される溶媒としては、反
応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの等の炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチ
ルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；酢
酸、プロピオン酸等の有機酸；またはこれらの混合溶媒
が好適に用いられる。
反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反
応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通
常３時間ないし24時間である。好適には酢酸と水の混合
溶媒中塩酸または硫酸存在下、６時間ないし12時間加熱
還流下で行なわれる。
式（Ｉ）で表される1,4−ベンゾジオキシン誘導体に
おいて可能な光学異性体、立体異性体は、光学活性酸、
または光学活性塩基を用いた分別再結晶法、あるいは光
学活性な担体を有するカラム分離法により、異性体分離
または光学分割することができるか、またはキラル合成
法により、任意の立体異性体を製造することができる。
上記の光学異性体の分離については、例えば、「光学異
性体の分離；季刊化学総説No.6」日本化学会編、1989年
に原理と利用が述べられている。
式（XXXII） で表される化合物は、例えば以下の方法により光学分割
することができる。式（XXXII）で表される化合物と式
（XXXIII） （式中、R12はフェニル基またはナフチル基を表し、R13
は（C1−C4）アルキル基を表す）で表される光学活性な
アミンを縮合（Ｐ工程）し、式（XXXIV） （式中、R12、R13は上記式（XXXIII）に定義した通りで
ある）の化合物を製造し、生じるジアステレオマーを分
別再結晶するかあるいはカラムクロマトグラフィーによ
り分離することにより（Ｑ工程）、式（XXXIV a） （式中、R12、R13は上記式（XXXIII）に定義した通りで
ある）および式（XXXIV b） （式中、R12、R13は上記式（XXXIII）に定義した通りで
ある）、で表される化合物を製造し、それぞれを加水分
解（Ｒ工程）することにより、式（XXXIV a）からは式
（XXXII a） が、また式（XXXIV b）からは式（XXXII b） で表される光学活性な化合物を製造することができる。
式（XXXII a）または式（XXXII b）で表される化合物を
用いて、上記Ｍ工程によりエステル化を行ない、さらに
Ｉ〜Ｋ工程に従い式（XXXII a）からは式（XXXV a） （式中、R3、R5は上記式（Ｉ）に定義した通りである）
で表わされる化合物が、式（XXXII b）からは式（XXXV
b） （式中、R3、R5は上記式（Ｉ）に定義した通りである）
で表される化合物を製造することができる。
上記、Ｐ工程は式（XXXIV）で表される化合物を製造
する工程であり反応は、通常、１モル当量から20モル当
量の式（XXXIII）の化合物を用い、溶媒中もしくは無溶
媒で、生成する水を除去しながら行なわれる。使用され
る溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はな
く、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、
ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレ
ン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエチレン等のハロゲン
化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等のアミド類；ジメチルスルホ
キシド等のスルホキシド類；またはこれらの混合溶剤が
好適に用いられる。式（XXXIII）で表される化合物の具
体例としては、例えば、（Ｒ）−（＋）−１−フェニル
エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルア
ミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルア
ミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルア
ミンなどが挙げられ、好ましくは、（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニ
ルエチルアミンである。反応は、場合により種々の縮合
剤を加えることができる。縮合剤の具体例としては、例
えば1,3−ジシクロヘキシカルボジイミド、１−エチル
−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド（WSCI）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSCI HCl）等のカル
ボジイミド類が挙げられ、好ましくは１−エチル−３−
（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WS
CI）塩酸塩である。縮合剤を用いる場合、反応は場合に
より、種々の添加剤を加えることができる。添加剤とし
ては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
等のピリジン類、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（HOBt）等のベンゾトリアゾール類、3,4−ジヒドロキ
シ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−1,2,3−ベンゾトリ
アジン（HOOBt）等が挙げられ、好ましくは１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（HOBt）である。反応温度は氷
冷下から加熱還流の温度で行なわれ、反応時間は反応試
薬、反応温度などによって異なるが、通常１時間ないし
24時間である。好適にはアミド類あるいはハロゲン化炭
化水素溶媒中、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルア
ミンまたは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン
存在下、縮合剤としてカルボジイミド類を用い、添加剤
として４−ジメチルアミノピリジンまたは１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（HOBt）を用いて、１時間から15
時間、氷冷下ないし50℃で行なわれる。さらに好ましく
は、ジメチルホルムアミド溶媒中、（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−フ
ェニルエチルアミン存在下、縮合剤として１−エチル−
３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（WSCI HCl）を用い、添加剤として１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（HOBt）を用いて、３時間から12
時間、氷冷下ないし30℃で行なわれる。
上記Ｑ工程は、式（XXXIV）で表される化合物を式（X
XXIV a）と式（XXXIV b）に分離精製する工程であり、
分別再結晶を行なうか、あるいはカラムクロマトグラフ
ィー、あるいはその両方により行なわれる。分別再結晶
を行なう場合、使用される溶剤としては再結晶に影響を
与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジク
ロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
アミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキ
シド類；酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類；
またはこれらの混合溶剤が好適に用いられ、好ましく
は、酢酸エステル類、アルコール類、酢酸エステル類と
炭化水素類の混合溶剤、アルコール類と炭化水素類の混
合溶剤が用いられ、さらに好ましくは酢酸エチル、また
は酢酸エチルとヘキサンの混合溶剤（混合比率:1:99〜9
9:1、v/v）、またはイソプロパノール、またはイソプロ
パノールとヘキサンの混合溶剤（混合比率:1:99〜99:
1、v/v）である。再結晶温度は、溶媒等の条件により異
なるが、通常、氷冷下ないし加熱還流下に行なわれる。
再結晶は、さらに好ましくは、酢酸エチルまたはイソプ
ロパノールに溶解し、同量のヘキサンを加え、10℃ない
し30℃で静置または攪拌することにより行なわれる。
カラムクロマトグラフィーを行なう場合、使用される
カラム担体としては例えばシリカゲル（破砕または球
状、粒径５μｍ〜70μｍ）が挙げられ、使用される移動
相としては分離に影響を与えなければ特に限定はなく、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプ
タンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、
四塩化炭素、1,2−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭
化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類；酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類；また
はこれらの混合溶剤が好適に用いられ、好ましくは、酢
酸エステル類と炭化水素類の混合溶剤、特に酢酸エチル
とヘキサンの混合溶剤が用いられる。カラムクロマトグ
ラフィーは、好ましくは担体としてシリカゲル（破砕
状、粒径43μｍ〜63μｍ）を用い、移動相として酢酸エ
チルとノルマルヘキサンの混合溶媒（1:99〜99:1）を用
いい、常圧ないし50kgf/cm2の圧力で行なわれる。
上記Ｒ工程は式（XXXIV a）または式（XXXIV b）で表
される化合物を加水分解する工程であり酸または塩基存
在下に水と反応させることにより行なわれる。酸性条件
下で行なう場合、使用される酸としては、塩酸、硫酸、
リン酸、硝酸等の無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有
機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カン
ファスルホン酸等のスルホン酸類；またはそれらの混合
物が挙げられる。塩基性条件下で行なう場合、使用され
る塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム等の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等の炭酸塩類等；またはそれらの混合物が挙げら
れる。反応は通常、溶媒中で行なわれる。使用される溶
媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はな
く、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、
ヘプタンの等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；
メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ス
ルホラン；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；水；または
これらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷
下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試
薬、反応温度などによって異なるが、通常12時間ないし
48時間である。好適には酢酸と水の混合溶媒中塩酸また
は硫酸存在下、24時間ないし36時間加熱還流下で行なわ
れる。
式（XVIII′）で表される化合物の内、式（XXXVI） （式中、R1、R2は上記式（Ｉ）に定義した通りである）
で表される化合物は、例えば以下の方法により、光学活
性体を製造することができる。
光学活性は、式（XXXVII） （式中、R1、R2は上記式（Ｉ）に定義した通りであり、
R14はハロゲン、（C1−C6）アルキルスルホニロキシ
基、アリールスルホニロキシ基（アニールスルホニロキ
シ基は（C1−C4）アルキル基で置換されていてもよい）
を表し、R15は水素、（C1−C6）アルコキシメチル基を
表す）と式（XXXVIII） （式中、R16は水素を表し、R17はベンジル基（ベンジル
基は（C1−C6）アルキル基、（C1−C6）アルコキシ基で
置換されていてもよい）を表すか、またはR16とR17は一
緒になってフタロイル基を表し、R18は水素またはカリ
ウムを表す）を反応させるか、またはアジ化金属を反応
させることにより、式（XXXIX） （式中、R1、R2は上記式（Ｉ）に定義した通りであり、
R15は上記式（XXXVII）に定義した通りであり、R19はア
ジド基、フタルイミド基、ベンジルアミノ基（ベンジル
基は（C1−C6）アルキル基、（C1−C6）アルコキシ基で
置換されていてもよい）を表す）で表される化合物を製
造することができる（Ｓ工程）。
式（XXXIX）においてR19がアジド基またはベンジルア
ミノ基（ベンジル基は（C1−C6）アルキル基、（C1−
C6）アルコキシ基で置換されていてもよい）である場
合、接触水素化を行なうことにより（Ｔ工程）、一方、
R19がフタルイミド基である場合、加水分解またはヒド
ラジン分解を行なうこと（Ｕ工程）により式（XXXX） （式中、R1、R2は上記式（Ｉ）に定義した通りであり、
R15は上記式（XXXVII）に定義した通りである）で表さ
れる化合物が製造される。式（XXXX）においてR15が水
素であるときが、式（XXXVI）で表される化合物であ
る。式（XXXX）においてR15が（C1−C6）アルコキシメ
チル基である場合、酸加水分解を行なうことにより式
（XXXVI）の化合物を製造することができる（Ｖ工
程）。
Ｓ工程は上記式（XXXIX）を製造する工程であり、式
（XXXVII）と式（XXXVIII）、または式（XXXVII）とア
ジ化金属とを反応させる工程である。式（XXXVIII）と
反応させる場合、反応は通常溶媒中で行なわれる。使用
される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限
定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド
類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類；水；ピリジンまたはこれらの混合溶媒が好適に用い
られる。式（XXXVIII）で表される化合物の具体例とし
ては、例えばフタルイミド、フタルイミドカリウム、ベ
ンジルアミン、３−メトキシベンジルアミン、４−メト
キシベンジルアミン、3,4−ジメトキシベンジルアミ
ン、3,5−ジメトキシベンジルアミン、3,4,5−トリメト
キシベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン等が挙
げられる。反応は場合により塩基を加えることができ
る。使用される塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物；水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化ア
ルカリ金属類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等のピリジン類またはそれらの混合物
が用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行
なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって
異なるが、通常１時間ないし24時間である。好適には、
ジメチルホルムアミド溶媒中、式（XXXVIII）の化合物
としてフタルイミドカリウムまたはベンジルアミンを用
いて、50℃ないし100℃で、12時間ないし24時間反応さ
せることにより行なわれる。アジ化金属を用いる場合、
反応は通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒として
は、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等
の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；
ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；ピリジ
ンまたはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。アジ化
金属の具体例としては、例えばアジ化ナトリウム、アジ
化カリウム、アジ化リチウム等が挙げられる。反応は場
合により塩基を加えることができる。使用される塩基と
しては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸
塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属類；トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキ
ルアミン類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等
のピリジン類またはそれらの混合物が用いられる。反応
温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間
は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常１時
間ないし24時間である。好適には、ジメチルホルムアミ
ド溶媒中、アジ化ナトリウムを用いて、100℃ないし加
熱還流下で、15時間ないし20時間反応させることにより
行なわれる。
Ｔ工程は式（XXXX）で表される化合物を製造する工程
であり、式（XXXIX）の化合物においてR19がアジド基ま
たはベンジルアミノ基である場合に行なわれ、接触水素
化により行なわれる。反応は通常触媒の存在下に行なわ
れる。使用される触媒としては、パラジウム−炭素、酸
化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に
用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与え
なければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル
等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれ
らの混合溶媒が好適に用いられる。反応は、大気圧の水
素ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には
１−5kg/cm2の水素ガスが用いられるか、あるいは蟻酸
塩を水素ドナーとして行なわれる。を反応は好適には、
アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール中、さら
に好適にはメタノールないしエタノール中、触媒として
パラジウム炭素を用いて、蟻酸アンモニウム存在下に、
50℃ないし加熱還流下で30分間ないし３時間で行なわれ
るか、あるいはメタノールないしエタノール中、パラジ
ウム炭素存在下に大気圧の水素ガス雰囲気下、10℃ない
し30℃で、１時間ないし６時間で行なわれる。
Ｕ工程は式（XXXX）で表される化合物を製造する工程
であり、式（XXXIX）の化合物においてR19がフタルイミ
ド基である場合に行なわれる。反応は加水分解またはヒ
ドラジン分解により行なわれる。加水分解を行なう場
合、反応は通常水中で行なわれる。場合により溶媒を加
えることができる。溶媒としては、反応に影響を与えな
ければ特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド
類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類；ピリジンまたはこれらの混合溶媒が好適に用いられ
る。反応は通常塩基の存在下に行なわれる。使用される
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム等の水酸化物；またはそれらの混合物が用い
られる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれ
る。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なる
が、通常１時間ないし24時間である。好適にはメタノー
ルまたはエタノールと水の混合溶媒中、塩基として水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて、50℃ない
し加熱還流下で、１時間ないし６時間反応させることに
より行なわれる。ヒドラジン分解を行なう場合、反応は
通常溶媒中でヒドラジンと反応させることにより行なわ
れる。溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限
定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、ヘプタン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド
類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類；水；ピリジンまたはこれらの混合溶媒が好適に用い
られる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異
なるが、通常１時間ないし24時間である。好適にはアル
コール溶媒中、特にメタノールまたはエタノール中、ま
たはアルコール類と水の混合溶媒中、ヒドラジン存在下
に、50℃ないし加熱還流下で、30分間ないし３時間反応
させることにより行なわれる。
Ｖ工程は、式（XXXX）においてR15が（C1−C4）アル
コキシメチル基である化合物を加水分解する工程であ
る。反応は通常酸の存在下に溶媒中で行なわれる。使用
される酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸類；酢
酸、プロピオン酸、ピバリン酸等の有機酸類；メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸等
のスルホン酸類が挙げられる。使用される溶媒として
は、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの
様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素、1,2−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水
素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；酢酸、プロ
ピオン酸等の有機酸；水またはこれらの混合溶媒が好適
に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行
なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって
異なるが、通常３時間ないし12時間である。好適には、
アルコール類、特にメタノールまたはエタノールと水の
混合溶媒中、酸として塩酸を用い、50℃ないし加熱還流
下で１時間ないし６時間で行なわれる。
式（XXXVII）で表される化合物は例えば、以下の方法
により光学活性体を製造することができる。
式（XXXXI） （式中、R1、R2は上記式（Ｉ）に定義した通りであり、
R14は上記式（XXXVII）に定義した通りである）の化合
物を、例えば、J.Org.Chem.,53巻,2861,1988年記載の方
法に準じて不斉還元を行ない、式（XXXXII） （式中、R1、R2は上記式（Ｉ）に定義した通りであり、
R14は上記式（XXXVII）に定義した通りである）の化合
物を製造することができる。ここで式（XXXXII）は、式
（XXXVII）においてR15が水素である化合物である。さ
らに、式（XXXXII）で表される化合物を式（XXXXIII） R20Z （XXXXIII） （R20はC1−C4）アルコキシメチル基を表し、Ｚはハロ
ゲンを表す）と反応させる（Ｗ工程）ことにより式（XX
XVII）においてR15が（C1−C6）アルコキシメチル基で
ある化合物を製造することができる。
Ｗ工程は、式（XXXXII）の化合物と式（XXXXIII）の
化合物を反応させる工程であり、通常溶媒中で行なわれ
る。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなけれ
ば特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエチレ
ン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒロフラン、ジオキサン等の
エーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；
またはこれらの混合溶媒が好適に用いられる。式（XXXX
III）の具体例としては、例えば、クロロメチルメチル
エーテル、ブロモメチルメチルエーテル、クロロメチル
エチルエーテル、ブロモメチルエチルエーテル、クロロ
メチル−ｔ−ブチルエーテル、ブロモメチル−ｔ−ブチ
ルエーテル等が挙げられる。反応は通常塩基の存在下に
行なわれる。使用される塩基としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物；水素化ナト
リウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化
アルカリ金属類；トリエチルアミン、N,N−ジイソプロ
ピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類またはそれら
の混合物が用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還
流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度など
によって異なるが、通常１時間ないし24時間である。好
適にはハロゲン化炭化水素、特に塩化メチレン中、クロ
ロメチルメチルエーテルを用いて、N,N−ジイソプロピ
ルエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジン存在下
に、12時間ないし24時間、加熱還流下で行なわれる。
式（XXXXII）で表される化合物のうち、R14が（C1−C
6）アルキルスルホニロキシ基またはアリールスルホニ
ロキシ基（アリールスルホニロキシ基は（C1−C4）アル
キル基で置換されていてもよい）である化合物は、以下
の方法によっても製造することができる。
式（XXXXIV） （式中、R1、R2は上記式（Ｉ）に定義した通りである）
で表される光学活性なマンデル酸誘導体を、還元して式
（XXXXV） （式中、R1、R2は上記式（Ｉ）に定義した通りである）
で表される化合物を製造し（Ｘ工程）、ついで式（XXXX
VI） R21SO2Cl （XXXXVI） （式中、R21は、（C1−C6）アルキル基、アリール基
（アリール基は（C1−C4）アルキル基で置換されていて
もよい））で表される化合物を反応させることにより製
造することができる（Ｙ工程）。
Ｘ工程は、式（XXXXIV）の化合物を還元する工程であ
り、反応は通常、還元剤の存在下に行なわれる。使用さ
れる還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水
素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチル
アルミニウム、ボランのような金属水素化物が用いられ
る。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される
溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はな
く、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジク
ロロエチレン等のハロゲン化炭化水素メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類；またはこ
れらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下
ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、
反応温度などによって異なるが、通常0.5時間ないし12
時間である。好適にはエーテル類の溶媒、とくにテトラ
ヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムまたはボ
ランの存在下、１時間ないし５時間、20℃ないし加熱還
流下で行なわれる。
Ｙ工程は、式（XXXXV）と式（XXXXVI）を反応させる
工程であり、通常溶媒の存在下に行なわれる。使用され
る溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定は
なく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メ
チレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエチレン等のハロ
ゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこ
れらの混合溶媒が好適に用いられる。式（XXXXVI）の具
体例としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、エ
タンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、１−ナフタレン
スルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリ
ド等が挙げられる。反応は通常塩基の存在下に行なわれ
る。使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、
水素化カリムウ、水素化カルシウム等の水素化アルカリ
金属類；トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等のピリジン類またはそれらの混合物
