JP2879951B2 - 新規なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はシリル化芳香族フルオロケトン類、それ等の
中間体及び製造方法、及び中枢神経系中のコリン作動性
伝達の機能不全と関連した病気を処置するそれらの用途
に関する。

より詳しくは本発明はアセチルコリンエステラーゼ阻
害性を有しているシリル化芳香族フルオロケトン類及び
アルツハイマー病及び老人性痴呆症の処置におけるそれ
らの用途に関するものである。

更に詳しくは本発明は次の式のアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤に関する。式 〔式中、ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの
合計は２未満であり、 Ｑは ＲはＨ又はC_1-10アルキルであり、 ＸはＸ′又はＸ″であり、Ｘ′はＨ、Br、Cl、Ｆ又は
R₄であり、Ｘ″はCOR₉、CO₂R₅、CONHR₅又はCOR₆であ
り、 R₁、R₂、R₃及びR₄は各々C_1-10アルキル又は（CH₂）ｐ
アリールであり、ｐは０、１、又は２であり、 R₅はＨ、C_1-10アルキル、フェニル、ベンジル又はフ
ェネチルであり、 R₉はC_1-10アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェ
ネチルであり、 R₆は(NHCHR₇C(O))qR₈であり、ここでR₇は任意の天然
のαアミノ酸の残基であり、ｑは１〜４であり、R₈はOR
₅又はNHR₅であり、ＹはＨ又はＹ′であり、Ｙ′はOH、C
_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキ
ル、アミノC_1-6アルキル、NH₂、アジド、CN、CO₂R₅、CO
R₉、−SO₃H、Br、Cl、Ｆ又は−(CH₂)xSiR₁R₂R₃であり、
ここでｘは０、１又は２である〕の化合物、及び製薬上
受入れられるその塩。

本明細書でアルキルという用語は10個まで（又は別に
示されているときは６個まで）を有している直鎖、分子
鎖及び環状の飽和炭化水素部分を含み、特にメチル、エ
チル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｎ−
プロピル、ペンチル、ヘキシル、ｎ−ノニル、デシル、
シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキシルメ
チレンのような部分を含む。R₁、R₂、R₃及びR₄に対する
定義内のアリールという用語は炭素環状及び複素環部分
の両方を含み、そのうちフェニル、ピリジル、インドリ
ル、インダゾリル、フリル及びチエニルが主要な興味が
もたれるものであり、これらの部分はたとえば２−、３
−、又は４−ピリジル、２−又は３−フリル及びチエニ
ル、１−、２−、又は３−インドリル又は１−及び３−
インダゾリル等の位置異性体を含むものであり、ならび
にフリル及びチエニル部分のジヒドロ及びテトラヒドロ
類似体を含むものである。アリールという用語の範囲内
に含まれるものは以下の様な縮合炭素環状部分を含む。
ペンタレニル、インデニル、ナフタレニル、アズレニ
ル、ヘプタレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、
フェナレニル、フェナンスレニル、アンスラセニル、ア
セフェナンスリレニル、アセアンスリレニル、トリフェ
ニレニル、ピレニル、クリセニル及びナフタレニル。ア
リールという用語の範囲内にはまた次の様な他の複素環
形が含まれる。２−又は３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２
−又は３−ナフト［2,3−ｂ］チエニル、２−又は３−
チアンスレニル、2H−ピラン−３−（４−又は５−）イ
ル、１−イソベンゾフラニル、2H−クロメニル−３−イ
ル、２−又は３−キサンテニル、２−又は３−フェノキ
サチイニル、２−又は３−ピロリル、４−又は３−ピラ
ゾリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリ
ダジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−
インドリジニル、１−イソインドリル、4H−キノリジン
−２−イル、３−イソキノリル、２−キノリル、１−フ
タラジニル、1,8−ナフチリニジル、２−キノサリニ
ル、２−キナゾリニル、３−シノリニル、２−ブテリジ
ニル、4aH−カルバゾール−２−イル、２−カルバゾリ
ル、β−カルボリン−３−イル、３−フェナンスリジニ
ル、２−アクリジニル、２−ペリミジニル、１−フェナ
ジニル、３−イソチアゾリル、２−フェノチアジニル、
３−イソキサゾリル、２−フェノキサジニル、３−イソ
クロマニル、７−クロマニル、２−ピロリジニル、２−
ピロリン−３−イル、２−イミダゾリジニル、２−イミ
ダゾリン−４−イル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾ
リン−３−イル、２−ピペリジル、２−ピペラジニル、
１−インドリニル、１−イソインドリニル、３−モルホ
ニリル、ベンゾ［ｈ］イソキノリニル及びベンゾ［ｂ］
フラニルであって複素環部分がそれらの窒素原子を通じ
て直接結合され得ないことを条件としてそれらの位置異
性体を含む。

R₆の［NHCHR₇C(O)］ｑという用語はα−アミノ酸又は
４個迄のアミノ酸のペプチドを表わし、ここでR₇はアラ
ニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シ
ステイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒス
チジン、イソロイシ、ロイシン、リジン、メチオニン、
フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファ
ン、チロシン、バリン、ノルバリン、ｎ−ロイシン、１
−ナフチルアラニン、２−インドリンカルボン酸、及び
サルコシンを含めた天然のαアミノ酸（天然の形態のプ
ロリンも含む）の任意のものの残基である。勿論、ｑが
１以外であるときは、アミノ酸部分は、同じか又は異な
るものでありうる。好ましくは、R₈はOH又はNH₂のいず
れかを表わすが、そのR₅変形も含み、特にR₅がメチル又
はエチルであるものも含む。

式Ｉの化合物の製薬上受入れられる塩には、無毒の有
機又は無機酸と形成される塩、例えば次の酸からのもの
を含む。塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、
硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、パモイックアシッド、コハク酸、メタンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン
酸、及びベンゼンスルホン酸。

式Ｉの化合物の製造は種々の手順によって実施出来、
その選択は任意の与えられた化合物についてのＸ、Ｙ、
ｍ、ｎ、R₁、R₂、R₃部分の特定の組み合わせに依存して
いる。いずれにしても化学反応及び手順はこの技術で類
似方法が知られており、任意の特定の化合物を製造する
為の任意の特定の経路の選択は当業者に良く知られ認め
られた原理に支配される。従って下記の手順及びこの技
術で良く知られている化学方法を応用することによって
本発明の化合物は製造できる。

サブゼネリックな式 の化合物、即ちｍとｎが０、ＹがＨ、そしてＸ′がＨ、
Cl、Br、Ｆ又はR₄である化合物を製造する為には、化合
物は次の反応経路によって製造され得る。

反応経路Ａ 式中R₁、R₂、R₃及びR₄は式Ｉに定義した通りであり、
Ｘ′はＨ、Cl、Br、Ｆ又はR₄である。初期段階（Ａ−
ａ）に於いて、反応はジブロモ化合物（Ａ−11）を１当
量のマグネシウムの存在下で、適当な溶媒、例えばジエ
チルエーテル又はテトラヒドロフラン（THF）中でＣClS
iR₁R₂R₃で処理することを含み、上記反応はおよそ混合
物の還流温度で実施され、シリル化誘導体（Ａ−12）が
得られ、これは段階（Ａ−ｂ）によって０℃でジエチル
エーテル又はTHF中でアルキルリチウムとの反応によっ
てそれらの中間体リチオ誘導体に転換され、そしてこれ
らの中間体は、３当量の適当な酸（好ましくはそのリチ
ウム塩）、エステル（Ｘ′CF₂CO₂R）又は酸塩化物
（Ｘ′CF₂COCl）との反応によって所望の生成物（Ａ−1
3）に転換される。ここでＲはＨ又はC_1-6アルキルであ
り、好ましくはメチル又はエチルである。これらのケト
ンは、エタノール中での反応によって水素化ホウ素ナト
リウム又はナトリウムシアノボロハイドライドで還元さ
れ、続いて飽和塩化アンモニウムで加水分解され、生じ
るアルコールはジクロロメタン等の適当な溶媒中でTEA
の存在下（又は希釈無しのピリジン）で、ハロゲン化ア
シル（ClC（Ｏ）Ｒ、ＲはＨ又はC_1-10アルキル）でエス
テル化されるが、これらの反応の両方とも良く知られ理
解されている反応条件に従って実施される。

式 の化合物であって、ｎ＝ｍ＝０、ＹはＨ以外のもの、そ
してＸ′はＨ、Br、Cl、Ｆ又はR₄である、サブゼネリッ
クな範囲内の本発明の化合物を製造することが望まれる
場合には、次の反応経路の化学方法が利用される。

