HU210569B - Process for the production of novel acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Process for the production of novel acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU210569B HU210569B HU903933A HU393390A HU210569B HU 210569 B HU210569 B HU 210569B HU 903933 A HU903933 A HU 903933A HU 393390 A HU393390 A HU 393390A HU 210569 B HU210569 B HU 210569B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 abstract description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 10
- -1 aromatic fluoroketones Chemical class 0.000 abstract description 8
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 abstract description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 abstract 1
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 7
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(3-trimethylsilylphenyl)ethanone Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(C(=O)C(F)(F)F)=C1 GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical class FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 3
- JXQZFRPARQBDKV-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(Br)=C1 JXQZFRPARQBDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAXWFCTVSHEODL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Br FAXWFCTVSHEODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNYUUOPGPMNDFL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-trimethylsilylphenol Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC(Br)=CC=C1O SNYUUOPGPMNDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZFLBWAKFGADPX-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-5-trimethylsilylphenyl)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC(Br)=CC([Si](C)(C)C)=C1 TZFLBWAKFGADPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVJKSNPLYBFSO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-tribromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1Br GMVJKSNPLYBFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWDUZLFWHVQCHY-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tribromobenzene Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 YWDUZLFWHVQCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMGSUXZWQJCNN-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trimethylsilyl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC(C(=O)C(F)(F)F)=CC([Si](C)(C)C)=C1 NUMGSUXZWQJCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNAKEOXYWBWIRT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1Br FNAKEOXYWBWIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új szililezett aromás fluorketonok, valamint ezeket a vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek a központi idegrendszer kolinerg transzmissziójával kapcsolatos betegségek kezelésében alkalmazhatók.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás acetilkolinészteráz inhibitor tulajdonságú új (I) általános képletű szililezett aromás fluor-ketonok valamint az (I) képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikat tartalmazó, az Alzheimer betegség és az öregkori elbutulás gyógyításában használható gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben R,,R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy tri( 1— szénatomos alkil)-szilil-csoport.
Az előbbiekben használt „alkil” kifejezés egyenesvagy elágazó láncú szénhidrogén gyököket jelent, mint például a metil-, etil-, η-butil-, t-butil- és az n-propilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói nem toxikus szerves vagy szervetlen savakkal képzett sók lehetnek, így például a következő savakkal képzett sók: sósav, hidrogén-bromid, szulfonsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoésav, aszkorbinsav, pamoésav, borkősav, metánszulfonsav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, almasav, mandulasav, fahéjsav, palmitinsav, itakonsav és benzolszulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületeket sokféle, az irodalomban ismert analóg eljárással állíthatjuk elő az Y, Rb R2 és R3 csoportok kombinációjától függően.
A találmány szerinti eljárás során egy megfelelő (3) általános képletű vegyület - ahol Rb R2, R3 és Y jelentése az (I) képletnél megadott - lítium-származékát CF3COR képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R jelentése halogénatom, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső A-10 általános képletű vegyületeket, azaz ahol Y = hidrogénatom, az * ,, & <b)
A-l 1->A-12-->A-13 reakcióvázlat szerint állítjuk elő: ahol Rb R2, R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, a reakciókörülmények és az alkalmazott reagensek előnyösen a következők.
A kiindulási reakciólépésben (a) a dibróm-származékokat (A—11) egy trialkil-szilil-származékkal, például valamely ClSiR!R2R3 általános képletű vegyülettel kezeljük egy ekvivalens magnézium jelenlétében, célszerűen valamilyen megfelelő oldószerben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban (THF). a reakciót visszafolyató hűtő alatt forralva hajtjuk végre és a kapott szililezett származékot (A—12) a következő (b) reakciólépésben átalakítjuk egy lítium-származékká, valamilyen alkil-lítiummal célszerűen 0 °C-on, dietiléterben vagy THF-ban végzett reakcióval. Ezeket az intermediereket alakítjuk át ezután a kívánt (A-13) termékké egy CF3COR általános képletű vegyülettel, amelynél R jelentése halogénatom, hidroxil-, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
Azon esetekben, amikor Y jelentése -SiR]R2R3 vagy -OH csoport - (B—10) általános képletű vegyületek -, a kiindulási vegyület egy tribróm-benzol illetve dibróm-fenol, amelyet az (a), majd a (b) reakciólépésben ismertetettek szerint kezelünk.