が用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行
なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって
異なるが、通常１時間ないし24時間である。好適にはハ
ロゲン化炭化水素類またはエーテル類溶媒中、メタンス
ルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドを用いて、アルキルアミン存在下に、１時間ないし12
時間、０℃ないし50℃で行なわれる。さらに好適には、
テトラヒドロフラン中、メタンスルホニルクロリドを用
い、トリエチルアミン存在下に、１時間ないし３時間、
０℃ないし40℃で行なわれる。
式（XXXIX）においてR15が水素であり、かつR19がベ
ンジルアミノ基（ベンジル基は（C1−C6）アルキル基、
（C1−C6）アルコキシ基で置換されていてもよい）であ
るものは、以下の（α）、または（β）の方法によって
も製造することができる。
＜方法（α）＞ 式（XXXXIV）と式（XXXXVII） R22NH2 （XXXXVII） （式中、R22はベンジル基（ベンジル基は（C1−C6）ア
ルキル基、（C1−C6）アルコキシ基で置換されていても
よい）を表す）で表される化合物を反応させ、式（XXXX
VIII） （式中、R1、R2は上記式（Ｉ）に定義した通りであり、
R22は上記式（XXXXVII）に定義した通りである）で表さ
れる化合物を製造し（Ｚ工程）、ついで還元する（Ａ′
工程）によっても製造することができる。
Ｚ工程は、式（XXXXIV）と式（XXXXVII）を縮合する
工程であり、反応は、通常、１モル当量から20モル当量
の式（XXXXVII）の化合物を用い、溶媒中もしくは無溶
媒で、生成する水を除去しながら行なわれる。使用され
る溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はな
く、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、
ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレ
ン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエチレン等のハロゲン
化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等のアミド類；ジメチルスルホ
キシド等のスルホキシド類；またはこれらの混合溶剤が
好適に用いられる。式（XXXXVII）で表される化合物の
具体例としては、例えば、ベンジルアミン、３−メトキ
シベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、3,4
−ジメトキシベンジルアミン、3,5−ジメトキシベンジ
ルアミン、3,4,5−トリメトキシベンジルアミン、４−
メチルベンジルアミン等が挙げられる。好ましくは、ベ
ンジルアミンである。反応は、場合により種々の縮合剤
を加えることができる。縮合剤の具体例としては、例え
ば1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル
−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド（WSCI）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSCI HCl）等のカル
ボジイミド類が挙げられ、好ましくは１−エチル−３−
（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WS
CI）塩酸塩である。縮合剤を用いる場合、反応は場合に
より、種々の添加剤を加えることができる。添加剤とし
ては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
等のピリジン類、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（HOBt）等のベンゾトリアゾール類、3,4−ジヒドロキ
シ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−1,2,3−ベンゾトリ
アジン（HOOBt）等が挙げられ、好ましくは１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（HOBt）である。反応温度は氷
冷下から加熱還流の温度で行なわれ、反応時間は反応試
薬、反応温度などによって異なるが、通常１時間ないし
24時間である。好適にはアミド類あるいはハロゲン化炭
化水素溶媒中、ベンジルアミン存在下、縮合剤としてカ
ルボジイミド類を用い、添加剤として４−ジメチルアミ
ノピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（HOBt）を用いて、１時間から15時間、氷冷下ないし50
℃で行なわれる。さらに好ましくは、ジメチルホルムア
ミド溶媒中、ベンジルアミン存在下、縮合剤として１−
エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（WSCI HCl）、または1,3−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドを用い、添加剤として１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（HOBt）を用いて、１時間から
５時間、50℃ないし120℃で行なわれる。
Ａ′工程は、式（XXXXVIII）の化合物を還元する工程
であり、反応は通常、還元剤の存在下に行なわれる。使
用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン、の
ような金属水素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の
存在下で行なわれ、使用される溶媒としては反応に影響
を与えなければ特に限定はなく、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類；またはこれらの混合
溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱
還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度な
どによって異なるが、通常0.5時間ないし12時間であ
る。好適にはエーテル類の溶媒、とくにテトラヒドロフ
ラン中で水素化リチウムアルミニウムの存在下、１時間
ないし５時間、50℃ないし加熱還流下で行なわれる。
＜方法（β）＞ 式（XXXXIX） （式中、R1、R2は上記式（Ｉ）に定義した通りである）
で表される化合物と、式（XXXXVII）で表わされる化合
物を反応させることにより、式（XXXIX）において、R15
が水素であり、R19がベンジルアミノ基である化合物を
製造することができる。式（XXXXIX）で表される化合物
は、市販されているかあるいは、J.Org.Chem.,53巻、28
61、1988年、またはJ.Med.Chem.,35巻、3081、1991年記
載の方法に準じて、任意の対掌体を製造することができ
る。
反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウムなどの無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン等の３級アミン類；ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等のピリジン類；の存在下または非存
在下で溶媒中で行なわれる。反応は、場合により、トリ
メチルシリルアセタミド、トリメチルシリルクロリド等
のシリル化剤存在下に好適に行なわれる。使用される溶
媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプ
タンの等の炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、
1,2−ジクロロエチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチ
ルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン；または
これらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度は氷冷
下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試
薬、反応温度などによって異なるが、通常0.5時間ない
し24時間である。好適にはジメチルホルムアミド中、ト
リメチルシリルアセタミド存在下、６時間ないし12時
間、20℃ないし50℃で行なわれる。
式（XXXXX） （式中、Ａ、ｎ、R1、R2、R3、R4、R5は上記式（Ｉ）に
定義した通りであるが、R3は水素ではない）で表される
化合物については、以下の方法によりジアステレオマー
を分離することができる。
式（XXXXX）で表される化合物と式（XXXXXI） （式中、R23は（C1−C6）アルキル基、（C1−C6）アル
コキシ基、ベンジルオキシ基を表し、Ｗは、塩素または
酸素を表し、Ｗが塩素であるときｍは１であり、Ｗが酸
素であるときｍは２である）で表される化合物または式
（XXXXXII） （式中、Ｙは塩素、あるいはイミダゾール基を表す）で
表される化合物を反応させ、式（XXXXXIII） （式中、Ａ、ｎ、R1、R2、R3、R4、R5は上記式（XXXX
X）に定義した通りであるが、R3は水素ではなく、R24は
C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ベンジルオキ
シ基であり、R25は水素であるか、あるいはR24とR25は
一緒になって単結合を表す）で表される化合物を製造し
（Ｂ′工程）、ジアステレオマーを分別再結晶するか、
あるいは中圧カラムクロマトグラフィーを行なうか、あ
るいは分取高速液体クロマトグラフィーを用いることに
よって、分離精製することにより、式（XXXXXIII a） （式中、Ａ、ｎ、R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25は上記
式（XXXXXIII）に定義した通りである）で表される化合
物および式（XXXXXIII b） （式中、Ａ、ｎ、R1、R2、R3、R4、R5、R23、R24は上記
式（XXXXXIII）に定義した通りである）で表される化合
物を製造し（Ｃ′工程）、ついで各々について加水分解
するか接触水素化することにより、式（XXXXXIII a）か
らは式（XXXXX a） （式中、Ａ、ｎ、R1、R2、R3、R4、R5は上記式（XXXX
X）に定義した通りである）で表される化合物を、式（X
XXXXIII b）からは式（XXXXX b） （式中、Ａ、ｎ、R1、R2、R3、R4、R5は上記式（XXXX
X）に定義した通りである）で表される化合物を製造す
ることができる（Ｄ′工程）。
Ｂ′工程は、式（XXXXXIII）を製造する工程であり、
通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、反
応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭
化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、
1,2−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルオルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等応のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスル
ホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶媒が好
適に用いられる。式（XXXXXI）の具体例としては、例え
ば、クロル炭酸メチル、クロル炭酸メチル、ジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート、塩化アセチル、無水酢酸、カルボ
ベンゾキシクロリド等が挙げられる。式（XXXXXII）の
具体例としては、ホスゲン、N,N′−カルボニルジイミ
ダゾール等が挙げられる。反応は通常塩基の存在下に行
なわれる。使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等の水酸化
物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム等の水素化アルカリ金属類；トリエチルアミン、N,
N−ジイソプロピルエチルアミン等の３級アルキルアミ
ン類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリ
ジン類またはそれらの混合物が用いられる。反応温度は
氷例下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応
試薬、反応温度などによって異なるが、通常１時間ない
し24時間である。好適にはハロゲン化炭化水素類または
エーテル類溶媒中、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートまた
はカルボベンゾキシクロリドまたはN,N′−カルボニル
ジイミダゾールを用いて、アルキルアミン存在下に、１
時間ないし12時間、０℃ないし50℃で行なわれる。さら
に好適には、テトラヒドロフラン中、ジ−ｔ−ブチルジ
カーボネートまたはN,N′−カルボニルジイミダゾール
を用い、トリエチルアミン存在下に、0.5時間ないし12
時間、０℃ないし40℃で行なわれる。
Ｃ′工程は、式（XXXXXIII）で表される化合物を、式
（XXXXXIII a）および式（XXXXXIII b）に分離精製する
工程であり、分別再結晶を行なうか、あるいはカラムク
ロマトグラフィー、あるいは分取高速液体クロマトグラ
フィーにより行なわれる。分別再結晶を行なう場合、使
用される溶剤としては再結晶に影響を与えなければ特に
限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩
化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエチレン等の
ハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸エ
チル、酢酸メチル等の酢酸エステル類；またはこれらの
混合溶剤が好適に用いられ、好ましくは、酢酸エステル
類、アルコール類、酢酸エステル類と炭化水素類の混合
溶剤、アルコール類と炭化水素類の混合溶剤が用いら
れ、さらに好ましくは酢酸エチルとヘキサンの混合溶剤
（混合比率:1:99〜99:1、v/v）、またはイソプロパノー
ルとヘキサンの混合溶剤（混合比率:1:99〜99:1、v/v）
である。再結晶温度は、溶媒等の条件により異なるが、
通常、氷冷下ないし加熱還流下に行なわれる。再結晶
は、さらに好ましくは、酢酸エチルまたはイソプロパノ
ールに溶解し、同量ヘキサンを加え、10℃ないし30℃で
静置または攪拌することにより行なわれる。
カラムクロマトグラフィーまたは分取高速液体クロマ
トグラフィーを行なう場合、使用されるカラム担体とし
ては例えばシリカゲル（破砕または球状、粒径５μｍ〜
70μｍ）が挙げられ、使用される移動相としては分離に
影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水
素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2
−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸エチル、
酢酸メチル等の酢酸エステル類；またはこれらの混合溶
剤が好適に用いられ、好ましくは、酢酸エステル類と炭
化水素類の混合溶剤、特に酢酸エチルとヘキサンの混合
溶剤が用いられる。カラムクロマトグラフィーまたは分
取高速液体クロマトグラフィーは、好ましくは担体とし
てシリカゲル（球状、粒径５μｍ、20μｍ）を用い、移
動相として酢酸エチルとノルマルヘキサンの混合溶媒
（1:10〜1:1、v/v）を用い、5kgf/cm2ないし120kgf/cm2
の圧力で行なわれる。
Ｄ′工程は、式（XXXXXIII a）および式（XXXXXIII
b）を加水分解または接触水素化する工程である。加水
分解を行なう場合、酸または塩基存在下に水と反応させ
ることにより行なわれる。酸性条件下で行なう場合、使
用される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無
機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸等の
スルホン酸類；またはそれらの混合物が挙げられる。塩
基性条件下で行なう場合、使用される塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の
水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類
等；またはそれらの混合物が挙げられる。反応は通常、
溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に
影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；酢酸、プロ
ピオン酸等の有機酸；水；またはこれらの混合溶媒が好
適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で
行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによっ
て異なるが、通常0.5時間ないし48時間である。好適に
はアルコール類、特にメタノールまたはエタノール中、
またはアルコール類と水の混合溶媒中、塩酸または硫酸
存在下、0.5時間ないし14時間、０℃ないし加熱還流下
に行なうか、アルコール類、特にメタノールまたはエタ
ノールと水の混合溶媒中水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウム存在下、１時間ないし12時間加熱還流下に行な
われる。式（XXXXXIII a）または式（XXXXXIII b）にお
いて、R24がベンジルオキシ基である場合、反応は接触
水素化によっても、行なわれる。接触水素化を行なう場
合、反応は触媒の存在下に行なわれる。使用される触媒
としては、パラジウム−炭素、酸化白金、水酸化パラジ
ウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。使用され
る溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はな
く、例えばベンゼル、トルエン、キシレン、ヘキサン、
ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；
メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール類；酢酸メチル、酢酸エチル等の有機酸エステル
類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶媒が好適
に用いられる。反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中
圧ないし高圧の水素ガス、好適には１〜5kg/cm2の水素
ガスが用いられるか、あるいは蟻酸塩を水素ドナーとし
て行なわれる。反応は場合により、酸を加えることがで
きる。使用される酸としては塩酸、硫酸、リン酸、硝酸
等の無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；メタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファスルホン
酸等のスルホン酸類；またはそれらの混合物が挙げられ
る。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なる
が、通常0.5時間ないし12時間である。反応は好適に
は、アルコール溶媒、特にメタノールエタノール中、水
酸化パラジウムまたはパラジウム炭素を用いて大気圧の
水素ガス下に、０℃ないし50℃で0.5時間ないし６時間
で行なわれる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は所望によっ
て薬理学的に許容され得る酸との付加塩に変換すること
ができ、これらの酸付加塩も本発明の範囲に包含され
る。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸などの無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シ
ュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、マレ
イン酸等の有機酸との塩類が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、R5が
水素である場合、所望により、薬理学的に許容されるア
ルカリ金属との付加塩に変換することができ、これらの
アルカリ金属付加塩も本発明の範囲に包含される。アル
カリ金属付加塩としては、例えばナトリウム塩、リチウ
ム塩、カリウム塩などが挙げられる。
本発明の前記式（Ｉ）を有する化合物およびその塩
は、哺乳動物に対する、β３作動作用、抗高血糖作用、
肥満改善作用を有する。従って、ヒトをはじめ、ペット
動物を含む哺乳動物における糖尿病、高血糖症、肥満な
どの予防および／または治療薬として有用であり、さら
に食用動物における赤身肉を増加させる方法として有用
である。
本発明の前記式（Ｉ）を有する化合物は種々の形態で
投与される。その投与形態としては例えば錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与また
は、注射剤、（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴剤、座剤
による非経口投与を挙げることができる。
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑択剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁
剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において
通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することが
できる。その投与量は症状、年令、体重、投与方法によ
って異なるが、通常は成人に対して１日0.01mgないし20
00mgを投与することができる。
つぎに、実施例、製造例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
実施例 １ ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル ２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）エタノー
ル（0.35g）のベンゼン（50ml）溶液に６−アセトニル
−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸メチルエステル（0.5g）を加え、Dean−Starkの装
置を用い生じる水を抜きながら、１時間加熱還流した。
溶媒を減圧留去し、残留物を無水メタノール（20ml）で
溶解した。５％パラジウム炭素を加え水素雰囲気下で５
時間撹拌した。反応液を濾過し溶媒を減圧留去した。残
留物をシリカゲル（20g）を用い、４％メタノール／ク
ロロホルム（v/v）の溶離液でカラムクロマトグラフィ
ーを行うと淡黄色油状の表記化合物（0.35g,収率:42
％）を得た。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.06（d,J＝6.3Hz,3H）、
2.48−2.71（m,3H）、2.85−2.99（m,2H）、3.80（s,3
H）、3.81（s,3H）、4.35−4.37（m,2H）、4.57（dd,J
＝3.9Hz,8.7Hz,0.5H）、4.63（dd,J＝3.4Hz,8.7Hz,0.5
H）、4.80−4.83（m,1H）、6.66−6.69（m,2H）、6.78
−6.81（m,1H）、6.89−6.93（m,3H）、7.22（d,J＝7.8
Hz,1H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を淡桃色無定型固体として
得た。
実施例 ２ ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリル）エチ
ル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸メチルエステル ２−アミノ−１−（３−トリル）エタノール0.35gの
ベンゼン（100ml）溶液に６−アセトニル−2,3−ジヒド
ロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエ
ステル（0.5g）を加え、Dean−Starkの装置を用い生じ
る水を抜きながら、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去し、残留物を無水メタノール（20ml）で溶解した。酸
化白金（0.09g）を加え水素雰囲気下で５時間撹拌し
た。反応液を濾過し溶媒を減圧留除した。残留物をシリ
カゲル（20g）を用い、４％メタノール／クロロホルム
（v/v）の溶離液でカラムクロマトグラフィーを行うと
淡黄色油状の表記化合物（0.41g,収率:46％）を得た。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.07（d,J＝6.3Hz,3H）、
2.34（s,3H）、2.50−2.56（m,1H）、2.59−2.71（m,2
H）、2.87−3.00（m,2H）、3.81（s,3H）、4.37（d,J＝
3.4Hz,2H）、4.55−4.65（m,1H）、4.81−4.83（m,1
H）、6.67−6.70（m,2H）、6.90−6.93（m,1H）、7.06
−7.23（m,4H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を茶色無定型固体として得
た。
実施例 ３ ６−〔２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ア
ミノ〕プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸エチルエステル ２−アミノ−１−フェニルエタノール及び６−アセト
ニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチルエステルを用い実施例２と同様の方法で
表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率:70％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.07（d,J＝6.4Hz,3H）、
1.28（t,J＝7.3Hz,3H）、2.48−2.67（m,3H）、2.80−
2.98（m,2H）、4.23−4.29（m,2H）、4.36−4.39（m,2
H）、4.53（dd,J＝3.4Hz、8.8Hz,0.6H）、4.60（dd,J＝
3.9Hz,8.8Hz,0.4H）、4.83（dd,J＝3.9Hz,7.3Hz,1H）6.
65−6.69（m,2H）、6.80−6.83（m,1H）、7.24−7.33
（m,5H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
実施例 ４ ７−〔２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ア
ミノ〕プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキシン
−２−カルボン酸エチルエステル ２−アミノ−１−フェニルエタノール及び７−アセト
ニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチルエステルを用い実施例２と同様の方法で
表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率:77％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.05（d,J＝5.8Hz,3H）、
1.28（t,J＝7.3Hz,3H）、2.48−2.71（m,3H）、2.85−
2.98（m,2H）、4.23−4.29（m,2H）、4.34−4.36（m,2
H）、4.59（dd,J＝3.4Hz,9.2Hz,0.7H）、4.65−4.67
（m,0.3H）、4.78−4.80（m,1H）、6.61−6.66（m,1
H）、6.75−6.82（m,2H）、7.24−7.33（m,5H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
実施例 ５ ６−〔２−（２−ヒドロキシ−２−ピペロニルエチル）
アミノ〕プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸メチルエステル ２−アミノ−１−ピペロニルエタノールを用い実施例
２と同様の方法で表記化合物を淡黄色油状物として得た
（収率:76％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.06（d,J＝6.3Hz,3H）、
1.40−2.20（br,2H,重水で置換）、2.48−2.70（m,3
H）、2.79−2.96（m,2H）、3.82（s,3H）、4.30−4.44
（m,2H）、4.49（dd,J＝3.9Hz,8.8Hz,0.5H）、4.56（d
d,J＝3.4Hz,8.3Hz,0.5H）、4.83（brs,1H）、5.94（s,2
H）、6.67（d,J＝4.4Hz,1H）、6.68（d,J＝6.3Hz,1
H）、6.71−6.80（m,2H）、6.85（d,J＝3.4Hz,1H）、6.
92（dd,J＝3.4Hz,8.8Hz,1H）。
さらに常法に従い塩酸塩を黄色無定型固体として得
た。
1H NMR（DMSO−d6、400MHz）δ1.10（d,J＝9.8Hz,1.5
H）、1.12（d,J＝6.4Hz,1.5H）、2.44−2.60（m,1H）、
2.95−3.25（m,3H）、3.30−3.50（m,1H）、3.69（s,3
H）、4.28（d,J＝10.3Hz,1H）、4.42（dd,J＝3.4Hz,12.
