JP3051073B2 - 抗腫瘍活性物質 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は、抗腫瘍活性物質、それを
含有する抗腫瘍剤及び健康食品に関する。更に詳細に
は、ハラタケ属に属するカワリハラタケの子実体のエタ
ノール抽出残渣を集め、この残渣を熱水抽出し、その残
渣を更に５％蓚酸アンモニウム水溶液で抽出して得られ
る可溶性抽出物を酸分解し、濃縮精製して得ることので
きる抗腫瘍活性物質、それを含有する抗腫瘍剤及び健康
食品に関する。
含有する抗腫瘍剤及び健康食品に関する。更に詳細に
は、ハラタケ属に属するカワリハラタケの子実体のエタ
ノール抽出残渣を集め、この残渣を熱水抽出し、その残
渣を更に５％蓚酸アンモニウム水溶液で抽出して得られ
る可溶性抽出物を酸分解し、濃縮精製して得ることので
きる抗腫瘍活性物質、それを含有する抗腫瘍剤及び健康
食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】ハラタケ属に属するカワリハラタケ（Ａ
ｇａｒｉｃｕｓ ｂｌａｚｅｉ Ｍｕｒｉｌｌ）は別名
ヒメマツタケとも呼ばれ、主にブラジル東南部サンパウ
ロのピエダーテの出地に自生し、昔から住民が食用にし
ていたキノコの一種である。近年、日本においてもカワ
リハラタケは栽培されるようになり、糖尿病や高血圧の
治療に利用されてきた。
ｇａｒｉｃｕｓ ｂｌａｚｅｉ Ｍｕｒｉｌｌ）は別名
ヒメマツタケとも呼ばれ、主にブラジル東南部サンパウ
ロのピエダーテの出地に自生し、昔から住民が食用にし
ていたキノコの一種である。近年、日本においてもカワ
リハラタケは栽培されるようになり、糖尿病や高血圧の
治療に利用されてきた。
【０００３】カワリハラタケから抗腫瘍活性を有する物
質を探索する研究も多く行われており、例えばカワリハ
ラタケの子実体あるいは菌子体を水性溶媒で抽出するこ
とにより抗腫瘍作用を有する多糖体が得られることが報
告されている（特開昭５５−７４７９７号公報、特開昭
６４−６７１９４号公報、特開昭６４−６７１９５号公
報、特開昭５５−１０８２９２号公報など）。また、ヒ
メマツタケの子実体から抗腫瘍作用を有する核酸成分が
得られることも報告されている（特開昭６４−６６１２
７号公報）。これらの抗腫瘍活性を有する物質は、いず
れも水性溶媒あるいは熱水に可溶な成分から採取された
ものである。
質を探索する研究も多く行われており、例えばカワリハ
ラタケの子実体あるいは菌子体を水性溶媒で抽出するこ
とにより抗腫瘍作用を有する多糖体が得られることが報
告されている（特開昭５５−７４７９７号公報、特開昭
６４−６７１９４号公報、特開昭６４−６７１９５号公
報、特開昭５５−１０８２９２号公報など）。また、ヒ
メマツタケの子実体から抗腫瘍作用を有する核酸成分が
得られることも報告されている（特開昭６４−６６１２
７号公報）。これらの抗腫瘍活性を有する物質は、いず
れも水性溶媒あるいは熱水に可溶な成分から採取された
ものである。
【０００４】他方、特開平２−７８６３０号公報には、
カワリハラタケ子実体の熱水抽出残渣から抗腫瘍活性を
有する蛋白多糖体が単離されたことが報告されている。
即ち、カワリハラタケ子実体を熱水抽出処理して水溶性
成分を除去し、得られる残渣を加熱した１％蓚酸アンモ
ニウム水溶液で更に抽出処理して得られる残渣から抗腫
瘍活性を有する蛋白多糖体が得られたことが報告されて
いる。上記した物質は、いずれも、水性溶媒あるいは熱
水に可溶な成分から得られるものであるか、あるいは熱
水抽出残渣から得られるものであって加熱した１％蓚酸
アンモニウム水溶液には不溶な成分由来のものである。
カワリハラタケ子実体の熱水抽出残渣から抗腫瘍活性を
有する蛋白多糖体が単離されたことが報告されている。
即ち、カワリハラタケ子実体を熱水抽出処理して水溶性
成分を除去し、得られる残渣を加熱した１％蓚酸アンモ
ニウム水溶液で更に抽出処理して得られる残渣から抗腫
瘍活性を有する蛋白多糖体が得られたことが報告されて
いる。上記した物質は、いずれも、水性溶媒あるいは熱
水に可溶な成分から得られるものであるか、あるいは熱
水抽出残渣から得られるものであって加熱した１％蓚酸
アンモニウム水溶液には不溶な成分由来のものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】一方、本発明者らは、
カワリハラタケ子実体の熱水抽出残渣を加熱した１％蓚
酸アンモニウム水溶液で抽出し、その抽出物から抗腫瘍
作用を有する物質が得られることを見出し、特願平４−
１６０９２４（特開平６−９４２３号公報）として特許
出願した。しかしながら、この物質は、固型癌の治療用
に用いるための薬物としては、その抗腫瘍活性が十分に
強いとは言い難いものである。また、前記した、カワリ
ハラタケ子実体の水性溶媒あるいは熱水に可溶な成分か
ら得られる物質、及び熱水抽出残渣から得られるもので
あって加熱した１％蓚酸アンモニウム水溶液には不溶な
物質のいずれも同様にその抗腫瘍活性が十分に強いとは
言い難いものである。
カワリハラタケ子実体の熱水抽出残渣を加熱した１％蓚
酸アンモニウム水溶液で抽出し、その抽出物から抗腫瘍
作用を有する物質が得られることを見出し、特願平４−
１６０９２４（特開平６−９４２３号公報）として特許
出願した。しかしながら、この物質は、固型癌の治療用
に用いるための薬物としては、その抗腫瘍活性が十分に
強いとは言い難いものである。また、前記した、カワリ
ハラタケ子実体の水性溶媒あるいは熱水に可溶な成分か
ら得られる物質、及び熱水抽出残渣から得られるもので
あって加熱した１％蓚酸アンモニウム水溶液には不溶な
物質のいずれも同様にその抗腫瘍活性が十分に強いとは
言い難いものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはカワリハラ
タケの子実体を加熱した７５〜９０％、望ましくは８０
〜８５％エタノールで６時間〜２４時間、望ましくは１
８時間〜２２時間処理し、抽出残渣を集め、これを熱水
で６時間〜２４時間、望ましくは１８時間〜２２時間抽
出して可溶成分を除去して再び残渣を集め、この残渣を
更に加熱した１％〜５％、望ましくは５％蓚酸アンモニ
ウムで６時間〜２４時間、望ましくは１８時間〜２２時
間抽出して得られた抽出物を、更に酸分解し、得られる
酸分解物を精製することによって、強力な抗腫瘍活性を
有する物質が得られ、この物質は抗腫瘍剤及び健康食品
の成分として有用であることを見出し本発明を完成し
た。
タケの子実体を加熱した７５〜９０％、望ましくは８０
〜８５％エタノールで６時間〜２４時間、望ましくは１
８時間〜２２時間処理し、抽出残渣を集め、これを熱水
で６時間〜２４時間、望ましくは１８時間〜２２時間抽
出して可溶成分を除去して再び残渣を集め、この残渣を
更に加熱した１％〜５％、望ましくは５％蓚酸アンモニ
ウムで６時間〜２４時間、望ましくは１８時間〜２２時
間抽出して得られた抽出物を、更に酸分解し、得られる
酸分解物を精製することによって、強力な抗腫瘍活性を
有する物質が得られ、この物質は抗腫瘍剤及び健康食品
の成分として有用であることを見出し本発明を完成し
た。
【０００７】本発明は、ハラタケ属に属するカワリハラ
タケの子実体の熱水不溶成分の１〜５％、望ましくは５
％蓚酸アンモニウム水溶液抽出物を酸分解して精製する
ことによって得ることのできる、ゲル濾過で測定した時
の重量平均分子量３８×１０ 4 ダルトンで分散度２．３
の抗腫瘍活性物質に関する。更に本発明は、上記抗腫瘍
活性物質を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
更に本発明は、上記抗腫瘍活性物質を有効成分として含
有する健康食品に関する。
タケの子実体の熱水不溶成分の１〜５％、望ましくは５
％蓚酸アンモニウム水溶液抽出物を酸分解して精製する
ことによって得ることのできる、ゲル濾過で測定した時
の重量平均分子量３８×１０ 4 ダルトンで分散度２．３
の抗腫瘍活性物質に関する。更に本発明は、上記抗腫瘍
活性物質を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
更に本発明は、上記抗腫瘍活性物質を有効成分として含
有する健康食品に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】ハラタケ属に属するカワリハラタ
ケは、既に広く知られているが、工業技術院微生物工業
研究所に受託番号、微工研菌寄第４７３１号として寄託
されている。カワリハラタケの子実体から本発明の抗腫
瘍活性物質を得るには以下の方法が採用される。子実体
は生の子実体あるいは乾燥した子実体のいずれでもよ
く、通常、生の子実体の場合には千切りにしたものが、
乾燥品の場合にはよく粉砕したものが用いられる。先
ず、子実体を加熱した７５〜９０％、望ましくは８０〜
８５％、例えば８０％エタノールで処理して可溶な成分
を除去して残渣を集める。この場合の温度は通常８０℃
程度であり、その処理時間は処理量などにもよるが通常
６時間〜２４時間、望ましくは１８〜２２時間程度であ
る。尚、このような処理により低分子有機化合物成分が
除去される。
ケは、既に広く知られているが、工業技術院微生物工業
研究所に受託番号、微工研菌寄第４７３１号として寄託
されている。カワリハラタケの子実体から本発明の抗腫
瘍活性物質を得るには以下の方法が採用される。子実体
は生の子実体あるいは乾燥した子実体のいずれでもよ
く、通常、生の子実体の場合には千切りにしたものが、
乾燥品の場合にはよく粉砕したものが用いられる。先
ず、子実体を加熱した７５〜９０％、望ましくは８０〜
８５％、例えば８０％エタノールで処理して可溶な成分
を除去して残渣を集める。この場合の温度は通常８０℃
程度であり、その処理時間は処理量などにもよるが通常
６時間〜２４時間、望ましくは１８〜２２時間程度であ
る。尚、このような処理により低分子有機化合物成分が
除去される。
【０００９】次いで、得られた残渣を熱水で処理して熱
水に可溶な成分を除去して、再び残渣を集める。これに
より、熱水可溶性中性及び酸性多糖類が除去される。こ
こで用いる熱水の温度は通常８０〜１００℃である。処
理時間は通常６時間〜２４時間、望ましくは１８〜２２
時間である。次いで、集めた残渣を加熱した１％〜５
％、望ましくは５％蓚酸アンモニウム水溶液で抽出し、
蓚酸アンモニウム水溶液に可溶な成分を回収する。蓚酸
アンモニウム水溶液は通常煮沸した状態にて抽出処理を
行う。かくして回収された可溶成分を集めて濃縮し、濃
縮後蓚酸アンモニウムを限外濾過により脱塩濃縮して凍
結乾燥する。
水に可溶な成分を除去して、再び残渣を集める。これに
より、熱水可溶性中性及び酸性多糖類が除去される。こ
こで用いる熱水の温度は通常８０〜１００℃である。処
理時間は通常６時間〜２４時間、望ましくは１８〜２２
時間である。次いで、集めた残渣を加熱した１％〜５
％、望ましくは５％蓚酸アンモニウム水溶液で抽出し、
蓚酸アンモニウム水溶液に可溶な成分を回収する。蓚酸
アンモニウム水溶液は通常煮沸した状態にて抽出処理を
行う。かくして回収された可溶成分を集めて濃縮し、濃
縮後蓚酸アンモニウムを限外濾過により脱塩濃縮して凍
結乾燥する。
【００１０】次いでこの凍結乾燥品を酸分解する。酸分
解に用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの強酸が
好ましく、特に塩酸が好ましい。具体的には、例えば、
１Ｎ塩酸に凍結乾燥品を溶解し、室温にて１晩放置する
ことによって酸分解を実施することができる。酸分解
後、例えば、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、得