Az alábbiakban közölt példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa ]-(Trifluor-metil-karbonil)-3-(trimetil-szilil)-benzol
A lépés
3- Trinietil-szilil-brómbenzol
25,0 g (106,4 mmol) 1,3-dibrómbenzol és 11,6 g (106,4 mmol) trimetil-szilil-klorid 50 ml dietil-éterben készült elegyét cseppenként, 1,5 óra alatt 2,59 g (106,4 mmol) magnézium 25 ml dietil-éteres keverékéhez adjuk. Ezután a reakcióelegyet 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 0 °C-ra lehűtjük és 75 ml 4N sósavval kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, sósvízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. Frakcionált kristályosítással színtelen olaj formában megkapjuk a 3(trimetil-szilil)-brómbenzolt.
Termelés 13,4 g, 55%.
Forráspont: 55-62 °C (106,6 Pa).
B lépés:
l-(Trifluor-metil-karbonll)-3-(trimetil-szilil)-benzol
7,62 g (33,3 mmol) 3-(trimetil-szilil)-brómbenzol 35 ml dietil-éterben készült oldatához 0 °C-on 1,5 mólos hexános n-butil-lítiumot (22,2 ml, 33,3 mmol) adunk, 10 perc alatt. Ezután az elegyet 15 percig szobahómérsékelten hagyjuk reagálni, majd -78 °C-ra lehűtjük, és 14,2 g (100 mmol) etil-trifluor-acetátot adunk hozzá, 5 perc alatt. Ezután a reakcióelegyet 15 percig -78 °C-on hagyjuk reagálni, majd a hűtőfürdőt elvesszük, és amikor a hőmérséklet 0 °C-ra emelkedik, 35 ml 3N sósavat adunk hozzá cseppenként. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. Szilikagélen kromatografáljuk (eluens: ciklohexán/dietil-éter 90/10 arányú elegye), majd vákuumban való desztilláció útján megkapjuk a várt cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában.
Termelés: 4,32 g, 53%.
Forráspont: 120 “C,
Rf.: 0,28 (ciklohexán/dietil-éter: 95/5).
2. példa
-(Trifluor-metil-karbonil)-4-hidroxi-3-(trimetilszilil)-benzol
Λ lépés:
4- Bróm-2-( trimetil-szilil)-fenol
8,0 g (31,75 mmol) 2,4-dibróm-fenol és 3,46 g (31,75 mmól) trimetil-szilil-klorid 35 ml dietil-éterben
HU 210 569 B készült oldatához 0 °C-on, 50 perc alatt 42,3 ml 1,5 molos butillítiumot adunk és az elegyet 2,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. 0 °C-on 100 ml 3N sósavat adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd sós vízzel mossuk, koncentráljuk. A nyers terméket 50 ml 90%-os vizes metanolban oldjuk és 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószereket eltávolítjuk és a cím szerinti vegyületet szilikagéles kromatográfiával (eluens: 10% etil-acetát ciklohexánban) tisztítjuk.
B lépés:
l-(Trífluor-metil-karbonil)-4-hidroxi-3-(trimetilszilil)-benzol
2,54 g (10 mmol) 4-bróm-2-(trimetil-szilil)-fenol 10 ml dietil-éterben készült oldatához 0 °C-on 13,4 ml 1,5 molos butillítiumot adunk 10 perc alatt és az elegyet 0 °C-on 15 percig keverjük. -78 °C-on 5,68 g (40 mmol) etil-trifluor-acetátot adunk hozzá 10 ml dietil-éterben, majd az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 1 órán át keverjük. 0 °C-on 20 ml 3N sósavat adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd koncentráljuk. A nyers terméket 20 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és 1 órán át keverjük 10 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A cím szerinti vegyületet szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 20% etil-acetát ciklohexánban), majd széntetrakloridból (CC14) átkristályosítjuk. Olvadáspont: 178 °C.