この場合も、前記の反応を実施するに当たって、標準
の類似的に知られている手順が用いられる。段階（Ｂ−
ａ）はアミン（Ｂ−11）を１当量のブチルリチウムでTH
F中で約−30℃で処理することを含み、その場で中間体
を形成し、これを１当量の1,4−ジクロロ−1,1,4,4−テ
トラメチルジシルエチレンと約−78℃で反応させる。こ
のスタベースアダクト中間体（Ｂ−12）を段階（Ａ−
ａ）のシリル化方法を用いる段階（Ｂ−ｂ）にかけて、
生じる生成物（Ｂ−13）を階層（Ｂ−ｃ）によって順次
それらのリチオ誘導体に、ジエチルエーテル中のブチル
リチウムと０℃で15分間反応させることによって転換
し、そしてこれらのリチオ誘導体を３当量の酸、エステ
ル（Ｘ′CF₂CO₂R）又はそのリチオ塩と、又は酸塩化物
（Ｘ′CF₂COCl）と−78℃で反応させて、生成物（Ｂ−1
4）を得る。別の方法として、基本的に段階（Ｂ−ｃ）
に従うが、但し加水分解を好ましくは水性塩化アンモニ
ウム溶液を用いて実施する、段階（Ｂ−ｄ）を用い、化
合物（Ａ−15）を生じる。段階（Ｂ−ｅ）は（Ｂ−15）
のケトンを好ましくはエタノール中でナトリウムシアノ
ボロハイドライドを用いて還元し、続いて水性塩化アン
モニウム飽和溶液で加水分解し、（Ｂ−16）のアルコー
ルを生じる。段階（Ｂ−ｆ）を用いて、アルコールはハ
ロゲン化アシル、好ましくは塩化アセチルとの反応で、
ジクロロメタン等の溶媒中で、トリエチルアミン（TE
A）の存在下での反応で、保護され、続いて好ましくは1
N H Clを用いて、酸加水分解され、スタベースアダクト
をアミン（アンモニウム塩の形態）に転換し、生成物
（Ｂ−17）を得る。段階（Ｂ−ｇ）は本質的に関与する
化合物（Ｂ−17）フェニル環上のＹ−置換を実施するも
のと呼ぶことができ、複数の反応を含んでいる。一般に
これらの反応はアンモニウム塩をジアゾニウム塩に転換
し（例えば氷水中で亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸ペンチ
ニルによる反応）、続いてこの混合物をＹの金属塩又は
他の誘導体で処理し、種々のＹ置換誘導体を得る。関与
するＹ置換基は式Ｉ中に定義したものであり、OH、アル
キル、アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アミノア
ルキル、アジド、シアノ、カルボキシ、CO₂R₅、COR₅、S
O₃H、Br、Cl、Ｆ又は(CH₂)xSiR₁R₂R₃等の部分を含む。

より詳しくは段階（Ｂ−ｇ）は（Ｂ−17）化合物を前
に挙げたＹ−置換基で置換することを含む。好ましくは
（Ｂ−17）のアミンをN₂ ⁺HSO₄ ^-又はN₂ ⁺Cl^-ジアゾニウム
塩に転換し、そして種々の反応によって（Ｂ−18）のこ
のＹ置換化合物を製造する。ＹがOHである化合物を製造
する為には、そのようにして造ったジアゾニウム塩を水
に溶かし、約80〜120℃に加熱し、所望のヒドロキシル
官能基を生じ、これを塩基及び適当なハロゲン化アルキ
ルの存在下でアルキル化によってそのアルコキシ誘導体
に転換することができる。フルオロ誘導体を造るにはジ
アゾニウム塩（BF₄ ^-N₂ ⁺で形成）を140〜160℃に加熱
し、所望のフルオロ誘導体を得る。

クロロ及びブロモについては、ジアゾニウムサルフェ
ート及びクロライド塩を臭化第一銅又は塩化第一銅で処
理し、所望のブロモ又はクロロ誘導体を得る。アジドを
得る為には、ジアゾニウム塩を水中でナトリウムアジド
で処理する。シアノ誘導体は、ジアゾニウム塩をシアン
化第一銅で処理することによって得られる。カルボキシ
部分はシアノ部分の加水分解（塩基性の水性媒体）によ
って得ることが出来、所望により、この酸を適当なR₅ア
ルコールでDCC及びDMAPの存在下でエステル化し、適当
な−CO₂R₅部分を得る。

−SO₃H部分はこのジアゾニウム塩をHClの存在下で塩
化第二銅で処理し、SO₂Cl部分を得、これを水で処理す
ると所望の−SO₃H部分が得られる。所望の−COR₅部分を
得る為には、ジアゾニウム塩を硫酸銅及び亜硫酸ナトリ
ウムの存在下でオキシム［R₅CH＝NOH］で処理し、生じ
るオキシムを加水分解して所望のアシル部分（Ｙが ）を得て、そのケトンを水素化ホウ素ナトリウムで還元
して、生じるアルコール をミツノブ反応にかけて、フタルアミドを形成し、これ
はヒドラジンで処理すると開裂されて アミンを生じる。

ＹがSiR₁R₂R₃置換基である場合には出発化合物はトリ
ブロモベンゼンであり、これは２当量のマグネシウム及
びClSiR₁R₂R₃が使用されることを除いて段階（Ａ−ａ）
のように処理されて、（Ｂ−16）に対応する誘導体を
得、これは段階（Ａ−ｂ）によってＹが−SiR₁R₂R₃部分
である（Ｂ−20）に転換される。

式（Ｂ−18）のＹ置換化合物の形成に続いて、当業者
に良く知られ理解されている原則及び技術に従って、酸
性又は塩基性条件下（現在存在するＹ置換基を考慮す
る）で、加水分解（例えばAc）によってアルコール保護
基を除去するために段階（Ｂ−ｈ）が用いられる。生じ
るアルコール（Ｂ−19）は段階（Ｂ−ｉ）にかけられ
て、ここでアルコールはピリジニウムジクロメート又は
ジクロロメタン中のドレス−マーチン パーアイオダン
オキシダントで、又はスエルン反応で酸化されて化合物
（Ｂ−20）を生じる。別の方法としてアルコールは上記
の様にハロゲン化アシルでエステル化され得る。

サブゼネリックな式 によって表わされる式Ｉの化合物、即ちｎ及びｍが０で
ＹがＨでＸ′がCOR₉、CO₂R₅、CONHR₅又はCOR₆である化
合物を製造することが望まれる場合は、次の反応経路の
方法を用いるのが好ましい。

段階（Ｃ−ａ）は、３−ブロモベンジルアルコール
（Ｃ−11）を０℃でジエチルエーテル中の２当量のブチ
ルリチウムで処理することを含み、生じるリチオ誘導体
を２当量の所望のClSiR₁R₂R₃で処理し、生じる混合物を
室温で反応が完了するまで攪拌する（一般に15〜24時
間）。加水分解し、そして抽出した後に、還流温度で１
時間90％メタノール水溶液中で粗生成物を処理し、シリ
ル化アルコール（Ｃ−12）を得る。段階（Ｃ−ｂ）は、
ジクロロメタン中のピリジニウムジクロメートでアルコ
ールを酸化して、アルデヒド（Ｃ−13）を得、これは段
階（Ｃ−ｃ）で亜鉛の存在下で還流温度でTHF中のアル
キルブロモジフルオロアセテートで処理され、中間体の
ヒドロキシジフルオロエステル（Ｃ−14）を得る。段階
（Ｃ−ｄ）でこれらのエステル（Ｃ−14）は２当量のメ
タロ誘導体、好ましくはR₉部分のリチウム又はマグネシ
ウム誘導体で、ジエチルエーテル中又はTHF中で処理さ
れて、化合物（Ｃ−15）を得、これは段階（Ｃ−ｂ）の
ようにそれらの対応するケトン（Ｃ−16）に、ピリジニ
ウムジクロメート又はスエルン又はドレス−マーチン反
応を用いて酸化される。別の方法として、段階（Ｃ−
ｅ）を用いて、式（Ｃ−14）のヒドロキシジフルオロエ
ステルは80％水性エチレングリコールジメチルエーテル
中の水酸化リチウムで処理されて、対応するヒドロキシ
ジフルオロ酸（Ｃ−17）を得る。これらの酸は段階（Ｃ
−ｆ）を用いて、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び
４−ジメチルアミノピリジンの存在下でアルコール（R₅
OH）で処理されて、エステル（Ｃ−18）を得る。別の方
法として段階（Ｃ−ｇ）を用いて酸（Ｃ−17）はジシク
ロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールの存在下でアミン（R₅NH₂）で処理されて、
式（Ｃ−20）のアミドを得る。段階（Ｃ−ｈ）を用いて
ヒドロキシジフルオロ酸（Ｃ−17）は、天然のアミノ酸
又はペプチドR₆Hとジシクロヘキシルカルボジイミド及
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール中で反応され、式
（Ｃ−22）の生成物を得る。各場合とも（Ｃ−ｂ）の酸
化段階を用いて、（Ｃ−15）、（Ｃ−18）、（Ｃ−20）
及び（Ｃ−22）のアルコールは、それぞれ式（Ｃ−1
6）、（Ｃ−19）、（Ｃ−21）及び（Ｃ−23）の対応す
るケトンに酸化されることが出来るが、又はこれらは上
記の様にハロゲン化アシルでエステル化され得る。

サブゼネリックな式 の化合物、即ちｎとｍが０で、Ｙ′がＨ以外のものであ
り、Ｘ″がCOR₉、CO₂R₅、CONHR₅又はCOR₆である化合物
を製造することが望まれる場合には、次の反応経路が用
いられる。

［＊化合物（Ｄ−19）、（Ｄ−23）及び（Ｄ−26）は段
階（Ｄ−ｈ）に従って所望の化合物（Ｄ−20）、（Ｄ−
24）及び（Ｄ−27）に脱封鎖される。］ 化合物（Ｄ−13）は、方法（Ｂ−ａ）、及び（Ｂ−
ｂ）を用いて段階（Ｄ−ａ）及び（Ｄ−ｂ）に従って得
られる。

スタベースアダクト（Ｄ−13）は段階（Ｄ−ｃ）を用
いて、ジエチルエーテル中の１当量のマグネシウムと反
応され、生じるその場の中間体はパラホルムアルデヒド
で処理され（続いて飽和水性塩化アンモニウム溶液で加
水分解され）、適当なヒドロキシメチル化合物（Ｄ−1
4）を形成し、これは段階（Ｄ−ｄ）を用いて、段階
（Ｃ−ｂ）に従って酸化され、生じるアルデヒド（Ｄ−
15）は段階（Ｄ−ｅ）を用いてそれらのエステル（Ｄ−
16）へ、（Ｃ−ｃ）に従って転換される。段階（Ｄ−
ｆ）を用いて、これらのエステルは1N HClで処理されて
スタベースアダクトがそのアミンに転換され、そしてア
ミンはBoc保護基で保護され、化合物（Ｄ−17）を生じ
る。これらの中間体は［段階（Ｄ−ｇ）、（Ｄ−ｄ）、
（Ｄ−ｈ）を用いて］順次段階（Ｃ−ｄ）（R₅のメタロ
誘導体３当量を使用）、段階（Ｃ−ｂ）及び段階（Ｄ−
ｈ）（これはBoc誘導体をジエチルエーテル中でHCl溶液
で処理すること）に記載された方法を用いて化合物（Ｄ
−18）、（Ｄ−19）、及び（Ｄ−20）に転換される。化
合物（Ｄ−17）はまた順次段階（Ｄ−ｉ）によって［段
階（Ｃ−ｅ）に記載された通り］順次（Ｄ−21）に転換
され、次に段階（Ｄ−ｆ）によって、（Ｄ−22）に転換
され、次に段階（Ｄ−ｄ）によって［（Ｃ−ｂ）に記載
した通り］（Ｄ−23）に転換され、次に段階（Ｄ−ｈ）
によって（Ｄ−24）に転換される。

