NO178374B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive acetylcholinesteraseinhibitorer - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive acetylcholinesteraseinhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO178374B NO178374B NO902776A NO902776A NO178374B NO 178374 B NO178374 B NO 178374B NO 902776 A NO902776 A NO 902776A NO 902776 A NO902776 A NO 902776A NO 178374 B NO178374 B NO 178374B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mmol
- trimethylsilyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 7
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- -1 2,2-difluoro-1-[3-(trifluorosilyl)phenyl]-1-ethanone Chemical compound 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(3-trimethylsilylphenyl)ethanone Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(C(=O)C(F)(F)F)=C1 GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HNFNHSDFQRGCSZ-UHFFFAOYSA-N (3-trimethylsilylphenyl)methanol Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(CO)=C1 HNFNHSDFQRGCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNFLHCKSMCSEGW-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilylbenzaldehyde Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZNFLHCKSMCSEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBDYVRYMDFDWCS-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-methoxyphenyl)-trimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C(Br)C([Si](C)(C)C)=C1 GBDYVRYMDFDWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZFLBWAKFGADPX-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-5-trimethylsilylphenyl)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC(Br)=CC([Si](C)(C)C)=C1 TZFLBWAKFGADPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXQZFRPARQBDKV-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(Br)=C1 JXQZFRPARQBDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUMGSUXZWQJCNN-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trimethylsilyl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC(C(=O)C(F)(F)F)=CC([Si](C)(C)C)=C1 NUMGSUXZWQJCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAXWFCTVSHEODL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Br FAXWFCTVSHEODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium Chemical compound CC(=O)SCC[N+](C)(C)C GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQWWVIGXRCHPJW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-trimethylsilylphenol Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC(O)=CC=C1Br IQWWVIGXRCHPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- FSWNRRSWFBXQCL-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Br)=C1 FSWNRRSWFBXQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- YWDUZLFWHVQCHY-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tribromobenzene Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 YWDUZLFWHVQCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXUGXPKRBQINS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1Br XGXUGXPKRBQINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNUUWJGSOHMRR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromoaniline Chemical compound NC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 RVNUUWJGSOHMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QTQUJRIHTSIVOF-UHFFFAOYSA-N amino(phenyl)methanol Chemical compound NC(O)C1=CC=CC=C1 QTQUJRIHTSIVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av silylerte, aromatiske fluorketoner som kan anvendes ved behandling av sykdommer forbundet med mangler ved cholinerg transmisjon i sentralnervesystemet, f.eks. Alzheimers sykdom og senil demens.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
og de farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori m og/eller n er 0 eller 1, med det forbehold at summen av m og n er mindre enn 2,
Q er
eller
hvor R er H eller Cj_4-alkyl,
X er H eller halogen,
Rlf R2 og R3 er hver C1.4-alkyl,
Y er H eller C1.4-alkyl.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene
ifølge formel I innbefatter salter dannet med ikke-toksiske, organiske eller uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, hydro-genbromid, sulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzosyre, askorbinsyre, panoinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vin-syre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre, mandelsyre, kanel-syre, palmitinsyre, itakonsyre og benzensulfonsyre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at
(a) det dannes et lithionderivat av en forbindelse med formel
hvori m, n, Rx, R2 og R3 er som ovenfor definert og lithion-derivatet omsettes med en syre (som tilsvarer dets lithion-salt), ester eller syreklorid med formel XCF2C02R eller XCF2-C0C1 hvori R er H eller C1.6-alkyl, og X er som ovenfor definert, for fremstilling av en forbindelse med den subgeneriske formel
hvori Rlr R2, R3, X, m og n er som ovenfor definert,
(b) en forbindelse med formel
hvori X, Y, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, oxyderes, for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel hvori X, Y, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, (c) at en forbindelse med formel (2) reduseres for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel
hvori X, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt,
(d) at en forbindelse av formel
hvori X, Y, R, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, hydro-lyseres for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel
hvori X, Y, Rx, R2, R3, n og m er som ovenfor angitt,
(e) at en forbindelse med formel
hvori X, Y, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, forestres med et acylhalogenid, for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel
hvori X, Y, R, Rx, R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, eventuelt etterfulgt av omdannelse av produktene erholdt i trinnene (a) til (e), til deres farmasøytisk akseptable salter.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
2, 2, 2- trifluor- 1-( 3- trimethylsilylfenyl)- ethanon
Trinn A:
3- trimethylsilyl- brombenzen
En blanding av 1,3-dibrombenzen (25,0 g, 106,4 mmol) og trimethylsilylklorid (11,6 g, 106,4 mmol) i diethylether (50 ml) ble i løpet av 1,5 time tilsatt dråpevis til magnes-ium (2,59 g, 106,4 mmol) i diethylether (25 ml). Blandingen ble deretter tilbakeløpskjølt i 18 timer, avkjølt til 0°C og behandlet med 4N HCl (75 ml). Det organiske lag ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert. 3-trimethylsilyl-brombenzen ble erholdt ved fraksjonert destillering i form av en fargeløs olje (13,4 g, 55% utbytte,
k.p.: 55-62°C (0,8 mmHg).