Rf = 0,50 (ciklohexán/dietil-éter 50/50).
3. példa l-(Trifluor-metil-karbonil)-3,5-bisz(trimetil-szilil)benzol
A lépés:
3,5-bisz-(Trimetil-szilil)-brómbenzol
10,0 g (31,75 mmol) 1,3,5-tribróm-benzol és 6,90 g (63,50 mmol) trimetil-szilil-klorid 356 ml dietil-éteres keverékét cseppenként, 1 óra alatt 20 ml dietil-éterben lévő 1,55 g (63,50 mmol) magnéziumhoz adjuk.
Ezután az elegyet 18 órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük 0 °C-ra, majd 50 ml 4N sósavval kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott cím szerinti vegyületet szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: heptán), s színtelen olaj formájában kapjuk meg.
Termelés: 5,39 g, 56%.
B lépés:
l-(Trifluor-metil-karbonil)-3,5-bisz-(trímetil-szilil)benzol
A cím szerinti vegyületet az 1. példa B lépésében ismertettek szerint állítjuk elő 35%-os kitermeléssel.
Forráspont: 170 °C (3,5xlO3 Pa).
Megállapított tény, hogy az Alzheimer-kórt és más öregkori degeneratív betegségeket a cholin acetiltranszferáznak az agykéregbeli szelektív csökkenése jellemzi. A cholin acetiltranszferáz az az enzim, amely az acetilcholin-bioszintézisért felelős. Jó összefüggés van a memóriaromlás vagy dementia és a cholinerg transzmisszió csökkenése közötti is. így lehet, hogy a központi idegrendszerbeli csökkent cholinerg transzmisszió felelős, legalábbis részben, az Alzheimerkórért és az öregkori elbutulásért. Ezeket a következtetéseket jól alátámasztja, a physostigmin és 1,2,3,4-tetrahidro-9-amino-acridin (THA), azok a vegyületek, amelyek megelőzik az acetilcholin katabolizmust, hatásosnak bizonyultak az Alzheimer kór és más öregkori szenilis degeneratív betegségek kezelésében. Valóban, a vizsgálatok azt bizonyítják, hogy a cognitív funkciók javulásának mértéke szoros összefüggésben van az acetilcholineszteráz inhibíció mértékével.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag aktívak, amelyek standard in vitro és in vivő biológiai vizsgálatok eredményei szerint képesek az acetilcholineszteráz inhibiciójára. Valóban, standard laboratóriumi mérések alapján jól látszik, hogy az (I) általános képletű vegyületek erőteljes és szelektív, irreverzbíilis acetilcholin-eszteráz inhibitorok, amelyek előnyösebbek az eddig ismert ilyen hatású vegyületeknél, különösen a physostigminnél, az Alzheimer betegség és az öregkori dementia kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek általánosságban körülbelül 0,01 mg-5 mg/testtömeg dózisban fejtik ki acetilcholineszteráz inhibíciós tulajdonságaikat.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók formájában adhatók be. Természetesen a vegyületek effektív dózisa az alkalmazott vegyülettől, a kezelendő betegség súlyosságától és természetétől, valamint a kezelendő betegtől függően változhat. Általánosságban hatásos eredmények körülbelül 0,01 mg - körülbelül 20 mg/testtömeg kg/nap dózisok szisztematikus beadása után várhatók. A kezelést alacsonyabb dózisokkal indíthatjuk.
