KR0139529B1 - 아세틸콜린에스테라제 억제제인 실릴화 방향족 플루오르화케톤 - Google Patents
아세틸콜린에스테라제 억제제인 실릴화 방향족 플루오르화케톤Info
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Abstract
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Description
본 발명은 실릴화 방향족 플루오로케톤, 그의 제조 중간체 및 제조 방법과, 중추 신경계에서 콜린성 전달의 결함과 관련된 질병 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 억제 성질을 갖는 실릴화 방향족 플루오로케톤 및 알쯔하이머(Alzheimer)병과 노인성 치매의 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
좀 더 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
m과 n은 각각 0 또는 1이며, 단 m과 n의 합은 2 미만이고,
Q는
또는
(R은 H 또는 C1-10알킬임)이고,
X는 X' 또는 X (여기서, X'는 H,Br,Cl,F 또는 R4이고, X는 COR9,CO2R5, CONHR5또는 COR6임)이고,
R1,R2,R3및 R4는 각각 C1-10알킬, 또는 (CH2)p아릴 (여기서, p는 0,1 또는 2임)
R5는 H, C1-10알킬,페닐,벤질 또는 펜에틸이고,
R9은 C1-10알킬,페닐,벤질 또는 펜에틸이고,
R6는 (NHCHR7C(O))qR8(여기서, R7은 임의의 천연 α-아미노산 잔기이고, q는 1 내지 4이며, R8은 OR5또는 NHR5임)이고,
Y는 H, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, NH2, 아지도, CN, CO2R5, COR9, -SO3H, Br, Cl, F 또는 (CH2)xSiR1R2R3(여기서, x는 0,1 또는 2임)이다.
본 명세서에서 사용된 알킬은 탄소수 최대 10개 (또는 달리 기재하기로는 6개)의 직쇄, 분지쇄형 및 환식 포화 히드로카르빌판 잔기(구체적으로 예를 들면 메틸, 에틸, n-부틸, t-부틸, 시클로프로필, n-프로필, 펜틸, 헥실, n-노닐, 데실, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헥실메틸렌)을 포함한다. 상기 R1,R2,R3및 R4의 정의에서 아릴은 탄소환과 복소환 잔기 모두를 포함하고, 이 중 페닐, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 푸릴 및 티에닐이 바람직하며, 이들 잔기는 이들의 위치 이성절체, 예를 들면 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴 및 티에닐, 1-, 2-, 또는 3- 인돌릴 또는 1- 및 3-인다졸릴 뿐만아니라, 푸릴의 디히드로 및 테트라히드로 유사체 및 티에닐 잔기를 포함한다. 또한, 아릴에 포함되는 것으로는 융합 탄소환 잔기, 예를 들면 펜탈레닐, 인데닐, 나프탈레닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 아세페난트릴레닐, 아세안트릴레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 크리세닐 및 나프타세닐이 있다. 또한, 아릴에 포함되는 것으로는 기타 복소환기, 예를 들면 2- 또는 3-벤조[b]티에닐, 2- 또는 3-나프토[2,3-b] 티에닐, 2- 또는 3-티안트레닐, 2H-피란-3-(또는 4- 또는 5-)일, 1-이소벤조푸라닐, 2H-크로메닐-3-일, 2- 또는 3-크산테닐, 2- 또는 3-페녹사티이닐, 2- 또는 3- 피롤릴, 4- 또는 3-피라졸릴, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피리다지닐, 2- 인돌리지닐, 1-이소인돌릴, 4H-퀴놀리진-2-일, 3-이소퀴놀릴, 2-퀴놀릴, 1-프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 2-퀴녹살리닐, 2-퀴나졸리닐, 3- 신노리닐, 2-프테리디닐, 4aH-카르바졸-2-일, 2-카르바졸릴, 윅-카르볼린-3- 일, 3-페난트리디닐, 2-아크리디닐, 2-페리미디닐, 1-펜아지닐, 3-이소티아졸릴, 2-페노티아지닐, 3-이속사졸릴, 2-페녹사지닐, 3- 이소크로마닐, 7-크로마닐, 2-피롤리디닐, 2-피롤린-3-일, 2-이미다졸리디닐, 2-이미다졸린-4-일, 2-피라졸리디닐, 3-피라졸린-3-일, 2-피페리딜, 2-피페라지닐, 1-인돌리닐, 1-이소인돌리닐, 3-모르폴리닐, 벤조[h]이소퀴놀리닐, 벤조[b]푸라닐이 있고, 복소환 잔기가 그의 질소 원자를 통해서 직접 결합될 수 없는 것을 제외한 이들의 위치 이성질체가 포함된다.