化合物（Ｄ−21）はまた順次、段階（Ｄ−ｋ）（（Ｃ
−10を参照）に従って処理され、（Ｄ−25）を得て、こ
れを段階（Ｄ−ｄ）（（Ｃ−ｄ）を参照）に従って、
（Ｄ−26）に転換され、段階（Ｄ−ｈ）に従って（Ｄ−
27）に転換される。化合物（Ｄ−21）は又順受段階（Ｄ
−ｌ）（（Ｃ−ｈ）を参照）に従って処理されて、（Ｄ
−28）を生じ、段階（Ｄ−ｄ）（（Ｃ−ｄ）を参照）に
従って、（Ｄ−29）を生じ、そして次に（Ｄ−ｈ）によ
って化合物（Ｄ−30）を生じる。

化合物（Ｄ−16）から上記の化学を用いて化合物（Ｄ
−34）、（Ｄ−37）、（Ｄ−39）及び（Ｄ−41）が得ら
れる。（Ｄ−33）、（Ｄ−36）、（Ｄ−38）及び（Ｄ−
40）のアルコールはそれらのケトンに酸化出来、これら
は前に記載したようにそれらのエステルに変換できる。

式 の化合物、即ちｎが１、ｍが０、ＹがＨ、そしてＸ′
がＨ、Br,Cl、Ｆ又はR₄である化合物を製造する為に次
の反応経路が用いられる。

この反応経路に於いて、シリル化された化合物（Ｅ−
11）はｎ−ブチルリチウムで処理され、次にヨウ化エチ
ルで処理されて化合物（Ｅ−12）を生じ、これはジエチ
ルエーテル又はTHF中の６当量のリチウムで−10℃で処
理することによってその場での中間体を生じ、これに
酸、エステル（Ｘ′CF₂CO₂R、但しＲが又はC_1-6アルキ
ルである）又は酸塩化物（Ｘ′CF₂COCl）が加えられ、
続いて1N HClで加水分解されて化合物（Ｅ−13）が得ら
れる。これらのケトンは水素化ホウ素ナトリウム又はナ
トリウムシアノボロハイドライドでエタノール中での反
応で還元され、続いて飽和塩化アンモニウムで加水分解
され、生じるアルコールがハロゲン化アシルで（ClC
（Ｏ）Ｒ、但しＲはＨ又はC_1-10アルキルである）、TEA
（又は希釈無しのピリジン）の存在下で適当な溶媒、例
えばジクロロメタン中でエステル化されるが、これらの
反応の両方とも良く知られ理解された反応条件で実施さ
れる。

式 の化合物、即ちｎが１、ｍが０、Ｙ′がＨ以外のもの、
Ｘ′がＨ、Br、Cl、Ｆ、又はR₄である化合物を製造する
為には次の反応経路が用いられる。

段階（Ｆ−ａ）はスタベースアダクト（Ｆ−12）を工
程（Ｂ−ａ）で形成する。

段階（Ｆ−ｂ）は（Ｆ−12）を（Ｆ−13）に、工程
（Ａ−ａ）でシリル化する。

段階（Ｆ−ｃ）は（Ｆ−13）をエーテル又はTHF中で
０℃でブチルリチウムで処理し、次にジブロモメタンで
処理し、（Ｆ−14）を得る。

段階（Ｆ−ｄ）は（Ｆ−14）をジエチルエーテル又は
THF中で還流に於いて、マグネシウムで処理し、次に−7
8℃で中間体がエステル（Ｘ′CF₂CO₂R）又は酸塩化物
（Ｘ′CF₂COCl）で処理され、続いて1N HClで加水分解
され、（Ｆ−15）を得る。

段階（Ｆ−ｅ）は（Ｆ−14）を段階（Ｆ−ｄ）のよう
に処理するが、但し加水分解が塩化アンモニウム溶液で
実施され（Ｆ−16）を得る。

段階（Ｆ−ｆ）は工程（Ｂ−ｅ）に従って（Ｆ−16）
を処理し、（Ｆ−17）を得る。

段階（Ｆ−ｇ）は工程（Ｂ−ｆ）に従って（Ｆ−17）
を処理し、（Ｆ−18）を得る。

段階（Ｆ−ｈ）は工程（Ｂ−ｇ）に従って（Ｆ−18）
を処理し、（Ｆ−19）を得る。

段階（Ｆ−ｉ）は工程（Ｂ−ｈ）に従って（Ｆ−19）
を処理し、（Ｆ−20）を得る。

段階（Ｆ−ｊ）は工程（Ｂ−ｉ）に従って（Ｆ−20）
を処理し、（Ｆ−21）を得る。

アルコール（Ｆ−20）はまたハロゲン化アシルによっ
て上記の様にエステル化できる。

式 の化合物、即ちｎが１、ｍが０、ＹがＨ、Ｘ″がCOR₉、
CO₂R₅、CONHR₅はCOR₆である化合物を製造する為には次
の反応経路が用いられる。

段階（Ｇ−ａ）は化合物（Ｇ−11）をシリル化し、工
程（Ａ−ａ）に従って化合物（Ｇ−12）を形成する。

段階（Ｇ−ｂ）は化合物（Ｇ−12）を処理し還流温度
で、CCl₄中で１当量のＮ−ブロモコハク酸イミドでの処
理によって化合物（Ｇ−13）を形成する。

段階（Ｇ−ｃ）は化合物（Ｇ−13）を工程（Ｄ−ｃ）
に従って処理し、化合物（Ｇ−14）を得る。

段階（Ｇ−ｄ）は工程（Ｃ−ｂ）に従って、化合物
（Ｇ−14）、（Ｇ−17）、（Ｇ−20）、（Ｇ−22）及び
（Ｇ−24）を処理し、化合物（Ｇ−15）、（Ｇ−18）、
（Ｇ−21）、（Ｇ−23）及び（Ｇ−25）を得る。

段階（Ｇ−ｅ）は工程（Ｃ−ｃ）に従って、化合物
（Ｇ−15）を処理し、化合物（Ｇ−16）を得る。

段階（Ｇ−ｆ）は工程（Ｃ−ｄ）に従って、化合物
（Ｇ−16）を処理し、化合物（Ｇ−17）を得る。

段階（Ｇ−ｇ）は工程（Ｃ−ｅ）に従って、化合物
（Ｇ−16）を処理し、化合物（Ｇ−19）を得る。

段階（Ｇ−ｈ）は工程（Ｃ−ｆ）に従って、化合物
（Ｇ−19）を処理し、化合物（Ｇ−20）を得る。

段階（Ｇ−ｉ）は工程（Ｃ−ｇ）に従って、化合物
（Ｇ−19）を処理し、生成物（Ｇ−22）を得る。

段階（Ｇ−ｊ）は工程（Ｃ−ｈ）に従って、化合物
（Ｇ−19）を処理し、化合物（Ｇ−24）を得る。

（Ｇ−17）、（Ｇ−21）、（Ｇ−23）及び（Ｇ−25）
のアルコールはまたハロゲン化アシルで上記の様にエス
テル化出来る。

式 の化合物、即ちｎが１、ｍが０、ＹがＨ以外のもの、
Ｘ″がCOR₂、CO₂R₅、CONHR₅、又はCOR₆である化合物を
製造する為には、次の反応経路が用いられる。

段階（Ｈ−ａ）は工程（Ｂ−ａ）に従って化合物（Ｈ−
11）をそれらのスタベースアダクトに転換し、化合物
（Ｈ−12）を得る。

段階（Ｈ−ｂ）は工程（Ｂ−ａ）に従って化合物（Ｈ
−12）を化合物（Ｈ−13）に転換する。

段階（Ｈ−ｃ）は工程（Ｆ−ｃ）に従って化合物（Ｈ
−13）を転換し生成物（Ｈ−14）を得る。

段階（Ｈ−ｄ）は工程（Ｄ−ｃ）に従って化合物（Ｈ
−14）を転換し生成物（Ｈ−15）を得る。

段階（Ｈ−ｅ）は化合物（Ｈ−15）、（Ｈ−19）、
（Ｈ−23）、（Ｈ−26）、及び（Ｈ−29）を工程（Ｃ−
ｂ）に従って転換し、生成物（Ｈ−16）、（Ｈ−20）、
（Ｈ−24）、（Ｈ−27）、及び（Ｈ−30）をそれぞれ得
る。

段階（Ｈ−ｆ）は工程（Ｃ−ｃ）に従って化合物（Ｈ
−16）を転換し生成物（Ｈ−17）を得る。

段階（Ｈ−ｇ）は化合物（Ｈ−17）を工程（Ｄ−ｆ）
に従って転換し生成物（Ｈ−18）を得る。

段階（Ｈ−ｈ）は化合物（Ｈ−18）を工程（Ｃ−ｆ）
に従って転換し生成物（Ｈ−19）を得る。

段階（Ｈ−ｉ）は化合物（Ｈ−20）、（Ｈ−24）、
（Ｈ−27）、及び（Ｈ−30）を工程（Ｄ−ｈ）に従って
転換し生成物（Ｈ−21）、（Ｈ−25）、（Ｈ−28）、及
び（Ｈ−31）をそれぞれ得る。