られる水溶液を遠心分離して不要物を除去し、上清を限
外濾過膜で脱塩濃縮し、凍結乾燥し、次いで精製工程に
付す。
解に用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの強酸が
好ましく、特に塩酸が好ましい。具体的には、例えば、
１Ｎ塩酸に凍結乾燥品を溶解し、室温にて１晩放置する
ことによって酸分解を実施することができる。酸分解
後、例えば、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、得
られる水溶液を遠心分離して不要物を除去し、上清を限
外濾過膜で脱塩濃縮し、凍結乾燥し、次いで精製工程に
付す。
【００１１】得られる酸分解物の凍結乾燥品の精製は、
ゲル濾過及びアフィニティークロマトグラフィーにより
達成できる。ゲル濾過は、例えばＧＰＣカラム、ＴＳＫ
ｇｅｌ Ｇ ５０００ＰＷとＴＳＫｇｅｌ Ｇ ３００
０ＰＷ（各２１．５mm×３００mm、東ソー社製）を連結
したものなどを用いることによって実施できる。ゲル濾
過によって、酸分解物を、分子量１０5 〜１０6 ダルト
ン前後の高分子画分、及び分子量５×１０3 〜５×１０
4 ダルトン前後の低分子画分に分離する。次いで、得ら
れる高分子画分を、アフィニティークロマトグラフィー
に付して精製する。アフィニティークロマトグラフィー
は、例えばＤＥＡＥカラム、ＴＳＫｇｅｌＤＥＡＥ−５
ＰＷ（２１．５mm×１５０mm×２：東ソー社製）などを
用いることによって実施できる。本発明の重量平均分子
量３８×１０4 ダルトンで分散度２．３の抗腫瘍活性物
質は、例えばＤＥＡＥカラムに上記の高分子画分を吸着
させ、次いで０．５ＭＮａＣｌ水溶液で溶出してアフィ
ニティークロマトグラフィーによる精製を行った後、更
に上記したと同様に例えばＧＰＣカラムなどを用いたゲ
ル濾過により精製し、脱塩濃縮することによって得るこ
とができる。
ゲル濾過及びアフィニティークロマトグラフィーにより
達成できる。ゲル濾過は、例えばＧＰＣカラム、ＴＳＫ
ｇｅｌ Ｇ ５０００ＰＷとＴＳＫｇｅｌ Ｇ ３００
０ＰＷ（各２１．５mm×３００mm、東ソー社製）を連結
したものなどを用いることによって実施できる。ゲル濾
過によって、酸分解物を、分子量１０5 〜１０6 ダルト
ン前後の高分子画分、及び分子量５×１０3 〜５×１０
4 ダルトン前後の低分子画分に分離する。次いで、得ら
れる高分子画分を、アフィニティークロマトグラフィー
に付して精製する。アフィニティークロマトグラフィー
は、例えばＤＥＡＥカラム、ＴＳＫｇｅｌＤＥＡＥ−５
ＰＷ（２１．５mm×１５０mm×２：東ソー社製）などを
用いることによって実施できる。本発明の重量平均分子
量３８×１０4 ダルトンで分散度２．３の抗腫瘍活性物
質は、例えばＤＥＡＥカラムに上記の高分子画分を吸着
させ、次いで０．５ＭＮａＣｌ水溶液で溶出してアフィ
ニティークロマトグラフィーによる精製を行った後、更
に上記したと同様に例えばＧＰＣカラムなどを用いたゲ
ル濾過により精製し、脱塩濃縮することによって得るこ
とができる。
【００１２】本発明の重量平均３８×１０4 ダルトンで
分散度２．３の抗腫瘍活性物質は、アイボリーホワイ
ト、綿状で強吸湿性で、水に可溶性であるという性質を
有している。 1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲの測定によ
り、本発明の抗腫瘍活性物質の一次元スペクトルのアノ
メリックプロトン領域をみると、５．２７ｐｐｍと４．
５１ｐｐｍにピークがみられる。５．２７ｐｐｍのピー
クは１−４−α−グルカン、４．５１ｐｐｍのピークは
１−６−βグルカンであることを示しており、ＮＭＲピ
ークの積分値から１−４−α−グルカン、１−６−βグ
ルカンの存在比は４：１である。従って、本発明の抗腫
瘍活性物質は主として１−４−α−グルカンと１−６−
βグルカンから構成される多糖体である。また、本発明
の抗腫瘍活性物質のＩＲの測定では８８１cm-1に吸収が
ある。比旋光度
分散度２．３の抗腫瘍活性物質は、アイボリーホワイ
ト、綿状で強吸湿性で、水に可溶性であるという性質を
有している。 1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲの測定によ
り、本発明の抗腫瘍活性物質の一次元スペクトルのアノ
メリックプロトン領域をみると、５．２７ｐｐｍと４．
５１ｐｐｍにピークがみられる。５．２７ｐｐｍのピー
クは１−４−α−グルカン、４．５１ｐｐｍのピークは
１−６−βグルカンであることを示しており、ＮＭＲピ
ークの積分値から１−４−α−グルカン、１−６−βグ
ルカンの存在比は４：１である。従って、本発明の抗腫
瘍活性物質は主として１−４−α−グルカンと１−６−
βグルカンから構成される多糖体である。また、本発明
の抗腫瘍活性物質のＩＲの測定では８８１cm-1に吸収が
ある。比旋光度
【外１】 である。
【００１３】本発明の抗腫瘍活性物質は、例えば腺維芽
肉色腫由来のＭｅｔｈ−Ａに対して強力な抗腫瘍作用を
示す。Ｍｅｔｈ−Ａは一般の固型癌の中でもっとも化学
療法剤に抵抗性を有することが知られたものであり〔Ｂ
ｉｏｔｈｅｒａｐｙ，３（２），５５７（１９８９）；
Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，４（４）９１５（１９９０）；
癌と化学療法，１８（１１）１８１２（１９９１）〕、
従って本発明の物質は他の固型癌に対しても十分に有効
なものと期待できる。本発明の抗腫瘍活性物質は、治療
に適用する場合には、経口投与あるいは注射による投与
が採用される。経口投与の場合の剤型としては、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤などが挙げられ、これらは通常の方