R6의 정의에서 [NHCHR7C(O)]q는 α-아미노산 또는 최대 4개의 아미노산으로 이루어진 펩티드를 나타내며, 여기서, R7은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소로이신, 로이신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 노르발린, n-로이신, 1-나프틸알라닌, 2-인돌린 카르복실산 및 사르코신을 포함한 임의의 천연 α-아미노산 (천연 형태의 프롤린을 포함함)의 잔기이다. 물론, q가 1 이외의 것일 경우 아미노산기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, R6는 OH 또는 NH2를 나타내지만, 특히 R5가 메틸 또는 에틸일 경우 그의 R5변위체를 포함한다.
일반식(I)의 제약상 허용되는 염은 비독성 유기 또는 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 술폰산, 황산, 인산, 질산, 말레인산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 팔미트산, 이타콘산 및 벤젠술폰산과의 염을 포함한다.
일반식 (I)의 화합물은 임의의 주어진 화합물에 있어서 X, Y, m, n, R1, R2 및 R3기의 특정 조합에 따라 선택되는 다양한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 아무튼, 화학 반응과 제조 방법은 당 업계에 유사하게 공지되어 있으며 임의의 특정 화합물을 제조하기 위한 임의의 특정 경로의 선택은 당 업자들에게 공지되고 인정된 원리에 따른다. 따라서, 당 업계에 본 발명의 화합물은 일반적으로 공지되어 있는 후술하는 방법 및 화학 공정을 응용함으로써 제조될 수 있다.
다음 일반식 A-10의 화합물, 즉 상기 일반식(I)에서 m과 n이 0이고, Y가 H이고 X'가 H, Cl, Br, F 또는 R4인 화합물은 다음 반응식 A에 의해서 제조될 수 있다.
[반응식 A]
상기 식에서, R1, R2, R3는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, X'는 H, Cl, Br, F 또는 R4이다. 첫 단계(A-a)에서의 반응은 디브로모 화합물(A-11)을 적당한 용매, 예를 들면 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 1당량의 마그네슘 존재하에 ClSiR1R2R3로 처리하는 것을 포함하며, 이 반응은 상기 혼합물의 환류 온도에서 일어나고, 이 반응으로 실릴화 유도체(A-12)가 얻어지며, 이는 단계(A-b)에서 디에틸에테르 또는 THF 중의 알킬리튬과 0℃에서 반응시킴으로써 이것의 중간체인 리티오 유도체로 전환되고, 이 중간체는 3당량의 적당한 산 (바람직하기로는 그의 리튬염으로), 에스테르(X'CF2CO2R), 또는 산 염화물 X'CF2COCl (여기서, R은 H 또는 C1-6알킬, 바람직하기로는 메틸 또는 에틸)과 반응시킴으로써 목적하는 생성물(A-13)로 전환된다. 이 케톤은 에탄올 중에서 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소시아노나트륨과 반응시키고, 이어서 포화 염화암모늄을 사용하여 가수분해함으로 환원될 수 있으며, 생성된 알코올은 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서 TEA (또는 순수한 피리딘) 존재하에 할로겐화아실 [ClC(CO)R (여기서, R은 H또는 C1-10알킬)]로 에스테르화된다. 상기 두 반응은 모두 공지된 반응 조건에 따라서 성취된다.
일반식(B-10)의 화합물, 즉 일반식 (I)에서 n과 m이 0이고, Y가 H이외의 것이고, X'가 H, Br, Cl, F 또는 R4인 화합물을 제조하는 것이 바람직할 경우, 다음 반응식 B의 화학 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
[반응식 B]