Trinn B:
2, 2, 2- trifluor- 1-( 3- trimethylsilylfenyl)- ethanon
Til en oppløsning av 3-trimethylsilyl-brombenzen (7,62 g, 33,3 mmol) i diethylether (35 ml) ble det i løpet av 10 minutter ved 0°C tilsatt 1,5M n-butyllithium i hexan (22,2 ml, 33,3 mmol). Blandingen ble tillatt å reagere i 15 minutter ved romtemperatur, avkjølt til -78°C, og ethyltrifluoracetat (14,2 g, 100 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Deretter ble blandingen tillatt å reagere i 15 minutter ved -78°C, kjølebadet ble fjernet, og når temperaturen var steget til 0°C, ble 3N HCl (35 ml) tilsatt dråpevis. Det organiske lag ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Kromatografi (silicagel, cyclohexan/diethylether: 90/10) etterfulgt av destillering under redusert trykk ga den forventede forbindelse i form av en fargeløs olje (4,32 g, 53% utbytte), k.p. 120°C, Rf: 0,28 (cyclohexan/diethylether: 95/5).
Eksempel 2
1-[( 4- methoxy- 3- trimethylsilyl) fenyl]- 2 , 2 , 2- trifluorethanon
Trinn A:
4- brom- 3- trimethylsilylanisol
Til en oppløsning av 2,4-dibromanisol (13,3 g, 50 mmol) i diethylether (50 ml) ved 0°C ble det i løpet av 20 minutter tilsatt 1,5M butyllithium (33,4 ml), og reaksjonen ble tillatt å foregå i 15 minutter ved 0°C. Deretter ble trimethylsilylklorid (5,43 g, 50 mmol) i diethylether (20 ml) tilsatt i løpet av 10 minutter, og den dannede blanding ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Ved 0°C ble 3N HCl (50 ml) tilsatt, og det organiske lag ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert. 4-brom-3-trimethylsilylanisol ble renset ved kromatografi på silicagel (eluert med cyclohexan) i form av en fargeløs olje.
Trinn B: !-_[ ( 4- methoxy- 3- trimethylsilyl) fenyl] - 2 , 2 , 2- trif luorethanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn B i eksempel 1. Kromatografi på silicagel (cyclohexan/diethylether: 95/5) ga en fargeløs olje (59% utbytte).
Eksempel 3
1-[( 4- hydroxy- 3- trimethylsilyl) fenyl]- 2, 2, 2- trifluorethanon
Trinn A:
4- brom- 3- trimethylsilylfenol
Til en oppløsning av 2,4-dibromfenol (8,0 g, 31,75 mmol) i diethylether (35 ml) ved 0°C ble det i løpet av 50 minutter tilsatt 1,5M butyllithium (42,3 ml), og blandingen ble omrørt i 2,5 time ved romtemperatur. Ved 0°C ble 3N HCl (100 ml) tilsatt, det organiske lag ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Råproduktet ble oppløst i 90% vandig methanol (50 ml) og tilbakeløps-kjølt i 2 timer, deretter ble oppløsningsmidlene fjernet, og tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi på silicagel (10% ethylacetat i cyclohexan).