A vegyületeket beadhatjuk orálisan, szilárd dózisformákban, így kapszulák, tabletták vagy porok formájában, vagy folyékony formában, például oldatok vagy szuszpenziók formájában. A szilárd orális gyógyszerformák közönséges adalékanyagokat, így például laktózt, szacharózt, magnézium-sztearátot, gyantákat, stb. tartalmazhatnak. A folyékony orális gyógyszerformák különféle ízesítőszereket, színezőanyagokat, konzerválószereket, stabilizálószereket, preffereket, szolubilizáló vagy szuszpendáló szereket tartalmazhatnak. Kívánt esetben az izotóniás oldatoknál szokásos adalékanyagokat, így például sóoldatot vagy glükózt is adhatunk ezekhez a készítményekhez.
Amint az általános, bizonyos szubgenetikus csoportok és bizonyos specifikus vegyületek előnyösebbek, mint a többi. Esetünkben az Rb R2, és R3 helyén csak metil-, vagy etil-csoportot vagy ezeket vegyesen tartalmazó vegyületek előnyösek, valamint azok, ahol Rb R2 és R3 jelentésű (1-4 szénatomos) alkil-csoport. Előnyös, ha Y jelentése hidrogénatom, vagy SiR!R2R3 csoport, ahol is az SiRjR2R3 csoport szubsztituensek az előnyösek, amelyek az (I) általános képlet 3-as helyén
HU 210 569 B kapcsolódnak: bár, ha bármelyik specifikus csoport bisz-SiRjR2R3, mindkét csoportot azonosítani kell.
Különösen előnyös vegyületeket tartalmaz az alábbi táblázat:
| 3-as helyű SiRiR2R3 | (Y) |
| l.CH3,CH3,CH3 | H |
| 2. CH3,Et,Et | H |
| 3. Et,Et,Et | H |
| 4. CH3,CH3,Et | H |
| 5. CH3CH3,CH3 | 5-SiCH3CH3CH3 |
Az (I) képletű vegyületek hatásosságát az alábbiak szerinti végzett laboratóriumi mérések alapján határoztuk meg.
Biológiai példák
In vitro inhibiálás
A találmány szerinti két szililezett trifluor-metilketon vegyület (a táblázat 1, és 2. vegyületei) megvizsgáltuk mint in vitro inhibitorokat elektromos AChE sejtekkel szemben. Az 1. vegyület a Morrisson és Walsh által javasolt lassú-kötődésű inhibiálás kritériumait kielégíti. Az inhibitor enzim szubsztrát tesztvizsgálati elegyhez történő adagolása azt eredményezi, hogy a termék képződése az idő előrehaladtával csökken. A kinetikus konstans értékét úgy határoztuk meg, a Készle|, értéket ábrázoltuk az előrehaladás függvényében az inhibitor koncentrációval szemben. Megfigyeltük, hogy a Készlelt érték lineáris függvényben növekszik az inhibitor koncentráció növekedésével, amely megfelel az E+l—>E1 mechanizmusnak. A kkezdeti és kvég és kj értékeket meghatároztuk. A
2. vegyület esetében az asszociációs sebesség konstans értéket úgy határoztuk meg, hogy az AChE vegyületet inhibitorral előinkubáltuk, majd adott időn keresztül tesztvizsgálatnak vetettük alá és a maradó aktivitást meghatároztuk Kitz és Wilson eljárása szerint. Amennyiben a t1/2 értékek reciprok formáját az inhibitor koncentrációjának függvényében ábrázoljuk, a zéróponton áthaladó egyenes vonalat nyerünk, amely megegyezik a szorosan kötődő inhibitorokra leírt Cha kinetikus modellel. A kvég értéket ugyancsak meghatároztuk az enzimhibitor komplex hígításával, miután az enzim teljes inaktiválása megtörtént. Az aktivitás idő függvényben történő fokozatos visszatérését ugyancsak mértük. A fél reaktiválási időtartamot 41 órában számítottuk, amely kvég = 4,7x1ο-6 mp-1 értéknek felel meg. A 3. vegyület esetében az eredmények azt mutatták, hogy az enzim aktivitás csupán 25%-a nyerhető vissza az inhibiált enzimkomplex hígítása után három nappal és ez megfelel a korábbi Brodbeck tanulmányának, amely kimutatta, hogy ez a vegyület stabil El komplexet képez. Ezzel szemben Quinn és munkatársai kimutatták, hogy a 3. vegyület disszosziációjának fél élettartam értéke a komplexből kiindulva enzim segítségével 19 óra és a K; értéke 80 pm.