한편, 상기 반응의 수행에도 당 업계에 공지된 유사한 표준 방법이 사용된다. 단계(B-a)는 아민(B-11)을 약 -30℃에서 THF 중에서 1당량의 부틸리튬으로 처리함으로써 중간체를 형성하고, 이 중간체를 동일 반응기 내에서 약 -78℃에서 1당량의 1,4-디클로로-1,1,4,4,-테트라메틸디실릴에틸렌과 반응시키는 것을 수반한다. 스타베이스(stabase) 부가 중간체(B-12)는 단계(A-a)의 실릴화 방법을 사용하여 단계)(B-b)를 거치게되고, 생성물(B-13)은 계속해서 단계(B-C)에 의해 0℃에서 15분간 디에틸에테르 중의 부틸리튬과 반응시킴으로써 그의 리티오 유도체로 전환시키고, 이 리티오 유도체를 -78℃에서 3당량의 산, 에스테르(X'CF2CO2R) 또는 그의 리티오염, 또는 산 염화물(X'CF2COCl)과 반응시켜 생성물(B-14)를 얻는다. 별법으로, 염화암모늄 수용액을 사용하여 가수분해시키는 것을 제외하고는 원칙적으로 단계(B-c)의 다음 단계인 단계(B-d)에 의해 화합물(A-15)를 제조한다. 단계(B-e)는 바람직하기로는 에탄올 중의 수소화붕소시아노나트륨을 사용하여 케톤(B-15)를 환원시키고, 이어서 염화암모늄 포화 수용액을 사용하여 가수분해시킴으로써 (B-16)의 알코올을 얻는다. 이 알코올을 단계(B-f)에 의해 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민(TEA)의 존재하에 아실할라이드, 바람직하기로는 염화아세틸과 반응시켜 보호시키고, 이어서 산 가수분해, 바람직하기로는 1N HCl을 사용하여 가수분해시켜 상기 스타베이스 부가물을 아민(암모늄염 형태)으로 전환시켜 생성물(B-17)을 얻는다. 단계(B-g)는 본래 상기 화합물(B-17)의 페닐 고리상에서 Y를 치환하도록 설계된 다수의 반응을 포함하고 있다. 일반적으로, 이러한 반응들은 암모늄염을 디아조늄 염으로 전환(예를 들면, 빙수 중의 아질산나트륨 또는 아질산펜티닐과 반응시킴)시키고, 이어서 이 혼합물을 금속염 또는 Y의 기타 유도체로 처리함으로써 다양한 Y-치환 유도체를 얻는 것을 포함하고 있다. 관련된 Y-치환체로서는 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 것들이 있고, OH, 알킬, 알콕시, 히드록시 저급 알킬, 아미노 알킬, 아지도, 시아노, 카르복실, CO2R5, COR5, SO3H, Br, Cl, F 또는 (CH2)xSiR1R2R3와 같은 잔기들이 있다.
더욱 구체적으로, 단계(B-g)는 단계(B-17)의 화합물을 위에서 열거한 Y-치환체로 치환하는 것을 포함한다. 바람직하기로는 B-17의 아민은 N2
HSO4
또는 N2
Cl
디아조늄염으로 전환시키며, 여러 반응에 의해 Y-치환 화합물(B-18)을 제조한다. Y가 OH인 화합물을 제조하기 위해서는 이와같이 제조된 디아조늄염을 물 중에 용해시키고, 약 80℃ 내지 120℃로 가열하여 목적하는 히드록시관능기를 형성하며, 이는 염기 및 적당한 알킬할라이드 존재하에 알킬화시킴으로써 그의 알콕시 유도체로 전환시킬 수 있다. 플루오로 유도체를 제조하기 위해서는 디아조늄염(BF4 
N2 
을 사용하여 형성)을 140℃ 내지 160℃에서 가열하여 목적하는 플루오로 유도체를 얻는다.
브롬 또는 염소 유도체를 얻기 위해서는 황산 디아조늄 또는 염화디아조늄 염을 브롬화 제1구리 또는 염화 제1구리로 처리하여 목적하는 브롬 또는 염소 유도체를 얻는다. 아지드를 얻기 위해서는 디아조늄염을 물 중 나트륨아지드로 처리한다. 시아노유도체는 디아조늄염을 시안화구리로 처리함으로써 얻는다. 카르복시 잔기는 시아노 잔기를 가수분해 (염기성 수용매 중에서)시킴으로써 얻을 수 있고, 필요할 경우, 이 산은 DCC 및 DMAP의 존재하에 적당한 R5알코올로 에스테르화시킴으로써 적당한 -CO2R5잔기를 얻을 수 있다. -SO2H 잔기는 디아조늄염을 HCl 존재하에서 염화 제2구리로 처리함으로써 SO2Cl 잔기를 얻고, 이를 물로 처리할 경우 목적하는 -SO3H 잔기를 얻는다. -COR5잔기를 얻기 위해서는 디아조늄염을 황산구리와 아황산나트륨의 존재하에 옥심[R5CH=NOH]로 처리하고, 생성된 옥심을 가수분해함으로써 목적하는 아실 잔기 (Y가 [
]임)를 얻으며, 이 기의 케톤을 수소화붕소나트륨으로 환원시키고, 생성된 알코올을 미추노부(Mitsunobu) 반응시킴으로써 프탈아미드를 형성하고, 이를 히드라진으로 처리하면, 이는 맑아지면서
아민을 얻는다. Y가 -SiR1R2R3치환체인 경우, 출발 물질로서 트리브로모벤젠을 2당량의 마그네슘과 ClSiR1R2R3를 사용하여 (B-16)에 대응하는 유도체를 얻는 것을 제외하고 단계(A-a)에서와 동일하게 처리하고, 단계(A-b)에 의해 Y가 -SiR1R2R3기인 (B-20)으로 전환시킨다.