Trinn B: 1-[( 4- hydroxy- 3- trimethylsilyl) fenyl]- 2, 2 , 2- trifluorethanon
Til en oppløsning av 4-brom-3-trimethylsilylfenol (2,54 g, 10 mmol) i diethylether (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt 1,5M butyllithium (13,4 ml) i løpet av 10 minutter, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. Ved -78°C ble det tilsatt ethyltrifluoracetat (5,68 g, 40 mmol) i diethylether (10 ml), deretter ble blandingens temperatur tillatt å stige til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Ved 0°C ble 3N HCl (20 ml) tilsatt, det organiske lag ble adskilt, vasket med vann og konsentrert. Råproduktet ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og omrørt i 1 time med vandig natrium-hydrogencarbonat (10 ml). Blandingen ble ekstrahert med diethylether, og ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi på silicagel (20% ethylacetat i cyclohexan), etterfulgt av rekrystallisering i CC14. Sm.p. 178°C, Rf: 0,50 (cyclohexan/diethylether: 50/50).
Eksempel 4
1-( 3, 5- bis- trimethylsilylfenyl)- 2, 2, 2- trifluorethanon
Trinn A:
3, 5- bis- trimethylsilyl- brombenzen
En blanding av 1,3,5-tribrombenzen (10,0 g, 31,75
mmol) og trimethylsilylklorid (6,90 g, 63,50 mmol) i diethylether (35 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til mag-nesium (1,55 g, 63,50 mmol) i diethylether (20 ml). Deretter ble blandingen tilbakeløpskjølt i 18 timer, avkjølt til 0°C og behandlet med 4N HCl (50 ml). Det organiske lag ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert. 3,5-bis-trimethylsilyl-brombenzen ble renset ved kromatografi på silicagel (eluert med heptan) i form av en fargeløs olje (5,39 g, 56% utbytte).
Trinn B: 1-( 3, 5- bis- trimethylsilylfenyl)- 2, 2, 2- trifluorethanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn B i eksempel 1, med et utbytte på 35%. K.p. 170°C (26 mmHg).
Eksempel 5
Ethyl- 2, 2- difluor- 3- keto- 3-( 3- trimethylsilyl) fenylpropionat
Trinn A:
3- trimethylsilylbenzylalkohol
Til en oppløsning av 3-brombenzylalkohol (9,35 g, 50 mmol) i diethylether (50 ml) ved 0°C ble det tilsatt dråpevis 1,5M butyllithium (66,7 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Trimethylsilylklorid (11,39 g, 105 mmol) i diethylether (50 ml) ble deretter, tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med isvann (100 ml), og det organiske lag ble ekstrahert, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Råproduktet ble oppløst i 90% vandig methanol (100 ml) og tilbakeløpskjølt i 1 time. Oppløsningsmidlene ble fjernet, og 3-trimethylsilylbenzylalkohol ble renset ved destillering.
Trinn B:
3- trimethylsilylbenzaldehyd
Til en blanding av 3-trimethylsilylbenzylalkohol
(3,60 g, 20 mmol) og pyridiumdikromat (11,2 9 g, 30 mmol) i diklormethan (60 ml) ble det ved 0°C tilsatt 3Å molfilter-pulver (16 g) og vannfri eddiksyre (2 ml). Reaksjonen ble deretter tillatt å foregå i 30 minutter ved romtemperatur, blandingen ble omrørt i 20 minutter med celitt (10 g), filtrert og inndampet under redusert trykk. Bunnfallet ble behandlet med diethylether (50 ml), filtrert gjennom MgS04 og konsentrert. 3-trimethylsilylbenzaldehyd ble renset ved destillering.
