NO178374B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive acetylcholinesteraseinhibitorer - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive acetylcholinesteraseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO178374B
NO178374B NO902776A NO902776A NO178374B NO 178374 B NO178374 B NO 178374B NO 902776 A NO902776 A NO 902776A NO 902776 A NO902776 A NO 902776A NO 178374 B NO178374 B NO 178374B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
mmol
trimethylsilyl
acid
Prior art date
Application number
NO902776A
Other languages
English (en)
Other versions
NO902776L (no
NO902776D0 (no
NO178374C (no
Inventor
Daniel Schirlin
Jean-Noel Collard
Jean-Marie Hornsperger
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO902776D0 publication Critical patent/NO902776D0/no
Publication of NO902776L publication Critical patent/NO902776L/no
Publication of NO178374B publication Critical patent/NO178374B/no
Publication of NO178374C publication Critical patent/NO178374C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av silylerte, aromatiske fluorketoner som kan anvendes ved behandling av sykdommer forbundet med mangler ved cholinerg transmisjon i sentralnervesystemet, f.eks. Alzheimers sykdom og senil demens.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
og de farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori m og/eller n er 0 eller 1, med det forbehold at summen av m og n er mindre enn 2,
Q er
eller
hvor R er H eller Cj_4-alkyl,
X er H eller halogen,
Rlf R2 og R3 er hver C1.4-alkyl,
Y er H eller C1.4-alkyl.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene
ifølge formel I innbefatter salter dannet med ikke-toksiske, organiske eller uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, hydro-genbromid, sulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzosyre, askorbinsyre, panoinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vin-syre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre, mandelsyre, kanel-syre, palmitinsyre, itakonsyre og benzensulfonsyre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at
(a) det dannes et lithionderivat av en forbindelse med formel
hvori m, n, Rx, R2 og R3 er som ovenfor definert og lithion-derivatet omsettes med en syre (som tilsvarer dets lithion-salt), ester eller syreklorid med formel XCF2C02R eller XCF2-C0C1 hvori R er H eller C1.6-alkyl, og X er som ovenfor definert, for fremstilling av en forbindelse med den subgeneriske formel
hvori Rlr R2, R3, X, m og n er som ovenfor definert,
(b) en forbindelse med formel
hvori X, Y, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, oxyderes, for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel hvori X, Y, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, (c) at en forbindelse med formel (2) reduseres for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel
hvori X, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt,
(d) at en forbindelse av formel
hvori X, Y, R, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, hydro-lyseres for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel
hvori X, Y, Rx, R2, R3, n og m er som ovenfor angitt,
(e) at en forbindelse med formel
hvori X, Y, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, forestres med et acylhalogenid, for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel
hvori X, Y, R, Rx, R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, eventuelt etterfulgt av omdannelse av produktene erholdt i trinnene (a) til (e), til deres farmasøytisk akseptable salter.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
2, 2, 2- trifluor- 1-( 3- trimethylsilylfenyl)- ethanon
Trinn A:
3- trimethylsilyl- brombenzen
En blanding av 1,3-dibrombenzen (25,0 g, 106,4 mmol) og trimethylsilylklorid (11,6 g, 106,4 mmol) i diethylether (50 ml) ble i løpet av 1,5 time tilsatt dråpevis til magnes-ium (2,59 g, 106,4 mmol) i diethylether (25 ml). Blandingen ble deretter tilbakeløpskjølt i 18 timer, avkjølt til 0°C og behandlet med 4N HCl (75 ml). Det organiske lag ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert. 3-trimethylsilyl-brombenzen ble erholdt ved fraksjonert destillering i form av en fargeløs olje (13,4 g, 55% utbytte,
k.p.: 55-62°C (0,8 mmHg).