法により調製することができる。注射剤も通常用いられ
る注射用ビークルに抗腫瘍活性物質を溶解もしくは分散
させる通常の方法によって調製することができる。本発
明の抗腫瘍活性物質の投与量は、腫瘍の種類、投与ルー
トなどによって変動するが、通常５〜１００mg／体重kg
である。
肉色腫由来のＭｅｔｈ−Ａに対して強力な抗腫瘍作用を
示す。Ｍｅｔｈ−Ａは一般の固型癌の中でもっとも化学
療法剤に抵抗性を有することが知られたものであり〔Ｂ
ｉｏｔｈｅｒａｐｙ，３（２），５５７（１９８９）；
Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，４（４）９１５（１９９０）；
癌と化学療法，１８（１１）１８１２（１９９１）〕、
従って本発明の物質は他の固型癌に対しても十分に有効
なものと期待できる。本発明の抗腫瘍活性物質は、治療
に適用する場合には、経口投与あるいは注射による投与
が採用される。経口投与の場合の剤型としては、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤などが挙げられ、これらは通常の方
法により調製することができる。注射剤も通常用いられ
る注射用ビークルに抗腫瘍活性物質を溶解もしくは分散
させる通常の方法によって調製することができる。本発
明の抗腫瘍活性物質の投与量は、腫瘍の種類、投与ルー
トなどによって変動するが、通常５〜１００mg／体重kg
である。
【００１４】また、本発明の抗腫瘍活性物質は、健康食
品の有効成分として用いることもできる。健康食品とし
て用いる場合には乾燥原料を前記した方法で精製し、凍
結乾燥品とした後、既存の食品に一定の割合にて配合
し、食品とする。例えば、その凍結乾燥品を含んだふり
かけとして、あるいはティーパックやカプセルに調製し
て用いることができる。また、その凍結乾燥品あるいは
濃縮液を、乳製品、油脂製品、調味料、菓子、果実ジュ
ース、清涼飲料等に添加して用いることもできる。これ
らに用いる場合の本発明の抗腫瘍活性物質の添加量は、
通常、健康食品中に０．００１〜０．１重量％含有する
量である。
品の有効成分として用いることもできる。健康食品とし
て用いる場合には乾燥原料を前記した方法で精製し、凍
結乾燥品とした後、既存の食品に一定の割合にて配合
し、食品とする。例えば、その凍結乾燥品を含んだふり
かけとして、あるいはティーパックやカプセルに調製し
て用いることができる。また、その凍結乾燥品あるいは
濃縮液を、乳製品、油脂製品、調味料、菓子、果実ジュ
ース、清涼飲料等に添加して用いることもできる。これ
らに用いる場合の本発明の抗腫瘍活性物質の添加量は、
通常、健康食品中に０．００１〜０．１重量％含有する
量である。
【００１５】
【発明の効果】ハラタケ属に属するカワリハラタケの子
実体の熱水不溶でかつエタノール不溶成分からの１〜５
％蓚酸アンモニウム水溶液抽出物を酸分解し、次いで精
製することによって、固型癌に対して強い抗腫瘍活性を
有する物質を得ることができる。
実体の熱水不溶でかつエタノール不溶成分からの１〜５
％蓚酸アンモニウム水溶液抽出物を酸分解し、次いで精
製することによって、固型癌に対して強い抗腫瘍活性を
有する物質を得ることができる。
【００１６】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
する。 実施例１．抗腫瘍活性物質の製造 (1) ヒメマツタケ乾燥子実体３０kgを粗粉砕（５mm以
下）する。子実体３０kgに８０％ v／v 、エタノール２
７０リットルを加え、加熱還流下２２時間抽出し、固液
分離をした後、残渣に８０％ v／v エタノール２７０リ
ットルを加えて上記と同様に処理し、これを３回繰り返
した。 (2) 上記(1) の抽出残渣に精製水２７０リットルを加
え、加熱還流下２２時間抽出し、固液分離をした。その
後、残渣に精製水２７０リットルを加えて上記と同様に
処理し、これを３回繰り返した。 (3) 上記(2) の抽出残渣に５％蓚酸アンモニウム水２７
０リットルを加え、加熱還流下２２時間抽出した。固液
分離後、３液を濃縮した。残渣に５％蓚酸アンモニウム
水２７０リットル加え、上記と同様に処理し、これを３
回繰り返した。全抽出液８００リットルを濃縮して８０
〜１００リットルとした。 (4) この溶液を濾紙で濾過し、限外濾過膜（分画分子量
１００００）で脱塩濃縮した。凍結乾燥したものを１Ｎ
ＨＣｌに溶解し、２４時間放置し、その後１ＮＮａＯ
Ｈ水溶液にて中和しpH７とした。遠心分離で不要物を切
除し、上清を限外濾過膜（分画分子量１００００）で脱
塩濃縮し、凍結乾燥した。
する。 実施例１．抗腫瘍活性物質の製造 (1) ヒメマツタケ乾燥子実体３０kgを粗粉砕（５mm以
下）する。子実体３０kgに８０％ v／v 、エタノール２
７０リットルを加え、加熱還流下２２時間抽出し、固液
分離をした後、残渣に８０％ v／v エタノール２７０リ
ットルを加えて上記と同様に処理し、これを３回繰り返
した。 (2) 上記(1) の抽出残渣に精製水２７０リットルを加
え、加熱還流下２２時間抽出し、固液分離をした。その
後、残渣に精製水２７０リットルを加えて上記と同様に
処理し、これを３回繰り返した。 (3) 上記(2) の抽出残渣に５％蓚酸アンモニウム水２７
０リットルを加え、加熱還流下２２時間抽出した。固液
分離後、３液を濃縮した。残渣に５％蓚酸アンモニウム
水２７０リットル加え、上記と同様に処理し、これを３
回繰り返した。全抽出液８００リットルを濃縮して８０
〜１００リットルとした。 (4) この溶液を濾紙で濾過し、限外濾過膜（分画分子量
１００００）で脱塩濃縮した。凍結乾燥したものを１Ｎ
ＨＣｌに溶解し、２４時間放置し、その後１ＮＮａＯ
Ｈ水溶液にて中和しpH７とした。遠心分離で不要物を切
除し、上清を限外濾過膜（分画分子量１００００）で脱
塩濃縮し、凍結乾燥した。
【００１７】(5) 上記(4) の酸分解処理後、精製した乾