Az 1. és 2. képletű vegyületek Kj értékeinek összehasonlítása azt mutatja, hogy a trimetil-szililezett-aromás-trifluor-metil-keton 145x nagyobb affinitást mutat az enzimhez, mint a megfelelő alifás-származék. A két vegyület csak disszociációs sebességi állandójában különbözik egymástól és a 2. vegyület 175x szorosabban kötődik az enzimhez, mint az 1. vegyület és ennélfogva mintegy meghatározott asszociációs állandók hasonló értékek. A megfigyelt kinetikus jellemző különbségek valószínűleg annak következményei, hogy az aromás vegyület merevebb, mint az alifás-származék. Más magyarázat szerint a fenilcsoport és a trifluor-metil-ketoncsoport közötti kölcsönhatások vagy a hidrofób-kölcsönhatások az enzimek szubsztrátjaival, amely kölcsönhatások elektromos jellegűek, ugyancsak szerepet játszhatnak a fentiekben.
A MDL 73,745 (2. vegyület) specifikusságát különböző kolinészterázok és más szerin hidrolázok esetében is megvizsgáltuk. Az MDL 37,745 vegyületről kimutattuk, hogy hatásos szorosan kötődő inhibitor AChE vegyülettel szemben, amelyet nyers patkány agy homogenátumból állítunk elő, továbbá a hippocampusból izolált G1 és G4 molekuláris enzim formákkal szemben. Megvizsgáltuk továbbá az MLD 73,745 vegyület butiril-kolinészterázzal (BuChE) való kölcsönhatását. Ezzel a szubsztráttal szemben, azonban a marna szérum BuChE enzimmel szemben lassú kötődésű inhibitorként funkcionált.
MDL 73,745 in vivő aktivitása
Az egyetlen dózis MDL 73,745 anyag szubkután adagolt hatásának időtartamát vizsgáltuk különböző szövetekben. A maximális inhibiálást (65%) AChE agybani sejtekben 10 mg/kg (se) MDL 73,745 vegyület dózisa eredményezte, amely az adagolás után 3 órával következett be. Az inhibiálás 24 óra időtartamon át fennmaradt (24 óra után még mindig 40%-os inhibiálást tapasztaltunk). Az enzim aktivitás a kontroll értékre kb. 48 óra múlva tért vissza. A párhuzamosan mért egy BuChE aktivitás esetében azt tapasztaltuk, hogy ez kevésbé befolyásolt. Ebben az esetben 4 órával az adagolás után az inhibiálás 21% értékű volt. Ezzel szemben patkányszív AChE és BuChE aktivitás inhibiálása kisebb mértékű volt. A patkányszívben az AChE maximális inhibiálása az adagolás után 2 órával következett be és 25% mértékű volt.
Az MDL 73,745 anyag AChE és BuChE aktivitással kifejtett dózisfüggő hatását az adagolás után agy és perifériális szövetekben 3 órával végeztük. Az agyban az MDL 73,745 által okozott dózisfüggő AChE aktivitás inhibiálása 2,5 mg/kg EDjo értékű. A BuChE dózisfüggő inhibiálása ED50 100 mg/kg értékű.