Trinn C: Ethyl- 2, 2- difluor- 3- hydroxy- 3-( 3- trimethylsilyl) fenylpropionat En oppløsning av 3-trimethylsilylbenzaldehyd (1,78 g, 10 mmol) og ethylbromdifluoracetat (2,23 g, 11 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis på sink-ull (7,85 g, 12 mmol) i tilbakeløpskjølende tetrahydrofuran (10 ml). Reaksjonen ble deretter tillatt å foregå i 1 time, avkjølt, hydrolysert med en mettet ammoniumkloridoppløsning (20 ml) og fortynnet med diethylether (20 ml). Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Tittelforbindelsen ble renset på silicagel (20% ethylacetat i cyclohexan).
Trinn D: Ethyl- 2, 2- dif luor- 3- keto.- 3- ( 3- trimethylsilyl) f enylpropionat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn B og renset ved destillering.
Eksempel 6
2, 2- difluor- 3- keto- 3-( 5— nitril- 3- trimethylsilyl) fenyl-propansyre
Trinn A: 3, 5- dibrom- N, N-( 1, 1, 4, 4- tetramethyl- l, 4- disilethylen) anilin
Til en oppløsning av 3,5-dibromanilin (25,10 g, 100 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ved -30°C ble det tilsatt 1,5M butyllithium (66,67 ml). Deretter ble det ved -78°C tilsatt en oppløsning av 1,1,4,4-tetramethyl-l,4-diklorsil-ethylen (21,50 g, 100 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml), og blandingen ble tillatt å oppvarmes ved romtemperatur og om-rørt i 1 time. Blandingen ble helt over i vann (200 ml), fortynnet med diethylether (100 ml), og etherlaget ble adskilt. Det vandige lag ble vasket to ganger med diethylether, og etherekstraktene ble kombinert, tørket over MgSO^, og oppløs-ningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble rekrystallisert fra hexan.
Trinn B: 3- brom- 5- trimethylsilyl- H, N-( 1, 1, 4, 4- tetramethyl- l, 4- disilethylen ) anilin
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn A i eksempel 1, med unntak av hydrolyse som ble utført med en mettet ammoniumkloridoppløsning. Rensning ble oppnådd ved rekrystallisering fra hexan.
Trinn C: 3- trimethylsilyl- 5-[ N, N-( 1, 1, 4, 4- tetramethyl- l, 4- disilethylen)] aminobenzylalkohol
Til en oppløsning av 3-trimethylsilyl-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilethylen)]aminofenyl-magnesiumbromid fremstilt fra 3-brom-5-trimethylsilyl-N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-l , 4-disilethylen ) anilin (11,26 g, 30 mmol) og magnes-ium (0,73 g, 30 mmol) i diethylether (60 ml) ble det tilsatt paraformaldehyd (0,99 g, 33 mmol). Blandingen ble tilbake-løpskjølt i 18 timer, avkjølt til 0°C og behandlet med en mettet ammoniumkloridoppløsning (50 ml). Etherlaget ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert. Tittelforbindelsen ble rekrystallisert fra diethylether-hexan.
Trinn D: 3- trimethylsilyl- 5-[ N, N-( 1, 1, 4, 4- tetramethyl- l, 4- disilethylen )] aminobenzaldehyd
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn B i eksempel 5 og rekrystallisert fra diethylether-hexan.
Trinn E: Ethyl- 2, 2- difluor- 3- hydroxy- 3-[ 3- trimethylsilyl- 5-[ N, N-( 1, 1, 4, 4- tetramethyl- l, 4- disiléthylen) 3 amino] fenylpropionat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn C i eksempel 5 og rekrystallisert fra diethylether-hexan.
Trinn F: Ethyl- 2, 2- difluor- 3- acetoxy- 3-( 3- trimethylsilyl- 5- amino)-fenylpropionat
Til en oppløsning av ethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-3-[ 3-trimethylsily1-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-l,4-disilethylen) ] amino] f enylpropionat (5,51 g, 12 mmol) og triethyl-amin (1,31 g, 13 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ved 0°C ble det tilsatt acetylklorid (0,94 g, 12 mmol). Deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur, avkjølt til 0°C, behandlet langsomt med 10% HCl i ethanol (20 ml) etterfulgt av omrøring i 3 timer ved romtemperatur. Oppløsnings-midlene ble fjernet under redusert trykk, og bunnfallet ble fordelt mellom diethylether og vann. Det sure, vandige lag ble adskilt og gjort basisk og deretter ekstrahert to ganger med diethylether. Det organiske ekstrakt ble tørket over MgSC-4 og konsentrert, og produktet ble renset ved omdannelse til dets hydrokloridsalt.