Trinn B:
2, 2, 2- trifluor- 1-( 3- trimethylsilylfenyl)- ethanon
Til en oppløsning av 3-trimethylsilyl-brombenzen (7,62 g, 33,3 mmol) i diethylether (35 ml) ble det i løpet av 10 minutter ved 0°C tilsatt 1,5M n-butyllithium i hexan (22,2 ml, 33,3 mmol). Blandingen ble tillatt å reagere i 15 minutter ved romtemperatur, avkjølt til -78°C, og ethyltrifluoracetat (14,2 g, 100 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Deretter ble blandingen tillatt å reagere i 15 minutter ved -78°C, kjølebadet ble fjernet, og når temperaturen var steget til 0°C, ble 3N HCl (35 ml) tilsatt dråpevis. Det organiske lag ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Kromatografi (silicagel, cyclohexan/diethylether: 90/10) etterfulgt av destillering under redusert trykk ga den forventede forbindelse i form av en fargeløs olje (4,32 g, 53% utbytte), k.p. 120°C, Rf: 0,28 (cyclohexan/diethylether: 95/5).
Eksempel 2
1-[( 4- methoxy- 3- trimethylsilyl) fenyl]- 2 , 2 , 2- trifluorethanon
Trinn A:
4- brom- 3- trimethylsilylanisol
Til en oppløsning av 2,4-dibromanisol (13,3 g, 50 mmol) i diethylether (50 ml) ved 0°C ble det i løpet av 20 minutter tilsatt 1,5M butyllithium (33,4 ml), og reaksjonen ble tillatt å foregå i 15 minutter ved 0°C. Deretter ble trimethylsilylklorid (5,43 g, 50 mmol) i diethylether (20 ml) tilsatt i løpet av 10 minutter, og den dannede blanding ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Ved 0°C ble 3N HCl (50 ml) tilsatt, og det organiske lag ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert. 4-brom-3-trimethylsilylanisol ble renset ved kromatografi på silicagel (eluert med cyclohexan) i form av en fargeløs olje.
Trinn B: !-_[ ( 4- methoxy- 3- trimethylsilyl) fenyl] - 2 , 2 , 2- trif luorethanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn B i eksempel 1. Kromatografi på silicagel (cyclohexan/diethylether: 95/5) ga en fargeløs olje (59% utbytte).
Eksempel 3
1-[( 4- hydroxy- 3- trimethylsilyl) fenyl]- 2, 2, 2- trifluorethanon
Trinn A:
4- brom- 3- trimethylsilylfenol
Til en oppløsning av 2,4-dibromfenol (8,0 g, 31,75 mmol) i diethylether (35 ml) ved 0°C ble det i løpet av 50 minutter tilsatt 1,5M butyllithium (42,3 ml), og blandingen ble omrørt i 2,5 time ved romtemperatur. Ved 0°C ble 3N HCl (100 ml) tilsatt, det organiske lag ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Råproduktet ble oppløst i 90% vandig methanol (50 ml) og tilbakeløps-kjølt i 2 timer, deretter ble oppløsningsmidlene fjernet, og tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi på silicagel (10% ethylacetat i cyclohexan).
Trinn B: 1-[( 4- hydroxy- 3- trimethylsilyl) fenyl]- 2, 2 , 2- trifluorethanon
Til en oppløsning av 4-brom-3-trimethylsilylfenol (2,54 g, 10 mmol) i diethylether (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt 1,5M butyllithium (13,4 ml) i løpet av 10 minutter, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. Ved -78°C ble det tilsatt ethyltrifluoracetat (5,68 g, 40 mmol) i diethylether (10 ml), deretter ble blandingens temperatur tillatt å stige til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Ved 0°C ble 3N HCl (20 ml) tilsatt, det organiske lag ble adskilt, vasket med vann og konsentrert. Råproduktet ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og omrørt i 1 time med vandig natrium-hydrogencarbonat (10 ml). Blandingen ble ekstrahert med diethylether, og ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi på silicagel (20% ethylacetat i cyclohexan), etterfulgt av rekrystallisering i CC14. Sm.p. 178°C, Rf: 0,50 (cyclohexan/diethylether: 50/50).