2Hz、1H）、4.90−5.03（m,1H）、5.18（brs,1H）、5.8
0−6.40（br,1H,重水で置換）、6.005（s,1H）、6.014
（s,1H）、6.70−6.80（m,2H）、6.81−6.95（m,3H）、
6.99（s,1H）、8.61−8.90（br,1H,重水で置換）、9.30
−9.50（br,1H,重水で置換）;13C NMR（DMSO−d6,400MH
z）δ14.8,15.5,37.2,37.8,50.7,52.7,54.8,55.0,64.8,
68.3,68.4,71.6,101.2,106.7,108.3,117.3,117.8,118.
0,119.6,123.0,123.1,130.3,135.8,141.2,142.9,147.0,
147.5,168.8。
実施例 ６ ６−｛２−｛２−〔３−（４−クロロフェノキシ）フェ
ニル〕−２−ヒドロキシエチル｝アミノ｝プロピル−2,
3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキシン−２−カルボン酸メ
チルエステル ２−アミノ−１−〔３−（４−クロロフェノキシ）フ
ェニル〕エタノールを用い実施例２と同様の方法で表記
化合物を無色油状物として得た（収率:85％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.06（d,J＝6.4Hz,3H）、
1.20−2.40（br,2H,重水で置換）、2.48−2.70（m,3
H）、2.80−2.91（m,1.5H）、2.97（dd,J＝3.4Hz,12.2H
z,0.5H）、3.81（s,3H）、4.30−4.40（m,2H）、4.54
（dd,J＝3.4Hz,8.8Hz,0.5H）、4.61（dd,J＝3.4Hz,8.8H
z,0.5H）、4.82（dd,J＝3.9Hz,7.8Hz,1H）、6.60−6.73
（m,2H）、6.80−7.12（m,6H）、7.20−7.40（m.3H）。
さらに常法に従い塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.09（d,J＝6.4Hz,1.5
H）、1.11（d,J＝6.3Hz,1.5H）、2.48−2.60（m,1H）、
2.95−3.25（brm,2H）、3.30−3.90（brm,1H）、3.68
（s,3H）、4.26（brd,J＝11.2Hz,1H）、4.42（dd,J＝2.
9Hz,11.7Hz,1H）、5.02（brt,J＝8.3Hz,1H）、5.16（br
s,1H）、6.70−6.80（brm,2H）、6.90（d,J＝8.3Hz,1
H）、6.95（dd,J＝2.0Hz,7.8Hz,1H）、6.99−7.27（m,4
H）、7.30−7.50（m,2H）、8.60−8.80（br,1H,重水で
置換）、9.19−9.30（br,1H、重水で置換）;13C NMR（D
MSO−d6,400MHz）δ14.9,15.6,18.7,37.3,37.9,50.8,5
2.7,55.0,55.2,56.3,64.8,68.2,68.3,71.6,116.4,117.
2,118.0,118.3,118.9,120.5,121.7,123.0,123.1,127.5,
130.2,130.3,130.4,141.2,142.9,144.5,155.7,156.6,15
7.0,168.7。
実施例 ７ ６−｛２−〔２−（４−ビフェニル）−２−ヒドロキシ
エチル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル ２−アミノ−１−（４−ビフェニル）エタノールを用
い実施例２と同様の方法で表記化合物を無色油状物とし
て得た（収率:84％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.08（d,J＝5.9Hz,3H）、
1.50−2.30（br,2H,重水で置換）、2.50−2.80（m,3
H）、2.83−2.98（m,1.5H）、3.02（dd,J＝3.4Hz,12.2H
z,0.5H）、3.806（s,1.5H）、3.813（s,1.5H）、4.35
（dd,J＝3.9Hz,8.3Hz,2H）、4.64（dd,J＝3.9Hz,9.3Hz,
0.5H）、4.71（dd,J＝3.9Hz,8.8Hz,0.5H）、4.74−4.88
（m,1H）、6.61−6.78（m,2H）、6.91（d,J＝7.3Hz,0.5
H）、6.93（d,J＝8.3Hz,0.5H）、7.20−7.70（m,9H）。
さらに常法に従い塩酸塩を淡桃色無定型固体として得
た。
1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.13（d,J＝6.3Hz,1.5
H）、1.15（d,J＝6.4Hz,1.5H）、2.43−2.62（m,1H）、
3.00−3.31（m,3H）、3.34−3.50（m,1H）、3.69（s,3
H）、4.28（brd,J＝9.8Hz,1H）、4.43（dd,J＝2.9Hz,1
1.7Hz,1H）、5.13（brt,J＝7.8Hz,1H）、5.18（brs,1
H）、6.70−6.84（brm,2H）、6.91（d,J＝7.8Hz,1H）、
7.30−7.75（m,9H）、8.75−8.95（br,1H,重水で置
換）、9.46−9.65（br,1H,重水で置換）;13C NMR（DMSO
−d6,400MHz）δ14.8,15.5,37.1,37.8,50.6,52.6,54.8,
55.0,64.7,68.3,69.0,71.4,117.2,117.8,122.9,126.8,1
27.6,129.1,130.3,139.8,139.9,141.0,141.1,142.8,16
8.6。
実施例 ８ ６−｛２−〔２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２
−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジヒド
ロ−1,4−ベンゾオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テル ２−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）エ
タノールを用い実施例２と同様の方法で表記化合物を黄
色油状物として得た（収率:45％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.05（d,J＝6.4Hz,3H）、
2.20−2.90（m,6.5H,2H,重水で置換）、2.95（dd,J＝3.
4Hz,12.2Hz,0.5H）、3.80（s,3H）、4.34（t,J＝3.9Hz,
2H）、4.58（dd,J＝3.4Hz,8.8Hz,0.5H）、4.64（dd,J＝
3.4Hz,8.3Hz,0.5H）、4.80（dd,J＝3.9Hz,7.8Hz,1H）、
5.05（s,2H）、6.58−6.72（m,2H）、6.76−6.96（m,3
H）、7.00（brs,1H）、7.18−7.27（m,2H）、7.28−7.4
6（m,4H）。
さらに常法に従い塩酸塩を淡黄色無定型固体として得
た。
1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.11（d,J＝6.4Hz,1.5
H）、1.13（d,J＝6.3Hz,1.5H）、2.40−2.61（m,1H）、
2.95−3.25（m,3H）、3.30−3.45（m,1H）、3.69（s,3
H）、4.28（d,J＝11.2Hz,1H）、4.42（d,J＝11.2Hz,1
H）、5.03（brt,J＝8.3Hz,1H）、5.12（s,2H）、5.18
（brs,1H）、6.65−6.85（m,2H）、6.86−7.05（m,3
H）、7.09（brs,1H）、7.25−7.50（m,6H）、8.65−8.9
0（brm,1H,重水で置換）、9.35−9.55（brm,1H,重水で
置換）;13C NMR（CMSO−d6,400MHz）δ14.7,15.4,37.1,
37.7,50.9,52.4,54.9,64.6,68.3,68.4,69.2,71.3,112.
5,112.6,113.8,117.0,118.4,122.7,122.8,127.7,127.8,
128.3,128.4,129.5,130.3,137.0,141.0,142.7,143.6,15
8.4,168.5。
実施例 10 ６−｛２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル ２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール
を用い実施例２と同様の方法で表記化合物を淡黄色油状
物として得た（収率:46％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.07（d,J＝6.4Hz,3H）、
1.30−2.15（br,2H,重水で置換）、2.49−2.67（m,3
H）、2.80−2.91（m,1.5H）、2.97（dd,J＝3.4Hz,12.2H
z,0.5H）、4.36−4.39（m,2H）、4.53（dd,J＝3.4Hz,8.
8Hz,0.5H）、4.60（dd,J＝3.9Hz,8.8Hz,0.5H）、4.83
（dd,J＝3.9Hz,7.3Hz,1H）、6.60−6.75（m,2H）、6.92
（d,J＝8.8Hz,0.5H）、6.93（d,J＝8.8Hz,0.5H）、7.18
−7.28（m,3H）、7.35（brs,1H）。
さらに常法に従い塩酸塩を淡黄色無定型固体として得
た。
1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.11（d,J＝6.4Hz,1.5
H）、1.14（d,J＝6.8Hz,1.5H）、2.45−2.60（m,0.5
H）、3.00−3.58（brm,4.5H）、3.69（s,3H）、4.28（d
d,J＝2.4Hz,11.7Hz,1H）、4.43（dd,J＝3.4Hz,11.7Hz,1
H）、5.09（brt,J＝7.3Hz,1H）、5.13−5.21（m,1H）、
6.20−6.52（br,1H,重水で置換）、6.70−6.82（m,2
H）、6.91（d,J＝7.8Hz,1H）、7.31−7.41（m,3H）、7.
49（d,J＝1.5Hz,1H）、8.73−8.95（brm,1H,重水で置
換）、9.40−9.60（brm,1H,重水で置換）;13C NMR（DMS
O−d6,400MHz）δ14.7,15.4,37.1,37.7,38.9,50.6,52.
4,54.8,55.0,64.6,67.8,68.0,71.3,117.0,117.6,117.7,
117.8,122.7,124.7,125.9,127.6,128.3,130.2,130.3,13
3.1,141.0,142.7,144.4,168.5。
実施例 11 ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾオキシン−２−カルボン酸メチル
エステル ２−アミノ−１−（３−トリフロロメチルフェニル）
エタノールを用い実施例２と同様の方法で表記化合物を
淡茶色油状物として得た（収率:99％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.09（d,J＝6.3Hz,3H）、
1.80−3.10（br,3H,重水で置換）、2.50−2.70（m,3
H）、2.85−2.99（m,1.5H）、3.01（dd,J＝3.9Hz,12.2H
z,0.5H）、3.81（s,1.5H）、3.82（s,1.5H）、4.37（t,
J＝3.9Hz,2H）、4.63（dd,J＝3.4Hz,8.8Hz,0.5H）、4.7
0（dd,J＝3.4Hz,8.8Hz,0.5H）、4.83（dd,J＝3.9Hz,7.3
Hz,1H）、6.62−6.74（m,2H）、6.89−6.99（m,1H）、
7.40−7.60（m,2H）、7.63（s,1H）。
さらに常法に従い塩酸塩を灰色無定型固体として得
た。
m.p.63−69℃;1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ.12（d,J
＝6.4Hz,1.5H）、1.14（d,J＝6.4Hz,1.5H）、2.49−2.6
2（m,1H）、3.10−3.54（m,4H）、3.69（s,3H）、4.28
（brd,J＝11.7Hz,1H）、4.42（dd,J＝2.9Hz,11.7Hz,1
H）、5.38（brm,2H）、6.00−6.86（br,1H,重水で置
換、6.76（s,1H）、6.91（d,J＝7.8Hz,1H）、7.64（t,J
＝7.3Hz,1H）、7.68（d,J＝7.3Hz,1H）、7.74（d,J＝7.
3Hz,1H）、7.79（s,1H）、8.80−9.00（brm,1H,重水で
置換）、9.50−9.88（brm,1H,重水で置換）;13C NMR（D
MSO−d6,400MHz）δ14.7,15.4,37.0,37.7,50.4,52.5,5
4.8,55.0,64.6,67.8,68.0,71.4,117.1,117.7,122.6,12
2.8,124.6,125.7,129.3,129.6,130.2,130.3,141.1,142.
8,143.2,168.6。
実施例 12 ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル ２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタノー
ルを用い実施例２と同様の方法で表記化合物を無色油状
物として得た（収率:88％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.06（d,J＝6.0Hz,3H）、
2.51−2.66（m,3H）、2.83−2.93（m,2H）、3.80（s,1.
5H）、3.81（s,1.5H）、4.36−4.37（m,2H）、4.53−4.
63（m,1H）、4.81−4.83（m,1H）、6.65−6.69（m,2
H）、6.74−7.03（m,3H）、7.25−7.34（m,2H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
実施例 13 ６−｛２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピル
フェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テル ２−アミノ−１−（４−イソプロピルフェニル）エタ
ノールを用い実施例２と同様の方法で表記化合物を無色
油状物として得た（収率:98％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.04（d,J＝6.0Hz,3H）、
1.23（d,J＝7.0Hz,6H）、2.47−2.71（m,3H）、2.85−
2.96（m,3H）、3.79（s,1.5H）、3.80（s,1.5H）、4.34
−4.36（m,2H）、4.79−4.82（m,1H）、4.54−4.63（m,
1H）、6.65−6.69（m,2H）、6.89−6.95（m,1H）、7.19
（d,J＝8.0Hz,2H）、7.26（d,J＝8.0Hz,2H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
実施例 14 ６−〔２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）
アミノ〕プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸メチルエステル ３−アミノ−１−フェニルプロパノールを用い実施例
２と同様の方法で表記化合物を無色油状物として得た
（収率:35％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.08−1.13（m,3H）、1.70
−1.89（m,2H）、2.51−3.00（m,5H）、3.77（s,1.5
H）、3.79（s,1.5H）、4.37−4.38（m,2H）、4.82−4.8
4（m,1H）、4.89−4.91（m,1H）、6.70−6.71（m,2
H）、6.93−6.96（m,1H）、7.23−7.37（m,5H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
実施例 15 ６−｛２−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシピペリジニル〕プロピル｝−2,3−ジヒドロ−1,4−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリ
ジンを用い実施例２と同様の方法で表記化合物を黄色油
状物として得た（収率:18％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ0.99（d,J＝6.4Hz,3H）、
1.21−1.28（m,2H）、1.62−1.95（m,3H,1H,重水で置
換）、2.02−2.20（m,2H）、2.35（dd,J＝9.8Hz,12.7H
z,1H）、2.65−3.00（m,4H）、3.81（s,3H）、4.28−4.
42（m,2H）、4.82（t,J＝3.4Hz,1H）、6.60−6.80（m,2
H）、6.81−6.96（m,1H）、7.31（d,J＝11.8Hz,2H）、
7.45（d,J＝8.8Hz,2H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を淡黄色無定型固体として
得た。
1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.00（d,J＝5.9Hz,1.5
H）、1.16（d,J＝6.4Hz,1.5H）、1.49−2.10（m,3H）、
2.39−2.70（m,2H）、2.96−3.80（m,6H）、3.70（s,3
H）、3.90−4.60（brm,1H,重水で置換）、4.30（dd,J＝
2.4Hz,11.7Hz,1H）、4.44（dd,J＝3.4Hz,11.7Hz,1H）、
5.19（brs,1H）、6.60−7.00（m,3H）、7.38（d,J＝8.8
Hz,1H）、7.44（d,J＝8.3Hz,1H）、7.53（d,J＝8.3Hz,2
H）;13C NMR（DMSO−d6,400MHz）δ12.3,34.9,35.5,43.
6,45.4,52.4,61.9,64.6,67.3,68.3,71.4,116.4,117.0,1
17.1,117.7,117.8,122.7,122.8,126.7,126.8,128.1,12
8.3,130.3,131.1,131.5,141.0,142.7,147.0,168.5。
実施例 16 （２″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−2,3
−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
メチルエステル （Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール（1.50g）及び６−アセトニル−2,3−
ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メ
チルエステル（2.19g）のベンゼン（40ml）溶液をDean
−Starkの装置を用い水を抜きながら１時間加熱還流し
た後に減圧濃縮した。残渣のメタノール（40ml）溶液に
酸化白金（0.15g）を加え水素雰囲気下、1.5時間撹拌し
た。触媒を濾過した後、減圧濃縮しメタノール／酢酸エ
チル／アンモニア水（5/95/1,v/v）の溶離液でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行い、淡黄色油状の表記
化合物（3.51g、収率:99％）を得た。
1H NMR（CDCl3、400MHz）δ1.07（d,J＝5.9Hz,3H）,
1.50−2.49（br,2H,重水で置換）,2.50−2.70（m,3H）,
2.81−2.94（m,1.5H）,2.97（dd,J＝3.9Hz,5.2Hz,0.5
H）,3.81,3.82（pair of s,3H）,4.32−4.42（m,2H）,
4.54（dd,J＝3.4Hz,8.8Hz,0.5H）,4.61（dd,J＝3.9Hz,
8.8Hz,0.5H）,4.83（dd,J＝3.9Hz,7.3Hz,1H）,6.62−6.
73（m,2H）,6.91（d,J＝8.8Hz,0.5H）,6.93（d,J＝8.3H
z,0.5H）,7.15−7.30（m,3H）,7.35（brs,1H）。
実施例 17 （２″Ｓ）−６−｛２−［２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチ
ルエステル （Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノールを用いて、実施例16と同様に行ない、
淡黄色油状の表記化合物（収率:93％）を得た。諸スク
トルデータは、実施例16と一致した。
実施例 18 （２″Ｒ）−６−〔２−（２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチル）アミノ〕プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル （Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニルエタノー
ルを用いて、実施例16と同様に行ない、淡黄色油状の表
記化合物を得た。（収率:40％） 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.07（d,J＝6.4Hz,3H）,1.
40−2.00（br,2H,重水で置換）,2.48−2.72（m,3H）,2.
82−1.92（m,1.5H）,2.98（dd,J＝3.4Hz,12.2Hz,0.5
H）,3.81,3.82（pair of s,3H）,4.30−4.41（m,2H）,
4.59（dd,J＝3.9Hz,9.3Hz,0.5H）,4.65（dd,J＝3.9Hz,
9.3Hz,0.5H）,4.79−4.86（m,1H）,6.62−6.72（m,2
H）,6.91（d,J＝8.8Hz,0.5H）,6.92（d,J＝8.8Hz,0.5
H）,7.20−7.50（m,5H）。
実施例 19 （２″Ｓ）−６−｛２−［２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチル］アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエステル （Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニルエタノー
ルを用い、実施例16と同様に行ない淡黄色無定型固体の
表記化合物を得た。（収率:52％） 諸スペクトルデータは、実施例18と一致した。
実施例 20 （２′R,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−2,
3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
エチルエステル （２′R,5″Ｒ）−６−｛２−［５−（３−クロロフ
ェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロ
ピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（1.55g）のエタノール（7.2m
l）溶液に20％水酸化ナトリウム水溶液（7.2ml）を加え
３時間加熱還流した。反応液を氷冷し濃塩酸を加え、pH
1〜２とし減圧濃縮した。エタノール及びベンゼンを加
え減圧濃縮した後、エタノールで希釈し不溶物を濾過し
た。残渣を濃塩酸、エタノール及びベンゼンを加え、De
an−Starkの装置を用い水を抜きながら1.5時間加熱還流
した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで希釈し飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。エタノール／
酢酸エチル／アンモニア水（2/98/0.1,v/v）の溶離液で
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い淡黄色油状
の表記化合物（0.71g、48％）を得た。
［α］D 27＝−28.4゜（c 1.67,CHCl3）;1H NMR（CDCl
3,400MHz）δ1.06（d,J＝6.4Hz,3H）,1.286,1.292（pai
r of t,J＝6.8Hz,7.3Hz,3H）,1.40−2.80（br,2H,重水
で置換）,2.50−2.70（m,3H）,2.81−2.91（m,2H）,4.2
0−4.35（m,2H）,4.37（d,J＝3.9Hz,2H）,4.52（brd,J
＝6.8Hz,1H）,4.80（t,J＝3.9Hz,1H）,6.61−6.71（m,2
H）,6.93（d,J＝8.8Hz,1H）,7.15−7.30（m,3H）,7.35
（s,1H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.10（d,J＝5.9Hz,3
H）,1.18（t,J＝6.8Hz,3H）,2.45−2.61（m,1H）,3.00
−3.50（brm,4H）,4.15（q,J＝6.3Hz,2H）,4.28（dd,J
＝2.4Hz,10.5Hz,1H）,4.42（dd,J＝2.9Hz,11.7Hz,1H）,
5.07（brd,J＝9.3Hz,1H）,5.15（brs,1H）,6.37（brs,1
H,重水で置換）,6.75（d,J＝12.2Hz,1H）,6.77（brs,1
H）,6.91（d,J＝7.8Hz,1H）,7.32−7.47（m,3H）,7.49
（brs,1H）,8.82（brs,1H,重水で置換）,9.37（brs,1H,
重水で置換）。
13C NMR（DMSO−d6）δ14.1,14.7,37.7,50.3,54.9,6
1.4,64.8,67.8,71.4,117.2,117.7,122.8,124.9,126.0,1
27.9,128.4,130.5,133.2,141.2,142.9,144.3,168.1。
実施例 21 （２′S,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−2,
3−カルボン酸エチルエステル （２′S,5″Ｒ）−６−｛２−［５−（３−クロロフ
ェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロ
ピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸メチルエステルを用いて実施例20と同様に行い
淡黄色油状の表記化合物を得た。（収率:50％） ［α］D 25＝−17.9゜（c 1.57,CHCl3） 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.06（d,J＝6.3Hz,3H）,1.