燥粉末を１０mg／mlの割合で０．２ＭＮａＣｌで溶解し
た。溶解後遠心分離し、溶解上清を０．８μｍのｍｅｍ
ｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒで濾過した。上記濾過上清を
ゲル濾過カラム（ＴＳＫｇｅｌ Ｇ ５０００ＰＷ＋Ｔ
ＳＫｇｅｌ Ｇ ３０００ＰＷ；各５mm×３０mm、連結
カラム）にかけ、溶解した成分をＲＩ（示差屈折率計）
にて高分子画分及び低分子画分を得た。この各画分を限
外濾過（分画分子量５０００）にて脱塩し、濃縮した。
高分子濃縮分画をＤＥＡＥカラム（ＴＳＫｇｅｌ ＤＥ
ＡＥ−５ＰＷ）にかけ、０．２Ｍ ＮａＣｌにて溶出し
たものを除去後０．５Ｍ ＮａＣｌで溶出し、限外濾過
にて脱塩したものを凍結乾燥濃縮後、水溶液としその可
溶性物質に強い抗腫瘍活性を認めた。又低分子濃縮分画
を同種のカラムにかけ、水で溶解したものを除去し、
０．２Ｍ ＮａＣｌと０．５Ｍ ＮａＣｌで溶出したも
のを限外濾過にて脱塩し、他と同じように調製した水溶
液に強い抗腫瘍活性を認めた。更に上記高分子濃縮分画
の精製物を上記したと同様にしてゲル濾過カラムにか
け、溶出部を限外濾過にて脱塩し、濃縮した。この物質
はさらに強い抗腫瘍活性を示した。 (6) 上記(5) の工程を、以下の表１に更に具体的に示し
た。表１の最後に示したＨ−３精製品が本発明の抗腫瘍
活性物質である。
燥粉末を１０mg／mlの割合で０．２ＭＮａＣｌで溶解し
た。溶解後遠心分離し、溶解上清を０．８μｍのｍｅｍ
ｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒで濾過した。上記濾過上清を
ゲル濾過カラム（ＴＳＫｇｅｌ Ｇ ５０００ＰＷ＋Ｔ
ＳＫｇｅｌ Ｇ ３０００ＰＷ；各５mm×３０mm、連結
カラム）にかけ、溶解した成分をＲＩ（示差屈折率計）
にて高分子画分及び低分子画分を得た。この各画分を限
外濾過（分画分子量５０００）にて脱塩し、濃縮した。
高分子濃縮分画をＤＥＡＥカラム（ＴＳＫｇｅｌ ＤＥ
ＡＥ−５ＰＷ）にかけ、０．２Ｍ ＮａＣｌにて溶出し
たものを除去後０．５Ｍ ＮａＣｌで溶出し、限外濾過
にて脱塩したものを凍結乾燥濃縮後、水溶液としその可
溶性物質に強い抗腫瘍活性を認めた。又低分子濃縮分画
を同種のカラムにかけ、水で溶解したものを除去し、
０．２Ｍ ＮａＣｌと０．５Ｍ ＮａＣｌで溶出したも
のを限外濾過にて脱塩し、他と同じように調製した水溶
液に強い抗腫瘍活性を認めた。更に上記高分子濃縮分画
の精製物を上記したと同様にしてゲル濾過カラムにか
け、溶出部を限外濾過にて脱塩し、濃縮した。この物質
はさらに強い抗腫瘍活性を示した。 (6) 上記(5) の工程を、以下の表１に更に具体的に示し
た。表１の最後に示したＨ−３精製品が本発明の抗腫瘍
活性物質である。
【００１８】
【表１】
【００１９】表１に示した高分子成分ａ−３を更にゲル
濾過（ＧＰＣ分画）に付してＨ−３精製品を得た時のＧ
ＰＣ分画によるクロマトグラムのプロファイルを図１に
示す。 (7) 表１に示されている酸分解処理品、ゲル濾過により
得られる高分子成分(a)及び低分子成分(b) 、更にアフ
ィニティークロマトグラフィーにより得られる高分子成
分ａ−１、ａ−２及びａ−３、低分子成分ｂ−１、ｂ−
２及びｂ−３、更にＨ−３精製品について、ゲル濾過分
析を行った。その結果を表２に示す。
濾過（ＧＰＣ分画）に付してＨ−３精製品を得た時のＧ
ＰＣ分画によるクロマトグラムのプロファイルを図１に
示す。 (7) 表１に示されている酸分解処理品、ゲル濾過により
得られる高分子成分(a)及び低分子成分(b) 、更にアフ
ィニティークロマトグラフィーにより得られる高分子成
分ａ−１、ａ−２及びａ−３、低分子成分ｂ−１、ｂ−
２及びｂ−３、更にＨ−３精製品について、ゲル濾過分
析を行った。その結果を表２に示す。
【００２０】
【表２】
【００２１】ゲル濾過分析条件 カラム：TSKgel G5000PW＋TSKgel G3000PW （各２１．
５mm×３００mm） 検出：ＲＩ カラム温度：４０℃ 移動相：５０mM 硝酸ナトリウム 流速：０．５ml／分 注入量：２００μｌ（約１mg／ml、移動相） 分子量較正：プルラン （Shodex: ０．５８×１０4 、１．２２×１０4 、２．
３７×１０4 、４．８０×１０4 、１０．０×１０4 、
１８．６×１０4 、３８．６×１０4 、８５．３×１０
4 ）
５mm×３００mm） 検出：ＲＩ カラム温度：４０℃ 移動相：５０mM 硝酸ナトリウム 流速：０．５ml／分 注入量：２００μｌ（約１mg／ml、移動相） 分子量較正：プルラン （Shodex: ０．５８×１０4 、１．２２×１０4 、２．
３７×１０4 、４．８０×１０4 、１０．０×１０4 、
１８．６×１０4 、３８．６×１０4 、８５．３×１０
4 ）
【００２２】本発明の重量平均分子量３８×１０4 ダル
トンで分散度２．３の抗腫瘍活性物質は、表−１及び表
−２の高分子成分ａ−３を更にゲル濾過精製し、脱塩濃
縮して得られるＨ−３精製品に相当する。 (8) 本発明のＨ−３精製品について、ＫＢｒ錠剤法によ
ってＩＲの測定を行った。得られるＩＲのスペクトルを
図２に示した。得られたスペクトルには、８８１cm-1に
吸収があり、これはＢ−Ｄ−グルコピラノ結合に由来す
るものと思われる。また、Ｈ−３精製品について、ＢＲ
ＵＫＥＲ社のＡＣ−３００ＰによりＮＭＲの一次元スペ
クトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ）を測定した。測
定温度は２９８ｋであった。得られる一次元スペクトル
を図３に示した。一次元スペクトルでは、プロトン領域
をみると、５．２７ｐｐｍと４．５１ｐｐｍにピークが
みられ、文献値（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，