Eksempel 4
1-( 3, 5- bis- trimethylsilylfenyl)- 2, 2, 2- trifluorethanon
Trinn A:
3, 5- bis- trimethylsilyl- brombenzen
En blanding av 1,3,5-tribrombenzen (10,0 g, 31,75
mmol) og trimethylsilylklorid (6,90 g, 63,50 mmol) i diethylether (35 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til mag-nesium (1,55 g, 63,50 mmol) i diethylether (20 ml). Deretter ble blandingen tilbakeløpskjølt i 18 timer, avkjølt til 0°C og behandlet med 4N HCl (50 ml). Det organiske lag ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert. 3,5-bis-trimethylsilyl-brombenzen ble renset ved kromatografi på silicagel (eluert med heptan) i form av en fargeløs olje (5,39 g, 56% utbytte).
Trinn B: 1-( 3, 5- bis- trimethylsilylfenyl)- 2, 2, 2- trifluorethanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn B i eksempel 1, med et utbytte på 35%. K.p. 170°C (26 mmHg).
Eksempel 5
Ethyl- 2, 2- difluor- 3- keto- 3-( 3- trimethylsilyl) fenylpropionat
Trinn A:
3- trimethylsilylbenzylalkohol
Til en oppløsning av 3-brombenzylalkohol (9,35 g, 50 mmol) i diethylether (50 ml) ved 0°C ble det tilsatt dråpevis 1,5M butyllithium (66,7 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Trimethylsilylklorid (11,39 g, 105 mmol) i diethylether (50 ml) ble deretter, tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med isvann (100 ml), og det organiske lag ble ekstrahert, vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Råproduktet ble oppløst i 90% vandig methanol (100 ml) og tilbakeløpskjølt i 1 time. Oppløsningsmidlene ble fjernet, og 3-trimethylsilylbenzylalkohol ble renset ved destillering.
Trinn B:
3- trimethylsilylbenzaldehyd
Til en blanding av 3-trimethylsilylbenzylalkohol
(3,60 g, 20 mmol) og pyridiumdikromat (11,2 9 g, 30 mmol) i diklormethan (60 ml) ble det ved 0°C tilsatt 3Å molfilter-pulver (16 g) og vannfri eddiksyre (2 ml). Reaksjonen ble deretter tillatt å foregå i 30 minutter ved romtemperatur, blandingen ble omrørt i 20 minutter med celitt (10 g), filtrert og inndampet under redusert trykk. Bunnfallet ble behandlet med diethylether (50 ml), filtrert gjennom MgS04 og konsentrert. 3-trimethylsilylbenzaldehyd ble renset ved destillering.
Trinn C: Ethyl- 2, 2- difluor- 3- hydroxy- 3-( 3- trimethylsilyl) fenylpropionat En oppløsning av 3-trimethylsilylbenzaldehyd (1,78 g, 10 mmol) og ethylbromdifluoracetat (2,23 g, 11 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis på sink-ull (7,85 g, 12 mmol) i tilbakeløpskjølende tetrahydrofuran (10 ml). Reaksjonen ble deretter tillatt å foregå i 1 time, avkjølt, hydrolysert med en mettet ammoniumkloridoppløsning (20 ml) og fortynnet med diethylether (20 ml). Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Tittelforbindelsen ble renset på silicagel (20% ethylacetat i cyclohexan).
Trinn D: Ethyl- 2, 2- dif luor- 3- keto.- 3- ( 3- trimethylsilyl) f enylpropionat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn B og renset ved destillering.
Eksempel 6
2, 2- difluor- 3- keto- 3-( 5— nitril- 3- trimethylsilyl) fenyl-propansyre
Trinn A: 3, 5- dibrom- N, N-( 1, 1, 4, 4- tetramethyl- l, 4- disilethylen) anilin
Til en oppløsning av 3,5-dibromanilin (25,10 g, 100 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ved -30°C ble det tilsatt 1,5M butyllithium (66,67 ml). Deretter ble det ved -78°C tilsatt en oppløsning av 1,1,4,4-tetramethyl-l,4-diklorsil-ethylen (21,50 g, 100 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml), og blandingen ble tillatt å oppvarmes ved romtemperatur og om-rørt i 1 time. Blandingen ble helt over i vann (200 ml), fortynnet med diethylether (100 ml), og etherlaget ble adskilt. Det vandige lag ble vasket to ganger med diethylether, og etherekstraktene ble kombinert, tørket over MgSO^, og oppløs-ningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble rekrystallisert fra hexan.
Trinn B: 3- brom- 5- trimethylsilyl- H, N-( 1, 1, 4, 4- tetramethyl- l, 4- disilethylen ) anilin
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn A i eksempel 1, med unntak av hydrolyse som ble utført med en mettet ammoniumkloridoppløsning. Rensning ble oppnådd ved rekrystallisering fra hexan.
Trinn C: 3- trimethylsilyl- 5-[ N, N-( 1, 1, 4, 4- tetramethyl- l, 4- disilethylen)] aminobenzylalkohol
Til en oppløsning av 3-trimethylsilyl-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilethylen)]aminofenyl-magnesiumbromid fremstilt fra 3-brom-5-trimethylsilyl-N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-l , 4-disilethylen ) anilin (11,26 g, 30 mmol) og magnes-ium (0,73 g, 30 mmol) i diethylether (60 ml) ble det tilsatt paraformaldehyd (0,99 g, 33 mmol). Blandingen ble tilbake-løpskjølt i 18 timer, avkjølt til 0°C og behandlet med en mettet ammoniumkloridoppløsning (50 ml). Etherlaget ble adskilt, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert. Tittelforbindelsen ble rekrystallisert fra diethylether-hexan.
Trinn D: 3- trimethylsilyl- 5-[ N, N-( 1, 1, 4, 4- tetramethyl- l, 4- disilethylen )] aminobenzaldehyd
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn B i eksempel 5 og rekrystallisert fra diethylether-hexan.
Trinn E: Ethyl- 2, 2- difluor- 3- hydroxy- 3-[ 3- trimethylsilyl- 5-[ N, N-( 1, 1, 4, 4- tetramethyl- l, 4- disiléthylen) 3 amino] fenylpropionat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn C i eksempel 5 og rekrystallisert fra diethylether-hexan.
Trinn F: Ethyl- 2, 2- difluor- 3- acetoxy- 3-( 3- trimethylsilyl- 5- amino)-fenylpropionat
Til en oppløsning av ethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-3-[ 3-trimethylsily1-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-l,4-disilethylen) ] amino] f enylpropionat (5,51 g, 12 mmol) og triethyl-amin (1,31 g, 13 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ved 0°C ble det tilsatt acetylklorid (0,94 g, 12 mmol). Deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur, avkjølt til 0°C, behandlet langsomt med 10% HCl i ethanol (20 ml) etterfulgt av omrøring i 3 timer ved romtemperatur. Oppløsnings-midlene ble fjernet under redusert trykk, og bunnfallet ble fordelt mellom diethylether og vann. Det sure, vandige lag ble adskilt og gjort basisk og deretter ekstrahert to ganger med diethylether. Det organiske ekstrakt ble tørket over MgSC-4 og konsentrert, og produktet ble renset ved omdannelse til dets hydrokloridsalt.