29（t,J＝6.8Hz,3H）,1.40−2.45（br,2H,重水で置
換）,2.48−2.70（m,3H）,2.86（dd,J＝6.4Hz,13.2Hz,1
H）,2.96（dd,J＝3.4Hz,12.2Hz,1H）,4.20−4.45（m,4
H）,4.59（dd,J＝3.4Hz,8.3Hz,1H）,4.80（t,J＝3.9Hz,
1H）,6.61−6.73（m,2H）,6.91（d,J＝8.8Hz,1H）,7.16
−7.31（m,3H）,7.34（s,1H）。
さらに常法に従い塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.13（d,J＝6.3z,3H）,
1.17（t,J＝7.3Hz,3H）,2.48−2.60（m,1H）,3.00−3.5
0（m,4H）,4.15（q,J＝6.4Hz,2H）,4.27（dd,J＝2.5Hz,
11.7Hz,1H）,4.42（dd,J＝2.9Hz,11.7Hz,1H）,5.06（br
d,J＝10.3Hz,1H）,5.15（t,J＝2.9Hz,1H）,6.36（d,J＝
3.9Hz,1H,重水で置換）,6.75（d,J＝8.3Hz,1H）,6.78
（s,1H）,6.90（d,J＝8.3Hz,1H）,7.35−7.46（m,3H）,
7.49（s,1H）,8.76（brs,1H,重水で置換）,9.42（brs,1
H,重水で置換）。
13C NMR（DMSO−d6,400MHz）δ14.0,15.5,37.1,50.4,
55.0,61.4,64.8,68.0,71.4,79.3,117.1,117.7,122.9,12
4.9,126.0,127.9,130.2,130.5,133.2,141.2,142.8,144.
3,168.1. 実施例 22 （２′S,2″Ｓ）−６−｛２−［２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−2,
3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
エチルエステル （２′S,5″Ｓ）−６−｛２−［５−（３−クロロフ
ェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロ
ピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸メチルエステルを用いて実施例20と同様に行い
淡黄色油状の表記化合物を得た。（収率:39％） ［α］D 31＝＋27.0゜（c 1.03,CHCl3）；諸スペクト
ルデータは実施例20と一致した。
さらに常法に従い塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
実施例 23 （２′R,2″Ｓ）−６−｛２−［２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−2,
3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
エステルエチル （２′R,5″Ｓ）−６−｛２−［５−（３−クロロフ
ェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロ
ピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸メチルエステルを用いて実施例20と同様に行い
淡黄色油状の表記化合物を得た。（収率:47％）。
［α］D 31＝＋19.4゜（c 1.06,CHCl3）；諸スペクト
ルデータは実施例21と一致した。
さらに常法に従い塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
実施例 24 （２′R,2″Ｒ）−６−｛２−［２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル］アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエステ
ル （２′R,5″Ｒ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フ
ェニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチ
ルエステルを用いて実施例20と同様に行い淡茶色油状の
表記化合物を得た。（収率:39％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.06（d,J＝6.4Hz,3H）,1.
28（t,J＝7.3Hz,1.5H）,1.29（t,J＝7.3Hz,1.5H）,1.60
−2.60（br,2H,重水で置換）,2.52（dd,J＝6.3Hz,13.7H
z,0.5H）,2.53（dd,J＝6.3HZ,13.7Hz,0.5H）,2.61（dd,
J＝6.8Hz,13.7Hz,0.5H）,2.62（dd,J＝7.3Hz,13.7Hz,0.
5H）,2.68（dd,J＝9.3Hz,12.2Hz,1H）,2.80−3.00（m,2
H）,4.20−4.34（m,2H）,4.37（d,J＝4.2Hz,2H）,4.58
（dd,J＝2.9Hz,7.8Hz,1H）,4.80（t,J＝4.4Hz,1H）,6.6
1（m,2H）,2.92（d,J＝8.8Hz,1H）,7.20−7.40（m,5
H）.;13C NMR（CDCl3,400MHz）δ14.1,20.2,42.9,54.0,
54.2,61.9,64.9,71.7,71.9,117.2,117.7,122.8,122.9,1
25.7,127.4,128.3,132.8,140.7,142.4,142.6,168.0 さらに常法に従い、塩酸塩を淡黄色無定型固体として
得た。
1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.10（d,J＝6.4Hz,3
H）,1.18（t,J＝7.3Hz,3H）,2.45−2.70（m,1H）,2.98
−3.24（m,3H）,3.27−3.50（m,1H）,4.15（q,J＝6.8H
z,2H）,4.27（dd,J＝2.9Hz,11.7Hz,1H）,4.42（dd,J＝
3.4Hz,11.7Hz,1H）,5.04（brd,J＝9.3Hz,1H）,5.15（br
s,1H）,6.22（brs,1H,重水で置換）,6.75（d,J＝12.2H
z,1H）,6.77（s,1H）,6.91（d,J＝8.3Hz,1H）,7.28−7.
50（m,5H）,8.78（brs,1H,重水で置換）,9.36（brs,1H,
重水で置換）;13C NMR（DMSO−d6）δ14.0,14.7,37.7,5
0.6,54.7,54.8,61.4,64.7,68.4,71.4,117.1,117.7,122.
8,126.1,127.9,128.4,128.5,130.1,141.1,141.8,142.8,
168.0 実施例 25 （２′S,2″Ｒ）−６−｛２−［２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル］アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエステ
ル （２′S,5″Ｒ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フ
ェニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチ
ルエステルを用いて実施例20と同様に行い無色油状の表
記化合物を得た。（収率:41％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.06（d,J＝6.3Hz,3H）,1.
29（t,J＝7.3Hz,3H）,2.10−3.40（m,7H,2H重水で置
換）,4.16−4.50（m,4H）,4.66（dd,J＝3.4z 8.8Hz,1
H）,4.79（t,J＝4.4Hz,1H）,6.60−7.02（m,3H）,7.20
−7.60（m,5H）;13C NMR（CDCl3,400MHz）δ14.1,20.5,
42.7,54.5,54.6,61.9,64.9,71.9,72.2,117.1,117.7,11
7.8,122.9,123.0,125.7,127.4,128.3,132.8,140.7,142.
6,167.9 さらに常法に従い塩酸塩を淡黄色無定型固体として得
た。
1 NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.13（d,J＝6.4Hz,3H）,
1.17（t,J＝7.3Hz,3H）,2.41−2.60（m,1H）,2.99−3.6
0（m,4H）,4.15（q,J＝7.3Hz,2H）4.27（dd,J＝2.4Hz,1
1.7Hz,1H）,4.42（dd,J＝3.4Hz,12.2Hz,1H）,5.03（br
d,J＝8.8Hz,1H）,5.15（brt,J＝2.9Hz,1H）,6.22（brs,
1H,重水で置換）,6.75（d,J＝8.3Hz,1H）,6.78（brs,1
H）,6.90（d,J＝8.3Hz,1H）,7.26−7.50（m,5H）,8.74
（brs,1H,重水で置換）,9.46（brs,1H,重水で置換）;13
C NMR（DMSO−d6,400MHz）δ14.0,15.4,37.1,50.7,54.
9,56.0,61.4,64.7,68.5,71.4,117.1,117.7,117.8,122.
8,122.9,126.1,127.9,128.5,130.2,141.1,141.8,142.8,
168.0 実施例 26 （２′S,2″Ｓ）−６−｛２−［２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル］アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエステ
ル （２′S,5″Ｓ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フ
ェニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチ
ルエステルを用いて実施例20と同様に行い淡黄色油状の
表記化合物を得た。（収率:45％） 諸スペクトルデータは実施例24と一致した。
実施例 27 （２′R,2″Ｓ）−６−｛２−［２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル］アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエステ
ル （２′R,5″Ｓ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フ
ェニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチ
ルエステルを用いて実施例20と同様に行い淡黄色油状の
表記化合物を得た。（収率:53％）。
諸スペクトルデータは実施例25と一致した。
実施例 28 （2R,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチルエステル塩酸塩 製造例58で製造した（2R,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−
（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）アミノ｝プロ
ピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（590mg）のエタノール（20m
l）溶液に濃塩酸（0.14ml）を加え、Dean−Stark装置で
生成するメタノールを除きながら、4.5時間加熱還流し
た。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣をエタノール／ジ
エチルエーテル（3/1,v/v）より再結晶し、無色結晶の
表記化合物（393mg,収率:74％）を得た。
m.p.165−168℃；［α］D 29＝−10.6゜（c 1.00,CH3C
H2OH）;1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.10（d,J＝6.3H
z,3H）,1.18（t,J＝6.8Hz,3H）,2.42−2.60（m,1H）,2.
98−3.23（brm,3H）,3.28−3.48（m,1H）,4.15（q,J＝
6.8Hz,2H）,4.27（dd,J＝2.9Hz,11.7Hz,1H）,4.32（dd,
J＝3.4Hz,11.7Hz,1H）,5.07（brd,J＝10.3Hz,1H）,5.15
（t,J＝2.9Hz,1H）,6.36（d,J＝3.9Hz,1H,重水で置
換）,6.75（d,J＝9.3Hz,1H）,6.76（s,1H）,6.91（d,J
＝8.3Hz,1H）,7.24−7.46（m,3H）,7.49（brs,1H）,8.8
1（brs,1H,重水で置換）,9.35（brs,1H,重水で置換）;
13C NMR（DMSO−d6,400MHz）δ14.0,14.7,37.7,50.3,5
4.8,61.4,64.7,67.8,71.4,117.1,117.7,122.7,124.8,12
6.0,127.8,130.1,130.4,133.2,141.1,142.8,144.3,168.
0。
実施例 29 （2R,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチルエステル 製造例58で製造した（2R,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−
（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）アミノ｝プロ
ピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（530mg）のエタノール（20m
l）溶液に濃塩酸（0.13ml）を加え、Dean−Stark装置で
生成するメタノールを除きながら、５時間加熱還流し
た。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチル（50
ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10m
l）、飽和食塩水（10ml）で順次洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g）に付し、エ
タノール／酢酸エチル／アンモニア水（2/98/0.1,v/v）
の流分から、無色油状の表記化合物（346mg,79％）を得
た。
［α］D 29＝−5.8゜（c 1.03,CHCl3）;1H NMR（CDC
l3,400MHz）δ1.06（d,J＝6.3Hz,3H）,1.29（t,J＝6.8H
z,3H）,2.52（dd,J＝6.3Hz,13.7Hz,1H）,2.57（dd,J＝
8.8Hz,12.2Hz,1H）,2.61（dd,J＝6.8Hz,13.7Hz,1H）,2.
86（sixtet,J＝6.3Hz,1H）,2.96（dd,J＝3.4Hz,12.2Hz,
1H）,4.20−4.32（m,2H）,4.33−4.41（m,2H）,4.59（d
d,J＝3.4Hz,8.3Hz,1H）,4.79（t,J＝3.9Hz,1H）,6.66
（d,J＝6.8Hz,1H）,6.66（d,J＝1.5Hz,1H）,6.91（d,J
＝8.8Hz,1H）,7.18−7.28（m,3H）,7.34（s,1H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
［α］D 29＝＋3.3゜（c 1.05,CH3CH2OH）;1H NMR（DM
SO−d,400MHz）δ1.12（d,J＝6.3Hz,3H）,1.17（t,J＝
6.8Hz,3H）,2.49−2.56（m,1H）,2.99−3.57（m,4H）4.
14（q,J＝7.3Hz,2H）,4.27（dd,J＝2.4Hz,11.7Hz,1H）,
4.41（dd,J＝3.4Hz,11.7Hz,1H）,5.05（brd,J＝7.8Hz,1
H）,5.15（brd,J＝3.0Hz,1H）,6.20−6.70（brs,1H,重
水で置換）,6.74（d,J＝8.3Hz,1H）,6.78（s,1H）,6.90
（d,J＝8.3Hz,1H）,7.34−7.46（m,3H）,7.49（s,1H）,
8.75（brs,1H,重水で置換）,9.38（brs,1H,重水で置
換）;13C NMR（DMSO−d6,400MHz）δ14.0,15.4,37.0,5
0.3,55.0,61.4,64.8,67.9,71.4,117.1,117.7,122.9,12
4.9,126.0,127.8,130.1,130.4,133.2,141.1,142.8,144.
3,168.1。
実施例 30 （2S,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチルエステル 製造例59で製造した（2S,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−
（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）アミノ｝プロ
ピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸メチルエステルを用いて実施例29と同様に行な
い無色油状の表記化合物を得た。（収率:79％）。
［α］D 29＝−44.7゜（c 1.05,CHCl3）;1H NMR（CDCl
3,400MHz）δ1.09（d,J＝6.3Hz,3H）,1.29（t,J＝7.3H
z,3H）,2.56（dd,J＝6.3Hz,13.7Hz,1H）,2.62（dd,J＝
6.3Hz,11.7Hz,1H）,2.64（dd,J＝9.3Hz,12.2Hz,1H）,2.
80−2.92（m,2H）,4.20−4.32（m,2H）,4.37（d,J＝4.4
Hz,2H）,4.56（dd,J＝3.4Hz,9.4Hz,1H）4.80（t,J＝3.9
Hz,1H）,6.68（s,1H）,6.70（dd,J＝2.0Hz,6.3Hz,1H）,
6.93（d,J＝8.8Hz,1H）,7.17−7.30（m,3H）,7.36（s,1
H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を得、エタノールより再結
晶して、無色結晶を得た。
m.p.186−188℃；［α］D 27＝−51.8゜（c 1.01,CH3C
H2OH）;1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.10（d,J＝5.9H
z,3H）,1.17（t,J＝6.8Hz,3H）,2.47−2.61（m,1H）,3.
00−3.25（m,3H）,3.30−3.42（m,1H）,4.15（q,J＝6.8
Hz,2H）,4.28（dd,J＝1.7Hz,10.3Hz,1H）,4.42（dd,J＝
2.4Hz,11.7Hz,1H）,5.07（brd,J＝10.3Hz,1H）,5.15（b
rt,J＝3.0Hz,1H）,6.36（brd,J＝3.9Hz,1H,重水で置
換）,6.74（d,J＝8.8Hz,1H）,6.77（s,1H）,6.91（d,J
＝8.3Hz,1H）,7.35−7.46（m,3H）,7.49（s,1H）,8.81
（brs,1H,重水で置換）,9.35（brs,1H,重水で置換）;13
C NMR（DMSO−d6,400MHz）δ14.1,14.8,37.8,50.3,54.
9,61.4,64.8,67.9,71.5,117.2,117.7,122.9,124.9,126.
0,127.9,130.2,130.5,133.3,141.3,142.9,144.3,168.
1。
実施例 31 （2S,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチルエステル 製造例59で製造した（2S,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−
（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）アミノ｝プロ
ピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸メチルエステルを用いて実施例29と同様に行な
い無色油状の表記化合物を得た。（収率:70％） ［α］D 27＝−37.2゜（c 1.04,CHCl3）:1H NMR（CDCl
3,400MHz）δ1.06（d,J＝6.3Hz,3H）,1.29（t,J＝7.3H
z,3H）,2.52（dd,J＝6.3Hz,13.2Hz,1H）,2.55（dd,J＝
3.4Hz,8.8Hz,1H）,2.61（dd,J＝6.8Hz,13.7Hz,1H）,2.8
6（sixtet,J＝6.3Hz,1H）,2.96（dd,J＝3.4Hz,12.2Hz,1
H）,4.20−4.33（m,2H）,4.34−4.41（m,2H）,4.59（d
d,J＝3.4Hz,8.8Hz,1H）,4.79（t,J＝4.4Hz,1H）,6.60−
6.71（m,2H）,6.91（d,J＝8.3Hz,1H）,7.15−7.30（m,3
H）,7.34（s,1H）。
さらに常法に従い、塩酸塩を無色無定型固体として得
た。
［α］D 29＝−35.5゜（c 1.00,CH3CH2OH）;1H NMR（D
MSO−d6,400MHz）δ1.13（d,J＝6.3Hz,3H）,1.17（d,J
＝6.8Hz,3H）,2.45−2.60（m,1H）,3.00−3.50（m,4
H）,4.15（q,J＝6.8Hz,2H）,4.27（dd,J＝2.4Hz,11.7H
z,1H）,4.42（dd,J＝3.4Hz,12.2Hz,1H）,5.04（brd,J＝
9.8Hz,1H）,5.15（t,J＝2.9Hz,1H）,6.36（brd,J＝3.3H
z,1H,重水で置換）,6.75（d,J＝8.8Hz,1H）,6.77（s,1
H）,6.90（d,J＝7.8Hz,1H）,7.35−7.47（m,3H）,7.49
（s,1H）,8.74（brs,1H,重水で置換）,9.35（brs,1H,重
水で置換）;13C NMR（DMSO−d6,400MHz）δ14.1,15.5,3
7.1,50.3,55.0,61.5,64.8,68.0,71.5,117.2,117.9,122.
9,124.9,126.1,128.0,130.1,130.5,133.3,141.2,142.9,
144.3,168.2。
実施例 32 （2S,2′Ｒ′２″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル
−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸塩酸塩 製造例61で製造した（2S,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−
（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）アミノ｝プロ
ピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチルエステル（390mg）のエタノール（5ml）
溶液に、濃塩酸（0.11ml）を加え、30分間加熱還流後、
水（25ml）を加え、Dean−Stark装置を用いて、エタノ
ールを留去しながら12時間加熱還流した。反応液を減圧
下溶媒留去し、残渣を逆相中圧カラムクロマトグラフィ
ー（ODS AM 120−S50、YMC社製、40g）に付し、アセト
ニトリル／水（30/70、v/v）の流分を集め、濃塩酸（1m
l）を加え、減圧下溶媒留去し、無色無定型固体の表記
化合物169mg（53％）を得た。
［α］D 29＝−51.4゜（c 0.40,1,4−ジオキサン／水,
1/1,v/v）;1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.10（d,J＝6.