５４，２８８９（１９９０）から、５．２７ｐｐｍのピ
ークは１−４−α−グルカン、４．５１ｐｐｍのピーク
は１−６−β−グルカン由来のピークであると考えられ
る。積分値から、１−４−α−グルカン、１−６−β−
グルカンの存在比は４：１であると思われる。更には、
Ｈ−３精製品について、ナトリウムスペクトルのＤ線を
用い、温度２０℃、層長５０mm、濃度１％、１％水酸化
ナトリウム水溶液で施光度を測定した。その結果、比施
光度
トンで分散度２．３の抗腫瘍活性物質は、表−１及び表
−２の高分子成分ａ−３を更にゲル濾過精製し、脱塩濃
縮して得られるＨ−３精製品に相当する。 (8) 本発明のＨ−３精製品について、ＫＢｒ錠剤法によ
ってＩＲの測定を行った。得られるＩＲのスペクトルを
図２に示した。得られたスペクトルには、８８１cm-1に
吸収があり、これはＢ−Ｄ−グルコピラノ結合に由来す
るものと思われる。また、Ｈ−３精製品について、ＢＲ
ＵＫＥＲ社のＡＣ−３００ＰによりＮＭＲの一次元スペ
クトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ）を測定した。測
定温度は２９８ｋであった。得られる一次元スペクトル
を図３に示した。一次元スペクトルでは、プロトン領域
をみると、５．２７ｐｐｍと４．５１ｐｐｍにピークが
みられ、文献値（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，
５４，２８８９（１９９０）から、５．２７ｐｐｍのピ
ークは１−４−α−グルカン、４．５１ｐｐｍのピーク
は１−６−β−グルカン由来のピークであると考えられ
る。積分値から、１−４−α−グルカン、１−６−β−
グルカンの存在比は４：１であると思われる。更には、
Ｈ−３精製品について、ナトリウムスペクトルのＤ線を
用い、温度２０℃、層長５０mm、濃度１％、１％水酸化
ナトリウム水溶液で施光度を測定した。その結果、比施
光度
【外２】 は＋１２１°であった。
【００２３】(9) Ｈ−３精製品について、フェノール硫
酸法を用いて全糖の測定を行った結果、Ｈ−３精製品の
糖含量（％）は９０．０％であった。また、Ｈ−３精製
品について、試料（５mg）を２Ｍ−トリフルオロ酢酸
（２ml）で加水分解（１００℃、３時間）し、減圧留去
後アミノカラム［ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＮＨ
2 （４．６mm×２５０mm）］を用いて構成糖の測定を行
った。その結果、グルコースのみが検出された。
酸法を用いて全糖の測定を行った結果、Ｈ−３精製品の
糖含量（％）は９０．０％であった。また、Ｈ−３精製
品について、試料（５mg）を２Ｍ−トリフルオロ酢酸
（２ml）で加水分解（１００℃、３時間）し、減圧留去
後アミノカラム［ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＮＨ
2 （４．６mm×２５０mm）］を用いて構成糖の測定を行
った。その結果、グルコースのみが検出された。
【００２４】(10)Ｈ−３精製品について、ローリー法を
用いて、タンパク含量の測定を行った。標準品は牛製ア
ルブミンを使用した。その結果、タンパク含量（％）は
３．４％であった。 また、Ｈ−３精製品の８mgを６Ｎ−塩酸（２ml）で加水
分解（１１０℃、２２時間）し、ＨＰＬＣ（日立、Ｌ−
８５００形アミノ酸分析計）を用いて構成アミノ酸の測
定を行った。結果を表３に示す。
用いて、タンパク含量の測定を行った。標準品は牛製ア
ルブミンを使用した。その結果、タンパク含量（％）は
３．４％であった。 また、Ｈ−３精製品の８mgを６Ｎ−塩酸（２ml）で加水
分解（１１０℃、２２時間）し、ＨＰＬＣ（日立、Ｌ−
８５００形アミノ酸分析計）を用いて構成アミノ酸の測
定を行った。結果を表３に示す。
【００２５】
【表３】アミノ酸組成
【００２６】尚、検出されたグルコサミン含量（％）は
０．０６％であった。
０．０６％であった。
【００２７】実施例２抗腫瘍活性の測定 Ｍｅｔｈ−Ａ（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ；線維芽肉
腫）をマウス（１群５匹、ＢＡＬＢ／ｃ、６週齢雄）の
右（１×１０6 ）および左下腹部（２×１０5 ）の皮内
に同時に接種し、その接種後３日目、４日目、５日目に
実施例１で得られた本発明の抗腫瘍活性物質（Ｈ−３精
製品）および別のマウス群に効果比較のために精製前の
酸分解処理品を右下腹部腫瘍内に上記スケジュールで注
射した。又、対照として別のマウス群に生理食塩水を右
下腹部腫瘍内に上記スケジュールで注射した。腫瘍接種
後２１日まで右下腹部および左下腹部の腫瘍の大きさ
（面積；mm2 ）を一定の時期に測定し、実施例１で得ら
れた抽出物の効果を見た。更に、２１日目に動物を殺
し、腫瘍の重量（ｇ）を測定した。表４に２１日目の腫
瘍の重量を測定した結果及び大きさをまとめたものを示
した。図４および図５には腫瘍接種後２１日目までの右
下腹部および左下腹部のそれぞれの実験結果を示す。表
４、図４および図５から明らかな様に、本発明の抗腫瘍
活性物質は、Ｍｅｔｈ−Ａ腫瘍に対し強力な抗腫瘍活性
を示す。
腫）をマウス（１群５匹、ＢＡＬＢ／ｃ、６週齢雄）の
右（１×１０6 ）および左下腹部（２×１０5 ）の皮内
に同時に接種し、その接種後３日目、４日目、５日目に
実施例１で得られた本発明の抗腫瘍活性物質（Ｈ−３精
製品）および別のマウス群に効果比較のために精製前の
酸分解処理品を右下腹部腫瘍内に上記スケジュールで注
射した。又、対照として別のマウス群に生理食塩水を右
下腹部腫瘍内に上記スケジュールで注射した。腫瘍接種
後２１日まで右下腹部および左下腹部の腫瘍の大きさ
（面積；mm2 ）を一定の時期に測定し、実施例１で得ら