Mikrodialízis eljárást alkalmaztunk, hogy meghatározzuk az MDL 73,745 anyag hatását a patkány agykéregben extracelluláris ACh kibocsátásra. A hatóanyag 10 mg/kg (se) dózisa az ACh kibocsátásban 80%-os növekedést eredményezett. A növekedés maximális értéke az injektálás után 1-2 órán belül következett be, majd 8 órán belül a kibocsátás az alapszintre tért vissza. Az AChE inhibiálás és az ACh kibocsátás között igen jó korrelációt tapasztaltunk. Az ív (1 mg/kg) dózisú vagy
HU 210 569 B mg/kg orális vagy szubkután dózisú MDL 73,745 vegyidet farmakokinetikai vizsgálata az mutatta, hogy ez igen nagy mértékű metabolitikus kiürülést és igen nagy térfogató eloszlást mutat. Igen jelentős elsődleges áthaladási hatást tapasztaltunk orális adagolás esetében, amely esetben a biológiai felszívódás 4%, míg a szubkután adagolás esetében az első áthaladás csökken és a biológiai felszívódás 34% értékre növekszik. Az MDL 37,745 vegyület fenti lipifil jellege miatt képes a bőrön keresztül áthaladni. Amennyiben kutyáknak a vegyületet dermális úton adagoltuk, stabil plazma hatóanyag koncentrációt nyertünk hosszú időtartamon át és ebből eredően a plazma AChE aktivitásának hosszú idején bekövetkező inhibiálását tapasztaltuk.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
Rj, R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom, hidroxil-, vagy tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil-csoport, és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (3) általános képletű vegyület lítium-származékát, melynél Rb R2, R3 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, egy CF3COR általános képletű, ahol R jelentése halogénatom, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vegyülettel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyület gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R(, R2 és R3 jelentése metil- vagy etil-csoport, Y jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom és Rb R2, és R3 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben Y jelentése 5-(trimetil-szilil)-csoport, Rb R2 és R3 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Y, Rb R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP89401775A EP0403713A1 (en) | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Novel acetylcholinesterase inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU903933D0 HU903933D0 (en) | 1990-11-28 |
| HUT54695A HUT54695A (en) | 1991-03-28 |
| HU210569B true HU210569B (en) | 1995-05-29 |
Family
ID=8202963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU903933A HU210569B (en) | 1989-06-22 | 1990-06-20 | Process for the production of novel acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0403713A1 (hu) |
| JP (1) | JP2879951B2 (hu) |
| KR (1) | KR0139529B1 (hu) |
| CN (1) | CN1027759C (hu) |
| AR (1) | AR247214A1 (hu) |
| AT (1) | ATE119535T1 (hu) |
| AU (1) | AU626428B2 (hu) |
| CA (1) | CA2019231C (hu) |
| DE (1) | DE69017543T2 (hu) |
| DK (1) | DK0409676T3 (hu) |
| ES (1) | ES2072406T3 (hu) |
| FI (1) | FI97619C (hu) |
| HU (1) | HU210569B (hu) |
| IE (1) | IE66155B1 (hu) |
| IL (1) | IL94779A (hu) |
| NO (1) | NO178374C (hu) |
| NZ (1) | NZ234136A (hu) |
| PT (1) | PT94449B (hu) |
| ZA (1) | ZA904715B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0611769A1 (en) * | 1993-02-16 | 1994-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Silylated acetylcholinesterase inhibitors |
| US5523442A (en) * | 1993-02-16 | 1996-06-04 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Silylated acetylcholinesterase inhibitors |
| EP0627400A1 (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic acetylcholinesterase inhibitors |
| US5554780A (en) * | 1994-05-05 | 1996-09-10 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 1-(3-trialkylsilylphenyl)-2,2,2-trifluoromethyl ethanone derivatives |
| US5486638A (en) * | 1994-11-08 | 1996-01-23 | Marion Merrell Dow Inc. | Process for the preparation of 1-halo-3-trialkysilanyl-benzene derivatives |
| EP0749972A1 (en) | 1995-06-21 | 1996-12-27 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | A process for preparing 1-(3-trialkylsilylphenyl)-2,2,2-trifluoromethyl ethanone derivatives |
| US6673784B1 (en) | 1996-03-19 | 2004-01-06 | G. D. Searle & Co. | Electrophilic ketones for the treatment of herpesvirus infections |
| CN1059702C (zh) * | 1997-12-30 | 2000-12-20 | 中国科学院上海细胞生物学研究所 | 从哺乳类细胞中获得脑型乙酰胆碱酯酶的方法 |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| US6084117A (en) * | 1999-11-22 | 2000-07-04 | Albemarle Corporation | Production of silated haloarenes by selective silylation of polyhaloarenes |