3Hz,3H）,2.47−2.60（m,1H）,3.07（brt,J＝11.2Hz,1
H）,3.12−3.22（brm,1H）,3.28−3.48（brm,2H）,4.25
（dd,J＝2.9Hz,11.7Hz,1H）,4.40（dd,J＝3.4Hz,11.7H
z,1H）,5.01（t,J＝3.4Hz,1H）,5.05（brd,J＝8.3Hz,1
H）,6.36（brs,1H,重水で置換）,6.73（dd,J＝2.0Hz,8.
3Hz,1H）,6.76（d,J＝2.0Hz,1H）,6.89（d,J＝8.3Hz,1
H）,7.35−7.46（m,3H）,7.49（s,1H）,8.65−8.90（b
r,1H,重水で置換）,9.25−9.40（br,1H,重水で置換）,1
3.1−13.6（br,1H,重水で置換）;13C NMR（DMSO−d6,40
0MHz）δ14.7,37.7,50.2,54.8,64.8,67.8,71.3,117.1,1
17.6,122.7,124.8,126.0,127.8,129.9,130.4,133.2,14
1.3,142.9,144.3,169.5。
実施例 33 （2S,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸塩酸塩 製造例61で製造した（2S,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−
（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）−（２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）アミノ｝プ
ロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸エチルエステルを用いて実施例32と同様に行
ない無色無定型固体の表記化合物を得た。（収率:19
％） ［α］D 29＝−34.0゜（c 0.57,1,4−ジオキサン／水,
1/1,v/v）;1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.13（d,J＝6.
8Hz,3H）,2.45−2.56（m,1H）,3.00−3.30（m,1H）,3.3
2−3.45（brm,1H）,4.25（dd,J＝2.9Hz,11.7Hz,1H）,4.
40（dd,J＝3.4Hz,11.7Hz,1H）,5.00−5.10（m,2H）,6.3
5（brs,1H,重水で置換）,6.74（dd,J＝1.5Hz,8.3Hz,1
H）,6.77（d,J＝1.5Hz,1H）,6.88（d,J＝8.3Hz,1H）,7.
35−7.48（m,3H）,7.49（s,1H）,8.72（brs,1H,重水で
置換）,9.29（brs,1H,重水で置換）,13.35（brs,1H,重
水で置換）;13C NMR（DMSO−d6,400MHz）δ15.5,37.0,5
0.2,55.0,64.8,67.9,71.3,117.1,117.8,122.7,124.9,12
6.0,127.9,129.9,130.4,133.2,141.3,142.9,144.3,169.
5。
実施例 34 （2R,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸塩酸塩 製造例60で製造した（2R,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−
（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）アミノ｝プロ
ピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチルエステルを用いて実施例32と同様に行な
い無色無定型固体の表記化合物を得た。（収率:45％） ［α］D 28＝−13.0゜（c0.84,1,4−ジオキサン／水,1
/1,v/v）;1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.11（d,J＝6.3
Hz,3H）,2.45−2.60（m,1H）,3.00−3.25（brm,3H）,3.
30−3.60（brm,1H）,4.25（dd,J＝2.4Hz,11.7Hz,1H）,
4.41（dd,J＝3.4Hz,11.7Hz,1H）,5.02（t,J＝2.9Hz,1
H）,5.05（d,J＝13.2Hz,1H）,6.36（brs,1H,重水で置
換）,6.74（brd,J＝8.8Hz,1H）,6.76（brs,1H）,6.89
（d,J＝8.3Hz,1H）,7.35−7.47（m,3H）,7.49（s,1H）,
8.79（brs,1H,重水で置換）,9.27（brs,1H,重水で置
換）,13.38（brs,1H,重水で置換）;13C NMR（DMSO−d6,
400MHz）δ14.7,37.7,50.2,54.8,64.8,67.8,71.2,117.
1,117.7,122.6,124.8,125.9,127.8,129.9,130.4,133.2,
141.3,142.8,144.3,169.4。
実施例 35 （2R,2′S,2′Ｒ）−６−｛２−［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル−
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸塩酸塩 製造例60で製造した（2R,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−
（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）アミノ｝プロ
ピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチルエステルを用いて実施例32と同様に行な
い無色無定型固体の表記化合物を得た。（収率:46％） ［α］D 28＝＋4.2゜（c 0.62,1,4−ジオキサン／水,1
/1,v/v）;1H NMR（DMSO−d6,400MHz）δ1.12（d,J＝6.8
Hz,3H）,2.45−2.59（m,1H）,3.00−3.48（m,4H）,4.25
（dd,J＝2.4Hz,11.7Hz,1H）,4.40（dd,J＝3.4Hz,11.7H
z,1H）,5.00−5.08（m,2H）,6.36（brs,1H,重水で置
換）,6.73（brd,J＝7.8Hz,1H）,6.77（brs,1H）,6.88
（d,J＝7.8Hz,1H）,7.35−7.46（m,3H）,7.49（s,1H）,
8.71（brs,1H,重水で置換）,9.29（brs,1H,重水で置
換）,13.40（brs,1H,重水で置換）;13C NMR（DMSO−d6,
400MHz）δ15.5,37.0,50.2,55.0,64.8,68.0,71.2,117.
1,117.7,122.8,124.9,126.0,127.9,129.9,130.5,133.2,
141.3,142.9,144.3,169.5。
製造例 １ ２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）エタノール ３−メトキシベンズアルデヒド（2.72g）のジクロロ
メタン（100ml）溶液にヨウ化亜鉛（0.12g）を加え氷冷
し、シアノトリメチルシラン（2.39g）のジクロロメタ
ン（20ml）溶液を20分かけて滴下し室温で２時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去し、残留物をテトラヒドロフラン
（200ml）に溶解し、冷却下、水素化リチウムアルミニ
ウム（0.81g）を加えた後、２時間加熱還流した。反応
液を氷冷し、飽和硫酸ナトリウム水溶液で過剰の試薬を
失活させた後、セライトを用い濾過した。溶媒を減圧留
去し、残留物をシリカゲル（80g）を用い、１％アンモ
ニア水/10％メタノール／クロロホルム（v/v）の溶離液
でカラムクロマトグラフィーを行ない、無色結晶の表記
化合物1.93g（58％）を得た。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ2.80（dd,J＝7.8Hz,12.7H
z,1H）、2.97（dd,J＝3.9Hz,12.7Hz,1H）、3.80（s,3
H）、4.60（dd,J＝3.9Hz,7.8Hz,1H）、6.79−6.82（m,1
H）、6.90−6.92（m,2H）、7.23−7.27（m,1H）。
製造例 ２ ２−アミノ−１−（３−トリル）エタノール ３−メチルベンズアルデヒドを使用し、製造例１と同
様な方法で表記化合物を無色結晶として得た（収率:89
％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ2.53（s,3H）、2.82（dd,J
＝7.8Hz,12.7Hz,1H）、3.01（dd,J＝3.9Hz,12.7Hz,1
H）、4.63（dd,J＝3.9H,7.8Hz,1H）、7.08−7.23（m,4
H）。
製造例 ３ ２−アミノ−１−ピペロニルエタノール ピペロナールを使用し、製造例１と同様な方法で表記
化合物を黄色油状物として得た（収率:92％）。一部を
酢酸エチル−ノルマルヘキサンより再結晶し、スペクト
ルデータを測定した。
m.p.85−89℃;1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.80−2.30
（br,2H,重水で置換）、2.76（dd,J＝8.3Hz,12.7Hz,1
H）、2.93（dd,J＝3.9Hz,12.7Hz,1H）、4.53（dd,J＝3.
9Hz,7.8Hz,1H）、5.94（s,2H）、6.77（d,J＝7.8Hz,1
H）、6.80（dd,J＝1.0Hz,8.3Hz,1H）、6.86（s,1H）。
さらに常法に従い塩酸塩を無色結晶として得た。
m.p.182−185℃（メタノールより再結晶）;1H NMR（D
2O,400MHz,内部標準物質:3−トリメチルシリルプロパン
スルホン酸ナトリウム）δ3.21（dd,J＝8.3Hz,13.2Hz,1
H）、3.27（dd,J＝4.4Hz,13.2Hz,1H）、4.92（dd,J＝4.
4Hz,8.3Hz,1H）、6.00（s,2H）、6.93（s,2H）、6.97
（s,1H）。
製造例 ４ ２−アミノ−１−［３−（４−クロロフェノキシ）フェ
ニル］エタノール ３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを使
用し、製造例１と同様な方法で表記化合物を無色結晶と
して得た（収率:57％）。
m.p.86.5−87.5℃;1H NMR（CDCl3,400MHz）δ0.91−
2.40（br,2H,重水で置換）、2.76（dd,J＝7.3Hz,12.7H
z,1H）、3.02（dd,J＝3.9Hz,12.7Hz,1H）、4.60（dd,J
＝3.9Hz,7.8Hz,1H）、6.89（dd,J＝2.4Hz,8.3Hz,1H）、
6.90−6.97（m,1H）、6.94（d,J＝9.3Hz,1H）、7.02
（s,1H）、7.10（d,J＝7.3Hz,1H）、7.23−7.35（m,3
H）。
製造例 ５ ２−アミノ−１−（４−ビフェニル）エタノール ４−ビフェニルベンズアルデヒドを使用し、製造例１
と同様な方法で表記化合物を淡肌色結晶として得た（収
率:45％）。
m.p.128.5−129.5℃（酢酸エチルより再結晶）;1H NM
R（CDCl3,400MHz）δ1.09−2.40（br,2H,重水で置
換）、2.85（dd,J＝7.8Hz,12.7Hz,1H）、3.04（dd,J＝
4.4Hz,12.7Hz,1H）、4.68（dd,J＝3.9Hz,7.8Hz,1H）、
7.30−7.66（m,9H）。
製造例 ６ ２−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）エタ
ノール ３−ベンジルオキシベンズアルデヒドを使用し、製造
例１と同様な方法で表記化合物を淡茶色結晶として得た
（収率:64％）。
m.p.106−109℃（酢酸エチル−ノルマルヘキサンより
再結晶）:1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.20−2.20（br,3
H,重水で置換）、2.79（dd,J＝7.8Hz,12.7Hz,1H）、2.9
9（dd,J＝3.9Hz,12.7Hz,1H）、4.60（dd,J＝6.9Hz,7.8H
z,1H）、5.07（s,2H）、6.89（dd,J＝2.0Hz,8.3Hz,1
H）、6.93（d,J＝7.8Hz,1H）、7.02（s,1H）、7.20−7.
46（m,6H）。
製造例 ７ ２−アミノ−１−シクロヘキシルエタノール シクロヘキシルカルバルデヒドを使用し、製造例１と
同様な方法で表記化合物を無色結晶として得た（収率:4
1％）。
m.p.86−88℃（酢酸エチル−ノルマルヘキサンより再
結晶）:1H NMR（CDCl3,400MHz）δ0.95−2.10（m,13H,3
H,重水で置換）、1.88（brd,J＝12.7Hz,1H）、2.56（d
d,J＝8.8Hz,12.7Hz,1H）、2.56（dd,J＝8.8Hz,12.7Hz,1
H）、2.88（dd,J＝2.9Hz,12.7Hz,1H）、3.24（ddd,J＝
2.9Hz,6.3Hz,9.3Hz,1H）。
製造例 ８ ２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール ３−クロロベンズアルデヒドを使用し、製造例１と同
様な方法で表記化合物を淡赤色油状物として得た（収
率:70％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.86−2.39（brs,3H,重水
で置換）、2.77（dd,J＝7.8Hz,12.7Hz,1H）、3.00（dd,
J＝3.4Hz,12.3Hz,1H）、4.61（dd,J＝3.9Hz,7.8Hz,1
H）、7.10−7.36（m,3H）,7.38（s,1H）。
製造例 ９ ２−アミノ−１−（３−トリフロロメチルフェニル）エ
タノール ３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用し、
製造例１と同様な方法で表記化合物を淡茶色結晶として
得た（収率:63％）。
m.p.52−54℃（酢酸エチル−ノルマルヘキサンより再
結晶）;1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.09−2.90（br,3H,
重水で置換）、2.75（dd,J＝7.8Hz,12.7Hz,1H）、2.97
（dd,J＝3.4Hz,12.7Hz,1H）、4.68（dd,J＝3.4Hz,7.8H
z,1H）、7.45（t,J＝7.8Hz,1H）、7.49−7.57（m,2
H）、7.62（s,1H）。
製造例 10 ２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール ４−フルオロベンズアルデヒドを使用し、製造例１と
同様な方法で表記化合物を白色固体として得た（収率:1
4％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ2.73−2.78（m,1H）、2.94
−2.98（m,1H）、4.61（q,J＝4.0Hz,1H）、7.00−7.05
（m,2H）、7.29−7.33（m,2H）。
製造例 11 ２−アミノ−１−（４−イソプロピルフェニル）エタノ
ール ４−イソプロピルベンズアルデヒドを使用し、製造例
１と同様な方法で表記化合物を白色固体として得た（収
率:51％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.24（d,J＝7.0Hz,6H）、
2.79−3.00（m,3H）、4.60（dd,J＝4Hz,8Hz,1H）、7.21
（d,J＝8.0Hz,2H）、7.27（d,J＝8.0Hz,2H）。
製造例 12 ３−アミノ−１−フェニルプロパノール ベンゾイルアセトニトチル（2.92g）のテトラヒドロ
フラン（150ml）溶液に、氷冷下水素化リチウムアルミ
ニウム（3.03g）を加え４時間加熱還流した。反応液を
氷冷し、10％水酸化ナトリウム水溶液で過剰の試薬を失
活させた後、セライトを用い濾過した。溶媒を減圧留去
し無色油状の表記化合物2.71g（収率:90％）を得た。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.70−1.89（m,2H）、2.90
−2.96（m,1H）、3.03−3.12（m,1H）、4.94（dd,J＝3H
z,8Hz,1H）、7.17−7.38（m,5H）。
製造例 13 ２−シアノ−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベン
ゾジオキシン 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド（60g）のアセト
ン（1000ml）溶液に、炭酸カリウム（132.1g）を加え冷
却し、２−クロロアクリロニトリル（78.8g）を30分か
けて滴下し、さらに室温で72時間撹拌した。反応液を濾
過し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル（500m
l）で希釈し、精製水（400ml）、飽和食塩水（300ml）
で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル（350g）
を用いて、酢酸エチル／ベンゼン（1/99〜1/95,v/v）の
溶離液でカラムクロマトグラフィーを行なうと、淡黄色
の油状物72.16g（収率:88.4％）を得た。得られた油状
物をベンゼン／ノルマルヘキサンから再結晶し無色結晶
の表記化合物66.8g（収率:81％）を得た。
m.p.63−65℃;1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.41（dd,J
＝2.4Hz,11.7Hz,1H）、4.50（dd,J＝3.9Hz,12.2Hz,1
H）、5.23（dd,J＝2.9Hz,3.9Hz,1H）、7.11（d,J＝8.8H
z,1H）、7.500（d,J＝2.0Hz,1H）、7.502（dd,J＝2.0H
z,8.8Hz,1H）、9.87（s,1H）;13C NMR（DMSO−d6,400MH
z）δ62.0,64.5,114.0,118.4,118.9,124.8,132.1,142.
6,145.5,190.3。
製造例 14 ６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸 ２−シアノ−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
ンゾジオキシン（47g）の酢酸（80ml）溶液に精製水（8
0ml）、濃硫酸（28.4ml）を加え10時間加熱還流した。
反応液を氷冷し、析出する結晶を濾取し無色結晶の表記
化合物（46.83g,収率:90％）を得た。
m.p.227−227.5℃;1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.32（d
d,J＝2.4Hz,11.7Hz,1H）、4.53（dd,J＝2.9Hz,11.7Hz,1
H）、5.20（s,1H）、7.14（d,J＝8.3Hz,1H）、7.38（d,
J＝2.0Hz,1H）、7.48（dd,J＝2.0Hz,8.3Hz,1H）、9.81
（s,1H）;13C NMR（DMSO−d6,400MHz）δ64.9,71.8,11
7.75,117.83,124.3,130.4,143.5,148.1,169.2,191.4。
製造例 15 ６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸メチルエステル ６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキシン
−２−カルボン酸（46.83g）のジメチルホルムアミド
（400ml）溶液に炭酸カリウム（37.3g）を加え氷冷下、
ヨードメタン（16.8ml）を滴下し室温で2.5時間撹拌し
た。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物に水
（400ml）を加え酢酸エチル（400ml×２）で抽出した。
有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し
た。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し濾取し
た。母液を減圧留去し、シリカゲル（150g）を用い酢酸
エチル／ヘキサン（1/3〜1/2,v/v）の溶離液でカラムク
ロマトグラフィーを行ない淡黄色油状物（48.9g,収率:9
2％）を得た。一部を酢酸エチル−ノルマルヘキサンよ
り再結晶し無色結晶を得た。
m.p.63−65℃;1H NMR（CDCl3,400MHz）d 3.83（s,3
H）、4.39（dd,J＝2.9Hz,J＝11.7Hz,1H）、4.48（dd,J
＝4.4Hz,11.7Hz,1H）、4.94（dd,J＝2.9Hz,4.4Hz,1
H）、7.13（d,J＝8.8Hz,1H）、7.41（d,J＝2.0Hz,1
H）、7.47（dd,J＝2.0Hz、8.3Hz,1H）、9.84（s,1H）;
13C NMR（CDCl3,400MHz）δ53.0,64.7,72.2,117.9,118.
3,124.8,131.0,143.3,147.7,167.8,190.6。
製造例 16 ６−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸メチルエステル ６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（48.9g）のベンゼ
ン（300ml）溶液に、シクロヘキシルアミン（30.2ml）
を加え、Dean−Starkの装置を用い生じる水を抜きなが
ら１時間加熱還流した、溶媒を減圧留去後、残留物を酢
酸（200ml）に溶解し、ついでニトロエタン（40.0ml）
を加え110℃で2.5時間加熱した。減圧下溶媒に留去し、
残留物を酢酸エチル（300ml）で希釈し精製水（200ml×
２）、飽和炭酸水素ナトリウム（200ml×２）、飽和食
塩水（200ml）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去すると褐色油状物（6
7.16g）を得た。
得られた油状物（67.16g）のメタノール（315ml）溶
液に精製水（90ml）、鉄粉（67.22g）を加え、加熱還流
しながら酢酸（405ml）を30運かけて滴下し、さらに１
時間加熱還流した、反応液を氷冷し濃塩酸（90ml）を加
え、セライト濾過した。溶媒を減圧留去し、残留物を水
（400ml）に加え、セライト濾過し、クロロホルム（300
ml×２）で抽出した。合わせた有機層を精製水（300ml
×２）、飽和炭酸水素ナトリウム（200ml×２）、飽和
食塩水（200ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶を行なうと淡桃色結晶の表
記化合物29.65g（53％）を得た。
m.p.74−75℃（酢酸エチル−ノルマルヘキサンより再
結晶）;1H NMR（CDCl3,400MHz）δ2.14（s,3H）、3.58
（s,2H）、3.81（s,3H）、4.37（d,J＝2.9Hz,2H）、4.8
4（t,J3.9Hz,1H）、6.69−6.76（m,2H）、6.96（d,J＝
8.8Hz,1H）;13C NMR（CDCl3,400MHz）δ29.2,50.1,52.