段階（Ｈ−ｊ）は化合物（Ｈ−18）を工程（Ｄ−ｅ）
に従って転換し生成物（Ｈ−22）を得る。

段階（Ｈ−ｋ）は化合物（Ｈ−22）を工程（Ｃ−ｆ）
に従って転換し生成物（Ｈ−23）を得る。

段階（Ｈ−ｌ）は化合物（Ｈ−22）を工程（Ｃ−ｇ）
に従って転換し生成物（Ｈ−26）を得る。

段階（Ｈ−ｍ）は化合物（Ｈ−22）を工程（Ｃ−ｈ）
に従って転換し生成物（Ｈ−29）を得る。

段階（Ｈ−ｎ）は化合物（Ｈ−17）を工程（Ｂ−ｆ）
に従って転換し生成物（Ｈ−32）を得る。

段階（Ｈ−ｏ）は化合物（Ｈ−32）を工程（Ｂ−ｇ）
に従って転換し生成物（Ｈ−33）を得る。

化合物（Ｈ−33）は上記の適当な工程に従って化合物
（Ｈ−35）、（Ｈ−38）、（Ｈ−40）、（Ｈ−42）へ転
換される。

（Ｈ−34）、（Ｈ−37）、（Ｈ−38）、及び（Ｈ−4
1）のアルコールはまたハロゲン化アシルで上記の様に
エステル化出来る。

式 の化合物、即ちｎが０、ｍが１、ＹがＨ、Ｘ′がＨ、B
r、Cl、Ｆ又はR₄である化合物を製造する為には、次の
反応経路が用いられる。

段階（ｌ−ａ）は化合物（ｌ−11）を（Ａ−ａ）に従
って変換し、生成物（ｌ−12）を得る。

段階（ｌ−ｂ）は化合物（ｌ−12）を工程（Ａ−ｂ）
に従って変換し、生成物（ｌ−13）を得る。ケトンは水
素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムシアノボロハイド
ライドでエタノール中での反応によって還元でき、続い
て飽和塩化アンモニウムで加水分解され、生じるアルコ
ールはハロゲン化アシル（ClC（Ｏ）Ｒ、ここでＲがＨ
又はC_1-10アルキルである）で、TEA（又は未希釈のピリ
ジン）の存在下で、適当な溶媒、例えばジクロロメタン
中でエステル化され、これらの反応は両方とも良く知ら
れ理解されている反応条件に従って実施される。

式 の化合物、即ちｎが０、ｍが１、Ｙ′がＨ以外のもの、
そしてＸ′が、Ｈ、Br、Cl、Ｆ又はR₄である化合物を製
造する為には次の反応経路が用いられる。

段階（Ｊ−ａ）は化合物（Ｊ−11）を（Ｂ−ａ）に記
載の様にそれらのスタベースアダクトに転換する。

段階（Ｊ−ｂ）は化合物（Ｊ−12）を１当量のICH₂Si
R₁R₂R₃を用いて上記のシリル化手順の様に０℃でエーテ
ル中のブチルリチウムで、（Ｊ−12）を処理した後に、
それらのシリル化誘導体（Ｊ−13）に転換する。

段階（Ｊ−ｃ）は化合物（Ｊ−13）を段階（Ｂ−ｃ）と
類似の手順を用いて（Ｊ−14）に転換する。

段階（Ｊ−ｄ）は化合物（Ｊ−13）を段階（Ｂ−ｄ）と
類似の手順を用いて（Ｊ−15）に転換する。

段階（Ｊ−ｅ）は化合物（Ｊ−15）を段階（Ｂ−ｅ）と
類似の手順を用いて（Ｊ−16）に転換する。

段階（Ｊ−ｆ）は化合物（Ｊ−16）を段階（Ｂ−ｆ）と
類似の手順を用いて（Ｊ−17）に転換する。

段階（Ｊ−ｇ）は化合物（Ｊ−17）を段階（Ｂ−ｇ）と
類似の手順を用いて（Ｊ−18）に転換する。

段階（Ｊ−ｈ）は化合物（Ｊ−18）を段階（Ｂ−ｈ）と
類似の手順を用いて（Ｊ−19）に転換する。

段階（Ｊ−ｉ）は化合物（Ｊ−19）を段階（Ｂ−ｉ）と
類似の手順を用いて（Ｊ−20）に転換する。アルコール
（Ｊ−19）はまたハロゲン化アシルで上記の様にエステ
ル化出来る。

式 の化合物、即ちｍが１、ｎが０、ＹがＨ、Ｘ″がCOR₉、
CO₂R₅、CONHR₅、COR₆である化合物を製造する為には、
次の反応経路が用いられる。

段階（Ｋ−ａ）は３−メチルベンジルアルコール（Ｋ
−11）をジグリム中で−20℃で３当量のブチルリチウム
で処理し、続いて３当量のClSiR₁R₂R₃及びトリエチルア
ミンで、室温で処理し、続いて抽出した粗生成物を90％
水性メタノール中で還流させ、所望のシリル化生成物を
得ることによって（Ｋ−12）に転換する。段階（Ｋ−
ｂ）は、（Ｋ−12）を（Ｃ−ｂ）と類似の手順を用いて
化合物（Ｋ−13）に転換する。

段階（Ｋ−ｃ）は（Ｋ−13）を（Ｃ−ｃ）に類似の手順
を用いて化合物（Ｋ−14）に転換する。

段階（Ｋ−ｅ）は（Ｋ−14）を（Ｃ−ｅ）に類似の手順
を用いて化合物（Ｋ−17）に転換する。

段階（Ｋ−ｆ）及び（Ｋ−ｂ）は（Ｃ−ｆ）と（Ｃ−
ｂ）に類似の手順を用いて、（Ｋ−19）を造る。

段階（Ｋ−ｇ）及び（Ｋ−ｂ）は（Ｃ−ｇ）と（Ｃ−
ｄ）に類似の手順を用いて、（Ｋ−21）を造る。

段階（Ｋ−ｈ）及び（Ｋ−ｂ）は（Ｃ−ｇ）と（Ｃ−
ｂ）に類似の手順を用いて（Ｋ−23）を造る。

段階（Ｋ−ｄ）及び（Ｋ−ｂ）は（Ｃ−ｄ）と（Ｃ−
ｂ）に類似の手順を用いて、（Ｋ−16）を造る。

（Ｋ−14）、（Ｋ−15）、（Ｋ−18）、（Ｋ−20）、及
び（Ｋ−22）のアルコールはまたハロゲン化アシルで上
記の様にエステル化出来る。

サブゼネリックな式 の化合物、即ちｍが１、ｍが０、Ｙ′がＨ以外のもの、
Ｘ″がCOR₉、CO₂R₅、CONHR₅、又はCOR₆で表わされる式
Ｉの化合物を製造する為には次の反応経路が用いられ
る。

段階（Ｌ−ａ）は、（Ｌ−11）を（Ｂ−ａ）と類似の
手順に従って（Ｌ−12）に転換する。

段階（Ｌ−ｂ）はスタベースアダクトを０℃でジエチル
エーテル中の１当量のブチルリチウムで処理し、続いて
１当量のCH₃Iと反応させることによって（Ｌ−13）に転
換する。段階（Ｌ−ｃ）は（Ｌ−13）を（Ｄ−ｃ）に類
似の手順を用いて（Ｌ−14）に転換する。段階（Ｌ−
ｄ）は（Ｌ−14）を（Ｋ−ａ）に類似の手順を用いて
（Ｌ−15）に転換する。（Ｌ−15）から（Ｄ−ｄ）、
（Ｄ−ｅ）、（Ｄ−ｆ）、（Ｄ−ｇ）、及び（Ｄ−ｉ）
に類似の手順を用いて（Ｌ−19）と（Ｌ−22）が製造さ
れる。（Ｌ−18）から（Ｋ−ｄ）に類似の手順を用いて
（Ｌ−20）が製造される。（Ｌ−19）及び（Ｌ−22）か
ら化合物（Ｄ−20）、（Ｄ−24）、（Ｄ−27）、及び
（Ｄ−30）を得るのと類似の手順を用いて、化合物（Ｌ
−25）、（Ｌ−28）、（Ｌ−31）、及び（Ｌ−21）が得
られる。同様に化合物（Ｌ−17）から出発し、（Ｄ−
６）及び化合物（Ｄ−34）、（Ｄ−37）、（Ｄ−39）及
び（Ｄ−41）を造る為の、それから生じる誘導体に対し
て実施された化学方法を同様に応用することによって化
合物（Ｌ−35）、（Ｌ−38）、（Ｌ−40）及び（Ｌ−4
2）が造られる。アルコール（Ｌ−34）、（Ｌ−37）、
（Ｌ−39）、（Ｌ−41）はまた上記の様にエステル化出
来る。

構造（Ｂ−12）に説明される様に、スタベース部分は
次の様に描かれる。

便宜の為、そして一般に受入れられているやりかたに従
って、その部分を以後以下の様に省略して記載する。

省略形が用いられる全ての場合に於いてこれは構造（Ｂ
−12）に描かれている部分として命名されることが意図
される。

本発明の化合物の製造方法を一般的に記載したので次
の特定の実施例及び化学方法及び技術によって合成が実
施できるであろう。

実施例１ 2,2,2−トリフルオロ−１−（３−トリメチルシリルフ
ェニル）エタノン 段階Ａ ３−トリメチルシリル−ブロモベンゼン ジエチルエーテル（50ml）中の1,3−ジブロモベンゼ
ン（25.0g、106.4mモル）及びトリメチルシリルクロラ
イド（11.6g、106.4mモル）の混合物をジエチルエテー
ル（25ml）中のマグネシウム（2.59g、106.4mモル）上
に1.5時間滴下した。次に混合物を18時間還流し、０℃
に冷却し、4N HCl（75ml）で処理した。有機層を分離
し、水と塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮した。３
−トリメチルシリル−ブロモベンゼンが無色の油として
分溜によって得られた。（13.4g、55％収率、沸点55な
いし62℃（0.8mmHg）。

段階Ｂ 2,2,2−トリフルオロ−１−（３−トリメチルシリルフ
ェニル）エタノン ジエチルエーテル（35ml）中の３−トリメチルシル−
ブロモベンゼン（7.62g、33.3mモル）の溶液に０℃でヘ
キサン中の1.5M nブチルリチウム（22.2ml、33.3mモ
ル）を10分間かけて加えた。次に混合物を15分間室温で
反応させ−78℃に冷却し、エチルトリフルオロアセテー
ト（14.2g、100mモル）を５分間かけて加えた。次に混
合物を15分−78℃で反応させ冷却浴を除去し、温度が０
℃に上昇したときに3N H Cl（35ml）を滴下した。有機
相を分離し、水と塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮
した。クロマトグラフィ（シリカゲル、シクロヘキサン
／ジエチルエーテル:90/10）に続いて減圧下で蒸留する
と期待される化合物が無色の油として得られた（4.32
g、53％収率）。沸点120℃、Rf0.28（シクロヘキサン／
ジエチルエーテル95/5）。

実施例２ １−［（４−メトキシ−３−トリメチルシリル）フェニ
ル］−2,2,2−トリフルオロエタノン 段階Ａ ４−ブロモ−３−トリメチルシリルアニソール ジエチルエーテル（50ml）中の2,4−ジブロモアニソ
ール（13.3g、50mモル）の０℃の溶液に20分間かけて1.
5Mブチルリチウム（33.4ml）を加え反応を15分間０℃で
進行させた。次にジエチルエーテル（20ml）中のトリメ
チルシリルクロライド（5.43g、50mモル）を10分間かけ
て加え生じる混合物を18時間室温で攪拌した。０℃で3N
H Cl（50ml）を加え有機層を分離し、水と塩水で洗浄
し、MgSO₄で乾燥し、濃縮した。４−ブロモ−３−トリ
メチルシリルアニソールをシリカゲル上でクロマトグラ
フィにより精製し（シクロヘキサンで溶離）無色の油と
して得た。

段階Ｂ １−［（４−メトキシ−３−トリメチルシリル）フェニ
ル］−2,2,2−トリフルオロエタノン 表題化合物は実施例１の段階Ｂに記載の手順に記載さ
れるように造られた。シリカゲル上のクロマトグラフィ
（シクロヘキサン／ジエチルエーテル95/5）によって無
色の油が得られた（59％収率）。

実施例３ １−［（４−ヒドロキシ−３−トリメチルシリル）フェ
ニル］−2,2,2−トリフルオロエタノン 段階Ａ ４−ブロモ−３−トリメチルシリルフェノール ジエチルエーテル（35ml）中の2,4−ジブロモフェノ
ール（8.0g、31.75mモル）の溶液に０℃で50分間かけて
1.5Mブチルリチウム（42.3ml）を加え混合物を室温で2.
5時間攪拌した。０℃で3N HCl（100ml）を加え、有機層
を分離し、水と塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮し
た。粗生成物を90％水性メタノール（50ml）中に溶解
し、２時間還流し、次に溶媒を除去し、表題化合物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の10
％酢酸エチル）によって精製した。

段階Ｂ １−［（４−ヒドロキシ−３−トリメチルシリル）フェ
ニル］−2,2,2−トリフルオロエタノン ジエチルエーテル（10ml）中の４−ブロモ−３−トリ
メチルシリルフェノール（2.54g、10mモル）の溶液に０
℃で1.5Mブチルリチウム（13.4ml）を10分間かけて加
え、混合物を０℃で15分間攪拌した。−78℃でジエチル
エーテル（10ml）中のエチルトリフルオロアセテート
（5.68g、40mモル）を加え次に混合物を室温に温め１時
間攪拌した。０℃で3N HCl（30ml）を加え有機層を分離
し、水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフ
ラン（20ml）中に溶解し、水性炭酸水素ナトリウム（10
ml）と共に攪拌した。混合物をジエチルエーテルで抽出
し、抽出物を水と塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮
した。表題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィに
より精製し（シクロヘキサン中の20％酢酸エチル）、続
いてCCl₄中で再結晶化した。融点178℃ Rf0.50（シクロ
ヘキサン／ジエチルエーテル50/50）。

実施例４ １−（3,5−ビス−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2
−トリフルオロエタノン 段階Ａ 3,5−ビス−トリメチルシリル−ブロモベンゼン ジエチルエーテル（35ml）中の1,3,5−トリブロモベ
ンゼン（10.0g、31.75mモル）及びトリメチルシリルク
ロライド（6.90g、63.50mモル）の混合物をジエチルエ
ーテル（20ml）中のマグネシウム（1.55g、63.50mモ
ル）上に１時間滴下した。混合物を18時間還流し、０℃
に冷却し、4N HCl（50ml）で処理した。有機層を分離
し、水と塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮した。3,5
−ビストリメチルシリルブロモベンゼンをシリカゲル上
のクロマトグラフィで精製し（ヘプタンで溶離）そして
無色の油として得た（5.39g、56％収率）。

段階Ｂ １−（3,5−ビス−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2
−トリフルオロエタノン 表題化合物は実施例１、段階Ｂに記載のように製造さ
れ収率35％、沸点170℃（26mmHg）であった。

実施例５ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ケト−３−（３−トリ
メチルシリル）フェニルプロピオネート 段階Ａ ３−トリメチルシリルベンジルアルコール ジエチルエーテル（50ml）中の３−ブロモベンジルア
ルコール（9.35g、50mモルの溶液に０℃で1.5Mブチルリ
チウム（66.7ml）を滴下し、混合物を30分間攪拌した。
次にジエチルエーテル（50ml）中でトリメチルシリルク
ロライド（11.39g、105mモル）を滴下し、混合物を室温
で18時間攪拌した。反応混合物を氷水（100ml）で処理
し、有機層を抽出し、水と塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、濃縮した。粗生成物を90％水性メタノール（100m
l）中に溶解し、１時間還流した。溶媒を除去し３−ト
リメチルシリルベンジルアルコールを蒸留で精製した。

段階Ｂ ３−トリメチルシリルベンズアルデヒド ジクロロメタン（60ml）中の３−トリチルメチルシリ
ルベンジルアルコール（3.60g、20mモル）及びピリジウ
ムジクロメート（11.29g、30mモル）の混合物に０℃で
３Åモレキユラシーブ粉末（16g）及び無水酢酸2mlを加
えた。次に反応を30分間室温で反応させ20分間セライト
（10g）とともに攪拌し、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。残留物をジエチルエーテル（50ml）で処理し、MgSO
₄を通じて濾過し、濃縮した。３−トリメチルシリルベ
ンズアルデヒドが蒸留によって精製された。

段階Ｃ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３
−トリメチルシリル）フェニルプロピオネート テトラヒドロフラン（10ml）中の３−トリメチルシリ
ルベンズアルデヒド（1.78g、10mモル）及びエチルブロ
モジフルオロアセテート（2.23g、11mモル）の溶液を還
流しているテトラヒドロフラン（10ml）中の亜鉛ウール
（7.85g、12mモル）上に滴下した。次に反応を１時間反
応させ冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（20ml）で加
水分解し、ジエチルエーテル（20ml）で希釈した。有機
層を塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮した。表題化
合物はシリカゲル上で精製した（シクロヘキサン中の20
％酢酸エチル） 段階Ｄ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ケト−３−（３−トリ
メチルシリル）フェニルプロピオネート 表題化合物は段階Ｂに記載の様に製造され蒸留で精製
された。

実施例６ 2,2−ジフルオロ−３−ケト−３−（５−ニトリル−３
−トリメチルシリル）フェニルプロパン酸 段階Ａ 3,5−ジブロモ−N,N−（1,1,4,4−テトラメチル−1,4−
ジシルエチレン）アニリン テトラヒドロフラン（100ml）中の3,5−ジブロモアニ
リン（25.10g、100mモル）の溶液に−30℃で1.5Mブチル
リチウム（66.67ml）を加えた。−78℃でテトラヒドロ
フラン（100ml）中の1,1,4,4−テトラメチル−1,4−ジ
クロロシルエチレン（21.50g、100mモル）の溶液を加え
混合物を室温で温め１時間攪拌した。混合物を水（200m
l）中に注ぎジエチルエーテル（100ml）で希釈し、そし
てエーテル層を分離した。水層を二度ジエチルエーテル
で洗浄し、そしてエーテル抽出物を一緒にし、MgSO₄で
乾燥し、そして溶媒を減圧で除去した。表題化合物はヘ
キサンから再結晶化した。

段階Ｂ ３−ブロモ−５−トリメチルシリル−N,N−（1,1,4,4−
テトラメチル−1,4−ジシルエチレン）アニリン 表題化合物は実施例１段階Ａに記載のように造った
が、但し、加水分解は飽和塩化アンモニウム溶液で行な
った。精製はヘキサンからの再結晶化で行なった。

段階Ｃ ３−トリメチルシリル−５−［N,N−（1,1,4,4−テトラ
メチル−1,4−ジシルエチレン）］アミノベンジルアル
コール ジエチルエーテル（60ml）中の３−ブロモ−５−トリ
メチルシリル−N,N−（1,1,4,4−テトラメチル−1,4−
ジシルエチレン）アニリン（11.26g、30mモル）及びマ
グネシウム（0.73g、30mモル）から造った、３−トリメ
チルシリル−５−［N,N−（1,1,4,4−テトラメチル−1,
4−ジシルエチレン）］アミノフェニルマグネシウムブ
ロマイドにパラフォームアルデヒド（0.99g、33mモル）
を加えた。次に混合物を18時間還流し、０℃に冷却し、
飽和塩化アンモニウム溶液（50ml）で処理した。エーテ
ル層を分離し、水と塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そ
して濃縮した。表題化合物はジエチルエーテル／ヘキサ
ンから再結晶化した。

段階Ｄ ３−トリメチルシリル−５−［N,N−（1,1,4,4−テトラ
メチル−1,4−ジシルエチレン）］アミノベンズアルデ
ヒド 表題化合物は実施例５段階Ｂに記載のように製造され
ジエチルエーテルヘキサンから再結晶化した。

段階Ｅ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−［３
−トリメチルシリル−５−［N,N−（1,1,4,4−テトラメ
チル−1,4−ジシルエチレン）］アミノ］フェニルプロ
ピオネート 表題化合物は実施例５段階Ｃに記載のように製造され
ジエチルエーテルヘキサンから再結晶化された。

段階Ｆ エチル−2,2−ジフルオロ−３−アセトキシ−３−（３
−トリメチルシリル−５−アミノ）アミノフェニルプロ
ピオネート テトラヒドロフラン（15ml）中のエチル−2,2−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシ−３−［３−トリメチルシリル
−５−［N,N−（1,1,4,4−テトラメチル−1,4−ジシル
エチレン）］アミノ］フェニルプロピオネートう5.51
g、12mモル）及びトリメチルアミン（1.31g、13mモル）
の溶液に０℃で塩化アセチルを（0.94g、12mモル）を加
えた。次に混合物を１時間室温で攪拌し、０℃に冷却
し、エタノール（20ml）中の10％HClでゆっくりと処理
し、続いて３時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物をジエチルエーテルと水の間に分解した。酸
性の水層を分離し、塩基性とし次にジエチルエーテルで
２回抽出した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、濃縮し、
生成物をその塩酸塩に転換することによって精製した。

段階Ｇ エチル−2,2−ジフルオロ−３−アセトキシ−３−（３
−トリメチルシリル−５−ニトリル）フェニルプロピオ
ネート 0.5N HCl（20ml）中のエチル−2,2−ジフルオロ−３
−アセトキシ−３−（３−トリメチルシリル−５−アミ
ノ）フェニルプロピオネート塩酸塩（3.96g、10mモル）
の溶液に０℃で水5ml中の亜硝酸ナトリウム（0.69g、10
mモル）の溶液を加え、温度を砕き氷の添加によって０
〜５℃に保った。次に混合物を注意深く乾燥炭酸ナトリ
ウムの添加によって中和した。生じる混合物を氷水（10
ml）及びトルエン（20ml）中のシアン化銅（0.9g、10m
モル）の溶液に滴下する一方で激しい攪拌を保ち温度を
０〜５℃に保った。次に温度を０〜５℃に30分間保ち室
温に上昇させ攪拌を３時間続けた。次にトルエン層を分
離し、水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、減圧下で濃縮した。表題化合物はシリカゲル上で精
製した（シクロヘキサン中の30％酢酸エチル）。

段階Ｈ 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−トリメ
チルシリル−５−ニトリル）フェニルプロピオン酸 1,2−ジメトキシエタン（8ml）及び水（2ml）中のエ
チル−2,2−ジフルオロ−３−アセトキシ−３−（３−
トリメチルシル−５−ニトリル）フェニルプロピオネー
ト（1.85g、5mモル）の溶液に水酸化リチウム（0.36g、
15mモル）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。
次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を水（20ml）中
に溶解し、ジエチルエーテルで２回抽出した。次に水層
を1N HClで酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機
層をMgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。表題化合物は
ジエチルエーテルから再結晶化した。

段階Ｉ 2,2−ジフルオロ−３−ケト−３−（３−トリメチルシ
リル−５−ニトリル）フェニルプロピオン酸 表題化合物は実施例５段階Ｂに記載の様に製造し、ジ
エチエルエーテルから再結晶化した。

実施例７ 1,1,1−トリフルオロ−３−（３−トリメチルシリル）
フェニルプロパノン 段階Ａ ３−トリメチルシリルベンジルエチルエーテル テトラヒドロフラン（40ml）中の３−トリメチルシリ
ルベンジルアルコール（3.60g、20mモル）の溶液に０℃
で1.5Mブチルリチウム（13.3ml）を滴下し、混合物を10
分間攪拌した。次にテトラヒドロフラン（20ml）中のヨ
ードブタン（3.12g、20mモル）を滴下し、混合物を室温
で３時間攪拌した。反応混合物を水（100ml）で処理
し、粗生成物をジエチルエーテル（100ml）で２回抽出
した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮
し、３−トリメチルシリルベンジルエチルエーテルを蒸
留で精製した。

段階Ｂ 1,1,1−トリフルオロ−３−（３−トリメチルシリル）
フェニルプロパノン テトラヒドロフラン（10ml）中のリチウム（0.42g、6
0mモル）の懸濁液に−10℃でジエチルエーテル（10ml）
中の３−トリメチルシリルベンシルエチルエーテル（2.
80g、10mモル）を滴下した。次に混合物を−10℃で１時
間反応させジエチルエーテル（20ml）中のエチルトリフ
ルオロアセテート（（2.84g、20mモル）の溶液に−78℃
で滴下した。次に冷却浴を除去し、混合物を室温に温め
3N HCl（20m）で処理した。有機層を分離し、水で洗浄
し、塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮し
た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサ
ン中10％ジエチルエーテル）につづいて減圧下で蒸留す
ると期待された生成物が得られた。

実施例８ 1,1,1−トリフルオロ−３−（３−トリメチルシリル−
５−アミノ）フェニルプロパン塩酸塩 段階Ａ ３−トリメチルシリル−５−［N,N−（1,1,4,4−テトラ
メチル−1,4−ジシルエチレン）］アミノベンジルブロ
マイド ジエチルエーテル（10ml）中の３−ブロモ−５−トリ
メチルシリル−〔N,N−（1,1,4,4テトラメチル−1,4ジ
シルエチレン）アニリン（3.86g、10mモル）の溶液に０
℃で1.5Mブチルリチウム（6.67ml）を加えた。次に混合
物を15分間攪拌し、−78℃に冷却し、ジエチルエーテル
（5ml）中のジブロモメタン（1.74g、10mモル）で処理
した。攪拌を30分間−78℃で続け、次に温度を室温に上
昇させ、そして攪拌を１時間続けた。混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液（20ml）に加え有機層を分離し、塩水
で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。
表題化合物をヘキサンからの再結晶化で精製した。

段階Ｂ 1,1,1−トリフルオロ−３−（３−トリメチルシリル−
５−アミノ）フェニルプロパノン塩酸塩 ジエチルエーテル（10ml）中の３−トリメチルシリル
−５−［N,N−（1,1,4,4−テトラメチル−1,4−ジシル
エチレン）アミノベンジルブロマイド（2.00g、5mモ
ル）及びマグネシウム（0.12g、5mモル）から−78℃で
造られた３−トリメチルシリル−５−［N,N−（1,1,4,4
−テトラメチル−1,4−ジシルエチレン）］アミノベン
ジルマグネシウムブロマイドの溶液に５分間かけてエチ
ルトリフルオロアセテート（1.42g、10mモル）を加え
た。次に冷却浴を除去し、混合物を０℃に温めゆっくり
とエタノール（10ml）中の10％HClで処理し、つづいて
室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し残留物を
ジエチルエーテルと水の間に分解した。酸性の水層を分
離し、塩基性とし、次にジエチルエーテルで２度抽出し
た。エーテル抽出物をMgSO₄で乾燥し、濃縮し、表題化
合物をそのHCl塩に転換することによって精製した。

実施例９ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ケト−４−（３−トリ
メチルシリル）フェニルブタノエート 段階Ａ ３−トリメチルシリルベンジルブロマイド CCl₄（20ml）中の３−トリメチルシリルトルエン（3.
28g、10mモル）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（1.78g、1
0mモル）及びベンジルパーオキシド（10mg）の混合物を
還流下で３時間攪拌し、次に冷却し、濾過した。溶媒を
減圧で除去し、３−トリメチルシリルベンジルブロマイ
ドを蒸留で精製した。

段階Ｂ ２−（３−トリメチルシリル）フェニルエタノール 表題化合物は実施例６段階Ｃに記載の様に製造されジ
エチルエーテルヘキサンから再結晶化された。

段階Ｃ ２−（３−トリメチルシリル）フェニルエタナール 表題化合物は実施例５段階Ｂに記載の様に製造され蒸
留によって精製された。

段階Ｄ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（３
−トリメチルシリル）フェニルブタノエート 表題化合物は実施例５段階Ｃに記載の様に製造され
た。

段階Ｅ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ケト−４−（３−トリ
メチルシリル）フェニルブタノエート 表題化合物は実施例５段階Ｂに記載の様に製造され蒸
留によって精製された。

実施例10 エチル−2,2−ジフルオロ−３−ケト−４−（３−トリ
メチルシリル−５−アミノ）フェニルブタノエート塩酸
塩 段階Ａ ２−［３−トリメチルシリル−５−［N,N−（1,1,4,4−
テトラメチル−1,4−ジシルエチレン）アミノ］］フェ
ニルエタノール 表題化合物は実施例６段階Ｃに記載の様に製造され
た。

段階Ｂ ２−［３−トリメチルシリル−５−［N,N−（1,1,4,4−
テトラメチル−1,4−ジシルエチレン）アミノ］］フェ
ニルエタノール 表題化合物は実施例５段階Ｂに記載の様に製造され
た。

段階Ｃ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−［３
−トリメチルシリル−５−［N,N−（1,1,4,4−テトラメ
チル−1,4−ジシルエチレン）アミノ］］フェニルブタ
ノエート 表題化合物は実施例５段階Ｃに記載の様に製造され
た。

段階Ｄ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ケト−４−（３−トリ
メチルシリル−５−アミノ）フェニルブタノエート塩酸
塩 表題化合物は、実施例５段階Ｂに記載の手順に従って
製造され、そして保護アミノ基をエタノール中の10％HC
lで除去することによって、その塩酸塩に精製された。

実施例11 1,1,1−トリフルオロ−２−（３−トリメチルシリルメ
チル）フェニルエタノン 段階Ａ ３−トリメチルシリルフェニルブロマイド 表題化合物は実施例１段階Ａに記載の様に製造され
た。

段階Ｂ 1,1,1−トリフルオロ−２−（３−トリメチルシリルメ
チル）フェニルエタノン 表題化合物は実施例１段階Ｂに記載の様に製造され
た。

実施例12 1,1,1−トリフルオロ−２−（３−トリメチルシリルメ
チル−５−アミノ）フェニルエタノン塩酸塩 段階Ａ ３−トリメチルシリルメチル−５−［N,N−（1,1,4,4−
テトラメチル−1,4−ジシルエチレン）］アミノフェニ
ルブロマイド ジエチルエーテル（20ml）中の3,5−ジブロモ−N,N−
（1,1,4,4−テトラメチル−1,4−ジシルエチレン）アニ
リン（7.86g、20mモル）の溶液に０℃でヘキサン（13.3
ml）中の1.5Mブチルリチウムを10分間かけて加えた。次
に混合物を15分間０℃で攪拌し、ジエチルエーテル（10
ml）中のヨードメチルトリメチルシラン（4.28g、20mモ
ル）を滴下した。混合物を３時間室温で攪拌し、飽和塩
化アンモニウム溶液（20ml）で処理した。エーテル層を
分離し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、
減圧下で濃縮した。表題化合物はヘキサンから再結晶化
した。

段階Ｂ 1,1,1−トリフルオロ−２−（３−トリメチルシリルメ
チル−５−アミノ）フェニルエタノン塩酸塩 表題化合物は実施例１段階Ｂに記載の手順に従って製
造された。加水分解ののちそして有機層を除去したのち
水層を塩基性とし、ジクロロメタンで２回抽出した。ジ
クロロメタン抽出物をMgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮
し、表題化合物をその塩酸塩に転換することによって精
製さした。

実施例13 エチル−2,2−ジフルオロ−３−ケト−３−（３−トリ
メチルシリルメチル）フェニルプロピオネート 段階Ａ ３−トリメチルシリルメチルベンジルアルコール −78℃で無水ジグライム（200ml）中の３−メチルベ
ンヂルアルコール（6.10g、50mモル）の溶液に20分間か
けて1.5Mブチルリチウム（100ml）を加えた。生じる混
合物を−20℃に温め、30分間攪拌した。次にトリメチル
クロロシラン（19.0g、175.0mモル）及びトリエチルア
ミン（5.05g、50mモル）の混合物を加え最終溶液を室温
で３時間攪拌した。反応混合物を氷水（200ml）で処理
しジエチルエーテル（100ml）で３回抽出し、抽出物を
水で２回洗浄し、塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮し
た。粗生成物を90％水性メタノール（200ml）中に溶解
し、１時間還流した。溶媒を除去し、３−トリメチルシ
リルメチルベンジルアルコールを分留によって精製し
た。

段階Ｂ ３−トリメチルシリルメチルベンズアルデヒド 表題化合物は実施例５段階Ｂに記載の様に製造され
た。

段階Ｃ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３
−トリメチルシリルメチル）フェニルプロピオネート 表題化合物は実施例５段階Ｃに記載の様に製造され
た。

段階Ｄ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ケトー３−（３−トリ
メチルシリルメチル）フェニルプロピオネート 表題化合物は実施例５段階Ｂに記載の様に製造され
た。

実施例14 エチル−2,2−ジフルオロ−３−ケト−３−（３−トリ
メチルシリルメチル−５−アミノ）フェニルプロピオネ
ート塩酸塩 段階Ａ ３−ブロモ−５−［N,N（1,1,4,4−テトラメチル−1,4
−ジシルエチレン）アミノ］−トルエン ジエチルエーテル（50ml）中の3,5−ジブロモ−N,N−
（1,1,4,4−テトラメチル−1,4−ジシルエチレン）アニ
リン（19.65g、50mモル）の溶液に０℃で15分間かけて
1.5Mブチルリチウム（33.3ml）を加えた。次に混合物を
15分間攪拌し、ジエチルエーテル（15ml）中のヨードメ
タン（7.10g、50mモル）を０℃で加えた。混合物を０℃
で１時間攪拌し、室温に温めそして３時間攪拌した。次
に反応混合物を氷水（100ml）中に注いだ。有機層を分
離し、塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮した。表題
化合物をヘキサンから再結晶化した。

段階Ｂ ３−メチル−５−［N,N（1,1,4,4−テトラメチル−1,4
−ジシルエチレン）］アミノベンジルアルコール 表題化合物は実施例６段階Ｃに記載の様に製造した。

段階Ｃ ３−トリメチルシリルメチル−５−［N,N（1,1,4,4−テ
トラメチル−1,4−ジシルエチレン）］アミノベンジル
アルコール 表題化合物は実施例13段階Ａに記載の様に製造しヘキ
サンから再結晶化した。

段階Ｄ ３−トリメチルシリルメチル−５−［N,N（1,1,4,4−テ
トラメチル−1,4−ジシルエチレン）］アミノベンズア
ルデヒド 表題化合物は実施例６段階Ｄに記載の様に製造した。

段階Ｅ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−［３
−トリメチルシリルメチル−５−［N,N（1,1,4,4−テト
ラメチル−1,4−ジシルエチレン）］アミノ］フェニル
プロピオネート 表題化合物は実施例６段階Ｅに記載の様に製造した。

段階Ｆ エチル−2,2−ジフルオロ−３−ケト−３−［３−トリ
メチルシリルメチル−５−アミノ）フェニルプロピオネ
ート塩酸塩 表題化合物は実施例10段階Ｄに記載の様に製造した。

アルツハイマー病及び他の老人性の退行性の病気はコ
リンアセチルトランスフェラーゼの大脳皮質中での選択
的な消失によって特徴付けられ、上記のものはアセチル
コリンの生合成に責任のある酵素である。また記憶が損
われること又は痴呆とコリン作動性の伝達に於ける減少
の間に、良好な相関関係が存在する。従って、中枢神経
系中でのコリン作動性の伝達が損われていることは、少
なくとも部分的にはアルツハイマー病及び老人性の痴呆
症の症侯学の原因となっているかもしれない。これらの
結論を指示する為に、フィソスチグミン及び1,2,3,4−
テトラヒドロ−９−アミノアクリジン（THA）などの化
合物、即ちアセチルコリンの分解を防止する化合物がア
ルツハイマーの処置における用途を見出し、そして他の
老人性の退行病の処置における用途を見出している。事
実、知覚の機能の改良の程度がアセチルコリンエステラ
ーゼの阻害と程度と密接に関係していることが認められ
ている。

式Ｉの化合物は標準の生物学的インビトロ及びインビ
ボの試験手順で実証できる様に、アセチルコリンエステ
ラーゼを阻害する能力のある製薬上活性のある試薬であ
る。事実、標準の実験室手順に基づいて、式Ｉの化合物
は先行技術、とくにフィソスチグミンよりも有利な点を
アルツハイマー病及び老人性痴呆症の処置に於ける用途
で実証することの出来る、アセチルコリンエステラーゼ
の強力で選択的な準非可逆的な阻害剤である。この化合
物類は、一般的に好ましい化合物については、体重Kg当
り、約0.01mg〜5mgの投与範囲内で、それらのアセチル
コリンエステラーゼ阻害性を発揮するであろう。

製薬上の末端用途に対して式Ｉの化合物は、優先的に
は、それらの製薬上受入れられる酸付加塩の形態で投与
される。もちろん化合物の有効投与量は、使用される各
化合物の独自の効力に従って変化し、処置される病気の
ひどさ及び性質、及び処置される特定の対象に従って変
化する。一般に、全身的に投与された場合、一日体重Kg
あたり約0.01mg〜20mgの投与量で化合物が投与されたと
きに効果的な結果が達成できる。治療は低い投与量で開
始されるべきである。その後の投与量は固体投与形、例
えばカプセル、錠剤、又は粉末、又は液体投与形、例え
ば溶液又は懸濁液で、経口的に投与できる。化合物は滅
菌溶液又は懸濁液の形態で非経口的に注射することもで
きる。固体経口形態には、慣用の賦形剤例えば乳糖、蔗
糖、ステアリン酸マグネシウム、樹脂類等の物質が含有
され得る。液体経口形は種々の香味剤、着色剤、防腐
剤、安定剤、緩衝剤、可溶化又は懸濁剤を含み得る。所
望により、添加剤例えば塩水またはグルコースを加えて
溶液を等張にできる。

治療剤の用途に適した化合物のほとんどの類について
あてはまるように、ある種のサブゼネリックな群及びあ
る種の化合物類が好ましい。この場合、R₁、R₂、R₃がす
べてメチル又はエチル又はそれらの混合物である化合物
が好ましく、そしてR₁、R₂、R₃の一つが長鎖（８〜10個
の炭素原子）アルキルであるものが好ましい。好ましい
化合物は、ＸがＦ又は水素又はアルキル、又はCOR₉であ
ってR₉がアルキルのもの、又はCO₂R₅であってR₅がＨ又
はアルキルのもの、又はCONHR₅であってR₅がＨ又はアル
キルのものである。好ましい化合物群はまたｍが１かつ
ｎが０、ｎが１かつｍが０、又は両方とも０であるとき
である。Ｙが水素、ヒドロキシ又はSiR₁R₂R₃であるのが
好ましく、好ましいSiR₁R₂R₃部分は式Ｉの３−位置での
SiR₁R₂R₃に記載された通りであるが、任意の特定の化合
物がビス−SiR₁R₂R₃であるときは、両方の部分は同一で
ある必要はない。