Trinn G: Ethyl- 2, 2- difluor- 3- acetoxy- 3-( 3- trimethylsilyl- 5- nitri1)-fenylpropionat Til en oppløsning av ethyl-2,2-difluor-3-acetoxy-3-(3-trimethylsilyl-5-amino)fenylpropionat-hydroklorid (3,96 g, 10 mmol) i 0,5N HCl (20 ml) ved 0°C ble det tilsatt en opp-løsning av natriumnitritt (0,69 g, 10 mmol) i vann (5 ml), og temperaturen ble holdt ved 0-5°C ved tilsetning av knust is. Blandingen ble deretter forsiktig nøytralisert ved tilsetning av tørt natriumcarbonat. Den resulterende blanding ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av kobbercyanid (0,90 g, 10 mmol) i isvann (10 ml) og toluen (20 ml) under kraftig omrøring og ved en temperatur på 0-5°C. Temperaturen ble deretter opprettholdt ved 0-5°C i 30 minutter, tillatt å stige til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 3 timer. Toluenlaget ble deretter adskilt, vasket to ganger med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset på silicagel (30% ethylacetat i cyclohexan).
Trinn H: 2, 2- difluor- 3- hydroxy- 3-( 3- trimethylsilyl- 5- nitril) fenyl-propionsyre
Til en oppløsning av ethyl-2,2-difluor-3-acetoxy-3-(3-trimethylsilyl-5-nitril)fenylpropionat (1,85 g, 5 mmol) i 1,2-dimethoxyethan (8 ml) og vann (2 ml) ble tilsatt lithiumhydroxyd (0,36 g, 15 mmol), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble oppløst i vann (20 ml) og ekstrahert to ganger med diethylether. Det vandige lag ble deretter surgjort med IN HCl og ekstrahert med diklormethan. Det organiske lag ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble rekrystallisert fra diethylether.
Trinn I: 2, 2- difluor- 3- keto- 3-( 3- trimethylsilyl- 5- nitril) fenylpro-pionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn B i eksempel 5 og rekrystallisert fra diethylether.
Det er nå fastslått at Alzheimers sykdom og andre senil-degenerative sykdommer er kjennetegnet ved et selek-tivt tap i hjernebarken av cholin-acetyltransferase, enzymet som er ansvarlig for biosyntesen av acetylcholin. Det eksis-terer også en god korrelasjon mellom hukommelsessvekkelse eller demens og minskningen i cholinerg transmisjon. Svekk-elsen av cholinerg transmisjon i sentralnervesystemet kan derfor, i det minste delvis, være ansvarlig for symptomato-logien av Alzheimers sykdom og senil demens. Til støtte for disse konklusjoner er slike forbindelser som fysostigmin og l,2,3,4-tetrahydro-9-aminoacridin (THA) som er forbindelser som forhindrer katabolismen av acetylcholin, funnet å ha en plass i behandlingen av Alzheimers sykdom og andre senil-degenerative sykdommer. Det er da også anerkjent at graden av forbedring av kognitive funksjoner er nært beslektet med graden av inhibering av acetylcholinesterase.
Forbindelsene med formel I er farmakologisk aktive midler som er i stand til å inhibere acetylcholinesterase, noe som kan demonstreres i standard biologiske testprose-dyrer in vitro og in vivo. Basert på standard laboratorie-prosedyrer kan det vises at forbindelsene med formel I er kraftige og selektive, kvasi-irreversible inhibitorer av acetylcholinesterase som kan oppvise fordeler i forhold til kjent teknikk, i deres anvendelse ved behandling av Alzheimers sykdom og senil demens. Forbindelsene vil generelt utøve sine acetylcholinesterase-inhiberende egenskaper innen-for doseområdet fra tilnærmet 0,01 mg til 5 mg pr. kg kroppsvekt for de foretrukne forbindelser.
Følgende forbindelser ble undersøkt med hensyn til deres terapeutiske aktivitet: 2,2-difluor-l-[3-(trifluorsilyl)fenyl]-1-ethanon (MDL 75,146),
2,2-difluor-1-[3-(trimethylsilyl)fenyl]-1-ethanol (MDL 74,759),
acetyloxy-2,2-difluor-1-[3-(trimethylsilyl)fenyl]-1-ethanol (MDL 75,129),
2,2,2-trifluor-1-[3-(trimehylsilyl)-5-methylfenyl]-ethanon (MDL 74,037), og
2,2,2-trifluor-1-[3-(trimehylsilyl)fenyl]ethanon (MDL 73,745).
Enzymutprøvninqer:
Silylerte trifluorketoner er vannuløselige forbindelser og ble oppløst i methanol og tilsatt til reaksjonsblandingen på en slik måte at sluttkonsentrasjonen av methanol ikke overskred 1 %.
Acetylcholinesterase ble utført i henhold til den spektrofotometriske metode ifølge Biochem. Pharmacol. 7, 88-93
(1961), ved anvendelse av acetylthiocholin som substrat.
Inhiberinqsforsøk:
Reversibel inhibering ble bestemt under stabile til-stander, og K^-verdien ble bestemt i henhold til Enzymes,
2. utgave, 327-331, Longmans Green, London (1964).
For langsomt bindende inhibitorer ble kon-, koff- og K^-verdier bestemt fra slutthastighetene av reaksjonsforløps-kurvene av produktdannelsen mot tid som beskrevet av Methods Enzymol, 63, 437-448 (1979). Produktdannelse ble bestemt spektrofotometrisk med acetylthiocholinklorid som substrat. Utprøvningene ble startet ved tilsetning av AChE
(0,018 U/test).
For tidsavhengig inhibering ble AChE (1,25 U/test) inkubert med forskjellige konsentrasjoner av inhibitoren i 0,1 M fosfatkaliumbuffer, pH 8, inneholdende 0,2 % BSA. Ved de angitte tider ble 10 ul aliquoter av preinkuberingsmediet trukket ut og tilsatt til 3 ml prøveløsning. tl/2-verdiene ble bestemt fra en Kitz- og Wilson-kurve (Kitz et al., J. Biol.
Chem. 237, 3245-3249 (1962)).
Dissosiasjon av AChE- inhibitorkomplekset
koff ble bestemt ved fortynning av enzym-inhibitorkomplekset etter fullstendig inaktivering av enzymet. Etter 20 minutters preinkubering ved 25 °C med 100 nM av inhibitoren ble det inhiberte enzym fortynnet 400 ganger i 0,1 M fosfat-buffer, pH 8, inneholdende 0,2 % BSA, og ved forskjellige tidspunkter ble enzymatisk aktivitet bestemt i nærvær av acetylthiocholin som substrat. En progressiv gjenvinning av enzymatisk aktivitet ble observert over tid.
For farmakologisk målrettede anvendelser administreres forbindelsene ifølge formel I fortrinnsvis i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Den effektive dosering av forbindelsene vil selvsagt variere i overensstem-melse med den individuelle styrke av hver anvendt forbindelse, alvorligheten og naturen av sykdommen som behandles og det spesielle subjekt som behandles. Generelt kan effektive resultater oppnås ved administrering av en forbindelse ved en dosering på tilnærmet 0,01 mg til 20 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, administrert systemisk. Terapi bør innledes ved lavere doseringer. Doseringene deretter kan administreres oralt i faste doseringsformer, f.eks. kapsler, tabletter eller pulvere, eller i flytende former, f.eks. løsninger eller suspensjoner. Forbindelsene kan også injiseres paren-
teralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner. Faste, orale former kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler, f.eks.: lactose, sucrose, magnesiumstearat, harpikser og lignende materialer. Flytende, orale former kan inneholde
forskjellige smaksstoffer, fargestoffer, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, bufringsmidler, løsningsmidler eller suspenderingsmidler. Hvis ønskelig, kan additiver slik som fysiologisk saltvann eller glucose, tilsettes for å gjøre løsningene isotoniske.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
    og de farmasøytisk akseptable salter derav, hvori m og/eller n er 0 eller 1, med det forbehold at summen av m og n er mindre enn 2, Q er hvor R er H eller C1.4-alkyl, X er H eller halogen, Rlr R2 og R3 er hver C^-alkyl, Y er H eller C^-alkyl,karakterisert ved at (a) det dannes et lithionderivat av en forbindelse med formel hvori m, n, Rlr R2 og R3 er som ovenfor definert og lithion-derivatet omsettes med en syre (som tilsvarer dets lithion-salt), ester eller syreklorid med formel XCF2C02R eller XCF2-C0C1 hvori R er H eller Cj_6-alkyl, og X er som ovenfor definert, for fremstilling av en forbindelse med den subgeneriske formel hvori Rlr R2, R3, X, m og n er som ovenfor definert, (b) en forbindelse med formel hvori X, Y, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, oxyderes, for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel hvori X, Y, Rlf R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, (c) at en forbindelse med formel (2) reduseres for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel hvori X, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, (d) at en forbindelse av formel hvori X, Y, R, Rlf R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, hydro-lyseres for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel hvori X, Y, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, (e) at en forbindelse med formel hvori X, Y, Rx, R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, forestres med et acylhalogenid, for fremstilling av en forbindelse med subgenerisk formel hvori X, Y, R, Rlr R2, R3, n og m er som ovenfor angitt, eventuelt etterfulgt av omdannelse av produktene erholdt i trinnene (a) til (e), til deres farmasøytisk akseptable salter.
NO902776A 1989-06-22 1990-06-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive acetylcholinesteraseinhibitorer NO178374C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP89401775A EP0403713A1 (en) 1989-06-22 1989-06-22 Novel acetylcholinesterase inhibitors

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902776D0 NO902776D0 (no) 1990-06-21
NO902776L NO902776L (no) 1990-12-27
NO178374B true NO178374B (no) 1995-12-04
NO178374C NO178374C (no) 1996-03-13

Family

ID=8202963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902776A NO178374C (no) 1989-06-22 1990-06-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive acetylcholinesteraseinhibitorer

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP0403713A1 (no)
JP (1) JP2879951B2 (no)
KR (1) KR0139529B1 (no)
CN (1) CN1027759C (no)
AR (1) AR247214A1 (no)
AT (1) ATE119535T1 (no)
AU (1) AU626428B2 (no)
CA (1) CA2019231C (no)
DE (1) DE69017543T2 (no)
DK (1) DK0409676T3 (no)
ES (1) ES2072406T3 (no)
FI (1) FI97619C (no)
HU (1) HU210569B (no)
IE (1) IE66155B1 (no)
IL (1) IL94779A (no)
NO (1) NO178374C (no)
NZ (1) NZ234136A (no)
PT (1) PT94449B (no)
ZA (1) ZA904715B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0611769A1 (en) * 1993-02-16 1994-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Silylated acetylcholinesterase inhibitors
US5523442A (en) * 1993-02-16 1996-06-04 Merrell Pharmaceuticals Inc. Silylated acetylcholinesterase inhibitors
EP0627400A1 (en) * 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
US5554780A (en) * 1994-05-05 1996-09-10 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of 1-(3-trialkylsilylphenyl)-2,2,2-trifluoromethyl ethanone derivatives
US5486638A (en) * 1994-11-08 1996-01-23 Marion Merrell Dow Inc. Process for the preparation of 1-halo-3-trialkysilanyl-benzene derivatives
EP0749972A1 (en) 1995-06-21 1996-12-27 Merrell Pharmaceuticals Inc. A process for preparing 1-(3-trialkylsilylphenyl)-2,2,2-trifluoromethyl ethanone derivatives
US6673784B1 (en) 1996-03-19 2004-01-06 G. D. Searle & Co. Electrophilic ketones for the treatment of herpesvirus infections
CN1059702C (zh) * 1997-12-30 2000-12-20 中国科学院上海细胞生物学研究所 从哺乳类细胞中获得脑型乙酰胆碱酯酶的方法
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
US6084117A (en) * 1999-11-22 2000-07-04 Albemarle Corporation Production of silated haloarenes by selective silylation of polyhaloarenes
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
MX362886B (es) 2012-12-13 2019-02-22 H Lundbeck As Composición sinérgica que comprende vortioxetina y donepezilo para incrementar los niveles de acetilcolina en el cerebro, y el uso de la misma en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL25820A (en) * 1966-05-22 1971-02-25 Yissum Res Dev Co Silicon containing beta-hydroxy alpha-phenyl carboxylic acids,their amide and ester derivatives and intermediates for their preparation
US4835099A (en) * 1986-11-20 1989-05-30 Becton, Dickinson And Company Signal enhancement in immunoassay by modulation of enzymatic catalysis

Also Published As

Publication number Publication date
HU210569B (en) 1995-05-29
DK0409676T3 (da) 1995-03-27
AU5758490A (en) 1991-01-03
FI903104A0 (fi) 1990-06-20
EP0409676A1 (en) 1991-01-23
HUT54695A (en) 1991-03-28
KR910000757A (ko) 1991-01-30
AU626428B2 (en) 1992-07-30
CA2019231A1 (en) 1990-12-22
CN1027759C (zh) 1995-03-01
NO902776L (no) 1990-12-27
IL94779A (en) 1996-09-12
JPH0338591A (ja) 1991-02-19
ZA904715B (en) 1991-04-24
ATE119535T1 (de) 1995-03-15
JP2879951B2 (ja) 1999-04-05
NZ234136A (en) 1994-04-27
CN1048389A (zh) 1991-01-09
DE69017543T2 (de) 1995-07-06
EP0403713A1 (en) 1990-12-27
IE902252A1 (en) 1991-01-16
FI97619B (fi) 1996-10-15
NO902776D0 (no) 1990-06-21
HU903933D0 (en) 1990-11-28
CA2019231C (en) 2000-07-11
EP0409676B1 (en) 1995-03-08
IE66155B1 (en) 1995-12-13
IE902252L (en) 1990-12-22
PT94449A (pt) 1991-02-08
ES2072406T3 (es) 1995-07-16
FI97619C (fi) 1997-01-27
PT94449B (pt) 1997-02-28
KR0139529B1 (ko) 1998-07-01
DE69017543D1 (de) 1995-04-13
AR247214A1 (es) 1994-11-30
NO178374C (no) 1996-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178374B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive acetylcholinesteraseinhibitorer
EP0730588B1 (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
US5869511A (en) Isoxazoline compounds as inhibitors of TNF release
US5120782A (en) Substituted pyrrolo-pyridines pharmaceuticals
HU227862B1 (en) Ortho substituted benzene and pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0048615A1 (en) Improvements in or relating to 3-aryl-5-isothiazole derivatives
US5358955A (en) Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis
JPH02134375A (ja) 3―オキシラニル安息香酸およびその誘導体
EP0082665B1 (en) Phenol esters
NO165960B (no) Dimetyloksazolforbindelser.
DK162600B (da) Oe4-(2-hydroxycyklohexylmethyl)phenylaaalkansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse
US4296129A (en) (Carboxyacylamino)phenylalkenamides and esters thereof as SRS-A antagonists
JP3140494B2 (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
US5595995A (en) Pyridyl-propan-2-yl esters of 1-adamantane carboxylates
US4296120A (en) (Carboxy-oxo-pyrrolidino)phenylalkenamides and esters thereof as SRS-A antagonists
US5840758A (en) Oxime derivatives of fenamates as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
EP0187390B1 (en) Novel allylic amines
US5489592A (en) 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them
NO178496B (no) Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea
JPH02196767A (ja) ヒドロキサム酸誘導体
AU705740B2 (en) Synthesis of hydroxysulfone and related compounds
US5863946A (en) Iminoxyderivatives of fenamates as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
JP3512236B2 (ja) ピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及びその製造法
CN101117328B (zh) 脂肪酸合成酶抑制剂及其用于治疗细菌感染的用途
EP0050977B1 (en) Carboxamide compounds as srs-a antagonists and a process for producing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000