7,64.8,71.9,117.5,118.1,123.1,127.8,141.2,142.8,16
8.3,206.4。
製造例 17 ６−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸エチルエステル ６−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸メチルエステル（1.0g）のエタノ
ール（100ml）溶液に濃硫酸（0.5ml）を加え２時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル（50
ml）に溶解し、精製水（100ml×２）、飽和塩化ナトリ
ウム（50ml）、で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し溶媒を減圧留去すると淡黄色油状の表記
化合物1.07g（100％）を得た。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.29（t,J＝7.3Hz,3H）、
2.14（s,3H）、3.59（s,2H）、4.24−4.30（m,2H）、4.
37（d,J＝3.9Hz,2H）、4.80（t,J＝3.9Hz,1H）、6.69−
6.76（m,2H）、6.96（d,J＝8.8Hz,1H）。
製造例 18 ６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸エチルエステル及び７−ホルミル−2,
3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
エチルエステル 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド（30g）のアセト
ン（1000ml）溶液に2,3−ジブロモプロピオン酸エチル
（58g）、炭酸カリウム（60g）を加え、２時間加熱還流
した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去し残留物を酢酸
エチル（500ml）で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液
（150ml×２）、精製水（150ml×２）、飽和食塩水（15
0ml）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（200g）を用
いて30％酢酸エチル：ヘキサン（v/v）の溶離液でカラ
ムクロマトグラフィーを行なうと無色油状の表記化合物
（25.7g,収率:50％）を位置異性体混合物（40:60）とし
て得た。
MS、（EI）264、163;1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.26
−1.34（m,3H）、4.24−4.31（m,2H）、4.37−4.49（m,
2H）4.88（dd,J＝2.9Hz,4.3Hz,0.4H）、4.91（dd,J＝2.
9Hz,4.3Hz,0.6H）、7.00（d,J＝8.3Hz,0.4H）、7.13
（d,J＝8.3Hz,0.6H）、7.45−7.54（m,2H）、9.84（s,
0.4H）、9.85（s,0.6H）。
製造例 19 ６−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸エチルエステル及び７−アセトニル
−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルエステル 製造例18で得た６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエステル及び
７−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸エチルエステルの混合物を使用し、製
造例16と同様の方法で表記化合物を淡黄色油状物として
得た（収率:43％）。
MS（EI）264、221;1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.29
（t,J＝7.0Hz,3H）、2.14（s,3H）、3.58−3.59（m,2
H）、4.24−4.29（m,2H）、4.37−4.38（m,2H）、4.79
−4.82（m,1H）、6.70−6.97（m,3H）。
製造例 20 Ｎ−フェネチル−７−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−
ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド 製造例18で得られた６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエステ
ル及び７−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸エチルエステルの混合物（20
g）のキシレン（100ml）溶液に２−フェネチルアミン
（31.8ml）を加え、Dean−Stark装置を用い生じるエタ
ノールを除きながら、160℃で３時間加熱還流した。反
応液を氷冷し、5N塩酸水溶液（100ml）を加え酢酸エチ
ル（400ml×３）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を
減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（150g）を用い30％
酢酸エチル：ヘキサン（v/v）の溶離液でカラムクロマ
トグラフィーを行なうとアミドの位置異性体混合物を淡
黄色油状物（23.4g,収率:89％）として得た。この油状
物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い30
％酢酸エチル：ヘキサン（v/v）の溶離液でカラムクロ
マトグラフィーを行ない低極性の無色油状の表記化合物
を得た（収率:18％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ2.77−2.87（m,2H）、3.50
−3.58（m,1H）、3.60−3.67（m,1H）、4.27（dd,J＝6.
8Hz,11.7Hz,1H）、4.55（dd,J＝2.9,11.7Hz,1H）、4.69
（dd,J＝2.9Hz,6.8Hz,1H）、6.56（brs,1H）、7.04（d,
J＝8.3Hz,1H）、7.11（d,J＝6.8Hz,2H）、7.22−7.29
（m,3H）、7.40−7.60（m,2H）、9.84（s,1H）。
製造例 21 ７−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸エチルエステル Ｎ−フェネチル−７−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4
−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（2.42g）の
酢酸（50ml）溶液に、濃塩酸（15ml）を加え７時間加熱
還流した後、濃塩酸（15ml）を加え更に13時間加熱還流
した。反応液を氷冷し精製水（200ml）を加え酢酸エチ
ル（150ml×２）で抽出し、溶媒を減圧留去した。残留
物をエタノール（100ml）に溶解し、ベンゼン（100m
l）、濃硫酸（0.2ml）を加え、Dean−Stark装置を用い
生じる水を抜きながら、1.5時間加熱還流した。反応液
を氷冷し酢酸エチル（200ml）で希釈し、精製水（200ml
×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧濃縮すると淡黄色油状の表記化合物（1.
44g,収率:78％）を得た。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.28（t,J＝7.3Hz,3H）、
4.23−4.31（m,2H）、4.43（dd,J＝2.9Hz,11.2Hz,1
H）、4.50（dd,J＝4.4Hz,11.7Hz,1H）、4.88（dd,J＝2.
9Hz,4.4Hz,1H）、7.00（d,J＝8.3Hz,1H）、7.44（dd,J
＝1.9Hz,8.3Hz、1H）、7.54（d,J＝1.9Hz,1H）、9.84
（s,1H）。
製造例 22 ７−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸エチルエステル ７−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸エチルエステルを用いて製造例16と
同様の方法で表記化合物を淡黄色油状物として得た（収
率:53％）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.29（t,J＝7.3Hz,3H）、
2.14（s,3H）、3.59（s,2H）、4.24−4.30（m,2H）、4.
37（d,J＝3.9Hz,2H）、4.81（t,J＝3.9Hz,1H）、6.69
（d,J＝8.3Hz,1H）、6.70−6.86（m,2H）。
製造例 23 （Ｒ）−（−）−１−（３′−クロロフェニル）−1,2
−エタンジオール 水素化リチウムアルミニウム（3.26g）のテトラヒド
ロフラン（100ml）懸濁液に（Ｒ）−３′−クロロマン
デ酸（日東化学工業社製、5.0g）を加え、２時間過熱還
流した。反応液を氷冷し過剰の試薬をアンモニア水で失
活させ、析出する不溶物を濾過した。濾液を酢酸エチル
（100ml×３）で抽出し、飽和食塩水（50ml）で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。酢
酸エチル／ヘキサン（1:1,v/v）の溶離液でシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを行い、淡黄色油状の表記化
合物3.83g（83％）を得た。
［α］D 26＝−52.9゜（c 1.14,CHCl3）;1H NMR（CDCl
3,400MHz）δ2.11（brt,J＝4.9Hz,1H,重水で置換）,2.6
6（brd,J＝3.4Hz,1H,重水で置換）,3.64（ddd,J＝3.9H
z,7.8Hz,11.7Hz,1H）,3.78（ddd,J＝3.4Hz,6.8Hz,10.7H
z,1H）,4.75−4.88（m,1H）,7.20−7.36（m,3H）,7.39
（s,1H）。
製造例 24 （Ｒ）−（−）−１−（３−クロロフェニル）−1,2−
エタンジオール−２−メタンスルホネート （Ｒ）−（−）−１−（３′−クロロフェニル）−1,
2−エタンジオール（19.45g）のテトラヒドロフラン（2
00ml）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（18.9ml）、メ
タンスルホニルクロリド（11.3ml）に順に加え２時間撹
拌した。反応液を酢酸エチル（200ml）で希釈し、10％
塩酸水溶液（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（100ml）、飽和食塩水（100ml）で順に洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。酢酸エチル／
ベンゼン（1/7、v/v）の溶離液でシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを行い、無色油状の表記化合物（21.1
g、収率:75％）を得た。
［α］D 26＝−42.6゜（c 2.21,CHCl3）:1H NMR（CDCl
3、400MHz）δ2.68（brd,J＝2.9Hz,1H,重水で置換）,3.
06（s,3H）,4.25（dd,J＝8.3Hz,11.2HZ,1H）,4.33（dd,
J＝2.9Hz,10.7Hz,1H）,5.04（dt,J＝3.4Hz,7.8Hz,1H）,
7.20−7.40（m,3H）,7.42（s,1H）。
製造例 25 （Ｒ）−（−）−１−（３−クロロフェニル）−１−メ
トキシメチルオキシ−２−エタノールメタンスルホネー
ト （Ｒ）−（−）−１−（３−クロロフェニル）−1,2
−エタンジオール−２−メタンスルホネート（21.1g）
のジクロロメタン（200ml）溶液にクロロメチルメチル
エーテル（10.9ml）、４−ジメチルアミノピリジン（5.
15g）を順に加え、氷冷下N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（19.8ml）を20分かけて滴下し24時間過熱還流し
た。反応液をクロロホルム（100ml）で希釈し飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（80ml）、飽和食塩水（80ml）で
順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し
た。酢酸エチル／ベンゼン（1/7、v/v）の溶離液でシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状の表
記化合物（20.81g、収率:84％）を得た。
［α］D 24＝−127.1゜（c 2.12,CHCl3）;1H NMR（CDC
l3、400MHz）δ3.00（s,3H）,3.38（s,3H）,4.27（dd,J
＝3.9Hz,11.2Hz,1H）,4.33（dd,J＝7.8Hz,11.2Hz,1H）,
4.60（d,J＝6.8Hz,1H）、4.65（d,J＝6.8Hz,1H）,4.91
（dd,J＝3.9Hz,7.8Hz,1H）,7.20−7.40（m,4H）。
製造例 26 （Ｒ）−（−）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−
２−メトキシメチルオキシエチル］フタルイミド （Ｒ）−（−）−１−（３−クロロフェニル）−１−
メトキシメチルオキシ−２−エタノールメタンスルホネ
ート（20.81g）のジメチルホルムアミド（300ml）溶液
にフタルイミドカリウム（39.26g）を加え80℃で20時間
加熱した。不溶物を濾過し減圧濃縮した。残渣をジイソ
プロピルエーテル（200ml）で希釈し、水（100ml）、飽
和食塩水（100ml）で順に洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ベンゼ
ン（1/99、v/v）の溶離液でシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行い無色結晶の表記化合物（19.87g、収
率:81％）を得た。
mp 81−84℃；［α］D 25＝−93.2゜（c 2.12,CHC
l3）;1H NMR（CDCl3）δ3.09（s,3H）,3.75（dd,J＝4.4
Hz 14.2Hz,1H）,4.08（dd,J＝9.3Hz,14.2Hz,1H）,4.49
（d,J＝13.7Hz,1H）,4.51（d,J＝13.7Hz,1H）,5.01（d
d,J＝4.4Hz,9.3Hz,1H）,7.23−7.38（m,3H）,7.46（s,1
H）,7.73（dd,J＝2.9Hz,5.4Hz,2H）,7.87（dd,J＝2.9H
z,5.4Hz,2H）。
製造例 27 （Ｒ）−（−）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシエチル］フタルイミド （Ｒ）−（−）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）
−２−メトキシメチルオキシエチル］フタルイミド（1
8.0g）のメタノール（150ml）溶液に10％塩酸水溶液（2
2.8ml）、水（30ml）を加え、４時間過熱還流した。反
応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（150ml）で希釈
し、水（50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50m
l）、飽和食塩水（50ml）で順に洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶を行い、無色結晶の表記化合物（9.
27g;収率59％）を得た。
m.p.＝143−145℃；［α］D 25＝−21.4゜（ｃ＝2.40,
CHCl3）;1H NMR（CDCl3、400MHz）δ3.07（d,J＝4.9Hz,
1H,重水で置換）,3.94（dd,J＝3.9Hz,14.2Hz,1H）,4.00
（dd,J＝7.8Hz,14.2Hz,1H）,5.05（quint,J＝4.4Hz,1
H）,7.24−7.36（m,3H）,7.48（s,1H）,7.74（dd,J＝2.
9Hz,5.4Hz,2H）,7.87（dd,J＝2.9Hz,5.4Hz,2H）。
製造例 28 （Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール （Ｒ）−（−）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル］フタルイミド（7.20g）のエ
タノール（80ml）懸濁液を抱水ヒドラジン（2.2ml）を
加え、0.5時間過熱還流した。反応液に水（50ml）を加
え不溶物を溶解した後、減圧濃縮した。残査を10％水酸
化ナトリウム水溶液（100ml）で希釈しクロロホルム（1
00ml×３）で抽出し、減圧濃縮すると無色油状の表記化
合物（4.01g:98％）を得た。一部をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノール／酢酸エチル／ア
ンモニア水（15/85/2,v/v）の流分から、表記化合物を
得、スクトルデータを測定した。該スペクトルデータ
は、製造例８と一致した。
［α］D 26＝−59.5゜（c 1.13,CHCl3） 製造例 29 ２−クロロ−１−（３−クロロフェニル）−１−メトキ
シメチルオキシエタン （Ｓ）−２−クロロ−１−（３−クロロフェニル）エ
タノール（J.Med.Chem.,35巻、3081、1991年に記載の方
法により製造、5.9g）のジクロロメタン（150ml）溶液
に４−ジメチルアミノピリジン（0.37g）、クロロメチ
ルメチルエーテル（4.70ml）を加え、氷冷下N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン（10.7ml）を滴下し、室温で40
時間撹拌した、反応液をクロロホルム（100ml）で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）、飽和食塩
水（50ml）で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（1/9、v/v）の
溶離液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、
無色油状の表記化合物（5.81g、収率:80％）を得た。
1H NMR（CDCl3、400MHz）δ3.40（s,3H）,3.62（dd,J
＝4.3Hz,11.2Hz,1H）,3.70（dd,J＝7.8Hz,11.2Hz,1H）,
4.59（d,J＝6.8Hz,1H）,4.65（d,J＝6.8Hz,1H）,4.79
（dd,J＝4.3Hz,7.8Hz,1H）,7.23−7.35（m,4H）。
製造例 30 （Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−メトキシメ
チルオキシエチルアジド ２−クロロ−１−（３−クロロフェニル）−１−メト
キシメチルオキシエタン（5.81g）のジメチルホルムア
ミド（150ml）溶液にアジ化ナトリウム（16g）を加え12
0℃で17時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル（100m
l）で希釈し、水（100ml）、飽和食塩水（100ml）で順
に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮する
と無色油状の表記化合物（5.61g、収率:85％）を得た。
1H NMR（CDCl3、400MHz）δ3.27（dd,J＝3.9Hz,13.1H
z,1H）,3.41（s,3H）,3.51（dd,J＝8.7Hz,13.1Hz,1H）,
4.58（d,J＝6.8Hz,1H）,4.64（d,J＝6.8Hz,1H）,4.77
（dd,J＝3.9Hz,8.7Hz,1H）,7.20−7.35（m,4H）。
製造例 31 （Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−メトキシメ
チルオキシエチルアミン （Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ
メチルオキシエチルアジド（5.6g）のメタノール（60m
l）溶液に酸化白金（0.4g）を加え、水素雰囲気下、室
温で４時間撹拌した。触媒を濾過し減圧濃縮した。５％
メタノール／クロロホルム（v/v）の溶離液でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行い、無色油状の表記化
合物（4.21g、収率83％）を得た。
1H NMR（CDCl3、400MHz）δ1.46（brs,2H）,2.89（d
d,J＝4.4Hz,13.6Hz,1H）,2.95（dd,J＝6.8Hz,13.6Hz,1
H）,3.38（s,3H）,4.56（dd,J＝4.4Hz,6.8Hz,1H）,4.58
（d,J＝6.3Hz,1H）,4.61（d,J＝6.3Hz,1H）,7.18−7.21
（m,1H）,7.25−7.28（m,2H）,7.30−7.32（m,1H）。
製造例 32 （Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール （Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ
メチルオキシエチルアミン（4.2g）のメタノール（50m
l）溶液に濃塩酸（6ml）、水（10ml）を加え、２時間加
熱還流した。不溶物を濾過し、減圧濃縮を行い淡黄色結
晶の表記化合物の塩酸塩（3.37g、収率:83％）を得た。
得られた結晶をイソプロパノール／ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶を行った後、結晶を水（50ml）に溶解
し、1N水酸化ナトリウム水溶液（100ml）を加え、酢酸
エチル（100ml×５）で抽出した。飽和食塩水（50ml）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し淡
黄色油状の表記化合物（1.10g）を得た。
［α］D 24＝＋56.0゜（ｃ＝0.71,CHCl3）。
諸スペクトルデータは、製造例８と一致した。
製造例 33 （Ｓ）−（＋）−Ｎ−ベンジルマンデラミド ベンジルアミン（15.8g）のジメチルホルムアミド（2
00ml）溶液に（Ｓ）−（−）マンデル酸（15g）、１−
ヒドロキシベンズトリアゾール（21.1g）を加えた後、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（30.5g）のジメチル
ホルムアミド（50ml）溶液を10分間かけて滴下し、100
℃で２時間加熱撹拌した。反応液を氷冷し水（300ml）
を加え、析出した不要物を濾過した。濾液から酢酸エチ
ル（300ml）で抽出し、有機層を10％塩酸水溶液（150m
l）、飽和食塩水（150ml）で順に洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。酢酸エチル
（50ml）から再結晶を行ない無色結晶の表記化合物（9.
09g、収率:38％）を得た。
［α］D 30＋44.7゜（c 1.51,CH3OH）;1H NMR（CDCl3,
400MHz）δ4.38−4.57（m,2H）,5.12（s,1H）,6.42−6.
60（brs,1H）,7.19−7.42（m,10H）。
製造例 34 （Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジルマンデラミド （Ｒ）−マンデル酸を用いて製造例33と同様に行な
い、無色結晶の表記化合物（9.3g、収率:39％）を得
た。諸スペクトルデータは製造例33と一致した。
製造例 35 （Ｓ）−（＋）−２−ベンシルアミノ−１−フェニルエ
タノール 水素化リチウムアルミニウム（LAH）5.92gのテトラヒ
ドロフラン懸濁液に氷冷下、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−ベン
ジルマンデラミド（8.0g）のテトラヒドロフラン（80m
l）溶液を10分間かけて滴下し３時間加熱還流した。過
剰の試薬をアンモニア水で失活させ析出した不要物を濾
過した。濾液から酢酸エチル（200ml）で抽出し、飽和
食塩水（50ml）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。メタノール／酢酸エチル／ア
ンモニア水（10/90/0.1、v/v）の溶離液でシリカゲルク
ロマトグラフィーを行い無色結晶の表記化合物（3.28
g、収率:44％）を得た。
［α］D 26＝＋35.4゜（c 1.00,CH3OH）;1H NMR（CDCl
3,400MHz）δ1.33−2.22（br,2H,重水で置換）,2.76（d
d,J＝8.8Hz,12.2Hz,1H）,2.95（dd,J＝3.4Hz,12.2Hz,1
H）,3.82（d,J＝13.2Hz,1H）,3.87（d,J＝13.2Hz,1H）,
4.73（dd,J＝3.9Hz,8.8Hz,1H）,7.22−7.32（m,5H）。
製造例 36 （Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノ−１−フェニルエ
タノール （Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジルマンデラミドを用いて
製造例35と同様に行ない、無色結晶の表記化合物を得
た。（収率:30％） ［α］D 23＝−34.2゜（c 1.03,CH3OH）；諸スペクト
ルデータは製造例35と一致した。
製造例 37 （Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニルエタノール （Ｓ）−（＋）−２−ベンジルアミノ−１−フェニル
エタノール（3.0g）のメタノール（30ml）を溶液に蟻酸
アンモニウム（4.17g）、10％パラジウム炭素（0.60g）
を加え１時間加熱還流した。不溶物を濾過し、溶媒を減
圧留去し、淡黄色結晶の表記化合物（1.97g）を得た。
1H NMR（CDCl3、400MHz）δ2.01（brs,3H,重水で置
換）,2.81（dd,J＝7.8Hz,12.7Hz,1H）,3.00（dd,J＝3.9
Hz,12.7Hz,1H）,4.64（dd,J＝3.9Hz,7.8Hz,1H）,7.20−
7.41（m,5H）。
製造例 38 （Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニルエタノール （Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノ−１−フェニル
エタノールを用いて、製造例37と同様に行ない、淡黄色
結晶の表記化合物を得た。
製造例 39 （Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノ−１−（３−クロ
ロフェニル）エタノール ベンジルアミン（2.90ml）のジメチルホルムアミド
（DMF,60ml）を溶液にトリメチルシリルアセタミド（3.