Trinn G: Ethyl- 2, 2- difluor- 3- acetoxy- 3-( 3- trimethylsilyl- 5- nitri1)-fenylpropionat Til en oppløsning av ethyl-2,2-difluor-3-acetoxy-3-(3-trimethylsilyl-5-amino)fenylpropionat-hydroklorid (3,96 g, 10 mmol) i 0,5N HCl (20 ml) ved 0°C ble det tilsatt en opp-løsning av natriumnitritt (0,69 g, 10 mmol) i vann (5 ml), og temperaturen ble holdt ved 0-5°C ved tilsetning av knust is. Blandingen ble deretter forsiktig nøytralisert ved tilsetning av tørt natriumcarbonat. Den resulterende blanding ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av kobbercyanid (0,90 g, 10 mmol) i isvann (10 ml) og toluen (20 ml) under kraftig omrøring og ved en temperatur på 0-5°C. Temperaturen ble deretter opprettholdt ved 0-5°C i 30 minutter, tillatt å stige til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 3 timer. Toluenlaget ble deretter adskilt, vasket to ganger med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset på silicagel (30% ethylacetat i cyclohexan).
Trinn H: 2, 2- difluor- 3- hydroxy- 3-( 3- trimethylsilyl- 5- nitril) fenyl-propionsyre
Til en oppløsning av ethyl-2,2-difluor-3-acetoxy-3-(3-trimethylsilyl-5-nitril)fenylpropionat (1,85 g, 5 mmol) i 1,2-dimethoxyethan (8 ml) og vann (2 ml) ble tilsatt lithiumhydroxyd (0,36 g, 15 mmol), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble oppløst i vann (20 ml) og ekstrahert to ganger med diethylether. Det vandige lag ble deretter surgjort med IN HCl og ekstrahert med diklormethan. Det organiske lag ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble rekrystallisert fra diethylether.
Trinn I: 2, 2- difluor- 3- keto- 3-( 3- trimethylsilyl- 5- nitril) fenylpro-pionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn B i eksempel 5 og rekrystallisert fra diethylether.
Det er nå fastslått at Alzheimers sykdom og andre senil-degenerative sykdommer er kjennetegnet ved et selek-tivt tap i hjernebarken av cholin-acetyltransferase, enzymet som er ansvarlig for biosyntesen av acetylcholin. Det eksis-terer også en god korrelasjon mellom hukommelsessvekkelse eller demens og minskningen i cholinerg transmisjon. Svekk-elsen av cholinerg transmisjon i sentralnervesystemet kan derfor, i det minste delvis, være ansvarlig for symptomato-logien av Alzheimers sykdom og senil demens. Til støtte for disse konklusjoner er slike forbindelser som fysostigmin og l,2,3,4-tetrahydro-9-aminoacridin (THA) som er forbindelser som forhindrer katabolismen av acetylcholin, funnet å ha en plass i behandlingen av Alzheimers sykdom og andre senil-degenerative sykdommer. Det er da også anerkjent at graden av forbedring av kognitive funksjoner er nært beslektet med graden av inhibering av acetylcholinesterase.
Forbindelsene med formel I er farmakologisk aktive midler som er i stand til å inhibere acetylcholinesterase, noe som kan demonstreres i standard biologiske testprose-dyrer in vitro og in vivo. Basert på standard laboratorie-prosedyrer kan det vises at forbindelsene med formel I er kraftige og selektive, kvasi-irreversible inhibitorer av acetylcholinesterase som kan oppvise fordeler i forhold til kjent teknikk, i deres anvendelse ved behandling av Alzheimers sykdom og senil demens. Forbindelsene vil generelt utøve sine acetylcholinesterase-inhiberende egenskaper innen-for doseområdet fra tilnærmet 0,01 mg til 5 mg pr. kg kroppsvekt for de foretrukne forbindelser.
Følgende forbindelser ble undersøkt med hensyn til deres terapeutiske aktivitet: 2,2-difluor-l-[3-(trifluorsilyl)fenyl]-1-ethanon (MDL 75,146),
2,2-difluor-1-[3-(trimethylsilyl)fenyl]-1-ethanol (MDL 74,759),
acetyloxy-2,2-difluor-1-[3-(trimethylsilyl)fenyl]-1-ethanol (MDL 75,129),
2,2,2-trifluor-1-[3-(trimehylsilyl)-5-methylfenyl]-ethanon (MDL 74,037), og
2,2,2-trifluor-1-[3-(trimehylsilyl)fenyl]ethanon (MDL 73,745).
Enzymutprøvninqer:
Silylerte trifluorketoner er vannuløselige forbindelser og ble oppløst i methanol og tilsatt til reaksjonsblandingen på en slik måte at sluttkonsentrasjonen av methanol ikke overskred 1 %.
Acetylcholinesterase ble utført i henhold til den spektrofotometriske metode ifølge Biochem. Pharmacol. 7, 88-93
(1961), ved anvendelse av acetylthiocholin som substrat.
Inhiberinqsforsøk:
Reversibel inhibering ble bestemt under stabile til-stander, og K^-verdien ble bestemt i henhold til Enzymes,
2. utgave, 327-331, Longmans Green, London (1964).
For langsomt bindende inhibitorer ble kon-, koff- og K^-verdier bestemt fra slutthastighetene av reaksjonsforløps-kurvene av produktdannelsen mot tid som beskrevet av Methods Enzymol, 63, 437-448 (1979). Produktdannelse ble bestemt spektrofotometrisk med acetylthiocholinklorid som substrat. Utprøvningene ble startet ved tilsetning av AChE
(0,018 U/test).
For tidsavhengig inhibering ble AChE (1,25 U/test) inkubert med forskjellige konsentrasjoner av inhibitoren i 0,1 M fosfatkaliumbuffer, pH 8, inneholdende 0,2 % BSA. Ved de angitte tider ble 10 ul aliquoter av preinkuberingsmediet trukket ut og tilsatt til 3 ml prøveløsning. tl/2-verdiene ble bestemt fra en Kitz- og Wilson-kurve (Kitz et al., J. Biol.
Chem. 237, 3245-3249 (1962)).
Dissosiasjon av AChE- inhibitorkomplekset
koff ble bestemt ved fortynning av enzym-inhibitorkomplekset etter fullstendig inaktivering av enzymet. Etter 20 minutters preinkubering ved 25 °C med 100 nM av inhibitoren ble det inhiberte enzym fortynnet 400 ganger i 0,1 M fosfat-buffer, pH 8, inneholdende 0,2 % BSA, og ved forskjellige tidspunkter ble enzymatisk aktivitet bestemt i nærvær av acetylthiocholin som substrat. En progressiv gjenvinning av enzymatisk aktivitet ble observert over tid.