れた抽出物の効果を見た。更に、２１日目に動物を殺
し、腫瘍の重量（ｇ）を測定した。表４に２１日目の腫
瘍の重量を測定した結果及び大きさをまとめたものを示
した。図４および図５には腫瘍接種後２１日目までの右
下腹部および左下腹部のそれぞれの実験結果を示す。表
４、図４および図５から明らかな様に、本発明の抗腫瘍
活性物質は、Ｍｅｔｈ−Ａ腫瘍に対し強力な抗腫瘍活性
を示す。
【００２８】
【表４】 * Ｐ＜０．０１ ＶＳ Ｃｏｎｔｒｏｌ ** Ｐ＜０．０１ ＶＳ Ｃｏｎｔｒｏｌ *** Ｐ＜０．０５ ＶＳ Ｃｏｎｔｒｏｌ + Ｐ＜０．０１ ＶＳ 酸分解フラクション３ ++ Ｐ＜０．０５ ＶＳ 酸分解フラクション３ Ｎ／Ａ；ｎｏｔ ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ
【００２９】実施例３錠剤の製造 実施例１で得られる本発明の抗腫瘍活性物質（Ｈ−３精
製品）１００ｇ、マンニトール１００ｇ及びブドウ糖１
００ｇを混合し、通常の成形機にて錠剤化する。
製品）１００ｇ、マンニトール１００ｇ及びブドウ糖１
００ｇを混合し、通常の成形機にて錠剤化する。
【００３０】実施例４健康食品の製造 実施例１で得られる本発明の抗腫瘍活性物質（Ｈ−３精
製品）を１ｍｇを含む水溶液１リットルを適量のデキス
トリンに加え攪拌しながら基材に吸着させる。この粉末
を押し出し顆粒機にかけ、網目１mmにて粉末を押し出し
て顆粒化し、受けに１２ｍｅｓｈの篩いを用いて篩い分
けする。得られる顆粒を乾燥機に入れ６０℃で一晩乾燥
させ、これにより水分約３％の顆粒ができる。この顆粒
は、お茶などの飲物用添加物として用いられる。
製品）を１ｍｇを含む水溶液１リットルを適量のデキス
トリンに加え攪拌しながら基材に吸着させる。この粉末
を押し出し顆粒機にかけ、網目１mmにて粉末を押し出し
て顆粒化し、受けに１２ｍｅｓｈの篩いを用いて篩い分
けする。得られる顆粒を乾燥機に入れ６０℃で一晩乾燥
させ、これにより水分約３％の顆粒ができる。この顆粒
は、お茶などの飲物用添加物として用いられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の抗腫瘍活性物質をゲル濾過に
付したときのクロマトグラムのプロファイルを示す。
付したときのクロマトグラムのプロファイルを示す。
【図２】図２は、本発明の抗腫瘍活性物質のＩＲスペク
トルを示す。
トルを示す。
【図３】図３は、本発明の抗腫瘍活性物質のＮＭＲ一次
元スペクトルを示す。
元スペクトルを示す。
【図４】図４は、マウスの右下腹部に接種した腫瘍Ｍｅ
ｔｈ−Ａに対する本発明の抗腫瘍活性物質の抗腫瘍活性
効果を示す。
ｔｈ−Ａに対する本発明の抗腫瘍活性物質の抗腫瘍活性
効果を示す。
【図５】図５は、マウスの左下腹部に接種した腫瘍Ｍｅ
ｔｈ−Ａに対する本発明の抗腫瘍活性物質の抗腫瘍活性
効果を示す。
ｔｈ−Ａに対する本発明の抗腫瘍活性物質の抗腫瘍活性
効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 35/84 A23L 1/30 A61P 35/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 ハラタケ属に属するカワリハラタケの子
実体の熱水不溶でかつエタノール不溶成分を１〜５％蓚
酸アンモニウム水溶液で抽出して得られる抽出物をさら
に酸分解して精製することによって得ることのできる、
ゲル濾過で測定した時の重量平均分子量３８×１０4 ダ
ルトンで分散度２．３の抗腫瘍活性物質。 - 【請求項２】 酸分解後に、ゲル濾過、次いでアフィニ
ティークロマトグラフィーによって精製することによっ
て得ることのできる請求項１の抗腫瘍活性物質。 - 【請求項３】 主として１−４−α−グルカンと１−６
−β−グルカンから構成されており、それらの存在比が
４：１である請求項１または２の抗腫瘍活性物質。 - 【請求項４】 請求項１、２または３の抗腫瘍活性物質
を有効成分として含有する抗腫瘍剤。 - 【請求項５】 請求項１、２または３の抗腫瘍活性物質
を有効成分として含有する健康食品。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8342025A JP3051073B2 (ja) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | 抗腫瘍活性物質 |
| PCT/JP1997/004352 WO1998027992A1 (fr) | 1996-12-20 | 1997-11-28 | Substances actives antitumorales |
| US09/319,971 US6093694A (en) | 1996-12-20 | 1997-11-28 | Antitumor active substances |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8342025A JP3051073B2 (ja) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | 抗腫瘍活性物質 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182477A JPH10182477A (ja) | 1998-07-07 |
| JP3051073B2 true JP3051073B2 (ja) | 2000-06-12 |
Family
ID=18350603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8342025A Expired - Lifetime JP3051073B2 (ja) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | 抗腫瘍活性物質 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6093694A (ja) |
| JP (1) | JP3051073B2 (ja) |
| WO (1) | WO1998027992A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
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|---|---|---|---|---|
| JP3830649B2 (ja) * | 1998-01-16 | 2006-10-04 | 株式会社 山王アガリクス研究所 | 蛋白多糖体００４１ |
| EP1129705A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-09-05 | Rijksuniversiteit te Groningen | Powder formulation for inhalation |
| US20020119164A1 (en) * | 2000-08-18 | 2002-08-29 | Shoji Uchiyama | Use of agaricus blazei murill to prevent or treat skin and other disorders |
| KR20110038739A (ko) | 2002-06-25 | 2011-04-14 | 가부시키가이샤 아데카 | β글루칸 함유 유지 조성물 및 β글루칸을 생산하는 신규 미생물 |
| WO2006030750A1 (ja) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Ssi Co., Ltd. | 乳癌を抑制するカワリハラタケ抽出物 |
| JP2008255022A (ja) * | 2007-04-02 | 2008-10-23 | Kureha Corp | 抗癌性物質 |
| US10905728B2 (en) * | 2014-12-10 | 2021-02-02 | Immunopharma As | Agaricus blazei Murill extracts, methods for inhibiting legumain using the same, and methods for treating tumors using the same |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5574797A (en) * | 1978-12-04 | 1980-06-05 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | Preparation of protein polysaccharide having anti-tumor activity |
| JPS55108292A (en) * | 1979-02-15 | 1980-08-20 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | Production of proteopolysaccharide with antitumorigenic activity |
| JP2630783B2 (ja) * | 1987-09-07 | 1997-07-16 | 株式会社ニチレイ | 抗腫瘍作用を有する中性多糖体の製法 |
| JPS6466127A (en) * | 1987-09-07 | 1989-03-13 | Nichirei Kk | Antitumor agent |
| JP2646361B2 (ja) * | 1987-09-07 | 1997-08-27 | 株式会社ニチレイ | 抗腫瘍作用を有する酸性多糖体の製法 |
| JPH0278630A (ja) * | 1988-09-14 | 1990-03-19 | Nichirei Corp | 抗腫瘍剤 |
| JPH0657127B2 (ja) * | 1989-02-10 | 1994-08-03 | 株式会社岩出菌学研究所 | カワリハラタケの培養菌糸体又はその抽出液を主材とする健康食品 |
| JPH069423A (ja) * | 1992-06-19 | 1994-01-18 | Sumitomo Ringyo Kk | 抗腫瘍活性物質 |
| JPH08165302A (ja) * | 1994-12-14 | 1996-06-25 | Iwade Kingaku Kenkyusho:Kk | Ｄ−グルカン蛋白複合体、その分離方法、該ｄ−グルカン蛋白複合体を有効成分とする肝機能改善剤及び食欲亢進剤、並びに該ｄ−グルカン蛋白複合体を含有する飲食品 |
-
1996
- 1996-12-20 JP JP8342025A patent/JP3051073B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-28 WO PCT/JP1997/004352 patent/WO1998027992A1/ja active Application Filing
- 1997-11-28 US US09/319,971 patent/US6093694A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10182477A (ja) | 1998-07-07 |
| US6093694A (en) | 2000-07-25 |
| WO1998027992A1 (fr) | 1998-07-02 |
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