特定していえば、好ましい化合物は下の表に示すＱが の化合物である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジーン マリー ホーンスパーガー フランス国 オベナイ 67210 グリー スハイム プレス (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (20)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの
   合計は２未満であり、Ｑは であり、ＲはＨ又はC_1-10アルキルであり、 ＸはＸ′又はＸ″であり、Ｘ′はＨ、Br、Cl、Ｆ又はR₄
   であり、Ｘ″はCOR₉、CO₂R₅、又はCONHR₅であり｛但しR
   ₄は各々C_1-10アルキル又は（CH₂）ｐアリールであり、
   ｐは０、１、又は２であり、R₅はＨ、C_1-10アルキル、
   フェニル、ベンジル又はフェネチルであり、R₉はC_1-10
   アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネチルであ
   る。｝、 R₁、R₂、及びR₃は各々C_1-10アルキル又は（CH₂）ｐアリ
   ールであり、ｐは０、１、又は２であり、 ＹはＨ又はＹ′であって、ここで、Ｙ′はOH、C_1-6アル
   キル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、アミ
   ノC_1-6アルキル、NH₂、アジド、CN、CO₂R₅、COR₉、−SO
   ₃H、Br、Cl、Ｆ、又は−(CH₂)xSiR₁R₂R₃であり、ここで
   ｘは０、１又は２である〕の化合物、及び製薬上受入れ
   られるその塩。
2. 【請求項２】Ｑが である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｑが である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｑが Ｒである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】ＸがＸ′である特許請求の範囲第２項に記
   載の化合物。
6. 【請求項６】ＸがＸ″である特許請求の範囲第２項に記
   載の化合物。
7. 【請求項７】ｍとｎが各々０である特許請求の範囲第２
   項に記載の化合物。
8. 【請求項８】ｍがｌである特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。
9. 【請求項９】ｎがｌである特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。
10. 【請求項１０】Ｘ′がＦである特許請求の範囲第５項に
    記載の化合物。
11. 【請求項１１】R₁とR₂がメチル又はエチルであり、R₃が
    メチル、エチル又はオクチルである特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】次の表 （表中EtのエチルそしてCH₃はメチルを表わす）で定義
    される特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】一般式 〔式中ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの合
    計は２未満であり、Ｘ′はＨ、Br、Cl、Ｆ又はR₄であ
    り、R₁、R₂、R₃及びR₄は各々C_1-10アルキル又は（CH₂）
    ｐアリールであり、ｐは０、１、又は２である〕 の化合物を製造する方法に於て、式 の化合物のリチオ誘導体を形成し、このリチオ誘導体を
    酸（そのリチオ塩）、式Ｘ′CF₂CO₂R（ＲはC_1-6アルキ
    ル）、X₄CF₂COClのエステル又は酸塩化物と反応させ、
    必要なら続いて生成物をそれらの製薬上認められる塩に
    変換する場合もあることからなる方法。
14. 【請求項１４】一般式 〔式中、ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの
    合計は２未満であり、 Ｘ′はＨ、Br、Cl、Ｆ又はR₄であり、Ｘ″はCOR₉、CO₂R
    ₅、又はCONHR₅であり、 R₁、R₂、R₃及びR₄は各々C_1-10アルキル又は（CH₂）ｐア
    リールであり、ｐは０、１、又は２であり、 R₅はＨ、C_1-10アルキル、フェニル、ベンジル又はフェ
    ネチルであり、 R₉はC_1-10アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネ
    チルであり、 ＹはＨ又はＹ′であり、Ｙ′はOH、C_1-6アルキル、C_1-6
    アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、アミノC_1-6アル
    キル、NH₂、アジド、CN、CO₂R₅、COR₉、−SO₃H、Br、C
    l、Ｆ又は−(CH₂)xSiR₁R₂R₃であり、ここでｘは０、１
    又は２である〕の化合物を製造する方法に於て、式 の化合物を酸化し、必要なら続いて生成物をそれらの製
    薬上認められる塩に変換する場合もあることからなる方
    法。
15. 【請求項１５】一般式 〔式中ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの合
    計は２未満であり、Ｘ′はＨ、Br、Cl、Ｆ又はR₄であ
    り、R₁、R₂、R₃及びR₄は各々C_1-10アルキル又は（CH₂）
    ｐアリールであり、ｐは０、１、又は２である〕の化合
    物を製造する方法に於て、式（２） の化合物を化学的に還元し、必要なら続いて生成物をそ
    れらの製薬上認められる塩に変換する場合もあることか
    らなる方法。
16. 【請求項１６】一般式 〔式中ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの合
    計は２未満であり、 Ｘ′はＨ、Br、Cl、Ｆ又はR₄であり、Ｘ″はCOR₉、CO₂R
    ₅、又はCONHR₅であり、 R₁、R₂、R₃及びR₄は各々C_1-10アルキル又は（CH₂）ｐア
    リールであり、ｐは０、１、又は２であり、 R₅はＨ、C_1-10アルキル、フェニル、ベンジル又はフェ
    ネチルであり、 R₉はC_1-10アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネ
    チルであり、 ＹはＨ又はＹ′であり、Ｙ′はOH、C_1-6アルキル、C_1-6
    アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、アミノC_1-6アル
    キル、NH₂、アジド、CN、CO₂R₅、COR₉、−SO₃H、Br、C
    l、Ｆ又は−(CH₂)xSiR₁R₂R₃であり、ここでｘは０、１
    又は２である〕の化合物を製造する方法に於て、式 の化合物を加水分解し、必要なら続いて生成物をそれら
    の製薬上認められる塩に変換する場合もあることからな
    る方法。
17. 【請求項１７】一般式 〔式中ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの合
    計は２未満であり、 ＲはＨ又はC_1-10アルキルであり、 ＸはＸ′又はＸ″であり、Ｘ′はＨ、Br、Cl、Ｆ又はR₄
    であり、Ｘ″はCOR₉、CO₂R₅、又はCONHR₅であり、 R₁、R₂、R₃及びR₄は各々C_1-10アルキル又は（CH₂）ｐア
    リールであり、ｐは０、１、又は２であり、 R₅はＨ、C_1-10アルキル、フェニル、ベンジル又はフェ
    ネチルであり、 R₉はC_1-10アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネ
    チルであり、 ＹはＨ又はＹ′であり、Ｙ′はOH、C_1-6アルキル、C_1-6
    アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、アミノC_1-6アル
    キル、NH₂、アジド、CN、CO₂R₅、COR₉、−SO₃H、Br、C
    l、Ｆ又は−(CH₂)xSiR₁R₂R₃であり、ここでｘは０、１
    又は２である〕の化合物を製造する方法に於て、式 の化合物をハロゲン化アシルでエステル化し、必要なら
    続いて生成物をそれらの製薬上認められる塩に変換する
    場合もあることからなる方法。
18. 【請求項１８】一般式 〔式中、ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの
    合計は２未満であり、 R₁、R₂、及びR₃は各々C_1-10アルキル又は（CH₂）ｐアリ
    ールであり、ｐは０、１、又は２であり、 ＹはＨ又はＹ′であり、Ｙ′はOH、C_1-6アルキル、C_1-6
    アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、アミノC_1-6アル
    キル、NH₂、アジド、CN、CO₂R₅、COR₉、−SO₃H、Br、C
    l、Ｆ又は−(CH₂)xSiR₁R₂R₃であり、ここでｘは０、１
    又は２であり、 R₅はＨ、C_1-10アルキル、フェニル、ベンジル又はフェ
    ネチルであり、 R₉はC_1-10アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネ
    チルである〕の化合物を製造する方法に於て、式 の化合物を80％エチレングリコールジメチルエーテル中
    の水酸化リチウムと反応させることによって加水分解
    し、必要なら続いて生成物をそれらの製薬上認められる
    塩に変換する場合もあることからなる方法。
19. 【請求項１９】一般式 〔式中ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの合
    計は２未満であり、 R₁、R₂、及びR₃は各々C_1-10アルキル又は（CH₂）ｐアリ
    ールであり、ｐは０、１、又は２であり、 R₉はC_1-10アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネ
    チルであり、 ＹはＨ又はＹ′であり、Ｙ′はOH、C_1-6アルキル、C_1-6
    アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、アミノC_1-6アル
    キル、NH₂、アジド、CN、CO₂R₅、COR₉、−SO₃H、Br、C
    l、Ｆ又は−(CH₂)xSiR₁R₂R₃であり、ここでｘは０、１
    又は２であり、 R₅はＨ、C_1-10アルキル、フェニル、ベンジル又はフェ
    ネチルである〕の化合物を製造する方法に於て、式 の化合物をジシクロヘキシルカルボジイミド及びジメチ
    ルアミノピリジンの存在下で式R₉OHの化合物と反応さ
    せ、必要なら続いて生成物をそれらの製薬上認められる
    塩に変換する場合もあることからなる方法。
20. 【請求項２０】一般式 〔式中、ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの
    合計は２未満であり、 R₁、R₂、及びR₃は各々C_1-10アルキル又は（CH₂)_pアリー
    ルであり、ｐは０、１、又は２であり、 R₅はＨ、C_1-10アルキル、フェニル、ベンジル又はフェ
    ネチルであり、 ＹはＨ又はＹ′であり、Ｙ′はOH、C_1-6アルキル、C_1-6
    アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、アミノC_1-6アル
    キル、NH₂、アジド、CN、CO₂R₅、COR₉、−SO₃H、Br、C
    l、Ｆ又は−(CH₂)xSiR₁R₂R₃であり、ここでｘは０、１
    又は２であり、 R₉はC_1-10アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネ
    チルである〕の化合物を製造する方法に於て、式 の化合物をジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒ
    ドロキシベンゾトリアゾールの存在下で式R₅NH₂のアミ
    ンと反応させ、必要なら続いて生成物をそれらの製薬上
    認められる塩に変換する場合もあることからなる方法。