For farmakologisk målrettede anvendelser administreres forbindelsene ifølge formel I fortrinnsvis i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Den effektive dosering av forbindelsene vil selvsagt variere i overensstem-melse med den individuelle styrke av hver anvendt forbindelse, alvorligheten og naturen av sykdommen som behandles og det spesielle subjekt som behandles. Generelt kan effektive resultater oppnås ved administrering av en forbindelse ved en dosering på tilnærmet 0,01 mg til 20 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, administrert systemisk. Terapi bør innledes ved lavere doseringer. Doseringene deretter kan administreres oralt i faste doseringsformer, f.eks. kapsler, tabletter eller pulvere, eller i flytende former, f.eks. løsninger eller suspensjoner. Forbindelsene kan også injiseres paren-
teralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner. Faste, orale former kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler, f.eks.: lactose, sucrose, magnesiumstearat, harpikser og lignende materialer. Flytende, orale former kan inneholde
forskjellige smaksstoffer, fargestoffer, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, bufringsmidler, løsningsmidler eller suspenderingsmidler. Hvis ønskelig, kan additiver slik som fysiologisk saltvann eller glucose, tilsettes for å gjøre løsningene isotoniske.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelenog de farmasøytisk akseptable salter derav, hvori m og/eller n er 0 eller 1, med det forbehold at summen av m og n er mindre enn 2, Q er hvor R er H eller C1.4-alkyl, X er H eller halogen, Rlr R2 og R3 er hver C^-alkyl, Y er H eller C^-alkyl,karakterisert ved at (a) det dannes et lithionderivat av en forbindelse med formel hvori m, n, Rlr R2 og R3 er som ovenfor definert og lithion-derivatet omsettes med en syre (som tilsvarer dets lithion-salt), ester eller syreklorid med formel XCF2C02R eller XCF2-C0C1 hvori R er H eller Cj_6-alkyl, og X er som ovenfor definert, for fremstilling av en forbindelse med den subgeneriske formel hvori Rlr R2, R3, X, m og n er som ovenfor definert, (b) en forbindelse med formel hvori X, Y, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, oxyderes, for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel hvori X, Y, Rlf R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, (c) at en forbindelse med formel (2) reduseres for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel hvori X, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, (d) at en forbindelse av formel hvori X, Y, R, Rlf R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, hydro-lyseres for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel hvori X, Y, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, (e) at en forbindelse med formel hvori X, Y, Rx, R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, forestres med et acylhalogenid, for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel hvori X, Y, R, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, eventuelt etterfulgt av omdannelse av produktene erholdt i trinnene (a) til (e), til deres farmasøytisk akseptable salter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP89401775A EP0403713A1 (en) | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Novel acetylcholinesterase inhibitors |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO902776D0 NO902776D0 (no) | 1990-06-21 |
NO902776L NO902776L (no) | 1990-12-27 |
NO178374B true NO178374B (no) | 1995-12-04 |
NO178374C NO178374C (no) | 1996-03-13 |
Family
ID=8202963
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO902776A NO178374C (no) | 1989-06-22 | 1990-06-21 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive acetylcholinesteraseinhibitorer |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0403713A1 (no) |
JP (1) | JP2879951B2 (no) |
KR (1) | KR0139529B1 (no) |
CN (1) | CN1027759C (no) |
AR (1) | AR247214A1 (no) |
AT (1) | ATE119535T1 (no) |
AU (1) | AU626428B2 (no) |
CA (1) | CA2019231C (no) |
DE (1) | DE69017543T2 (no) |
DK (1) | DK0409676T3 (no) |
ES (1) | ES2072406T3 (no) |
FI (1) | FI97619C (no) |
HU (1) | HU210569B (no) |
IE (1) | IE66155B1 (no) |
IL (1) | IL94779A (no) |
NO (1) | NO178374C (no) |
NZ (1) | NZ234136A (no) |
PT (1) | PT94449B (no) |
ZA (1) | ZA904715B (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0611769A1 (en) * | 1993-02-16 | 1994-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Silylated acetylcholinesterase inhibitors |
US5523442A (en) * | 1993-02-16 | 1996-06-04 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Silylated acetylcholinesterase inhibitors |
EP0627400A1 (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic acetylcholinesterase inhibitors |
US5554780A (en) * | 1994-05-05 | 1996-09-10 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 1-(3-trialkylsilylphenyl)-2,2,2-trifluoromethyl ethanone derivatives |
US5486638A (en) * | 1994-11-08 | 1996-01-23 | Marion Merrell Dow Inc. | Process for the preparation of 1-halo-3-trialkysilanyl-benzene derivatives |
EP0749972A1 (en) | 1995-06-21 | 1996-12-27 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | A process for preparing 1-(3-trialkylsilylphenyl)-2,2,2-trifluoromethyl ethanone derivatives |
US6673784B1 (en) | 1996-03-19 | 2004-01-06 | G. D. Searle & Co. | Electrophilic ketones for the treatment of herpesvirus infections |
CN1059702C (zh) * | 1997-12-30 | 2000-12-20 | 中国科学院上海细胞生物学研究所 | 从哺乳类细胞中获得脑型乙酰胆碱酯酶的方法 |
US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
US6084117A (en) * | 1999-11-22 | 2000-07-04 | Albemarle Corporation | Production of silated haloarenes by selective silylation of polyhaloarenes |
EP2533645B1 (en) | 2010-02-09 | 2016-07-27 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
MX362886B (es) | 2012-12-13 | 2019-02-22 | H Lundbeck As | Composición sinérgica que comprende vortioxetina y donepezilo para incrementar los niveles de acetilcolina en el cerebro, y el uso de la misma en el tratamiento de una disfunción cognitiva. |
DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
BR112017025031B1 (pt) | 2015-05-22 | 2023-03-21 | Agenebio, Inc | Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL25820A (en) * | 1966-05-22 | 1971-02-25 | Yissum Res Dev Co | Silicon containing beta-hydroxy alpha-phenyl carboxylic acids,their amide and ester derivatives and intermediates for their preparation |
US4835099A (en) * | 1986-11-20 | 1989-05-30 | Becton, Dickinson And Company | Signal enhancement in immunoassay by modulation of enzymatic catalysis |
-
1989
- 1989-06-22 EP EP89401775A patent/EP0403713A1/en not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-06-18 CA CA002019231A patent/CA2019231C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-18 ZA ZA904715A patent/ZA904715B/xx unknown
- 1990-06-19 IL IL9477990A patent/IL94779A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 AU AU57584/90A patent/AU626428B2/en not_active Ceased
- 1990-06-19 NZ NZ234136A patent/NZ234136A/xx unknown
- 1990-06-20 FI FI903104A patent/FI97619C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-20 EP EP90401745A patent/EP0409676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 ES ES90401745T patent/ES2072406T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 HU HU903933A patent/HU210569B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-20 AR AR90317164A patent/AR247214A1/es active
- 1990-06-20 AT AT90401745T patent/ATE119535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-20 DK DK90401745.6T patent/DK0409676T3/da active
- 1990-06-20 DE DE69017543T patent/DE69017543T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 PT PT94449A patent/PT94449B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 NO NO902776A patent/NO178374C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 IE IE225290A patent/IE66155B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 KR KR1019900009196A patent/KR0139529B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-22 JP JP2163002A patent/JP2879951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-22 CN CN90103127A patent/CN1027759C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178374B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive acetylcholinesteraseinhibitorer | |
EP0730588B1 (en) | Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents | |
US5869511A (en) | Isoxazoline compounds as inhibitors of TNF release | |
US5120782A (en) | Substituted pyrrolo-pyridines pharmaceuticals | |
HU227862B1 (en) | Ortho substituted benzene and pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0048615A1 (en) | Improvements in or relating to 3-aryl-5-isothiazole derivatives | |
US5358955A (en) | Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
JPH02134375A (ja) | 3―オキシラニル安息香酸およびその誘導体 | |
EP0082665B1 (en) | Phenol esters | |
NO165960B (no) | Dimetyloksazolforbindelser. | |
DK162600B (da) | Oe4-(2-hydroxycyklohexylmethyl)phenylaaalkansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse | |
US4296129A (en) | (Carboxyacylamino)phenylalkenamides and esters thereof as SRS-A antagonists | |
JP3140494B2 (ja) | 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法 | |
US5595995A (en) | Pyridyl-propan-2-yl esters of 1-adamantane carboxylates | |
US4296120A (en) | (Carboxy-oxo-pyrrolidino)phenylalkenamides and esters thereof as SRS-A antagonists | |
US5840758A (en) | Oxime derivatives of fenamates as inhibitors of prostaglandin biosynthesis | |
EP0187390B1 (en) | Novel allylic amines | |
US5489592A (en) | 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them | |
NO178496B (no) | Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea | |
JPH02196767A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
AU705740B2 (en) | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds | |
US5863946A (en) | Iminoxyderivatives of fenamates as inhibitors of prostaglandin biosynthesis | |
JP3512236B2 (ja) | ピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及びその製造法 | |
CN101117328B (zh) | 脂肪酸合成酶抑制剂及其用于治疗细菌感染的用途 | |
EP0050977B1 (en) | Carboxamide compounds as srs-a antagonists and a process for producing same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000 |