| EP2533645B1 (en) | 2010-02-09 | 2016-07-27 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| MX362886B (es) | 2012-12-13 | 2019-02-22 | H Lundbeck As | Composición sinérgica que comprende vortioxetina y donepezilo para incrementar los niveles de acetilcolina en el cerebro, y el uso de la misma en el tratamiento de una disfunción cognitiva. |
| DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| BR112017025031B1 (pt) | 2015-05-22 | 2023-03-21 | Agenebio, Inc | Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL25820A (en) * | 1966-05-22 | 1971-02-25 | Yissum Res Dev Co | Silicon containing beta-hydroxy alpha-phenyl carboxylic acids,their amide and ester derivatives and intermediates for their preparation |
| US4835099A (en) * | 1986-11-20 | 1989-05-30 | Becton, Dickinson And Company | Signal enhancement in immunoassay by modulation of enzymatic catalysis |
-
1989
- 1989-06-22 EP EP89401775A patent/EP0403713A1/en not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-06-18 CA CA002019231A patent/CA2019231C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-18 ZA ZA904715A patent/ZA904715B/xx unknown
- 1990-06-19 IL IL9477990A patent/IL94779A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 AU AU57584/90A patent/AU626428B2/en not_active Ceased
- 1990-06-19 NZ NZ234136A patent/NZ234136A/xx unknown
- 1990-06-20 FI FI903104A patent/FI97619C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-20 EP EP90401745A patent/EP0409676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 ES ES90401745T patent/ES2072406T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 HU HU903933A patent/HU210569B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-20 AR AR90317164A patent/AR247214A1/es active
- 1990-06-20 AT AT90401745T patent/ATE119535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-20 DK DK90401745.6T patent/DK0409676T3/da active
- 1990-06-20 DE DE69017543T patent/DE69017543T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 PT PT94449A patent/PT94449B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 NO NO902776A patent/NO178374C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 IE IE225290A patent/IE66155B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 KR KR1019900009196A patent/KR0139529B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-22 JP JP2163002A patent/JP2879951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-22 CN CN90103127A patent/CN1027759C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2385039B1 (en) | 2-Iminoisoindolinone derivatives as thrombin receptor antagonists | |
| EP0837848B1 (fr) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice | |
| HU210569B (en) | Process for the production of novel acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP0906301B1 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
| EP2040703B1 (fr) | Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS6234037B2 (hu) | ||
| HU177531B (en) | Process for producing azabicyclohexanes | |
| EP0148167B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4598080A (en) | Certain-2-methyl-6-{4-[1-phenyl-1-hydroxypropyl]-phenoxymethyl}pyridines which inhibit microsonal monoxygenase systems in liver | |
| FR2610932A1 (fr) | Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament | |
| EP2240449B1 (fr) | Nouveaux dérivés anti-infectieux, leur procédé de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations en thérapeutique | |
| AU730345B2 (en) | Naphthyridine derivatives | |
| EP0187390B1 (en) | Novel allylic amines | |
| EP1560825A1 (fr) | Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0950049B1 (fr) | Diphenylalkyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| EP0186915B1 (en) | Novel allylic amines | |
| EP0204172B1 (en) | Phenylpyrazine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| CA2202169A1 (fr) | Derives metalloceniques du diarylethylene, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques contenant lesdits derives | |
| EP0950053B1 (fr) | Nouveaux derives de benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines | |
| JPS62169790A (ja) | ジヒドロピリジンラクト−ル類 | |
| EP0323303B1 (fr) | Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| EP0115203A1 (en) | Benzhydrylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2000517314A (ja) | 置換されたアミン誘導体 | |
| GB2396863A (en) | Silicon compounds | |
| FR2705675A1 (fr) | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |