FI97619C - Analogiamenetelmä asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

97619

Analogiamenetelmä asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorei-na käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää silyloitu-5 jen aromaattisten fluoriketonien ja niiden suolojen valmistamiseksi. Näin saatuja uusia yhdisteitä voidaan käyttää sairauksien hoitamiseen, jotka ovat yhteydessä keskus-hermostosysteemin koliinivaikutteisen läpäisyn vajauksiin. Täsmällisemmin sanoen, näitä uusia silyloituja aro-10 maattisia fluoriketoneja, joilla on asetyylikoliinieste-raasia ehkäiseviä ominaisuuksia, voidaan käyttää hoidettaessa Alzheimer-sairautta ja vanhuuden tylsistymistä.

Keksinnön kohteena on siten analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, 15 jolla on kaava I

H

Y ( CH2 ) „-Q-cf2x 20 (j) ( CH2 )e R,-SiR.

Ί 25 ** ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa m ja n kumpikin on 0 tai 1, edellyttäen, että m:n ja n:n summa on pienempi kuin 2,

Q on -C-, -CH tai -CH

30 II I I

0 OH 0—C—R

: Il o jolloin R on H tai C1.10-alkyyli, 35 X on X* tai X", jolloin X' on H, Br, Cl, F tai R4 ja X" on C0R9, C02R5, C0NHR5 tai C0R6, 2 97619

Rx, R2, R3 ja R4 ovat kukin Cj^-alkyyli, tai (CH2)P-aryyli, jossa p on 0, 1 tai 2, R5 on H, Cj.jo-alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai fene- tyyli, 5 R6 on (NHCHR7C(0))qR8, jossa R7 on minkä tahansa luonnossa esiintyvän α-aminohapon tähde, g on kokonaisluku 1 - 4 ja Re on 0R5 tai NHRS, R9 on C1.10-alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai fenetyy- li, ja 10 Y on H, OH, C1.6-alkyyli, Cx_6-alkoksi, hydroksi-Cx_6- alkyyli, amino-Cx_6-alkyyli, NH2, atsido, CN, C02R5, C0R9, -S03H, Br, Cl, F tai -(CH2 )xSiRxR2R3, jossa x on 0, 1 tai 2.

Tässä käytettynä termin "alkyyli" piiriin sisältyvät suoraketjuiset, sivuketjuiset ja sykliset tyydytetyt 15 hiilivetyryhmät, joissa on hiiliatomeja enintään 10 (tai 6 toisin mainittaessa), ja joita ovat erityisesti sellaiset ryhmät kuten metyyli, etyyli, n-butyyli, t-butyyli, syklo-propyyli, n-propyyli, pentyyli, heksyyli, n-nonyyli, de-kyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli ja sykloheksyylimety-20 leeni.

Termin "aryyli" piiriin Rx:n, R2:n, R3:n ja R4:n määritelmien puitteissa, sisältyvät sekä karbosykliset että heterosykliset ryhmät, joista fenyyli, pyridyyli, indolyy-li, indatsolyyli, furyyli ja tienyyli ovat ensisijaisen 25 mielenkiintoisia; näiden ryhmien ollessa asema-isomeerien- sa kera sellaisia kuten, esimerkiksi, 2-, 3-, tai 4-pyri-dyyli, 2- tai 3-furyyli ja -tienyyli, 1-, 2-, tai 3-indo-lyyli tai 1- ja 3- indatsolyyli, samoin kuin furyyli- ja tienyyli-ryhmien dihydro- ja tetrahydro-analogit. Termin 30 "aryyli" piiriin sisällytetään myös sellaiset kondensoidut karbosykliset ryhmät kuten pentalenyyli, indenyyli, nafta-lenyyli, atsulenyyli, heptalenyyli, asenaftylenyyli, fluorenyyli, fenalenyyli, fenantrenyyli, antrasenyyli, asefenantrylenyyli, aseantrylenyyli, trifenylenyyli, pyre-35 nyyli, krysenyyli ja naftasenyyli. Termin "aryyli" piiriin , 97619 sisällytetään myös sellaiset muut heterosykliset radikaalit kuten 2- tai 3-bentso[b]tienyyli, 2- tai 3-nafto-[2,3-b]tienyyli, 2H-pyran-3-(tai 4- tai 5-)-yyli, 1-iso-bentsofuranyyli, 2H-kromenyl-3-yyli/ 2- tai 3-oksantenyy-5 li, 2- tai 3-fenoksatiinyyli, 2- tai 3-pyrrolyyli, 4- tai 3-pyratsolyyli, 2-pyratsinyyli, 2-pyrimidinyyli, 3-pyri-datsinyyli, 2-pyrimidinyyli, 3-pyridatsinyyli, 2-indolit-sinyyli, 1-isoindolyyli, 4H-kinolitsin-2-yyli, 3-isokino-lyyli, 2-kinolyyli, 1-ftalatsinyyli, 1,8-naftyridinyyli, 10 2-kinoksalinyyli, 2-kinatsolinyyli, 3-kinnolinyyli, 2-pte- ridinyyli, 4aH-karbatsol-2-yyli, 2-karbatsolyyli, B-karbo-lin-3-yyli, 3-fenatridinyyli, 2-akridinyyli, 2-perimidi-nyyli, 1-fenatsinyyli, 3-isotiatsolyyli, 2-fenotiatsinyy-li, 3-isoksatsolyyli, 2-fenoksatsinyyli, 3-isokromanyyli, 15 7-kromanyyli, 2-pyrrolidinyyli, 2-pyrrolin-3-yyli, 2-imi- datsolidinyyli, 2-imidatsolin-4-yyli, 2-pyratsolidinyyli, 3-pyratsolin-3-yyli, 2-piperidinyyli, 2-piperatsinyyli, 1-indolinyyli, 1-isoindolinyyli, 3-morfolinyyli, bentso[h]-isokinolinyyli, ja bentso[b]furanyyli, niiden paikkaiso-20 meerit mukaan lukien, paitsi että heterosykliset ryhmät eivät voi olla liittyneinä suoraan typpiatomiensa välityksellä.

R6:n termi [NHCHR7C(0)]q tarkoittaa a-aminohappoa tai peptidiä, jossa on enintään 4 aminohappoa, R7:n ollessa 25 minkä tahansa luonnossa esiintyvän α-aminohapon tähde (proliini luonnontilaisessa muodossaan mukaan lukien), alaniini, arginiini, asparagiini, aspartiinihappo, kys-teiini, glutamiini, glutamiinihappo, glysiini, histidiini, isoleusiini, leusiini, lysiini, metioniini, fenyylialanii-30 ni, seriini, treoniini, tryptofaani, tyrosiini, vallini, nor-valiini, n-leusiini, 1-naftyylialaniini, 2-indoliini-karboksyylihappo ja sarkosiini mukaan lukien. Tietenkin, q:n ollessa muu kuin 1, aminohapporyhmät voivat olla samoja tai erilaisia. Ensisijaisesti R8 merkitsee joko OH:ta 4 97619 tai NH2:ta, mutta sen piiriin sisältyvät sen R5-muunteet, erityisesti kun R5 on metyyli tai etyyli.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat suolat, jotka on muodostettu 5 myrkyttömien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa kuten, esimerkiksi, seuraavien happojen kanssa: kloori-vety-, bromivety-, sulfoni-, rikki-, fosfori-, typpi-, maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, pamoiini-, sukkiini-, metaanisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, 10 sitruuna-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, palmitiini-, itakoni- ja bentseenisulfonihappo.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus voidaan suorittaa erilaisin menetelmin, valinnan riippuessa symbolien X, Y, m, n, R1# R2 ja R3 spesifisestä yhdistelmästä 15 tietyn yhdisteen saamiseksi. Joka tapauksessa, kemialliset reaktiot ja menetelmät ovat analogisia alalla tunnettujen kanssa ja jokaisen tietyn yhdisteen erityisen valmistustavan valinnan määräävät hyvin tunnetut ja alan asiantuntijain arvostamat periaatteet.

20 Keksinnön kohteena olevalle analogiamenetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

Täten, soveltamalla alla selostettuja menetelmiä ja 25 kemiallisia prosesseja, jotka ovat alalla yleisesti hyvin tunnettuja, voidaan valmistaa uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä.

Yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat ala-yleiskaavan 30 9 r^y^CF’x v

SiHjRjR, A-10

II

97619 5 mukaisia, se on, kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa m ja n ovat 0, Y on H, ja X' on H, Cl, Br, F tai R4, yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.

Reaktiokaavio A

5 0

II

^^/C-CF2X'

I (a) ^ I (b) ^ I

Br SiRjRjRg SiR,R2R3 10 A-11 A-12 A-13 jossa Rj, R2, Rj ja R, ovat kaavassa I määriteltyjä, ja X' on H, Cl, Br, F tai R4. Alkuvaiheessa (A-a) reaktioon si-15 sältyy dibromiyhdisteiden (A-11) käsittely ClSiR1R2R3:n kanssa yhden magnesiumekvivalentin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraa-nissa (THF), mainitun reaktion tapahtuessa suunnilleen seoksen kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan silyloituja 20 johdannaisia (A-12), jotka vaiheessa (A-b) muutetaan välituotteiksi ts. litiumjohdannaisiksi antamalla reaktion tapahtua alkyylilitiumin kanssa 0 °C:ssa dietyylieetterissä tai THF:ssa, ja nuo välituotteet muutetaan halutuiksi tuotteiksi (A-13) antamalla reaktion tapahtua kolmen ekvi-25 Valentin kanssa sopivaa happoa, (ensisijaisesti sen li-tiumsuolana), esteriä (X'CF2C02R), tai happokloridia (X'CF2C0C1) R:n ollessa H tai C1.6-alkyyli, ensisijaisesti metyyli tai etyyli). Ketonit voidaan pelkistää natriumboo-rihydridillä tai natriumsyaaniboorihydridillä antamalla 30 reaktion tapahtua etanolissa, minkä jälkeen seuraa hydro-lyysi kyllästetyn ammoniumkloridin kanssa ja muodostuneet alkoholit esteröidään asyylihaloidin (ClC(0)R:n kanssa, R:n ollessa H tai C^o-alkyyli), TEA:n (tai pelkän pyridii-nin) läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten dikloori-35 metaanissa; jolloin nämä molemmat reaktiot suoritetaan 57619

O

hyvin tunnettujen ja järkevien reaktio-olosuhteiden mukaisesti .

Tapauksissa, jolloin halutaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joilla on ala-yleiskaava 5 H 0 i » ^K^C-CFjX'

Y~r T

10 SiRjRjRj B-10 jossa n = m = O, Y on muu kuin H ja X* on H, Br, Cl, F tai 15 R4, voidaan käyttää seuraavan reaktiokaavion mukaista ke miaa.

II

Reaktiokaavio B

7 57619 • GG* 5 4*

Br / x Br SiRjR2R3 B-11 B-12 d/ BJl 10 >/ |c H °H H j> H 0 OM 4x;» yj"cv' 15 SiRjRjRg SiRjRjRj SiR,R2R3 B-16 B-15 B-14 I' 20 H OAc H OAc f^^r^^CFjX' i^N^^CFjX’

H2N--O g Y O

γ'"' H

SiR,R2R3 SiR,R2R3 25 B-17 B-18

lK

HO H OH

30 |^Y^CF2X*

y—o i y4o I

γΑΗ ^ H

SiRjRjRj SiRjRjRj B-20 B^9 97619 8 Jälleen, edellä esitettyjä reaktioita suoritettaessa, käytetään alalla tunnettuja analogisia standardi-menetelmiä. Vaiheeseen (B-a) sisältyy amiinien (B-ll) käsittely yhden ekvivalentin kanssa butyylilitiumia THF:ssa 5 noin -30 °C:ssa, jolloin muodostuu in situ välituotetta, jonka annetaan reagoida yhden ekvivalentin kanssa 1,4-dikloori-l,1,4,4-tetrametyylidisilyylietyleeniä noin -78 °C:ssa. Saatuja stabase-addukti-välituotteita (B-12) käsitellään vaiheessa (B-b) käyttämällä vaiheen (A-a) si-10 lylointimenetelmää ja saadut tuotteet (B-13) muutetaan vaiheessa (B-c) peräkkäin litiumjohdannaisikseen antamalla reaktion tapahtua butyylilitiumin kanssa dietyylieetteris-sä 0 °C:ssa 15 minuutin ajan ja näiden litiumjohdannaisten annetaan reagoida 3 ekvivalentin kanssa happoa, esteriä 15 (X' CF2C02R) tai sen litiumsuolaa, tai happokloridia (X'CF2C0C1) -78 °C:ssa, jolloin saadaan tuotteita (B-14). Vaihtoehtoisesti käyttämällä vaihetta (B-d), joka periaatteessa seuraa vaihetta (B-c), paitsi että hydrolyysi suoritetaan ensisijaisesti käyttämällä ammoniumkloridin vesi-20 liuosta, jolloin saadaan valmistetuksi yhdisteitä (B-15). Vaihe (B-e) pelkistää (B-15):n ketonit, ensisijaisesti käyttämällä natriumsyaaniboorihydridiä etanolissa, minkä jälkeen seuraa hydrolyysi kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella, jolloin saadaan (B-16):n alkoholeja. Käyt-25 tämällä vaihetta (B-f) alkoholit suojataan reaktiossa asyylihaloidin, ensisijaisesti asetyylikloridin kanssa, trietyyliamiinin (TEA) läsnä ollessa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa, minkä jälkeen seuraa happo-hydrolyysi, ensisijaisesti käyttämällä 1-norm. HCl:a saadun stabasead-30 duktin muuttamiseksi amiiniksi (ammoniumsuolan muodossa), jolloin saadaan tuotteita (B-17). Vaiheeseen (B-g) sisältyy useita reaktioita, joiden oleellisena tarkoituksena on aiheuttaa Y-substituointi kyseisten (B-17)-yhdisteiden fenyylirenkaaseen. Yleensä, näihin reaktioihin sisältyy 35 ammoniumsuolan muuttaminen diatsoniumsuolaksi (esim. reak- 9 97 C '9 tiossa natriumnitriitin tai pentinyylinitriitin kanssa jäävedessä), minkä jälkeen seuraa seoksen käsittely Y:n metallisuolan tai muun johdannaisen kanssa, jolloin saadaan erilaisia Y-substituoituja johdannaisia. Kyseiset 5 Y-substituentit ovat kaavassa I määriteltyjä ja niitä ovat sellaiset ryhmät kuten OH, alkyyli, alkoksi, hydroksialem-pialkyyli, aminoalkyyli, atsido, syaani, karboksyyli, C02R5, COR5, S03H, Br, Cl, F tai (CH-^SiR^R^ Täsmällisemmin sanoen, vaiheeseen (B-g) sisältyy 10 (B-17)-yhdisteiden substituointi edellä luetelluilla Y- substituenteilla. Ensisijaisesti, B-17:n amiini muutetaan N2®HS04®- tai N2®Cl®-diatsoniumsuoloiksi ja erilaisin reaktioin valmistetaan Y-substituoituja (B-18):n yhdisteitä. Yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y on OH, siten valmis-15 tettu diatsoniumsuola liuotetaan veteen, lämmitetään noin 80 - 120 °C:seen halutun hydroksifunktion muodostamiseksi, joka voidaan muuttaa alkoksijohdannaisekseen alkyloimalla emäksen ja sopivan alkyylihaloidin läsnäollessa. Fluori-johdannaisen muodostamiseksi diatsoniumsuolaa (muodostettu 20 BF^ip^:n kanssa) lämmitetään 140 - 160 °C:ssa, jolloin saadaan haluttuja fluorijohdannaisia.

Kloori- ja bromiyhdisteitä varten diatsoniumsul-faatti- tai -kloridisuolaa käsitellään kuprobromidin tai -kloridin kanssa, jolloin saadaan haluttuja bromi- tai 25 kloorijohdannaisia. Atsidin saamiseksi diatsoniumsuolaa käsitellään natriumatsidin kanssa vedessä. Syaanijohdannaista saadaan käsittelemällä diatsoniumsuolaa kuprosyani-din kanssa. Karboksiryhmä voidaan saada hydrolysoimalla (emäksisessä vesipitoisessa väliaineessa) syaaniryhmä, ja 30 haluttaessa, happo voidaan esteröidä sopivan R5-alkoholin kanssa, DCC:n ja DMAP:n läsnä ollessa, jolloin saadaan sopiva -C02R5-ryhmä. -S03H-ryhmä voidaan saada käsittelemällä diatsoniumsuolaa kuprikloridin kanssa HCltn läsnä ollessa, jolloin saadaan S02Cl-ryhmä, josta veden kanssa kä-35 sitellen saadaan haluttu -S03H-ryhmä. Halutun -C0R5-ryhmän 97619 10 saamiseksi diatsoniumsuolaa käsitellään oksiimin [R5CH=NOH] kanssa kuparisulfaatin ja natriumsulfiitin läsnä ollessa, muodostunut oksiimi hydrolysoidaan, jolloin saadaan haluttu asyyliryhmä (Y on 0=C-R5), jonka ketoni pelkistetään 5 natriumboorihydridilla ja saatua alkoholia (HOCR5) käsitel- f lään Mitsunobu-reaktion mukaisesti ftaaliamidin muodostamiseksi, joka käsittelemällä hydratsiinin kanssa, puhdistetaan, jolloin saadaan H2N-C-R5-amiinia. Tapauksissa, « joissa Y on -SiR1R2R3-substituentti, lähtöyhdiste on tribro-10 mibentseeni, jota käsitellään kuten vaiheessa (Ά-a) paitsi että käytetään 2 ekvivalenttia magnesiumia ja ClSiR1R2R3:a, jolloin saadaan yhdistettä (B-16) vastaavaa johdannaista, joka vaiheessa (A-b) muutetaan yhdisteeksi (B-20), jossa Y on -SiRiRjRa-ryhmä.

15 Kaavan (B-18) mukaisten Y-substituoitujen yhdistei den muodostamisen jälkeen käytetään vaihetta (B-h) alkoho-lisuojaryhmän poistamiseksi hydrolysoimalla (esim. Ac) emäksisissä tai happamissa olosuhteissa (huomioimalla nyt läsnä olevat Y-substituentit) periaatteiden ja menetelmien 20 mukaisesti, jotka ovat alan asiantuntijain hyvin tuntemia ja ymmärrettävissä. Saatuja alkoholeja (B-19) käsitellään vaiheessa (B-i), jossa alkoholi hapetetaan pyridiinidikro-maatilla tai Dess-Martin-perjodaani-hapettimella dikloori-metaanissa tai Swern-reaktiota käyttäen, jolloin saadaan 25 yhdisteitä (B-20). Vaihtoehtoisesti, alkoholit voidaan

fc I

esteröidä, kuten edellä on selostettu, asyylihaloidilla.

Tapauksissa, jolloin halutaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä joita esittää ala-yleiskaava 0

30 —CF XM

(°r ·

SiRjRjRj C-10 35 ts. yhdisteitä, joissa n ja m ovat 0, Y on H, ja X' on COR,, C02R5, C0NHR5 tai C0R6, on suositeltavaa käyttää ensisijaisesti seuraavaa reaktiokaaviota.

Reaktiokaavio C

0 97619 11

, rCr^H

o a.» o b->» o

5 v V V

Br SiR,R2R3 SiRjR2R3

C-11 C-12 C£IB

iC

10 T

0 OH OH

r^Y^^CF.COR,, r^r-^CFjCOR, . ^~Y^-CF2C02Et f°r !^(°r *^ι°γ

SiRjRjRj SiRjRjRj e/ siRiR2R3 15 C-16 CJ5 * 014

OH

^V^^CFjCO.H

O

V

20 SiRjR2R3 C-17

OH OH OH

25 ^Y^CFjCO^ r^v^^CFjCONHR, f^Y^CFjCORe

O O O

V V V

SiR,R2R3 SiRjRjRj SiRjR^ 3. “ j' “ |‘ “ J‘ 0 0 0 r^V^^CF.COjR. r^^i^^CFjCONHRj ^^Y^^CF2CORe o o o

V V V

SiRjRjRj SiRjR2R3 SiRjR2R3 C-19 C-21 C-23 i2 97619

Vaihe (C-a) käsittää 3-bromibentsyylialkoholin (C-ll) käsittelyn 2 ekvivalentin kanssa butyylilitiumia dietyylieetterissä O eC:ssa, saatua litiumjohdannaista käsitellään 2 ekvivalentin kanssa haluttua ClSiR^Rsia ja 5 saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kunnes reaktio on tapahtunut loppuun (yleensä 15 - 24 tuntia). Hydrolysoinnin ja uuttamisen jälkeen raakaa tuotetta käsitellään 90 %:isessa metanolin vesiliuoksessa tunnin ajan kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan silyloituja alkoho-10 leja (C-12). Vaiheessa (C-b) alkoholit hapetetaan pyridii-nikromaatilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan aldehy-dejä (C-13), joita vaiheessa (C-c) käsitellään alkyyli-bromidifluoriasetaatin kanssa THF:ssa sinkin läsnä ollessa kiehumislämpötiloissa, jolloin saadaan välituotteina hyd-15 roksi-difluoriestereitä (C-14). Vaiheessa (C-d) näitä es-tereitä (C-14) käsitellään kahden ekvivalentin kanssa metalli johdannaista, ensisijaisesti R,-ryhmän litium- tai magnesiumjohdannaista, dietyylieetterissä tai THF:ssa, jolloin saadaan yhdisteitä (C-15), jotka kuten vaiheessa 20 (C-b), hapetetaan vastaaviksi ketoneikseen (C-16) käyttä mällä pyridiinikromaattia tai Swrn'in Dess-Martin'in reaktioita. Vaihtoehtoisesti, käyttämällä vaihetta (C-e) kaavan (C-14) mukaiset hydroksidifluoriesterit voidaan hydrolysoida käsittelemällä litiumhydroksidin kanssa 80-25 %:isessa etyleeniglykolidimetyylieetterin vesiliuoksessa, jolloin saadaan vastaavia hydroksidifluorihappoja (C-17). Näitä happoja, käyttämällä vaihetta (C-f) voidaan käsitellä alkoholin (R50H) kanssa disykloheksyyli-karbodi-imidin ja 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnä ollessa, jolloin saa-30 daan estereitä (C-18). Vaihtoehtoisesti, käyttämällä vaihetta (C-g), happoja (C-17) voidaan käsitellä amiinin (R5NH2) kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin ja 1-hydroksi-bentsotriatsolin läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan (C-20) mukaisia amideja. Käyttämällä vaihetta (C-h) hyd-35 roksidifluorihappojen (C-17) voidaan myös antaa reagoida 97619 13 luonnossa esiintyvän aminohapon, tai peptidin R6H kanssa disykloheksyylikarbodi-imidissä ja 1-hydroksibentsotriat-solissa, jolloin saadaan kaavan (C-22) mukaisia tuotteita. Kussakin tapauksessa, käyttämällä (C-b):n hapetusvaihetta, 5 alkoholit (C-15), (C-18), (C-20) ja (C-22) voidaan hapettaa vastaaviksi ketoneiksi, jotka ovat vastaavasti kaavojen (C-16), (C-19), (C-21) ja (C-23) mukaisia, tai ne voidaan esteröidä, kuten edellä on selostettu, asyylihaloidin kanssa.

10 Tapauksissa, jolloin halutaan valmistaa kaavan I

mukaisia yhdisteitä, joita esittää ala-yleiskaava H 0 15 Y'—O f

SiRjRgRg

20 Sb-IP

se on yhdisteitä, joissa n ja m ovat 0, Y* on muu kuin H, X" on COR9, C02R5, CONHRj tai C0R6, voidaan käyttää seuraa-vaa reaktiokaaviota.

Reaktiokaavio D

14 f 7 C: 9 > m4tV O Y ju. O -ώ'”

Y^H V_y H

Br Br SiRjRjRg D-11 D-12 D-13 |c

10 H OH * jj H

Cs Y^V^CF2C02Et rWj /^\

N —O e ΗΙίΤ° I ( N —O

' BocY^H V---/

SiR,R2R3 SiRjRjRj SiR,R2R3 15 D-16 ^ D-15 D-14

H OH H OH H OH

Y^Y^-CF2C02Et r^Y^-CFjCOjH r^Y^-CFjCORg

HN--O j HN O I HN O

20 BocSr^fr ^ Boc YH BocY^H

SiRjRjRj SiRjRjRj SiR,R2R3 DJ7 |g Dii |j \k^ D^8

H OH H OH H OH

25 f^Y^-CF.COR,, r-^Y^CFjCOjRj Y^Y^-CF2CONHR5

HN-f0 HN O HN-j-O

Boc T^H BocY^H BocY^H

SiR,R2R3 SiR,R2R3 SiR,R2R3 30 DJ8 Jd — ^ — f

HO H 0 HO

Y^Y^^cf.coRj r//y ^cf2co2rs Y^y^^cf.conhr.

HN O HN -j- O I HN O

BocY^H BocSr^H BocY^H

SiRjRjRj SiR,R2R3 SiR,R2R3 D-19* P-23* D-26* li

Reaktiokaavio D (jatkuu) 15 97619

HO HO

^ CF.COR. ^ CF„CORe

5 HN — O H2N--O

BocS^H γ"^Η

SiR,R2R3 SiRjRjRj ΓΜ6 5:28 ^

m I H OAc H OAc H OH

^ r^V^'CF2C02Et v, f^Y^^CF2C02Et i^V^'CF-COR-

HjN4o n Y — O * Y--0

S^H H ^Y^H

SiR,R2R3 SiRjRjRj SiR,R2R3 D-31 D-32 D-33 l· id Y H OH ♦ ? 0 Y._£^J^'CF!co!H yL£q^ CF,C<“· 20 SiRjR2R3 SiR,R2R3 D^5 f D-34

H OH OH SVV''VS'V'N*" H OH

25 γΐΤ^Υ^^0’*5 Y!_f4f"CF*C0NHR‘ ylc4t^CP>C0R·

Y^\H YY^H Y^\H

SiRjRjRg SiR,R2R3 SiR^gRg D-36 D-38 p-40 30 |d |d k T H 0 ▼ H 0 f H 0 yA^^cfw, Υγγ ^cf^omh*, ^^S^cf^or,

Sr^H ’^Y^\H

SiRjRjRg SiRjRjRg SiR,R2R3 D-37 P-39 D-41 16 97619 [♦Yhdisteistä (D-19), (D-23) ja (D-26) lohkaistaan Boc, jolloin saadaan haluttuja yhdisteitä (D-20), (D-24) ja (D-27) vaiheen D-h mukaisesti].

Yhdistettä (D-13) saadaan vaiheiden (D-a) ja (D-b) 5 mukaisesti käyttämällä menetelmiä (B-a) ja (B-b).

Saatujen stabase-adduktin (D-13) annetaan reagoida, käyttämällä vaihetta (D-c), yhden ekvivalentin kanssa magnesiumia dietyylieetterissä ja in situ saatua välituotetta käsitellään paraformaldehydin kanssa (minkä jälkeen seuraa 10 hydrolyysi kyllästetyn ammoniumkloridin vesiliuoksen kanssa) sopivien hydroksimetyyliyhdisteiden (D-14) muodostamiseksi, jotka käyttämällä vaihetta (D-d), hapetetaan vaiheen (C-d) mukaisesti ja muodostuneet aldehydit (D-15) muutetaan vaihetta (D-e) käyttäen estereikseen (D-16) 15 (C-c):n mukaisesti. Käyttämällä vaihetta (D-f) näitä este- reitä käsitellään 1-norm. HCl:n kanssa saadun stabase-adduktin muuttamiseksi amiinikseen ja amiini suojataan Boc-suojaryhmällä yhdisteiden (D-17) muodostamiseksi. Nämä välituotteet muutetaan [käyttämällä vaiheita (D-g), (D-d) 20 ja (D-h)] muutetaan peräkkäin yhdisteiksi (D-18), (D-19) ja (D-20) käyttämällä menetelmiä, joita on selostettu vaiheen (C-d) osalta (käyttämällä 3 ekvivalenttia R5:n metalli johdannaisia ) , vaiheen (C-b) ja vaiheen (D-h) osalta, jona on Boc-johdannaisten käsittely HCl:n dietyylieetteri-25 seoksen kanssa. Yhdisteet (D-17) voidaan myös muuttaa peräkkäin (D-21):ksi vaiheessa (D-i) [kuten on selostettu vaiheessa C-e)], sitten vaiheessa (D-f) (D-22):ksi, sitten vaiheessa (D-d) [kuten on selostettu (C-d):ssä] (D-23):ksi, sitten vaiheessa (D-h) (D-24):ksi.

30 Yhdisteitä (D-21) voidaan myös käsitellä peräkkäin vaiheen (D-k) mukaisesti (katso C-g), jolloin saadaan (D-25):ttä, joka muutetaan (D-26):ksi vaiheen (D-d) mukaisesti (katso C-d) ja (D-27):ksi vaiheen (D-h) mukaisesti. Yhdisteitä (D-21) voidaan myös käsitellä peräkkäin vaiheen 35 (D-l) mukaisesti (katso C-h), (D-28):n muuttamiseksi i7 97619 (D-29):ksi vaiheen (D-d) mukaisesti (katso C-b) ja sitten yhdisteiksi (D-30) vaiheessa (D-h).

Yhdisteestä (D-16) voidaan saada yhdisteitä (D-34), (D-37), (D-39) ja (D-41) käyttämällä edellä selostettua 5 kemiaa. Alkoholit (D-33), (D-36), (D-38) ja (D-40) voidaan hapettaa ketoneikseen tai ne voidaan muuttaa estereikseen edellä selostetulla tavalla.

Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 10 O 0

V

SiRjR2R3 15 E-10 ts. kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1, m on 0, 20 Y on H, ja X' on H, Br, Cl, F tai R4, käytetään seuraavaa reak-tiokaaviota.

Reaktiokaavio E

25 ^y-ΟΗ,θα ^\^CH,0Et l°J —;a> > fej -(b) > (°J °

SiRjRjRj SiR,R2R3 SiR,R2R3 30

Idi LH E-13 Tässä sarjassa, silyloituja yhdisteitä (E-ll) käsitellään n-butyylilitiumin kanssa ja sitten etyylijodidin 35 kanssa yhdisteiden (E-12) muodostamiseksi, jotka käsitte- ie 97619 lemällä kuuden ekvivalentin kanssa litiumia dietyylieette-rissä tai THF:ssa -10 °C:ssa, muodostavat in situ välituotetta, johon lisätään happoa, esteriä (X'CF2C02R, jossa R on H tai C^-alkyyli) tai happokloridia (X'CF2C0C1), min-5 kä jälkeen seuraa hydrolyysi 1-norm. HCl:lla, jolloin saadaan yhdisteitä (E-13). Nämä ketonit voidaan pelkistää natriumboorihydridillä tai natriumsyaaniboorihydridillä antamalla reaktion tapahtua etanolissa, minkä jälkeen seuraa hydrolyysi kyllästetyllä ammoniumkloridilla ja muodos- 10 tuneet alkoholit esteröidään asyylihaloidilla (C1C(0)R, R:n ollessa H tai C1.10-alkyyli), TEA:n (tai pelkän pyridii-nin) läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten dikloori-metaanissa, jotka nämä molemmat reaktiot suoritetaan hyvin tunnettujen ja ymmärrettävissä olevien reaktio-olosuhtei- 15 den mukaisesti.

Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on

H

2o y't°J °

SiRjRjRj 25 ts. kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1, m on 0, 30 Y' on muu kuin H, ja X' on H, Br, Cl, F tai R4, käytetään seuraavaa reak-tiokaaviota.

Reaktiokaavio F

97619 19

H H H

R ^ r^vBr ^ r^rBr

HjN —r o I Γ i4ol A*. ( n4o Y^H γ^Η

Br Br SiR,R2R3 F-11 M2 M3 10 ic

H H

/\/\YCFiX' » — O 0-^- Y* -ίοΎ Υν-ΓοΤ^ ^ Y>» ^ Ύ ^ γγ

SiRjR^ SiRjRjRj SiRjRjRj F-17 MG M4 i‘ . Ϊ 20 ο-έη^ --Eopi""·

«MA SiR'RA

25 |h

H H H

A/\/CF2X' Α^γ®**' Ä/^rCF2X· Y —-O OAc j ^ Y—-O OH j > Υ"4θ 0 30 ^"Y^Nj Υη^Η kr

SiRjRjRj SiR,R2R3 SiR,R2R3 F-19 F-20 F-21 20 97619

Vaiheessa (F-a) muodostuu stabase-adduktia (F-12) menetelmällä (B-a). Vaiheessa (F-b) (F-12) silyloituu yhdisteeksi (F-13) menetelmällä (A-a). Vaiheessa (F-c) käsitellään yhdistettä (F-13) butyylilitiumin kanssa 0 °C:ssa 5 eetterissä tai THF:ssa ja sitten käsitellään dibromimetaa-nin kanssa, jolloin saadaan yhdistettä (F-14). Vaiheessa (F-d) yhdistettä (F-14) käsitellään magnesiumin kanssa dietyylieetterissä tai THF:ssa kiehuttaen, sitten välituotetta käsitellään -78 eC:ssa esterin (X'CF2C02R) tai happo-10 kloridin (X'CF2C0C1) kanssa, minkä jälkeen seuraa hydrolyy-si 1-norm. HClrlla, jolloin saadaan yhdistettä (F-15).

Vaiheessa (F-e) käsitellään yhdistettä (F-14) kuten vaiheessa (F-d), paitsi että hydrolyysi suoritetaan ammo-niumkloridiliuoksella, jolloin saadaan yhdistettä (F-16). 15 Vaiheessa (F-f) käsitellään yhdistettä (F-16) menetelmän (B-e) mukaisesti, jolloin saadaan yhdistettä (F-17).

Vaiheessa (F-g) käsitellään yhdistettä (F-17) menetelmän (B-f) mukaisesti, jolloin saadaan yhdistettä 20 (F-18).

Vaiheessa (F-h) käsitellään yhdistettä (F-18) menetelmän (B-g) mukaisesti, jolloin saadaan yhdistettä (F-19).

Vaiheessa (F-i) käsitellään yhdistettä (F-19) mene-25 telmän (B-h) mukaisesti, jolloin saadaan yhdistettä (F-20).

Vaiheessa (F-j) käsitellään yhdistettä (F-20) menetelmän (B-i) mukaisesti, jolloin saadaan yhdistettä (F-21). Alkoholit (F-20) voidaan myös esteröidä asyyliha-30 loidin kanssa kuten edellä on selostettu.

li „ 97619 21

Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on

H

^cf2X" of o

5 H

SiR,R2R3 G-10 10 ts. kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1, m on 0, Y on H, ja 15 X" on C0R9, C02R5, C0NHR5 tai C0R6, käytetään seuraa vaa reaktiokaaviota.

22 9 7 6 1 9

Reaktiokaavio 6

(ofCV (ofCV [opB^ (opc*’0H

Br SiRjRjjRj SiR,RjR3 SiR,R2R3 G-11 G-12 G-13 G-14

" " “ T

io * —yyv/ CF2C0Re ^^^^^CFjCOEt o OH ^—ί— oT OH ·<—£— [o 0

SiRjRjR3 SiRjRjRj SiR,R2R3

G-17 G-16 G-1S

“ I' i·

^CF2COR9 ^^^^CFjCOjH

O o O oh 20 . 1

SiRjRjRj SiR,R2R3 G-18 G-19 ^^^^-CFjCOjjRj CFjCONHRj 2c°Re

25 [oj 08 (oj OH foj OH

SiRjRjRg SiR,R2R3 SiR,R2R3 G-20 G-22 G-24

3° jd 7 T

^^^^.CF^O^ CF2C0NHR5 CF^OR.

OJ ο ΓοΤ ο ΓοΤ o

SiRjR2R3 SiRjR2R3 SiRjR2R3 G-21 G-23 G-25 23 97619

Vaiheessa (G-a) silyloidaan yhdisteet (G-ll) yhdisteiden (G-12) muodostamiseksi menetelmän (A-a) mukaisesti.

Vaiheessa (G-b) käsitellään yhdisteitä (G-12) yhdisteiden (G-13) muodostamiseksi käsittelemällä yhden ek-5 viValentin kanssa N-bromisukkiiniamidia CCl4:ssä kiehumis-lämpötiloissa.

Vaiheessa (G-c) käsitellään yhdisteitä (G-13) menetelmän (D-c) mukaisesti, jolloin saadaan yhdisteitä (G-14).

10 Vaiheessa (G-d) käsitellään yhdisteitä (G-14), (G-17), (G-20), (G-22) ja (G-24) menetelmän (C-d) mukai sesti, jolloin saadaan yhdisteitä (G-15), (G-18), (G-21), (G-23) ja (G-25).

Vaiheessa (G-e) käsitellään yhdisteitä (G-15) raene-15 telmän (C-σ) mukaisesti, jolloin saadaan yhdisteitä (G-16).

Vaiheessa (G-f) käsitellään yhdisteitä (G-16) menetelmän (C-d) mukaisesti, jolloin saadaan yhdisteitä (G-17).

20 Vaiheessa (G-g) käsitellään yhdisteitä (G-16) menetelmän (C-e) mukaisesti, jolloin saadaan yhdisteitä (G-19).

Vaiheessa (G-h) käsitellään yhdisteitä (G-19) menetelmän (C-f) mukaisesti, jolloin saadaan yhdisteitä 25 (G-20).

Vaiheessa (G-i) käsitellään yhdisteitä (G-19) menetelmän (C-g) mukaisesti, jolloin saadaan tuotteita (G-22).

Vaiheessa (G-j) käsitellään yhdisteitä (G-19) menetelmän (C-h) mukaisesti, jolloin saadaan yhdisteitä 30 (G-24). Alkoholit (G-17), (G-21), (G-23) ja (G-25) voidaan myös esteröidä asyylihaloidin kanssa kuten edellä on selostettu .

24 97619

Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on

H

5 y-[oTo h

SiR,R2R3 10 H-10 ts. kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1, m on 0, 15 Y on muu kuin H, ja X" on C0R9, C02R5, CONHRj tai COR6, käytetään seuraa-vaa reaktiokaaviota.

li

Reaktiokaavio H

25 97(519 5 ^ G-{°Iu -** 0“Ε°Ι1 Βγ Βγ SiRjRjRg Η-11 Η-12 Ηϋ3 “ “ h ίο ψ Η Η Η (^-ΡοΤ^Ίί^*- ί~"s -ΓοΤ^οη Γ~"μ —ί-ο^Γ ^ ^ ν^» 15 SiRjRjRj SiRjRjRj SiR^Rj Η-16 Η-15 Η-14 Η Η Η 20 ^ rA^vN^CP,c01Et A-^/CF2COiEt Js^^XF.OOR, (^Ν— “O OH -2.» HK O OH ' ^ > H1| +Q oh

Bocy^H Bocy^H

SiRjR2R3 SiR,R2R3 SiR,R2R3 H-17 H-18 H-19 : “ I' l‘ T H H * H-32 ^\^^\|^'CFiCOR5

HjN-f-O 0 ^-HN--0 0

^•γ^Η Boc Y^H

20 SiRjRjRj SiR,R2R3 H-21 H-20 26 97619

Reaktiokaavio H (jatkuu)

H

J^-^cf2co2h

5 Ηϋ8 hn OH

SiR,R2R3 k H~?2 m 10 H H » 1^^.cF2c°2r5 A^v/CF2CONHR5 A^^^CF2C0R6

Β»-ίθ| M “lT0l 0H "lX0A 0H

'bocS^H «V'H B°‘ Ύ^“ 15 SiR,R2R3 SiRjRjRg SiR,R2R3 H-23 H-26 H-29 l· I- I-

H h H

20 X^/CF2C0HHr5 X^^CF2C0Re ΗΝ-ίθΤ 0 H|T0l ° H|T0jv °

BocY^H ΒοΟ^Ή

SiRjR2R3 SiR,R2R3 SiR,R2R3

H-24 H-27 Η-IQ

1‘ t‘ l‘ H H “ ^CFjCOjRj ^CF2C0NHRj ^/CF2C0Re H2N--0 0 HjN—oT o h2n—o o „ S^H Ίι »

SiRjR2R3 SiR,R2R3 SlRiR2R3 H-25 H-28 H-31 n

Reaktiokaavio H (jatkuu) 27 57619

H H H

^k^^/CF2C02Et ^J\^\^CF2COR9

5 U2NX°X ^YX°X YT0X

7''"A'VH

SiR,R2R3 SiRjRjRj SiR,RjR3 H-32 H-33 H-34 10 | |e

H H

Jv^^v^^CFjCOjH ^CFjCORg

. CFjCORg Y'--oT X *' ~OJ O

15 SiRjRjRg SiRjRjRj

H-3S

H H H

20 ^X^v^CF.COjR. A_^/CF2CONUR5 A^^-CF2CORe

4o Y’—o T <L YLfoT L

y^H

SiR,R2Rg SiRjRjRj SiR,R2R3 H-37 H-38 H-41 ” |· j· 7

M H H

J^^^-CFjCONHRj r^'CF2CORe

Yt°l ° yt°T « yt°T °

30 Y^H

SiR,R2R3 SiR,R2R3 SiR)R2R3 H-38 H-40 H-42 28 97619

Vaiheessa (H-a) yhdisteet (H-ll) muutetaan stabase-addukteikseen menetelmän (B-a) mukaisesti, jolloin saadaan yhdisteitä (H-12).

Vaiheessa (H-b) yhdisteet (H-12) muutetaan yhdis-5 teiksi (H-13) menetelmän (B-a) mukaisesti.

Vaiheessa (H-c) yhdisteet (H-13) muutetaan menetelmän (F-c) mukaisesti tuotteiksi (H-14).

Vaiheessa (H-d) yhdisteet (H-14) muutetaan menetelmän (D-c) mukaisesti tuotteiksi (H-15).

10 Vaiheessa (H-e) yhdisteet (H-15), (H-19), (H-23), (H-26) ja (H-29) muutetaan menetelmän (C-d) mukaisesti vastaavasti tuotteiksi (H-16), (H-20), (H-24), (H-27) ja (H-30).

Vaiheessa (H-f) yhdisteet (H-16) muutetaan menetel-15 män (C-c) mukaisesti tuotteiksi (H-17).

Vaiheessa (H-g) yhdisteet (H-17) muutetaan menetelmän (D-f) mukaisesti tuotteiksi (H-18).

Vaiheessa (H-h) yhdisteet (H-18) muutetaan menetelmän (C-f) mukaisesti tuotteiksi (H-19).

20 Vaiheessa (H-i) yhdisteet (H-20), (H-24), (H-27) ja (H-30) muutetaan menetelmän (D-h) mukaisesti vastaavasti tuotteiksi (H-21), (H-25), (H-28) ja (H-31).

Vaiheessa (H-j) yhdisteet (H-18) muutetaan menetelmän (C-e) mukaisesti tuotteiksi (H-22).

25 Vaiheessa (H-k) yhdisteet (H-22) muutetaan menetel män (C-f) mukaisesti tuotteiksi (H-23).

Vaiheessa (H-l) yhdisteet (H-22) muutetaan menetelmän (C-g) mukaisesti tuotteiksi (H-26).

Vaiheessa (H-m) yhdisteet (H-22) muutetaan menetel-30 män (C-h) mukaisesti tuotteiksi (H-29).

Vaiheessa (H-n) yhdisteet (H-17) muutetaan menetelmän (B-f) mukaisesti tuotteiksi (H-32).

Vaiheessa (H-o) yhdisteet (H-32) muutetaan menetelmän (B-g) mukaisesti tuotteiksi (H-33).

li 29 97619

Yhdiste (H-33) muutetaan yhdisteiksi (H-35), (H-38), (H-40), (H-42) sopivien edellä selostettujen menetelmien mukaisesti. Yhdisteiden (H-34), (H-37), (H-38) ja (H-41) alkoholit voidaan myös esteröidä asyylihaloidin 5 kanssa edellä selostetulla tavalla.

Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on ^-^COCFjX' Φ CH.

I 2

SiR,R2R

1-10 15 ts. kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 0, m on 1, Y on H, ja X' on H, Br, Cl, F tai R4, käytetään seuraavaa reak-20 tiokaaviota.

Reaktiokaavio 1 CH2-S iR,R2R3

O O O

25 k^ (a) ^ k^ (b) > k^

Br Br C0CF2X' 1-11 1-12 1-13 30 Vaiheessa (I-a) yhdisteet (1-11) muutetaan menetel män (A-a) mukaisesti tuotteiksi (1-12).

Vaiheessa (I-b) yhdisteet (1-12) muutetaan menetelmän (A-b) mukaisesti tuotteiksi (1-13). Ketonit voidaan pelkistää natriumboorihydridillä tai natriumsyaaniboori-35 hydridillä antamalla reaktio tapahtua etanolissa, minkä 97619 30 jälkeen seuraa hydrolyysi kyllästetyn ammoniumkloridin kanssa ja muodostuneet alkoholit esteröldään asyylihaloi-dllla (CIC(O)R R:n ollessa H tai C^Q-alkyyli), TEA:n (tai pelkän pyridiinin) läsnä ollessa sopivassa liuottimessa 5 kuten dikloorimetaanissa; jotka nämä molemmat reaktiot suoritetaan hyvin tunnettujen ja ymmärrettävissä olevien reaktio-olosuhteiden mukaisesti.

Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on

H

10 J\^C-CF,X' y—fof 0

SiR.R.R, 15 123 J-10 ts. kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 0, 20 m on 1, Y' on muu kuin H, ja X' on H, Br, Cl, F tai R4, käytetään seuraavaa reak-tiokaaviota.

li 3x 97619

Reaktiokaavio J

H H H

r^VBr k r^S^Br 5 0¾

Br Br CH2SiR,R2R3 j.-n J-12 til 10 lc H 0 H OH ? 9 1 11 .

^ pu ciD d d CH5SiR.R,R, CHjSiRjRjRj CH2SiR,R2R3 2

t16 £11 tH

20 T ? ?AC ? ?Ac H 0H

rT^CFjX’ . r-^Y^CF^· r-^Y^CF.X·

HjN— 0 _SL^ ϊ--ο !Jl^ylI0T

Sr'v* S^-h CH2SiRjR2R3 CH2SiR,R2R3 CH2SiR|R2R3 J-17 til £11 25 l1 H T 0 r^V^^CF,x' y4o 30 “ CH2SiR,R2R3 J-20 97619 32

Vaiheessa (J-a) yhdisteet (J-ll) muutetaan stabase-addukteikseen kuten on selostettu vaiheessa (B-a).

Vaiheessa (J-b) yhdisteet (J-12) muutetaan silyloi-duiksi johdannaisikseen (J-13) käyttämällä yksi ekviva-5 lentti yhdistettä ICH2SiR1R2R3 sen jälkeen kun on käsitelty yhdistettä (J-12) butyylilitiumin kanssa eetterissä 0 eC:ssa kuten edellä selostetuissa silylointi-menetelmis-sä.

Vaiheessa (J-c) yhdisteet (J-13) muutetaan yhdis-10 teiksi (J-14) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vaiheessa (B-c).

Vaiheessa (J-d) yhdisteet (J-13) muutetaan yhdisteiksi (J-15) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vaiheessa (B-d).

15 Vaiheessa (J-e) yhdisteet (J-15) muutetaan yhdis teiksi (J-16) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vaiheessa (B-e).

Vaiheessa (J-f) yhdisteet (J-16) muutetaan yhdisteiksi (J-17) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vai-20 heessa (B-f).

Vaiheessa (J-g) yhdisteet (J-17) muutetaan yhdisteiksi (J-18) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vaiheessa (B-g).

Vaiheessa (J-h) yhdisteet (J-18) muutetaan yhdis- . 25 teiksi (J-19) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vaiheessa (B-h).

Vaiheessa (J-i) yhdisteet (J-19) muutetaan yhdisteiksi (J-20) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vaiheessa (B-i). Alkoholit (J-19) voidaan myös esteröidä, 30 edellä selostetulla tavalla, asyylihalodin kanssa.

97619 33

Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 0 5 r£r^"

vJ

CHa I .2

SiRjR2R3 10 K-10 jossa m on 1, 15 n on 0, Y on H, ja X" on C0R9, C02R5, CONHR6 tai COR6, käytetään seuraa-vaa reaktiokaaviota.

34 0

Reaktiokaavio K

97619 ΧΥ"Χ>η X^oh κ rTY^11

5 ΗΓ ψ [°S

CHj CHjSiRjRjRj CHjSiRjRjRg K-11 Kdl Kill J‘

10 o OH OH

^CF.COR. f'X'f''" CF!C0!H ΥγΧ''-CF.CO.Ec

° - i O e O

Sr . Sr CH2SxR,R2R3 CHjSiRjRjRj CH2SiR,R2R3 15 K-18 K-17 K-14

X X X X

HO OH OH OH

20 CF.CO.R. r^^Y^^CF.CONHR. f^'X^^'CF.CONHR, r^^X^^CF COR,

o * 1 ‘ o ’ 4 o O

S^ s^ s^ CH2SiR,R2R3 CH2SiR,R2R3 CH2SiRjR2R3 CH2SiR,R2R3 K-19 K-20 K-22 K-15

X XX

0 0 0 j^^-^^CF2CONHR5 ^J/l^CF2CORe ^CF2C0R8 30 CH2SiR,R2R3 CHjjSiRjRjjRj CH2SiR,R2R3 K-21 K-16 K-16 35 97619

Vaiheessa (K-a) 3-metyylibentsyylialkoholi (K-ll) muutetaan yhdisteeksi (K-12) käsittelemällä 3 ekvivalentin kanssa butyylilitiumia -20 °C:ssa diglyme'ssä, minkä jälkeen seuraa käsittely 3 ekvivalentin kanssa yhdistettä 5 ClSiRiRjRa ja trietyyliamiinia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen kiehutetaan uutettua raakatuotetta 90 %:isessa metanolin vesiliuoksessa halutun silyloidun tuotteen saamiseksi .

Vaiheessa (K-b) yhdiste (K-12) muutetaan yhdisteik-10 si (K-13) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vaiheessa (C-b).

Vaiheessa (K-c) (K-13) muutetaan yhdisteiksi (K-14) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vaiheessa (C-e).

Vaiheessa (K-e) (K-14) muutetaan yhdisteiksi (K-17) 15 käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vaiheessa (C-e).

Vaiheissa (K-f) ja (K-b) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vaiheissa (C-f) ja (C-b) valmistetaan yhdistettä (K-19).

Vaiheissa (K-g) ja (K-b) käyttämällä samanlaisia 20 menetelmiä kuin vaiheissa (C-g) ja (C-b) valmistetaan yhdistettä (K-21).

Vaiheissa (K-h) ja (K-b) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin vaiheissa (C-g) ja (C-b) valmistetaan yhdistettä (K-23).

25 Vaiheissa (K-d) ja (C-b) valmistetaan yhdistettä (K-16). Yhdisteiden (K-14), (K-15), (K-18), (K-20) ja (K-22) alkoholit voidaan myös esteröidä, edellä selostetulla tavalla, asyylihaloidin kanssa.

« 36 9 7 6 1 9

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joita esittää ala-yleiskaava H 0

v'4°I

ch2

SiRjR2R3 10 L-10 ts. yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on 1, 15 n on 0, Y' on muu kuin H, ja X" on C0R9, C02R5, CONHR5 tai C0R6, käytetään seuraa-vaa reaktiokaaviota.

Reaktiokaavio L

37 97619 V ill A\^Br l^T&r /yBr 5 Μ-{οζ ^ θ{θ^Η^ c-^ l Br CH3 CH3 kill kill kill — |d H OH f f Γ ϊ ί ^ CH-SiR.R,R, CHjSiRjRjRj CHjSiR,R2R3 CHjSiRjRjRj M8 kill kill kill lh

T H OH

H OH ^ I I

15 JL JL

f^t^^CF.COR, HN--O

HN-j-O 1 k A

I BocAT^U

Boc H CHjSiRjRjRg CHjSiRjRjRj ^ 22 ““ ^

20 H OH H * OH H OH

c0 r A^A^cfconhR, rA^^CFjCORg

. rt°I "A°T rt°I

Boc^y XH Bocy 'H Boc^f^ NH

CH2SiRjR2R3 CHjSiRjRjRg CH2SiRjR2R3 L-23\^ L-26 . kill .

Boc T^U ΒοΑγ^Η BoKJ^H

CH2SiRjR2R3 CHjSiRjRjRj CH2SiR,R2R3 CH.SiR,R2R3 kl20 ϊ L-24 ϊ. L-27 . L-30 .

• 30 I1 “I1 A

I II in f o ” 0

\CFoC0R« /V^ \rt m « JL II II

HN-O Λ nl 225 r^Y' \cf2conhr5 ^ CF2C0R6

2 t^AH 2 ααΑ, ^iPX

CHjSiRjRjRj CH2SiR,R2R3 CH,SiR,R2R3 CH,SiR1R2R3 L-21 kili kili kill

Reaktiokaavio L (jatkuu) 38 97619

L-ι? h °Ac 1 r 1 X

^€C -¾ rt% CHjSiRjRjR, CH.SiRAR, CH,SlRiRaR*

L-32 kl3 LM

1° (1 1 H OH 1 Jt ,Xo\ ^ 15 ΤΓ^Η CH.SiR R R, CHjSiRjRjR, 2 12 1 20

H OH 1 JL JL X

,^T^CFl“A ,Χο]'0^ ,-foT^cw XXh Sr^ sx h CH SiR RSR, CHjSiRjRjR, CH.SiRAr, 25 * L-37 L-39 L-41 je |G CH.SiR.RA |e

H O H O »O

; 30 Y_^k™ Yi^X"CFiC0R‘ CH^R.R.R, CH.SiR.RA CH.SiR.R.R, L-38 L-40 li 97619 39

Vaiheessa (L-a) (L-ll) muutetaan yhdisteeksi (L-12) samanlaisen menetelmän mukaisesti kuin (B-a).

Vaiheessa (L-b) (L-12) muutetaan yhdisteeksi (L-13) käsittelemällä stabase-adduktia yhden ekvivalentin kanssa 5 butyylilitiumia dietyylieetterissä O °C:ssa, minkä jälkeen seuraa reaktio yhden ekvivalentin kanssa CH3I:a.

Vaiheessa (L-c) (L-13) muutetaan yhdisteeksi (L-14) käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin (D-c).

Vaiheessa (L-d) (L-14) muutetaan yhdisteeksi (L-15) 10 käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin (K-a).

Yhdisteestä (L-15), käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin (D-d), (D-e), (D-f), (D-g) ja (D-i), valmistetaan yhdisteitä (L—19) ja (L-22).

Yhdisteestä (L-18), käyttämällä samanlaisia mene-15 telmiä kuin (K-D), valmistetaan yhdistettä (L-20).

Yhdisteistä (L-19) ja (L-22), käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin saataessa yhdisteitä (D-20), (D-24), (D-27) ja (D-30), saadaan yhdisteitä (L-25), (L-28), (L-31) ja (L-21).

20 Samalla tavalla lähtemällä yhdisteestä (L-17) ja käyttämällä samanlaisia kemiallisia prosessireaktioita, joita suoritettiin yhdisteen (D-6) ja siitä saatujen seu-raavien johdannaisten osalta yhdisteiden (D-34), (D-37), (D-39) ja (D-41) valmistamiseksi, valmistettiin myös yh-25 disteitä (L-35), (L-38), (L-40) ja (L-42). Alkoholit L-34, L-37, L-39, L-41 voidaan myös esteröidä kuten edellä on selostettu.

Kuten rakennekaavassa (B-12) on kuvattu, stabase-ryhmä on esitetty kaavalla 30 N — ^ Si / \ 97619 40 mutta mukavuussyistä ja noudattamalla yleisesti hyväksyttyä käytäntöä, kyseisestä ryhmästä on käytetty lyhennettyä merkintää C-

Kaikissa tapauksissa, joissa lyhennettyä muotoa on käytet-10 ty, se on tarkoitettu kuvaamaan tuota ryhmää kokonaisuudessaan, joka on esitetty rakennekaavassa (B-12).

Selostettuamme yleisesti menetelmiä tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi, seuraavat spesifiset esimerkit valaisevat kemiaa ja menetelmiä, joilla synteesi on 15 suoritettavissa.

Esimerkki 1 2,2,2-trifluori-1-(3-trimetyylisilyylifenyyli)eta- noni

Vaihe A: 3-trimetyylisilyylibromibentseeni 20 Seos, jossa oli 1,3-dibromibentseeniä (25,0 g, 106,4 mmoolia) ja trimetyylisilyylikloridia (11,6 g, 106,4 mmoolia) dietyylieetterissä (50 ml) lisättiin tiputtamalla 1 1/2 tunnin aikana magnesiumin (2,59 g, 106,4 mmoolia) joukkoon, joka oli dietyylieetterissä (25 ml). Sitten 25 seosta kiehutettiin 18 tuntia, jäähdytettiin 0 eC:seen, käsiteltiin 4-norm. HCl:n kanssa (75 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja konsentroitiin. 3-trimetyylisilyylibromi-bentseeniä saatiin fraktiotislaamalla värittömänä öljynä 30 (13,4 g, saanto 55 %, kp.: 55 - 62 °C (0,8 mmHg).

Vaihe B: 2,2,2-trifluori-l-(3-trimetyylisilyylife-nyyli)etanoni

Liuokseen, jossa oli 3-trimetyylisilyylibromibent-seeniä (7,62 g, 33,3 mmoolia) dietyylietterissä (35 ml) 97619 lisättiin O °C:ssa 1,5-mol. n-butyylilitiumin heksaani-liuosta (22,2 ml, 33,3 mmoolia) 10 minuutin aikana. Sitten seoksen annettiin reagoida 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin -78 °C:seen ja 5 minuutin aikana li-5 sättiin etyylitrifluoriasetaattia (14,2 g, 100 mmoolia).

Sitten seoksen annettiin reagoida 15 minuuttia -78 eC:ssa, jäähdytyshaude poistettiin ja lämpötilan kohottua 0 °C:seen lisättiin tiputtamalla 3-norm. HCl:a (35 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, suolaliuok-10 sella, kuivattiin MgS04:lla ja konsentroitiin. Kromatogra- fioimalla (silikageeli, sykloheksaani(di-etyylieetteri: 90/10) ja tislaamalla sen jälkeen vakuumissa saatiin odotettua yhdistettä värittömänä öljynä (4,32 g, saanto 53 %), kp. 120 °C, Rf: 0,28 (sykloheksaani/dietyylieette-15 ri: 95/5).

Esimerkki 2 1- [ (4-metoksi-3-trimetyylisilyyli) fenyyli] -2,2,2- trifluorietanoni

Vaihe A: 4-bromi-2-trimetyylisilyylianisoli 20 Liuokseen, jossa oli 2,4-dibromianisolia (13,3 g, 50 mmoolia) dietyylieetterissä (50 ml) 0 eC:ssa, lisättiin 20 minuutin aikana 1,5-mol. butyylilitiumia (33,4 ml) ja reaktioseoksen annettiin reagoida 15 minuuttia 0 eC:ssa. Sitten lisättiin 10 minuutin kuluessa trimetyylisilyyli-25 kloridia (5,43 g, 50 mmoolia) dietyylieetterissä (20 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. 0 °C:ssa lisättiin 3-norm. HCl:a (50 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja konsentroitiin. 4-bromi-2-trimetyy-30 lisilyylianisoli puhdistettiin kromatografioimalla silika-geelillä (eluoitiin sykloheksaanilla) värittömänä öljynä.

97619

Vaihe B: l-[(4-metoksi-3-trimetyylisilyyli)fenyy- li]-2,2,2-trifluorietanoni

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 1 vaiheessa B. Kromatografroimalla silikagee-5 Iillä (sykloheksaani/dietyylieetteri: 95/5) saatiin väritön öljy (saanto 59 %).

Esimerkki 3 l-[(4-hydroksi-3-trimetyylisilyyli)fenyyli]-2,2,2- trifluorietanoni 10 Vaihe A: 4-bromi-2-trimetyylisilyylifenoli

Liuokseen, jossa oli 2,4-dibromifenolia (8,0 g, 31,75 mmooli) dietyylieetterissä (35 ml) 0 °C:ssa, lisättiin 50 minuutin aikana 1,5-mol. butyylilitiumia (42,3 ml) ja sen jälkeen noin ekvimolaarinen määrä trimetyylisilyy-15 likloridia ja seosta sekoitettiin 2 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. 0 °C:ssa lisättiin 3-norm. HCl:a (100 ml), orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja konsentroitiin. Raaka tuote liuotettiin 90-%:iseen metanolin vesiliuokseen (50 ml) ja 20 kiehutettiin 2 tuntia, sitten liuottimet poistettiin ja otsikon yhdiste puhdistettiin kromatografioimalla silika-geelillä (10 % etyyliasetaattia sykloheksaanissa).

Vaihe B: 1-[(4-hydroksi-3-trimetyylisilyyli)fenyyli]-2,2,2-25 trifluorietanoni

Liuokseen, jossa oli 4-bromi-2-trimetyylisilyylife-nolia (2,54 g, 10 mmoolia) dietyylieetterissä (10 ml) 0 °C:ssa lisättiin 1,5-mol. butyylilitiumia (13,4 ml) 10 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuut-30 tia. -78 °C:ssa lisättiin etyylitrifluoriasetaattia (5,68 g, 40 mmoolia) dietyylieetterissä (10 ml), sitten seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin tunnin ajan. 0 eC:ssa lisättiin 3-norm. HCl:a (20 ml), orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja li 43 97619 konsentroitiin. Raaka tuote liuotettiin tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja sekoitettiin tunnin ajan natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksen kanssa (10 ml). Seos uutettiin dietyy-lieetterillä ja uute pestiin vedellä, suolaliuoksella, 5 kuivattiin MgS04:lla ja konsentroitiin. Otsikon yhdiste puhdistettiin kromätografioimalla silikageelillä (20 % etyyliasetaattia sykloheksaanissa), minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen CCl4:stä. Sp. 178 °C, Rf: 0,50 (syklohek-saani/dietyylieetteri: 50/50).

10 Esimerkki 4 1- (3,5-bis-trimetyylisilyylif enyyli )-2,2,2-trif luo- rietanoni

Vaihe A: 3,5-bis-trimetyylisilyylibromibentseeni

Seos, jossa oli 1,3,5-tribromibentseeniä (10,0 g, 15 31,75 mmoolia) ja trimetyylisilyylikloridia (6,90 g, 63,50 mmoolia) dietyylieetterissä (35 ml) lisättiin tiputtamalla tunnin aikana magnesiumin joukkoon (1,55 g, 63,50 mmoolia), joka oli dietyylieetterissä (20 ml). Sitten seosta kiehutettiin 18 tuntia, jäähdytettiin 0 eC:seen, käsitel-20 tiin 4-norm. HCl:n kanssa (50 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja konsentroitiin. 3,5-bis-trimetyylisilyylibro-mibentseeni puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä (eluointiin heptaanilla) värittömänä öljynä (5,39 g, 25 saanto 56 %).

Vaihe B: 1-(3,5-bis-trimetyylisilyylifenyyli)- 2,2,2-trifluorietanoni

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 1 vaiheessa B 35 %:n saannoin, kp. 170 °C 30 (26 mmHg).

Esimerkki 5

Etyyli-2,2-dif luori-3-keto-3- (3-trimetyylisilyyli) - fenyylipropionaatti

Vaihe A: 3-trimetyylisilyylibentsyylialkoholi 35 Liuokseen, jossa oli 3-bromibentsyylialkoholia (9,35 g, 50 mmoolia) dietyylieetterissä (50 ml) 0 °C:ssa 44 97619 lisättiin tiputtamalla 1,5-mol. butyylilitiumia (66,7 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtamalla trimetyylisilyylikloridia (11,39 g), 105 mmoo-lia) dietyylieetterissä (50 ml) ja seosta sekoitettiin 5 huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin jääveden kanssa (100 ml) ja orgaaninen kerros uutettiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote liuotettiin 90 %:seen metanolin vesiliuokseen (100 ml) ja kiehutettiin tunnin 10 ajan. Liuottimet poistettiin ja 3-trimetyylisilyylibent-syylialkoholi puhdistettiin tislaamalla.

Vaihe B: 3-trimetyylisilyylibentsaldehydi Seokseen, jossa oli 3-trimetyylisilyylibentsyylial-koholia (3,60 g, 20 mmoolia) ja pyridiinikromaattia 15 (11,29 g, 30 mmoolia) dikloorimetaanissa (60 ml) 0 °C:ssa lisättiin 3 A:n molekyyliseulajauhetta (16 g) ja vedetöntä etikkahappoa (2 ml). Sitten reaktioseoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sekoitettiin 20 minuuttia Celite'n kanssa (10 g), suodatettiin ja haihdu-20 tettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin dietyy-lieetterin kanssa (50 ml), suodatettiin MgS04:n läpi ja haihdutettiin kuiviin. 3-trimetyylisilyylibentsaldehydi puhdistettiin tislaamalla.

Vaihe C: Etyyli-2,2-difluori-3-hydroksi-3-(3-trime-25 tyylisilyyli)fenyylipropionaatti

Liuos, jossa oli 3-trimetyylisilyylibentsaldehydiä (1,78 g, 10 mmoolia) ja etyylibromidifluoriasetaattia (2,23 g, 11 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin tiputtamalla sinkkivillaan (7,85 g, 12 mmoolia), joka 30 oli kiehuvassa tetrahydrofuraanissa (10 ml). Sitten reaktioseoksen annettiin reagoida tunnin ajan, jäähdytettiin, hydrolysoitiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella (20 ml) ja laimennettiin dietyylieetterillä (20 ml). Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 35 MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Otsikon yhdiste puhdis- < i 97619 45 tettiin silikageelillä (20 % etyyliasetaattia syklohek-saanissa).

Vaihe D: Etyyli-2,2-difluori-3-keto-3-(3-trimetyy-lisilyyli)fenyylipropionaatti 5 Otsikon yhdistettä valmistettiin vaiheessa C saa dusta yhdisteestä hapettamalla se vastaavaksi ketoniksi samalla tavalla kuin vaiheessa B ja lopuksi saatu yhdiste puhdistettiin tislaamalla.

Esimerkki 6 10 2,2-difluori-3-keto-3-(5-nitriili-3-trimetyylisi- lyyli)fenyylipropaanihappo

Vaihe A: 3,5-dibromi-N,N-(1,1,4,4-tetrametyyli-l,4-disiletyleeni)aniliini

Liuokseen, jossa oli 3,5-dibromianiliinia (25,10 g, 15 100 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (100 ml) -30 °C:ssa li sättiin 1,5-mol. butyylilitiumia (66,67 ml). Sitten lisättiin -78 °C:ssa liuos, jossa oli 1,1,4,4-tetrametyyli-l,4-dikloorisiletyleeniä (21,50 g, 100 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja seoksen annettiin lämmetä huoneen 20 lämpötilaan ja sekoitettiin tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen (200 ml), laimennettiin dietyylieetterillä (100 ml) ja eetterikerros erotettiin. Vesikerros pestiin kahdesti dietyylieetterillä ja eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuottimet poistettiin vakuumissa. Otsi-25 kon yhdiste kiteytettiin uudelleen heksaanista.

Vaihe B: 3-bromi-5-trimetyylisilyyli-N,N-(l,l,4,4-tetrametyyli-1,4-disiletyleeni)aniliini Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 1 vaiheessa A, paitsi että hydrolyysi suori-30 tettiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella. Puhdista minen suoritettiin kiteyttämällä uudelleen heksaanista.

Vaihe C: 3-trimetyylisilyyli-5-[N,N-(l,l,4,4-tetra-metyyli-1,4-disiletyleeni)]aminobentsyylialkoholi Liuokseen, jossa oli 3-trimetyylisilyyli-5-[N,N-35 (1,1,4,4-tetrametyyli-l,4-disiletyleeni)]aminofenyyli- 46 97619 magnesiumbromidia, jota oli valmistettu 3-bromi-5-tri-metyylisilyyli-N,N-(1,1,4,4-tetrametyyli-l,4-disiletylee-ni)aniliinista (11,26 g, 30 mmoolia) ja magnesiumista (0,73 g, 30 mmoolia) dietyylieetterissä (60 ml), lisättiin 5 paraformaldehydiä (0,99 g, 33 mmooli). Sitten seosta kiehutettiin 18 tuntia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin kyllästetyn ammoniumkloridiliuoksen kanssa (50 ml). Eetterikerros erotettiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Otsikon 10 yhdiste kiteytettiin uudelleen dietyylieetteriheksaani-seoksesta.

Vaihe D: 3-trimetyylisilyyli-5-[N,N-(1,1,4,4-tetra-metyyli-1,4-disiletyleeni)]aminobentsaldehydi

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostet-15 tu esimerkin 5 vaiheessa B ja kiteytettiin uudelleen di-etyylieetteriheksaaniseoksesta.

Vaihe E: Etyyli-2,2-difluori-3-hydroksi-3-[3-trime-tyylisilyyli-5- [N, N- (1,1,4,4-tetrame tyyli-1,4-disiletyleeni )]amino]fenyylipropionaatti 20 Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostet tu esimerkin 5 vaiheessa C ja kiteytettiin uudelleen di-etyylieetteriheksaaniseoksesta.

Vaihe F: Etyyli-2,2-difluori-3-asetoksi-3-(3-trime-tyylisilyyli-5-amino)fenyylipropionaatti 25 Liuokseen, jossa oli etyyli-2,2-difluori-3-hydrok- si-3-[3-trimetyylisilyyli-5-[N,N-(1,1,4,4-tetrametyyli- 1,4-disiletyleeni)]amino]fenyylipropionaattia (5,51 g, 12 mmoolia) ja trietyyliamiinia (1,31 g, 13 mmoolia) tetra-hydrofuraanissa (15 ml) 0 eC:ssa lisättiin asetyyliklori-30 dia (0,94 g, 12 mmoolia). Sitten seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin 0 °C:seen, käsiteltiin hitaasti lisätyn 10 %:isen HCl:n etanoliliuok-sen (20 ml) kanssa, minkä jälkeen sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimet poistettiin vakuumissa ja 35 jäännös jaettiin dietyylieetteriin ja veteen liukeneviin « 97619 47 osiin. Hapan vesikerros erotettiin ja tehtiin emäksiseksi, uutettiin sitten kahdesti dietyylieetterillä. Orgaaninen uute kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin ja tuote puhdistettiin muuttamalla hydrokloridisuolakseen.

5 Vaihe 6: Etyyli-2,2-difluori-3-asetoksi-3-(3-trime- tyylisilyyli-5-nitriili)fenyylipropionaatti Liuokseen, jossa oli etyyli-2,2-difluori-3-asetok-si-3-(3-trimetyylisilyyli-5-amino)fenyylipropionaattihyd-rokloridia (3,96 g, 10 mmoolia) 0,5-norm. HClrssä (20 ml) 10 0 eC:ssa, lisättiin liuos, jossa oli natriumnitriittiä (0,69 g, 10 mmoolia) vedessä (5 ml), pitämällä lämpötila välillä 0 - 5 °C lisäämällä murskattuja jäitä. Sitten seos neutraloitiin varovasti lisäämällä kuivaa natriumkarbonaattia. Saatu seos lisättiin tiputtamalla liuokseen, jos-15 sa oli kuparisyanidia (0,90 g, 10 mmoolia) jäävedessä (10 ml) ja tolueenissa (20 ml) pitämällä voimakkaasti sekoittaen lämpötila välillä 0 - 5 °C. Sitten lämpötila pidettiin välillä 0 - 5 ‘C 30 minuuttia, annettiin kohota huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. 20 Sitten tolueenikerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Otsikon yhdiste puhdistettiin silika-geelillä (30 % etyyliasetaattia) sykloheksaanissa).

Vaihe H: 2,2-difluori-3-hydroksi-3-(3-trimetyylisi-25 lyyli-5-nitriili)fenyylipropionihappo

Liuokseen, jossa oli etyyli-2,2-difluori-3-asetok-si-3-(3-trimetyylisilyyli-5-nitriili)fenyylipropionaattia (1,85 g, 5 mmoolia) 1,2-dimetoksietaanissa (8 ml) ja vedessä (2 ml) lisättiin litiumhydroksidia (0,36 g, 15 mmoo-30 lia) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa. Raaka tuote liuotettiin veteen (20 ml) ja uutettiin kahdesti dietyylieetterillä. Sitten vesikerros tehtiin happameksi 1-norm. HClzlla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros 35 kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Otsikon yhdiste kiteytettiin uudelleen dietyylieetteristä.

48 97619

Vaihe I: 2,2-difluori-3-keto-3-(3-trimetyylisilyy- 1i-5-nitrii1i)fenyy1ipropionihappo

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 5 vaiheessa D ja kiteytettiin uudelleen di-5 etyylieetteristä.

Esimerkki 7 1,1,1-trifluori-3-(3-trimetyylisilyyli)fenyyli- propanoni

Vaihe A: 3-trimetyylisilyylibentsyylietyylieetteri 10 Liuokseen, jossa oli 3-trimetyylisilyylibentsyyli- alkoholia (3,60 g, 20 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (40 ml) 0 eC:ssa lisättiin tiputtamalla 1,5-mol. butyyli-litiumia (13,3 ml) ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtamalla jodibutaania (3,12 g, 20 15 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin veden kanssa (100 ml) ja raaka tuote uutettiin kahdesti dietyylieetterillä (100 ml). Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla, haihdutettiin 20 kuiviin ja 3-trimetyylisilyylibentsyylietyylieetteri puhdistettiin tislaamalla.

Vaihe B: 1,1,1-trifluori-3-(3-trimetyylisilyyli)fe- nyy1ipropanoni

Suspensioon, jossa oli litiumia (0,42 g, 60 mmoo-25 lia) tetrahydrofuraanissa (10 ml) -10 °C:ssa lisättiin tiputtamalla 3-trimetyylisilyylibentsylietyylieetteriä (2,08 g, 10 mmoolia) dietyylieetterissä (10 ml). Sitten seoksen annettiin reagoida tunnin ajan -10 °C:ssa ja lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli etyylitrifluori-30 asetaattia (2,84 g, 20n mmoolia) dietyylieetterissä (20 ml) -78 °C:ssa. Sitten jäähdytyshaude poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, käsiteltiin 3-norm. HCl:n kanssa (20 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin 35 MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kromatogra-fioimalla silikageelillä (10 % dietyylieetteriä syklohek- 49 57619 saanissa), tislaamalla sen jälkeen vakuumissa, saatiin odotettua tuotetta.

Esimerkki 8 1,1,l-trifluori-3-(3-trimetyylisilyyli-5-amino)fe-5 nyylipropanonihydrokloridi

Vaihe A: 3-trimetyylisilyyli-5-[N,N-(l,l,4,4-tetra-metyyli-1,4-disiletyleeni)]aminobentsyylibromidi Liuokseen, jossa oli 3-bromi-5-trimetyylisilyyli-[N, N-(1,1,4,4-tetrametyyli-l,4-disiletyleeni)]aniliinia 10 (3,86 g, 10 mmoolia) dietyylieetterissä (10 ml) 0 °C:ssa lisättiin 1,5-mol. butyylilitiumia (6,67 ml). Sitten seosta sekoitettiin 15 minuuttia, jäähdytettiin -78 eC:seen ja käsiteltiin dibromimetaanin kanssa (1,74 g, 10 mmoolia) dietyylieetterissä (5 ml). Sekoittamista jatkettiin 30 15 minuuttia -78 °C:ssa, sitten lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Seokseen lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta (20 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja haihdu-20 tettiin kuiviin vakuumissa. Otsikon yhdiste puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen heksaanista.

Vaihe B: l,l,l-trifluori-3-(3-trimetyylisilyyli-5-amino)fenyylipropanonihydrokloridi Liuokseen, jossa oli 3-trimetyylisilyyli-5-[N,N-25 (1,1,4,4-tetrametyyli-l,4-disiletyleeni)]aminobentsyy- limagnesiumbromidia, jota oli valmistettu 3-trimetyylisi-lyyli-5-[N,N-( 1,1,4,4-tetrametyyli-l, 4-disiletyleeni)] aminobentsyylibromidi s ta (2,00 g, 5 mmoolia) ja magnesiumista (0,12 g, 5 mmoolia) dietyylieetterissä (10 ml) -78 °C:ssa, 30 lisättiin etyylitrifluoriasetaattia (1,42 g, 10 mmoolia) 5 minuutin aikana. Sitten jäähdytyshaude poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen, käsiteltiin hitaasti 10-%;isen HCl:n etanoliliuoksen kanssa (10 ml), minkä jälkeen sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotti-35 met poistettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin dietyyli-eetteriin ja veteen liukeneviin osiin. Hapan vesikerros 50 97619 erotettiin ja tehtiin emäksiseksi, uutettiin sitten kahdesti dietyylieetterillä. Eetteriuute kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin ja otsikon yhdiste puhdistettiin muuttamalla HCl-suolakseen.

5 Esimerkki 9

Etyyli-2,2-difluori-3-keto-4- (3-trimetyylisilyyli)-fenyylibutanoaatti

Vaihe A: 3-trimetyylisilyylibentsyylibromidi Seosta, jossa oli 3-trimetyylisilyylitolueenia 10 (3,28 g, 10 mmoolia), N-bromisukkiini-imidia (1,78 g, 10 mmoolia) ja bentsoyyliperoksidia (10 mg) CCl4:ssa (20 ml) sekoitettiin kiehuttaen 3 tuntia, sitten jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuotin poistettiin vakuumissa ja 3-trime-tyylisilyylibentsyylibromidi puhdistettiin tislaamalla.

15 Vaihe B: 2-(3-trimetyylisilyyli)fenyylietanoli

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 6 vaiheessa C ja kiteytettiin uudelleen di-etyylieetteriheksaaniseoksesta.

Vaihe C: 2-(3-trimetyylisilyyli)fenyylietanaali 20 Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostet tu esimerkin 5 vaiheessa B ja puhdistettiin tislaamalla.

Vaihe D: Etyyli-2,2-difluori-3-hydroksi-4-(3-trimetyylisilyyli )fenyylibutanoaatti

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostet-25 tu esimerkin 5 vaiheessa C.

Vaihe E: Etyyli-2,2-difluori-3-keto-4-(3-trimetyylisilyyli )fenyylibutanoaatti

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 5 vaiheessa D ja puhdistettiin tislaamalla. 30 Esimerkki 10

Etyyli-2,2-difluori-3-keto-4-(3-trimetyylisilyyli- 5-amino)fenyylibutanoaattihydrokloridi Vaihe A: 2-[3-trimetyylisilyyli-5-[N,N-(l,l,4,4-tetrametyyli-1,4-disiletyleeni)amino]]fenyyli-35 etanoli

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 6 vaiheessa C.

l 97619 51

Vaihe B: 2-[3-trimetyylisilyyli-5-[N,N-(l,l,4,4-tetrametyyli-1,4-disiletyleeni) amino] ] fenyylieta-naali

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostet-5 tu esimerkin 5 vaiheessa B.

Vaihe C:

Etyyli-2,2-difluori-3-hydroksi-4- [3-trimetyylisi-lyyli-5-[N,N-l,1,4,4-tetrametyyli-l,4-disiletylee-ni)amino]]fenyylibutanoaatti 10 Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostet tu esimerkin 5 vaiheessa C.

Vaihe D:

Etyyli-2,2-difluori-3-keto-4-(3-trimetyylisilyyli- 5-amino)fenyylibutanoaattihydrokloridi 15 Otsikon yhdistettä valmistettiin noudattamalla me netelmää, jota on selostettu esimerkin 5 vaiheessa D ja puhdistettiin hydrokloridisuolakseen poistamalla aminosuo-jaryhmä 10-%:isella HCl:n etanoliliuoksella.

Esimerkki 11 20 1,1, l-trifluori-2- (3-trimetyylisilyylimetyyli) fe- nyylietanoli

Vaihe A: 3-trimetyylisilyylimetyylifenyylibromidi

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 1 vaiheessa A.

25 Vaihe B: 1,1,1-trifluori-2-(3-trimetyylisilyylime- tyyli)fenyylietanoni

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 1 vaiheessa B.

Esimerkki 12 30 1,1,1-trifluori-2-(3-trimetyylisilyylimetyyli-5- amino)fenyylietanonihydrokloridi Vaihe A: 3-trimetyylisilyylimetyyli-5-[N,N-(1,1,4,4-tetrametyyli-l, 4-disiletyleeni ] aminof enyy-libromidi 35 Liuokseen, jossa oli 3,5-dibromi-N,N-(1,1,4,4-tet rametyyli-l, 4-disiletyleeni)aniliinia (7,86 g, 20 nunoolia) 52 97619 dietyylieetterissä (20 ml) 0 °C:ssa lisättiin 1,5-mol. butyylilitiumin heksaaniliuosta (13,3 ml) 10 minuutin aikana. Sitten seosta sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa ja lisättiin tiputtamalla jodimetyylitrimetyylisilaania 5 (4,28 g, 20 mmoolia) dietyylieetterissä (10 ml). Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja käsiteltiin kyllästetyn ammoniumkloridiliuoksen kanssa (20 ml). Eette-rikerros erotettiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. 10 Otsikon yhdiste kiteytettiin uudelleen heksaanista.

Vaihe B: 1,1,l-trifluori-2-(3-trimetyylisilyylime-tyyli-5-amino)fenyylietanonihydrokloridi Otsikon yhdistettä valmistettiin noudattamalla menetelmää, jota on selostettu esimerkin 1 vaiheessa B. Hyd-15 rolyysin ja orgaanisen kerroksen poistamisen jälkeen vesi-kerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin kahdesti dikloori-metaanilla. Dikloorimetaaniuute kuivattiin MgS04:11a, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja otsikon yhdiste puhdistettiin muuttamalla hydrokloridisuolakseen.

20 Esimerkki 13

Etyyli-2,2-difluori-3-keto-3-(3-trimetyylisilyyli-metyyli)fenyylipropionaatti

Vaihe A: 3-trimetyylisilyylimetyylibentsyylialkoho-li 25 Liuokseen, jossa oli 3-metyylibentsyylialkoholia (6,10 g, 50 mmoolia) kuivassa diglymessä (200 ml) -78 eC:ssa lisättiin 1,5-mol. butyylilitiumia (100 ml) 20 minuutin aikana. Saadun seoksen annettiin lämmetä -20 °C:seen ja sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten lisättiin 30 seos, jossa oli trimetyylikloorisilaania (19,0 g, 175 mmoolia) ja trietyyliamiinia (5,05 g, 50 mmoolia) ja lopullista liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin jääveden kanssa (200 ml), uutettiin kolme kertaa dietyylieetterin kanssa (100 ml) ja 35 uutteet pestiin kaksi kertaa vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote

II

53 97619 liuotettiin 90-%:iseen metanolin vesiliuokseen (200 ml) ja kiehutettiin tunnin ajan. Sitten liuottimet poistettiin ja 3-trimetyy1isilyy1imetyy1ibentsyy1ialkoholi puhdistettiin fraktiotislaamalla.

5 Vaihe B: 3-trimetyylisilyylimetyylibentsaldehydi

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 5 vaiheessa B.

Vaihe C: Etyyli-2,2-difluori-3-hydroksi-3-(3-trime-tyylisilyylimetyyli)fenyylipropionaatti 10 Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostet tu esimerkin 5 vaiheessa C.

Vaihe D: Etyyli-2,2-difluori-3-keto-3-(3-trimetyy-lisilyy1imetyyli)fenyylipropionaatti Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostet-15 tu esimerkin 5 vaiheessa D.

Esimerkki 14 E-fcyyli"2,2-difluori-3-keto-3-(3-trimetyylisilyyli-metyyli-5-amino)fenyylipropionaattihydroklroidi Vaihe A: 3-bromi-5-[N,N(l,l,4,4-tetrametyyli-l,4- 20 disiletyleeni)amino]tolueeni

Liuokseen, jossa oli 3,5-dibromi-N,N-(l,l,4,4-tet-rametyyli-1,4-disiletyleeni)aniliinia (19,65 g, 50 mmoo-lia) dietyylieetterissä (50 ml) 0 eC:ssa lisättiin 1,5-mol. butyylilitiumia (33,3 ml) 15 minuutin aikana.

25 Sitten seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja 15 minuutin aikana lisättiin jodimetaania (7,10 g, 50 mmoolia) dietyylieetterissä (15 ml) 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 0 °C:ssa ja annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 3 tuntia. Sitten reaktioseos kaadet-30 tiin jääveteen (100 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Otsikon yhdiste kiteytettiin uudelleen hek-saanista.

54 97619

Vaihe B: 3-metyyli-5-[N,N(l,l,4,4-tetrametyyli-l,4-disiletyleeni)]aminobentsyylialkoholi Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 6 vaiheessa C.

5 Vaihe C: 3-trimetyylisilyylin»etyyli-5-[N,N(l,l,4,4- tetrametyy1i-1,4-di s ilety1eeni)]aminobentsyy1i-alkoholi

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 13 vaiheessa A ja kiteytettiin uudelleen hek-10 saanista.

Vaihe D: 3-trimetyylisilyylimetyyli-5-[N,N(1,1,4,4-tetrametyyli-1,4-disiletyleeni)]aminobentsaldehydi

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 6 vaiheessa D.

15 Vaihe E: Etyyli-2,2-di£luori-3-hydroksi-3-[3-trime- tyylisilyylimetyyli-5- [N,N(1,1,4,4-tetrametyyli- 1,4-disiletyleeni)]amino]fenyylipropionaatti Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 6 vaiheessa E.

20 Vaihe F: Etyyli-2,2-difluori-3-keto-3-(3-trimetyy- lisilyylimetyyli-5-amino)fenyylipropionaattihydro-kloridi

Otsikon yhdistettä valmistettiin kuten on selostettu esimerkin 10 vaiheessa D.

25 Nyt on osoitettu, että Alzheimer'in sairaudelle ja muille vanhuuden rappeutumissairauksille on luonteenomaista koliiniasetyylitransferaasin selektiivinen häviäminen aivokuoressa, entsyymin, joka on vastuussa asetyylikolii-nin biosynteesin osalta. Vallitsee myös hyvä vastaavuus-30 suhde muistin heikentymisen tai dementian ja koliinivai-kutuksisen läpäisyn pienenemisen välillä. Täten heikentynyt kolinerginen läpäisy keskushermostosysteemissä voi olla, ainakin osittain, vastuussa Alzheimer'in sairauden ja seniilin dementian oireopin kannalta. Näiden johtopää-35 tösten kannustamina sellaisten yhdisteiden kuten phys-

II

97619 55 ostigmine'n ja l,2,3,4-tetrahydro-9-aminoakridiinin (THA), yhdisteiden jotka ehkäisevät asetyylikoliinin pilkkoutumista, on todettu olevan paikallaan Alzheimer'in ja muiden vanhuuden rappeutumissairauksien hoidossa. Yleisesti 5 hyväksyttyä onkin ollut, että havaintotoimintojen paranemisen määrä on ollut läheisessä suhteessa asetyylikoliini-esteraasin ehkäisyasteeseen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia aineita, jotka pystyvät ehkäisemään asetyyliko-10 liiniesteraasia kuten on osoitettavissa standardinmukaisin biologisin in vitro- ja in vivo -koemenetelmin. Standardinmukaisten laboratoriomenetelmien perusteella on todellakin osoitettavissa, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ja selektiivisiä, näennäisesti palautumat-15 tornia asetyylikoliiniesteraasin inhibiittoreita, jotka pystyvät osoittamaan edullisuutensa aikaisemman kaltaiseen, erityisesti physostigmine'en verrattuna, käytettäessä Alzheimer'in sairauden ja seniilin dementian hoitamiseen. Yhdisteet, yleensä, osoittavat asetyylikoliini-20 esteraasia ehkäiseviä ominaisuuksiaan annosrajoissa noin 0,10 mg - 5 mg kehon painon kiloa kohden ensisijaisten yhdisteiden osalta.

Farmakologisissa käyttösovellutuksissa kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan ensisijaisesti farmaseutti-25 sesti hyväksyttävien happoadditiosuolojensa muodossa. Yh disteiden tehoava annos vaihtelee riippuen, tietenkin, kunkin käytettävän yhdisteen yksilöllisestä tehokkuudesta, käsiteltävän sairauden vakavuudesta ja luonteesta ja käsiteltävästä tietystä potilaasta.

30 Yleensä, tehoavia tuloksia voidaan saavuttaa anta malla yhdistettä annoksena noin 0,01 mg - noin 20 mg kehonpainoa kiloa kohden päivässä, systemaattisesti annettuna. Hoito on aloitettava alhaisin annoksin. Annos voidaan sen jälkeen antaa suun kautta kiinteinä annosmuotoi-35 na, esim. kapseleina, tabletteina, tai jauheina, tai nes- 56 97619 temäisissä muodoissa, esim. liuoksina tai suspensioina. Yhdisteitä voidaan myös ruiskuttaa parenteraalisesti steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa. Kiinteät suun kautta annettavat muodot voivat sisältää tavallisia apu-5 aineita, esimerkiksi: laktoosia, ruokosokeria, magnesium-stearaattia, hartseja, ja näiden kaltaisia aineita. Nestemäiset suun kautta annettavat muodot voivat sisältää erilaisia mausteaineita, väriaineita, säilytysaineita, stabilointiaineita, puskureita, liuottavia aineita, tai suspen-10 dointiaineita. Haluttaessa, voidaan lisätä lisäaineita, kuten suolaliuosta tai glukoosia liuosten tekemiseksi isotonisiksi .

Kuten useimpien terapeuttisina aineina käytettävien yhdisteluokkien yhteydessä on totta, tietyt alalajiryhmät 15 ja tietyt spesifiset yhdisteet ovat ensisijaisia. Tässä tapauksessa yhdisteet, joissa Rx, R2 ja R3 ovat kukin metyyli tai etyyli tai niiden seoksia, ovat ensisijaisia, ja jolloin yksi vastineista R3, R2 ja R3 on pitkäketjuinen (8 -10 hiiliatomia) alkyyli. Ensisijaisia ovat yhdisteet, 20 joissa X on F, tai vety, tai alkyyli, tai C0R9, jossa R, on alkyyli, tai C02R5, jossa R5 on H tai alkyyli, tai C0NHR5, jossa R5 on H tai alkyyli. Ensisijaisia yhdisteiden ryhmiä ovat myös ne, joissa monljanonO; nonljamonO tai kun kumpikin on 0. Ensisijaista on, että Y on vety, 25 alkoksi tai SiR^R,, ensisijaisten SiR1R2R3-ryhmien ollessa kuvatun kaavan 1 3-asemassa selostettu SiR1R2R3, vaikkakin kunkin spesifisen yhdisteen ollessa bis-SiR1R2R3, molempien ryhmien ei tarvitse olla identifioituja.

Spesifisesti ensisijaisia yhdisteitä ovat yhdis-30 teet, jotka on taulukoitu alla seuraavasti: 57 97619 3-aseman SiR1R2R3 m n X (Y)

1. CH3, ch3, CH3 OOF H

2. CH3, Et, Et OOF H

5 3. Et, Et, Et OOF H

4. Et, Et, CH3 OOF H

5. CH3,CH3, Et OOF H

6. CH3, CH3/ CH3 OOF 5-SiCH3CH3CH3

7. ok tyyli, CH3, CH3 O 0 F H

10 8. CH3, CH3, CH3 1 0 F H

9. CH3, CH3, CH3 OIF H

10. CH3, ch3, CH3 OOH H

11. ch3, ch3, ch3 0 0 ch3 h 12. ch3, ch3, ch3 0 0 -coch3 h 15 13. ch3, ch3, ch3 0 0 -cooch3 h 14. ch3, ch3, ch3 0 0 -conhch3 h

Claims (11)

58 97619

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 H (CH^-Q-CF,)! Y— I (I) 10 (CH-) R,-SiR, Ί 15 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa m ja n kumpikin on 0 tai 1, edellyttäen, että m:n ja n:n summa on pienempi kuin 2, Q on -C-, -CH tai -CH, II I I

20. OH O—C—R II o jolloin R on H tai C^Q-alkyyli, X on X' tai X", jolloin X' on H, Br, Cl, F tai R4 ja 25 X" on C0R9, C02R5, C0NHR5 tai C0R6, Ri, R2, R3 ja R4 ovat kukin C1.l0-alkyyli tai (CH2)p-aryyli, jossa p on 0, 1 tai 2, Rs on H, C^o-alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai fene- tyyli,

30 R6 on (NHCHR7C(0) )qRe, jossa R7 on minkä tahansa luonnossa esiintyvän α-aminohapon tähde, q on kokonaisluku 1 - 4 ja R8 on 0R5 tai NHR5, R9 on C1_10-alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai fenetyy- li ja 35. on H, OH, C1.6-alkyyli, C^-alkoksi, hydroksi-C1.6- alkyyli, amino-C^-alkyyli, NH2, atsido, CN, C02R5, C0R9, li 59 97619 -SO3H, Br, Cl, F tai -(CH^SiRiRjRa, jossa x on 0, 1 tai 2, tunnettu siitä, että (a) valmistettaessa yhdistettä, jolla on yleiskaava 2

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yh- \ 30 diste, jossa Q on C=0.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yh- diste, jossa Q on CHOH. t

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 1 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yh- f diste, jossa Q on HC0C(0)R. 66 97619

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa X on X'.

5 LL <21> (CH,) | . m SiRjRjRj 10 reagoimaan kaavan R5NH2 mukaisen amiinin kanssa disyklohek-syylikarbodi-imidin ja 1-hydroksibentsotriatsolin läsnä ollessa, (1) valmistettaessa yhdistettä, jolla on yleiskaava 22

15. OH (CH, )CH-CF2C0R6 Γ T ‘ (22) ΥΊΓ 1 20 (CH,)., SiRjRjRj saatetaan yhdiste, jolla on kaava 23

25. OH (CH2) nCH-CF2C00H γ__| (23)

30 CfH,),. SiR.RjRj reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (NHCHR7C(0) )qRB, jossa R7 on α-aminohapon tähde, q on kokonaisluku 1 - 4 ja 35 R8 on 0R5 tai NHR5, tai 97619 65 (j) valmistettaessa yhdistettä, jolla on yleiskaava H OH 5 |^Y<ch2)^-cfsco2r5 υ'-ϊ— |

5. J Y%— I <15> ^CH2)m S iRjRjRj 10 asyylihaloidilla, ja jos Y" on ryhmä, jolla on kaava A, tämä ryhmä muutetaan aminoryhmäksi, (f) valmistettaessa yhdistettä, jolla on yleiskaava 16

15. OH (CH2) nCH-CF2C02H γ--| ^Y^^H (16) 20 (CHJ I ί OI SiRjR2R3 hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava 17

25. OH ^1Y/(CH2)nCH-CF2C02 alkyyli l 1 (17) 30 (CH,),,, SiRjRjRj antamalla reaktion tapahtua litiumhydroksidin kanssa 80-%:isessa etyleeniglykolidimetyylieetteriseoksessa, 35 (g) valmistettaessa yhdistettä, jolla on yleiskaava 18 97619 63 H OH r^vY<CHi)nCH-CF!C02Rs *4— | dB) 5 SiH,R2K3 10 saatetaan yhdiste, jolla on kaava 19 H OH (CH2) nCH-CF2C00H Y-f- li (19) 15 1 Cch2)b SiR,R2R3 20 reagoimaan kaavan RgOH mukaisen yhdisteen kanssa disyklo-heksyylikarbodi-imidin ja dimetyyliaminopyridiinin läsnä ollessa, (h) valmistettaessa yhdistettä, jolla on yleiskaava 20

25. OH (CH2 )nCH-CF2CONHR3 Y--| (20) 1%^H 30 SiRjRjRj saatetaan yhdiste, jolla on kaava 21 97619 64 H OH (CH2) nCH-CF2COOH Y-l·- l[

5 I 0 — (CH2 )n-C-CF2X ’ 1-4- 1 (2) 10 (C1L) I. S iRjRjRj jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, muodostetaan litium-15 tai magnesiumjohdannainen yhdisteestä, jolla on kaava 3 tai 4 H H H2)-Br ^\.CH20Et

20 Y"--I Y"'--I (3) (4) (CH2)„ SiRjR^R^ SiRjRjRj 25 jossa Y" merkitsee samaa kuin Y edellä tai se on ryhmä, jolla on kaava A N- (A) 30. o· ^Si / \ ja Y"' on H, ja mainitun johdannaisen annetaan reagoida hapon, esterin tai happokloridin kanssa, joiden kaavat ovat X'CF2C02R tai X4CF2C0C1, joissa R on H tai C^-alkyyli, 97619 60 (b) valmistettaessa yhdistettä, jolla on yleiskaava 5 tai 6 5 f » , H 9 CHj)„-C CFjX' CHJ )n-C-CF,X" YJ__I Γ J t ! γ— i V^H ^ <6) (iH2)m (0¾). 10 ciR R R I S1R,R2R3 S iRjRjRj jolloin Y merkitsee samaa kuin kaavassa 1 edellä ja Y' on OH, C^-alkyyli, C^-alkoksi, hydroksi-C^-alkyyli, amino-

15 C1_6-alkyyli, NH2, atsido, CN, C02R5, COR,, -S03H, Br, Cl, F tai -(CH2)xSiRjR2R3, jossa x on 0, 1 tai 2, hapetetaan yhdiste, jolla vastaavasti on kaava 7 tai 8 ? °H H OH 20 ^j^iCH^CH-CFjX" Υτ 1 y\ i 0) (8)

25 SlR,RA SiRjHjR, jolloin Y" merkitsee samaa kuin edellä, ja jos Y" on ryhmä, jolla on kaava A, tämä ryhmä muutetaan aminoryhmäksi, (c) valmistettaessa yhdistettä, jolla on yleiskaava 9

30. OH y^yCHyc-CFjX' γ-- | <9> 1 <CH2>„ SiRjR2R3 61 97619 pelkistetään kemiallisesti yhdiste, joka on edellä olevan kaavan 2 mukainen, (d) valmistettaessa yhdistettä, jolla on yleiskaava 10 tai 11 j1 °Η H OH ^r\.(CH2)nCH-CF2X' (CH2) CH-CF X" Y1__| Y | ^ 10 (10) (11) SlR,R2R3 SiR,R2R3 hydrolysoidaan yhdiste, jolla vastaavasti on kaava 12 tai 13 15 f ?C(0,R H 0C(0)R ( CHa } nCH_CF2X ' ( CH2 ) nCH-CF2XH y : I \ r tl yJ- i (CH2)m <12) (13) SiRjRjR ί·ο o n SiRiR2Rd 25 (e) valmistettaessa yhdistettä, jolla on yleiskaa va 14 H 0C(0)R 30 ^k^(CH2)BCH-CF2X Y--| <CH2)„

35 SiR,RjR, (14) 97619 62 esteröidään yhdiste, jolla on kaava 15 H OH (CH2) nCH-CF,X

6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa X on X".

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa m ja n kumpikin on 0.

8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa m on 1.

9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yh- 15 diste, jossa n on 1.

10. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa X' on F.

10 SiRjRjRj yhdiste, jolla on kaava H 0 15. l| (CH,) -C-H yin _ j w.

20 SiR,HA saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X'CF2C02R, ja vaiheen (e) aminoyhdiste muutetaan haluttaessa vas-25 taavaksi nitriiliyhdisteeksi natriumnitriilin avulla, minkä jälkeen mahdollisesti seuraa saadun tuotteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa ainakin Rx ja R2 kumpikin ovat metyyli tai etyyli ja R3 on metyyli, etyyli tai oktyyli. « 67 97619