81g）を加え室温で一時間撹拌した。反応液に（Ｒ）−
３−クロロスチレンオキシド（J.Med,Chem.35巻、308
1、1991年に記載の方法により製造した。現在は日東化
学工業社より市販されている）のジメチルホルムアミド
（20ml）溶液を添加し90℃で26時間加熱した後、酢酸エ
チル（100ml）を加え、水（20ml）、1N塩酸水溶液（20m
l）、飽和食塩水（20ml）で順に洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し減圧濃縮した。５％メタノール／クロ
ロホルム（v/v）の溶離液でシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行い無色結晶の表記化合物（3.1g、収率:6
6％）を得た。
1H NMR（CDCl3、400MHz）δ1.20−2.40（br,2H,重水
で置換）,2.70（dd,J＝8.8Hz,12.2Hz,1H）,2.93（dd,J
＝3.9Hz,12.2Hz,1H）,3.81（d,J＝13.2Hz,1H）,3.86
（d,J＝13.2Hz,1H）,4.68（dd,J＝3.4Hz,8.8Hz,1H）,7.
18−7.41（m,9H）。
製造例 40 （Ｓ）−（＋）−２−ベンジルアミノ−１−（３−クロ
ロフェニル）エタノール （Ｓ）−３−クロロスチレンオキシドを用いて製造例
39と同様に行ない、無色結晶の表記化合物を得た。（収
率:49％）。
m.p.71.5−72.5℃（ジイソプロピルエーテル／ヘキサ
ンから再結晶）；［α］D 27＝＋49.2゜（c 1.12,CHC
l3）；諸スペクトルデータは製造例39と一致した。
製造例 41 （Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニルエタノール （Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノールを用いて製造例37と同様に行
ない無色結晶の表記化合物を得た。（収率:92％） ［α］D 25＝−21.3゜（c 1.07,CHCl3）；諸スペクト
ルデータは製造例37と一致した。
製造例 42 （Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニルエタノール （Ｓ）−（＋）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノールを用いて製造例37と同様に行
ない無色結晶の表記化合物を得た。（収率:92％） 諸スペクトルデータは製造例37と一致した。
製造例 43 （２′R,5″Ｒ）−６−｛２−［５−（３−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルエステル および （２′S,5″Ｒ）−６−｛２−［５−（３−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルエステル 実施例16で製造した（２″Ｒ）−６−｛２−［２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミ
ノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸メチルエステル（3.51g）及びトリエ
チルアミン（8.45ml）のテトラヒドロフラン（50ml）溶
液に、氷冷下N,N′−カルボニルジイミダゾール（4.91
g）を加えた後、室温で0.5時間撹拌した。反応液を酢酸
エチル（100ml）で希釈し、10％塩酸水溶液（50ml）、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）、飽和食塩水
（50ml）で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧濃縮した。酢酸エチル／ベンゼン（1/10,v/v）の
溶離液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、
高極性の（２′R,5″Ｒ）−６−｛２−［５−（３−ク
ロロフェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル］｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（1.55g、収率:42
％）、低極性の（２′S,5″Ｒ）−６−｛２−［５−
（３−クロロフェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル］｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸メチルエステル（1.24g、収率:
33％）を淡黄色油状物として得た。
（２′R,5″Ｒ）−６−｛２−［５−（３−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルエステル ［α］D 26＝−46.0゜（c 2.98,CHCl3）;1H NMR（CDCl
3、400MHz）δ1.240,1.242（pair of d,J＝6.8Hz,6.4H
z,3H）,2.62−2.76（m,2H）,3.27（dd,J＝6.8Hz,8.8Hz,
1H）,3.78−3.87（m,1H）,3.81（s,3H）,4.24（quint,J
＝8.3Hz,1H）,4.30−4.41（m,2H）,4.82（t,J＝3.4Hz,1
H）,5.37（dd,J＝6.8Hz,9.3Hz,1H）,6.62−6.73（m,2
H）,6.91（d,J＝8.8Hz,0.5H）,6.93（d,J＝8.3Hz,0.5
H）,7.15−7.30（m,3H）,7.35（brs,1H）。
（２′S,5″Ｒ）−６−｛２−［５−（３−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルエステル ［α］D 25＝＋43.3゜（c 1.05,CHCl3）;1H NMR（CDCl
3、400MHz）δ1.19（d,J＝6.8Hz,3H）,2.71（ddd,J＝3.
9Hz,6.8Hz,13.7Hz,1H）,2.80（ddd,J＝2.4Hz,7.8Hz,13.
7Hz,1H）,3.26（dd,J＝8.8Hz,17.1Hz,1H）,3.74（dt,J
＝8.8HZ,17.1Hz,1H）,3.81,3.82（pair of s,3H）,4.17
（sixter,J＝7.3Hz,1H）,4.32−4.41（m,2H）,4.83（t,
J＝3.9Hz,1H）,5.33（t,J＝8.3Hz,1H）,6.71−6.80（m,
2H）,6.94（dd,J＝2.0Hz,7.8Hz,1H）,7.14−7.22（m,1
H）,7.25−7.40（m,3H）。
製造例 44 （２′S,5″Ｓ）−６−｛２−［５−（３−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルエステル および （２′R,5″Ｓ）−６−｛２−［５−（３−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルエステル 実施例17で製造した（２″Ｓ）−６−｛２−［２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミ
ノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸メチルエステルを用いて製造例43と同
様に行ない無色油状の（２′S,5″Ｓ）−６−｛２−
［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベン
ゾオキシン−２−カルボン酸メチルエステル（収率:41
％）および無色油状の（２′R,5″Ｓ）−６−［２−
［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル（収率:3
2％）を得た。
（２′S,5″Ｓ）−６−｛２−［５−（３−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルエステル ［α］D 25＝＋46.1゜（c 1.06,CHCl3）；諸スペクト
ルデータは（２′R,5″Ｒ）−６−｛２−［５−（３−
クロロフェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル］｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸メチルエステルと一致した。
（２′R,5″Ｓ）−６−｛２−［５−（３−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］｝プロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルエステル ［α］D 24＝−41.2゜（c 1.12,CHCl3）；諸スペクト
ルデータは、（２′S,5″Ｒ）−６−｛２−［５−（３
−クロロフェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル］｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸メチルエステルと一致した。
製造例 45 （２′R,5″Ｒ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フェ
ニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル
エステル および （２′S,5″Ｒ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フェ
ニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル
エステル 実施例18で製造した（２″Ｒ）−６−｛２−［２−ヒ
ドロキシ−２−フェニル）エチル］アミノ｝プロピル−
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸メチルエステルを用いて製造例43と同様に行ない無色
油状の（２′R,5″Ｒ）−６−｛２−［２−オキソ−５
−フェニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3
−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
メチルエステル収率:48％）および無色油状の（２′S,
5″Ｒ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フェニル−３
−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル
（収率:39％）を得た。
（２′R,5″Ｒ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フェ
ニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル
エステル 1H NMR（CDCl3、400MHz）δ1.23（d,J＝6.4Hz,3H）,
2.69（d,J＝7.8Hz,2H）,3.31（t,J＝7.3Hz,1H）,3.75−
3.87（m,1H）,3.81（s,3H）,4.25（quint,J＝6.8Hz,1
H）,4.30−4.40（m,2H）,4.83（t,J＝3.9Hz,1H）,5.39
（dd,J＝6.8,9.3Hz,1H）,6.60（m,2H）,6.89（t,J＝7.8
Hz,1H）,7.10−7.20（m,2H）,7.29−7.40（m,3H）。
（２′S,5″Ｒ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フェ
ニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル
エステル 1H NMR（CDCl3、400MHz）δ1.19（d,J＝6.3Hz,3H）,
2.70（ddd,J＝2.4Hz,6.8Hz,13.7Hz,1H）,2.81（ddd,J＝
2.4Hz,7.8Hz,14.2Hz,1H）,3.31（dd,J＝8.3Hz,15.6Hz,1
H）,3.74（dd,J＝8.8Hz,17.6Hz,1H）,3.80（s,1.5H）,
3.81（s,1.5H）,4.12−4.25（m,1H）,4.37（d,J＝3.9H
z,2H）,4.83（t,J＝3.9Hz,1H）,5.36（t,J＝8.3Hz,1
H）,6.70−6.80（m,2H）,6.94（d,J＝8.8Hz,1H）,7.22
−7.45（m,5H）。
製造例 46 （２′S,5″Ｓ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フェ
ニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル
エステル および （２′R,5″Ｓ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フェ
ニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル
エステル 実施例19で製造した（２″Ｓ）−６−｛２−［２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝プロピル−2,
3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
メチルエステルを用いて製造例43と同様に行ない淡黄色
油状の（２′S,5″Ｓ）−６−｛２−［２−オキソ−５
−フェニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3
−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
メチルエステル（収率:43％）、淡黄色油状の（２′R,
5″Ｓ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フェニル−３
−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル
（収率:37％）を得た。
（２′S,5″Ｓ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フェ
ニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル
エステル 諸スペクトルデータは、（２′R,5″Ｒ）−６−｛２
−［２−オキソ−５−フェニル−３−オキサゾリジニ
ル］｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸メチルエステルと一致した。
（２′R,5″Ｓ）−６−｛２−［２−オキソ−５−フェ
ニル−３−オキサゾリジニル］｝プロピル−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル
エステル 諸スペクトルデータは、（２′S,5″Ｒ）−６−｛２
−［２−オキソ−５−フェニル−３−オキサゾリジニ
ル］｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸メチルエステルと一致した。
製造例 47 ６−ホルミル−Ｎ−（Ｒ）−フェニルエチル−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジオシン−２−（Ｒ）−カルボキ
サミド および ６−ホルミル−Ｎ−（Ｒ）−フェニルエチル−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジオシン−２−（Ｓ）−カルボキ
サミド 製造例14で製造した６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸（20.0g）のジ
メチルホルムアミド（300ml）溶液に（Ｒ）−（＋）−
フェニルエチルアミン（11.65g）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（15.59g）を加え、ついで１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（WSCI HCl,20.28g）を加え、室温下15時間攪拌し
た。反応液に水（100ml）を加え、減圧下ジメチルホル
ムアミドを留去した。残渣を酢酸エチル（150ml×３）
で抽出し、合わせた有機層を10％（w/v）塩酸水溶液（1
00ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）、水
（100ml）、飽和食塩水（100ml）で順次洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧下溶媒留去した。析出した結晶
を酢酸エチルから再結晶し、淡黄色結晶の６−ホルミル
−Ｎ−（Ｒ）−フェニルエチル−2,3−ジヒドロ−1,4−
ベンゾジオキシン−２−（Ｓ）−カルボキサミド（11.6
5g,収率:39％）を得た。さらに母液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル,Merck社製リクロプレ
ップSi−60 400g）に付し酢酸エチル／ヘキサン（1/3,v
/v）の流分から、淡黄色油状の６−ホルミル−Ｎ−
（Ｒ）−フェニルエチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオシン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（12.74g,収率:
43％）を得、一部をイソプロパノール−ノルマルヘキサ
ンより再結晶し無色粒状の結晶を得、機器データを測定
した。
６−ホルミル−Ｎ−（Ｒ）−フェニルエチル−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジオシン−２−（Ｒ）−カルボキ
サミド m.p.98−100℃；［α］D 29＝−35.3゜（c 1.36,CHC
l3）;1H NMR（CDCl3、400MHz）δ1.49（d,J＝6.8Hz,3
H）,4.24（dd,J＝7.8Hz,11.7Hz,1H）,4.62（dd,J＝2.9H
z,11.7Hz,1H）,4.72（dd,J＝2.9Hz,7.8Hz,1H）,5.18（q
uint,J＝7.0Hz,1H）,6.67−6.70（brm,1H）,7.08（d,J
＝8.8Hz,1H）,7.28−7.52（m,7H）,9.85（s,1H）;13C N
MR（CDCl3）δ21.9,49.1,65.7,73.9,118.1,119.3,124.
3,126.5,128.1,129.2,132.0,142.6,144.1,147.2,165.6,
190.6。
６−ホルミル−Ｎ−（Ｒ）−フェニルエチル−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジオシン−２−（Ｓ）−カルボキ
サミド m.p.144−145℃；［α］D 29＝−13.6゜（c 1.10,CHCl
3）;1H NMR（CDCl3、400MHz）δ1.56（d,J＝6.8Hz,3
H）,4.20（dd,J＝7.3Hz,11.2Hz,1H）,4.58（dd,J＝2.9H
z,11.7Hz,1H）,4.78（dd,J＝2.4Hz,7.3Hz,1H）,5.19（q
uint,J＝6.8Hz,1H）,6.65−6.68（brm,1H）,7.09（d,J
＝8.3Hz,1H）,7.15−7.33（m,5H）,7.40−7.48（m,2
H）,9.85（s,1H）;13C NMR（CDCl3）δ22.0,49.0,65.7,
73.9,118.1,119.3,124.3,126.1,127.9,129.1,132.0,14
2.7,144.1,147.2,165.7,190.6。
製造例 48 （Ｒ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸 ６−ホルミル−Ｎ−（Ｒ）−フェニルエチル−2,3−
ジヒドロ−1,4−ベンゾジオシン−２−（Ｒ）−カルボ
キサミド（12.7g）の酢酸／水（1/1,v/v,80ml）溶液
に、濃硫酸（4.5ml）を加え、25.5時間加熱還流した。
反応液を氷冷し、析出する結晶を濾取し、水（50ml）、
冷エタノール（50ml）で洗浄し、乾燥後淡茶色結晶の表
記化合物（5.87g,収率:69％）を得た。一部をエタノー
ルから再結晶し、淡黄色結晶を得、機器データを測定し
た。
m.p.238−239℃；［α］D 26＝＋38.2゜（c 1.03,CH3O
H）；諸スペクトルデータは製造例14と一致した。
製造例 49 （Ｓ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸 ６−ホルミル−Ｎ−（Ｒ）−フェニルエチル−2,3−
ジヒドロ−1,4−ベンゾジオシン−２−（Ｓ）−カルボ
キサミド用い、製造例48と同様に行ない淡黄色結晶の表
記化合物を得た。（収率:91％） m.p.233−235℃；［α］D 26＝−37.6゜（c 1.04,CH3O
H）；諸スペクトルデータは製造例14と一致した。
製造例 50 （Ｒ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸メチルエステル （Ｒ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸（6.20g）のメタノール／
ベンゼン（1/1,v/v,200ml）溶液に、濃硫酸（1.5ml）を
加え、2.5時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去
し、残渣に水（50ml）を加え、酢酸エチル（100ml×
３）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（50ml）、飽和食塩水（50ml）で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣
を酢酸エチル／ヘキサン（1/2,v/v,45ml）から再結晶
し、淡茶色結晶の表記化合物（3.73g,収率:56％）を得
た。
m.p.90−90.5℃；［α］D 28＝＋14.8゜（c 1.01,CHCl
3）；諸スペクトルデータは製造例15と一致した。
製造例 51 （Ｓ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸メチルエステル （Ｓ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸を用いて、製造例50と同様
に行ない、無色針状結晶の表記化合物を得た。（収率:5
3％） m.p.87−88℃；［α］D 29＝−14.6゜（c 1.02,CHC
l3）；諸スペクトルデータは製造例15と一致した。
製造例 52 （Ｒ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸エチルエステル メタノールの代わりにエタノールを用いて、製造例50
と同様に行ない、淡黄色油状の表記化合物を得た。（収
率:99％） ［α］D 28＝＋15.6゜（c 1.15,CHCl3）;1H NMR（CDCl
3、400MHz）δ1.29（t,J＝6.8Hz,3H）,4.28（dq,J＝2.9
Hz,7.3Hz,2H）,4.39（dd,J＝2.9Hz,7.3HZ,1H）,4.48（d
d,J＝4.4Hz,11.7Hz,1H）,4.91（dd,J＝2.9HZ,3.9Hz,1
H）,7.13（d,J＝8.3Hz,1H）,7.41（d,J＝2.0Hz.1H）,7.
47（dd,J＝2.0Hz,8.3Hz,1H）,9.84（s,1H） 製造例 53 （Ｓ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸エチルエステル （Ｓ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸およびエタノールを用い、
製造例50と同様に行ない、淡黄色油状の表記化合物を得
た。（収率:84％） ［α］D 29＝−16.5゜（c 1.02,CHCl3）；諸スペクト
ルデータは製造例52と一致した。
製造例 54 （Ｒ）−６−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル （Ｒ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて、
製造例16と同様に行ない無色油状の表記化合物を得た。
（収率:70％、２工程） ［α］D 29＝＋28.3゜（c 1.02,CHCl3）；諸スペクト
ルデータは製造例16と一致した。
製造例 55 （Ｓ）−６−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステル （Ｓ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて、
製造例16と同様に行ない無色油状の表記化合物を得た。
（収率:27％、２工程） ［α］D 27＝−28.5゜（c 1.10,CHCl3）；諸スペクト
ルデータは製造例16と一致した。
製造例 56 （Ｒ）−６−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチルエステル （Ｒ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチルエステルおよびエタ
ノールを用いて、製造例16と同様に行ないの無色針状結
晶（酢酸エチル／ヘキサンより再結晶）の表記化合物を
得た。（収率:69％（２工程）） m.p.61−62℃；［α］D 29＝＋27.5゜（c 1.00,CHC
l3）；諸スペクトルデータは製造例17と一致した。
製造例 57 （Ｒ）−６−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチルエステル （Ｓ）−６−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチルエステルおよびエタ
ノールを用いて、製造例16と同様に行ないの無色針状結
晶（酢酸エチル／ヘキサンより再結晶）の表記化合物を
得た。（収率:73％（２工程）） m.p.61−62℃；［α］D 28＝−28.7゜（c 1.18,CHC
l3）；諸スペクトルデータは製造例17と一致した。
製造例 58 （2R,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テル および （2R,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テル （Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール（2.07g）、（Ｒ）−６−アセトニル
−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジキシン−２−カルボン
酸メチルエステル（2.87g）のベンゼン（50ml）を溶液
をDean−Stark装置で生成する水を除きながら、１時間
加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣をメタ
ノール（40ml）溶液に溶解し、二酸化白金（200mg）を
加え、水素気流下室温で２時間攪拌した。反応液をセラ
イト濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60g）に付
し、メタノール／酢酸エチル／アンモニア水（15/85/2,
v/v）の流分から、ジアステレオ混合物（4.30g,収率;92
％）を得、それ以上の精製を行なうことなく2.14gを、
テトラヒドロフラン（20ml）に溶解し、トリエチルアミ
ン（0.88ml）を加え、ついで室温下ジtert−ブチルジカ
ーボネート（1.27g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶
液を加え、3.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（150
ml）で希釈し、水（50ml）、飽和食塩水（50ml）で順次
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル250g）に付し、酢酸エチル／クロロホルム（3/9
7,v/v）の流分から、無色油状の化合物（2.31g,収率:87
％）を得た。さらに、クロマトレックス（富士シリシア
社製、20mmφ×250mm）カラムを用いた、分取高速液体
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（1/
4,v/v）を移動相に用いて、低極性の無色油状の（2R,
2′R,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−
ベンゾジオシン−２−カルボン酸メチルエステル（474m
g,収率:18％）、高極性の無色油状の（2R,2′S,2″Ｒ）
−６−｛２（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）ア
ミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（590mg,収率:22
％）を得た。
（2R,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テル ［α］D 29＝−59.3゜（c 1.10,CHCl3）;1H NMR（CDCl
3,40℃）δ1.21（d,J＝7.3Hz,3H）,1.42（s,9H）,2.40
−2.75（brm,2H）,3.09（dd,J＝2.4Hz,15.1Hz,1H）,3.3
5−3.60（brm,1H）,3.79（s,3H）,4.00−4.20（brm,1
H）,4.34（d,J＝3.9Hz,2H）,4.70（brd,J＝8.8Hz,1H）,
4.78（t,J＝3.9Hz,1H）,6.55−6.70（brm,2H）,6.89
（d,J＝7.8Hz,1H）,7.19−7.30（brm,3H）,7.39（brs,1
H）。
（2R,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テル ［α］D 29＝＋35.2（c 1.05,CHCl3）;1H NMR（CDCl3,
40℃）δ1.00−1.18（brs,3H）,1.48（s,9H）,2.56（d
d,J＝7.3Hz,13.7Hz,1H）,2.75−2.90（brm,1H）,3.19
（brd,J＝12.7Hz,1H）,3.25−3.45（brm,1H）,3.78（s,
3H）,3.90−4.02（m,1H）,4.35（d,J＝3.9Hz,2H）,4.75
−4.82（brm,2H）,6.64−6.73（brs,2H）,6.90（d,J＝
8.8Hz,1H）,7.18−7.30（m,3H）,7.36（brs,1H）。
製造例 59 （2S,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テル および （2S,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テル （Ｓ）−６−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて
製造例58と同様に行ない、低極性の（2S,2′R,2″Ｒ）
−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）
アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸メチルエステル、および高極性の
（2S,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テルを得た。
（2S,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テル 収率:39％；無色油状物；［α］D 29＝−81.0゜（c 1.
16,CHCl3）;1H NMR（CDCl3,40℃）δ1.21（d,J＝7.3Hz,
3H）,1.42（s,9H）,2.40−2.75（brm,2H）,3.09（dd,J
＝2.4Hz,15.1Hz,1H）,3.35−3.60（brm,1H）,3.79（s,3
H）,4.00−4.20（brm,1H）,4.34（d,J＝3.9Hz,2H）,4.7
0（brd,J＝8.8Hz,1H）,4.78（t,J＝3.9Hz,1H）,6.55−
6.70（brm,2H）,6.89（d,J＝7.8Hz,1H）,7.19−7.30（b
rm,3H）,7.39（brs,1H）。
（2S,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルエス
テル 収率:24％；無色油状物；［α］D 29＝＋3.2゜（c 1.0
1,CHCl3）;1H NMR（CDCl3,40℃）δ1.00−1.18（brs,3
H）,1.48（s,9H）,2.56（dd,J＝7.3Hz,13.7HZ,1H）,2.7
5−2.90（brm,1H）,3.19（brd,J＝12.7Hz,1H）,3.25−
3.45（brm,1H）,3.78（s,3H）,3.90−4.02（m,1H）,4.3
5（d,J＝3.9Hz,2H）,4.75−4.82（brm,2H）,6.64−6.73
（brs,2H）,6.90（d,J＝8.8Hz,1H）,7.18−7.30（m,3
H）,7.36（brs,1H）。
製造例 60 （2R,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエス
テル および （2R,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエス
テル （Ｒ）−６−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエステルを用いて
製造例58と同様に行ない、低極性の（2R,2′R,2″Ｒ）
−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）
アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルエステル、および高極性の
（2R,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエス
テルを得た。
（2R,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエス
テル 収率:27％；無色油状物；［α］D 27＝−58.8゜（c 1.
16,CHCl3）;1H NMR（CDCl3,40℃）δ1.21（d,J＝6.8Hz,
3H）,1.27（t,J＝6.8Hz,3H）,1.42（s,9H）,2.45−2.75
（brm,2H）,3.10（brd,J＝15.1Hz,1H）,3.40−3.60（br
m,1H）,4.00−4.15（brm,1H）,4.25（q,J＝6.8Hz,2H）,
4.33（brd,J＝3.9Hz,2H）,4.71（brd,J＝8.3Hz,1H）,4.
75（t,J＝4.4Hz,1H）,5.13−5.40（brm,1H,重水で置
換）,6.61（brd,J＝7.8Hz,1H）,6.63（brs,1H）,6.89
（d,J＝7.8Hz,1H）,7.20−7.30（brm,3H）,7.39（brs,1
H）。
（2R,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエス
テル 収率:15％；無色油状物；［α］D 27＝＋31.3゜（c 1.
09,CHCl3）;1H NMR（CDCl3,40℃）δ1.08（brs,3H）,1.
26（t,J＝7.3Hz,3H）,1.48（s,9H）,2.56（dd,J＝7.3H
z,13.7Hz,1H）,2.75−2.9（brm,1H）,3.19（brd,J＝12.
7Hz,1H）,3.25−3.45（brm,1H）,3.96（brq,J＝6.8Hz,1
H）,4.24（q,J＝7.3Hz,2H）,4.35（d,J＝3.9Hz,2H）,4.
77（t,J＝3.9Hz,1H）,4.80（brd,J＝7.3Hz,1H）,6.64−
6.70（brm,2H）,6.90（d,J＝8.8Hz,1H）,7.17−7.30
（m,3H）,7.37（brs,1H）。
製造例 61 （2S,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエス
テル および （2S,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエス
テル （Ｓ）−６−アセトニル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエステルを用いて
製造例58と同様に行ない、低極性の（2S,2′R,2″Ｒ）
−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル）
アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルエステル、および高極性の
（2S,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカレボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエス
テルを得た。
（2S,2′R,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエス
テル 収率:39％；無色油状物；［α］D 27＝−80.2゜（c 1.
08,CHCl3）;1H NMR（CDCl3,40℃）δ1.21（d,J＝6.8Hz,
3H）,1.27（t,J＝6.8Hz,3H）,1.42（s,3H）,2.45−2.75
（brm,2H）,3.09（dd,J＝2.4Hz,15.1Hz,1H）,3.40−3.6
0（brm,1H）,4.00−4.15（brm,1H）,4.24（q,J＝6.8Hz,
2H）,4.33（d,J＝3.9Hz,2H）,4.71（brd,J＝8.3Hz,1
H）,4.75（t,J＝3.9Hz,1H）,5.13−5.40（brm,1H,重水
で置換）,6.62（brs,1H）,6.63（brd,J＝7.3Hz,1H）,6.
89（d,J＝7.8Hz,1H）,7.20−7.30（brm,3H）,7.39（br
s,1H）。
（2S,2′S,2″Ｒ）−６−｛２−（（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ）エチル）アミノ｝プロピル−2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエス
テル 収率:19％：無色油状物；［α］D 29＝＋12.5゜（c 1.
03,CHCl3）;1H NMR（CDCl3,40℃）δ1.08（brs,3H）,1.
26（t,J＝7.3Hz,3H）,1.48（s,9H）,2.56（dd,J＝6.8H
z,13.7Hz,1H）,2.75−2.93（brm,1H）,3.19（brd,J＝1
4.2Hz,1H）,3.24−3.40（brm,1H）,3.90−4.04（m,1
H）,4.23（q,3＝6.8Hz,2H）,4.35（d,J＝3.9Hz,2H）,4.
66−4.85（brm,1H）,4.76（t,J＝3.9Hz,2H）,4.66−4.8
5（brm,1H）,4.76（t,J＝3.9Hz,1H）,6.62−6.72（brm,
2H）,6.90（d,J＝8.8Hz,1H）,7.17−7.30（m,3H）,7.36
（brs,1H）。
次に、本発明の化合物を有効成分とする医薬製剤の具
体例を製剤例として示す。
製材例 １ 錠剤（１錠） 実施例28の化合物 1mg 乳糖 70mg 結晶セルロース 20mg トウモロコシ澱粉 8mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 合計 100mg 各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これをロ
ータリー式打錠機で直径6mm、重量100mgの錠剤に成型す
る。
製剤例 ２ 顆粒剤（１分包） A:実施例29の化合物 1mg 乳糖 99mg トウモロコシ澱粉 50mg 結晶セルロース 50mg B:ヒドロキシプロピルセルロース 10mg エタノール 9mg Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で整粒し、次いで50℃の乾燥機で乾燥す
る。乾燥上がり顆粒を粒度297μｍ−1460μｍにふるい
分けたものを顆粒剤とする。１分包量を200mgとする。
製剤例 ３ シロップ剤 実施例30の化合物 0.100g 白糖 30.000g Ｄ−ソルビトール70W/V％ 25.900g パラオキシ安息香酸エチル 0.030g パラオキシ安息香酸プロピル 0.015g 香味料 0.200g グリセリン 0.150g 96％エタノール 0.500g 蒸留水 全量を100mlとする量 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチ
ル、パラオキシ安息、香酸プロピルおよび実施例１の化
合物を温水60gに溶解する。冷却後グリセリンおよびエ
タノールに溶解した香味料の溶液を加える。次にこの混
合物に水を加えて100mlにする。
本発明化合物の効果 試験例１ ラットにおけるβ３作動作用 本発明化合物のβ３作動効果は、脂肪細胞の脂肪分解
に対する刺激作用により測定した。ラットの副睾丸の脂
肪塊を切り取り、以下の組成の緩衝液に入れた;130mMの
塩化ナトリウム、4.7mMの塩化カリウム、1.25mMの硫酸
マグネシウム、2.8mMの塩化カルシウム、10mMのヘペ
ス、2.5mMのリン酸二水素ナトリウム、1g/のグルコー
ス、１％の脂肪酸非含有血清アルブミン（pH7.6）。以
後の操作は全て先の緩衝液中で行なった。5gの組織を、
0.1％のコラゲナーゼ（ワージントンバイオケミカルコ
ーポレーション）を添加した緩衝液10mlを有するプラス
チックボトルに移した。
この組織を穏やかに浸透しながら37℃で約75分間加温
した。細胞懸濁液は、ナイロンメッシュ（No.100）を通
じた後、２倍量の緩衝液で３回洗浄し、再度ナイロンメ
ッシュで濾過した。緩衝液を用いて脂肪細胞が体積比で
20％になるように体積を調整し実験に供した。この細胞
懸濁液0.1mlをビークルまたは化合物を含む0.3mlの緩衝
液を有するプラスチック試験管に添加した。37℃で120
分間穏やかに振とうしながら加温した。反応液は0.3ml
の比重0.96のシリコンオイル（信越化学工業株式会社）
50mlを有する遠心管を移し、18,500×ｇで１分間遠心分
離することで脂肪細胞を緩衝液より除き反応を停止させ
た。
トリグリセライドの加水分解により生成した緩衝液中
のグリセロールの量は、グリセロール−３−リン酸−オ
キシダーゼ・ｐ−クロロフェノール法により測定した。
50mlの緩衝液を、以下の組成よりなる0.2mlの評価用混
合物を有する96穴プレートに添加し、37℃で15分間反応
させた後、505nmの吸光度を測定した:50mMのトリス（pH
7.5）、5.4mMのｐ−クロロフェノール、250mg/mlのアデ
ノシン−５′−三リン酸二ナトリウム、150mgの４−ア
ミノアンチピリン、250U/のグリセロールキナーゼ、5
00U/のグリセロール−３−リン酸オキシダーゼ、1250
U/の西洋わさびペルオキシダーゼ。モルEC50値は、そ
の化合物自体の最大脂肪分解活性50％値を与える化合物
のモル濃度である。
表１から明らかな様に本発明の化合物は優れたβ３作
動活性を示した。
試験例２ ヒトβ３受容体におけるβ３作動作用 化合物のヒトβ３作動作用は、ヒト神経芽細胞の細胞
内cAMP産生を刺激する能力により測定した。ヒト神経芽
細胞（SK−Ｎ−MC）は、American Type Culture Collec
tion（HTB10）より挿入し、10％のウシ胎児血清を含む
ダルベッコ改変イーグル培地中で５％二酸化炭素雰囲気
下、37℃で12穴プレート上に培養した。セミコンフルエ
ント状態のSK−Ｎ−MC細胞を1mlのハンクス平衡塩類溶
液（HBSS）で２回洗浄した。0.25mMイソブチルメチルキ
サンチンを含む0.8mlのHBSSと室温で５分間処理した
後、0.1mlの検体溶液を添加した。さらに37℃で30分間
インキュベートした後、反応液を吸引し、つぎに氷冷し
た2mlの生理的リン酸緩衝液（PBS）で２回洗浄した。細
胞を2mMのEDTAを含む5mMのトリス緩衝液（pH7.4）で破
壊し、18,500×ｇで１分間遠心した上清中のcAMP濃度を
EIAキット（Amersham社製）で定量した。cAMP産生能は1
0-6M濃度でのイソプロテレノールの最大cAMP産生活性に
対する化合物の％である（参考文献:Proc.Natl.Acad.Sc
i,USA,90,3665,1993）。
表２から明らかな様に本発明の化合物は、ヒトβ３受
容体においても優れたβ３作動活性を有している。
試験例３ 抗高血糖作用 本発明の化合物の抗高血糖効果は、300mg/dl以上の高
血糖を示す雄性KKAYマウスを用いて測定した。高血糖マ
ウスに化合物を４日間連続経口投与し、５日目に血糖を
測定した。化合物の活性比較は血糖降下率（投与前の血
糖値に対する、投与後の血糖値の百分率）で行なった。
血糖の測定は、マウスの尾静脈をメスで切開し、出血し
てくる血液をトーエコースーパー（小玉株式会社）のト
ーセンサーに吸引させることにより行なった。以下に本
発明の化合物における抗高血糖作用を示す。
表３から明らかなように本発明の化合物は、II型糖尿
病モデルマウスにおいて優れた抗高血糖作用を示した。
産業上の利用可能性 本発明の前記式（Ｉ）の化合物または、その塩は、哺
乳動物に対するβ３作動作用、抗高血糖作用、肥満改善
作用を有する。従って、哺乳動物における糖尿病、高血
糖症、肥満などの予防および／または治療薬として有用
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 407/12 Ｃ０７Ｄ 407/12 (72)発明者 久保田 伸稔 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 濱田 民子 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 岩田 尚人 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (56)参考文献 特開 平６−293664（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−228543（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−320153（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−500356（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 319/16 - 319/20 A61K 31/00 - 31/80 C07D 407/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、Ａは、フェニル基を表わし、 R1およびR2は、同一または異なり、水素原子、ハロゲン
    原子、（C1−C6）アルキル基、トリフルオロメチル基、
    （C1−C6）アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ
    基またはアリール（C1−C6）アルキルオキシ基（ここで
    アリール基、アリールオキシ基またはアリール（C1−
    C6）アルキルオキシ基は、場合により１または２個のハ
    ロゲン原子で置換されていてもよい）を表わし、また
    は、R1とR2とは一緒になって−OCH2O−を表わし、 R3は、水素原子またはC1−C6アルキル基を表わし、 R4は、水素原子を表わし、 R5は、水素原子または（C1−C6）アルキル基を表わし、 Ｘは、一般式（II） （式中ｎは１または２を表わす）を有する２価の基を表
    わす〕 で示される1,4−ベンゾジオキシン誘導体およびその薬
    理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】Ａがフェニル基であり、R1およびR2が同一
    または異なり、水素原子、ハロゲン原子、（C1−C4）ア
    ルキル基、トリフルオロメチル基、（C1−C4）アルコキ
    シ基、フェニル基、場合によりハロゲン原子で置換され
    ていてもよいフェノキシ基またはベンジルオキシ基を表
    すか、あるいはR1とR2とは一緒になって−OCH2O−を表
    し、R3は（C1−C4）アルキル基を表し、R4は水素原子を
    表し、R5は水素原子または（C1−C4）アルキル基を表
    し、Ｘは前記式（II）を有する２価の基を表す請求項１
    に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】Ａがフェニル基であり、R1およびR2がとも
    に水素原子であるか、あるいはその一方が水素原子であ
    り、他方がハロゲン原子、（C1−C4）アルキル基、トリ
    フルオロメチル基、（C1−C4）アルコキシ基、フェニル
    基、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフ
    ェノキシ基またはベンジルオキシ基を表すか、あるいは
    R1とR2とは一緒になって−OCH2O−を表し、R3は（C1−C
    4）アルキル基を表し、R4は水素原子を表し、R5は水素
    原子または（C1−C4）アルキル基を表し、Ｘは前記式
    （II）を有する２価の基を表す請求項２に記載の化合物
    またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】Ａがフェニル基であり、R1およびR2がとも
    に水素原子であるか、あるいはその一方が水素原子であ
    り、他方がフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフル
    オロメチル基、メトキシ基、フェニル基、場合により塩
    素原子で置換されていてもよいフェノキシ基またはベン
    ジルオキシ基を表すか、あるいはR1とR2とは一緒になっ
    て−OCH2O−を表し、R3はメチル基を表し、R4は水素原
    子を表し、R5は水素原子、メチル基またはエチル基を表
    し、Ｘは前記式（II）（式中ｎは１である）を有する２
    価の基を表す請求項３に記載の化合物またはその薬理学
    的に許容される塩。
  5. 【請求項５】請求項１乃至４に記載の化合物またはその
    薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する哺乳
    動物における糖尿病、高血糖症、肥満症の予防または治
    療剤。
  6. 【請求項６】一般式（IV） （式中、Ａ、R1、R2およびｎは請求項１で定義した通り
    である）の化合物と一般式（Ｖ） （式中、R3、R4およびR5は請求項１で定義した通りであ
    る）の化合物とを溶媒中で反応させて、一般式（VI） （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは上記式（I
    V）および（Ｖ）で定義した通りである）の化合物と
    し、この化合物を還元することからなる、一般式（VI
    I） （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは上記式（I
    V）および（Ｖ）で定義した通りである）の化合物の製
    造方法。
  7. 【請求項７】一般式（XI） （式中、Ａ、R1およびR2は請求項１で定義した通りであ
    る）の化合物と、一般式（XII） （式中、R3、R4およびR5は請求項１で定義した通りであ
    る）の化合物とを溶媒中で反応させることからなる、一
    般式（XIII） （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4およびR5は上記の式（XI）
    および（XII）で定義した通りである）の化合物の製造
    方法。
  8. 【請求項８】一般式（XIV） （式中、Ａ、R1およびR2は請求項１で定義した通りであ
    り、Ｌは脱離基である）の化合物と、一般式（XII） （式中、R3、R4およびR5は請求項１で定義した通りであ
    る）の化合物とを溶媒中で反応させて、一般式（XV） （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは上記式（XI
    V）および（XII）で定義した通りである）の化合物と
    し、この化合物を還元することからなる、一般式（XII
    I） （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは上記式（XI
    V）および（XII）で定義した通りである）の化合物の製
    造方法。
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