일반식 (B-18)의 Y-치환 화합물을 형성한 다음, 단계(B-h)에 의해 당 업자들에게 공지되고 이해된 원리와 기술에 의해서 (본 발명의 Y-치환체를 고려하여) 염기성 또는 산성 조건하에 가수분해시킴으로써 알코올 보호기를 제거한다. 생성된 알코올 (B-19)를 단계(B-i)에서 이크롬산피리디늄 또는 디클로로메탄 중의 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼요오단 산화제 또는 스웨른(Swern) 반응으로 산화시켜 화합물 (B-20)을 제조한다. 별법으로, 상기 알코올은 상기한 바와 같이 할로겐화 아실을 사용하여 에스테르화시킬 수 있다.
일반식(I)에서 n과 m이 0이고, Y가 H이고, X'가 COR9, CO2R5, CONHR5또는 COR6인 하기 일반식 (C-10)의 화합물을 제조하는 것이 요구되는 경우 다음 반응식 C의 공정을 사용하는 것이 바람직하다.
[반응식 C]
단계 (C-a)는 0℃에서 3-브로모벤질알코올(C-11)을 0℃에서 디에틸 에테르 중의 2당량의 부틸리튬으로 처리하는 것을 포함하며, 생성된 리티오 유도체는 2당량의 목적하는 ClSiR1R2R3로 처리하고, 생성된 혼합물은 반응이 종료될 때(일반적으로 15-24시간)까지 실온에서 교반시킨다. 가수분해시키고 추출시킨 후, 환류 온도에서 1시간 동안 조생성물을 90% 수성 메탄올 중에서 처리하여 실릴화 알코올(C-12)을 얻는다. 단계(C-b)에서는 상기 알코올을 디클로로메탄 중의 이크롬산피리디늄으로 산화시켜 알데히드 (C-13)을 얻으며, 이를 단계 (C-c)에서 아연의 존재하에 환류 온도에서 THF 중의 알킬 브로모 디플루오로아세테이트로 처리하여 중간체인 히드록시 디플루오로에스테르(C-14)를 얻는다. 단계 (C-d)에서는 이 에스테르(C-14)를 2당량의 금속 유도체, 바람직하기로는 디에틸 에테르 또는 THF 중에 용해시킨 R9잔기의 리튬 또는 마그네슘 유도체로 처리하여 화합물 (C-15)를 얻고, 이를 단계(C-d)에서와 동일하게 이크롬산피리디늄 또는 스웨른 또는 데스-마르틴 반응을 사용하여 대응하는 케톤(C-16)으로 산화시킨다. 별법으로는, 단계 (C-e)에 의해 일반식 (C-14)의 히드록시디플루오로 에스테르를 80% 수성 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 중의 수산회리튬으로 처리하여 가수분해시킴으로써 대응하는 히드록시디플루오로산 (C-17)을 얻을 수 있다. 이 산은 단계(C-f)를 사용하여 디시클로헥실 카르보디이미드 및 4-디메틸아미노 피리딘 존재하에 알코올(R5OH)로 처리함으로써 에스테르(C-18)을 얻을 수 있다. 별법으로는, 단계(C-g)을 사용하여 산(C-17)을 디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸 존재하에 아민(R5NH2)로 처리하여 일반식(C-20)의 아미드를 얻는다. 또한, 단계(C-h)에 의해 히드록시 디플루오로산(C-17)을 디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸 중의 천연 아미노산 또는 펩티드 R6H와 반응시켜 일반식 (C-22)의 생성물을 얻을 수도 있다. (C-b)의 산화단계를 사용하는 각각의 경우, (C-15), (C-18), (C-20) 및 (C-22)는 대응하는 케톤인 식(C-16), (C-19), (C-21) 및 (C-23)으로 각각 산화되거나, 상기한 바와 같이 아실 할라이드로 에스테르화시킬 수 있다.
일반식(I)에서 n과 m이 0이고, Y'가 H이외의 것이고, X가 COR9, CO2R5, CONHR5또는 COR6인 하기 일반식 (D-10)의 화합물을 제조하는 것이 요구되는 경우 다음 반응식 D를 사용한다.
[반응식 D]
[* 화합물 (D-19), (D-23) 및 (D-26)은 단계(D-h)에 따라서 Boc를 제거함으로써 목적하는 화합물(D-20), (D-24) 및 (D-27)로 된다].
화합물 (D-13)은 단계 (B-a) 및 (B-b)를 사용하여 단계 (D-a) 및 (D-b)에 의해서 제조된다.
스타베이스(Stabase) 부가물(D-13)은 단계(D-c)를 사용하여 디에틸에테르 중의 1당량의 마그네슘과 반응시키고 생성된 동일 반응기내 중간체를 파라포름알데히드로 처리(이어서 염화암모늄 포화수용액으로 가수분해시킴)함으로써 적당한 히드록시메틸 화합물(D-14)를 형성하고, 이를 단계 (D-d)에서 단계 (C-b)에 따라 산화시키고, 생성된 알데히드(D-15)를 단계 (D-e)에서 단계 (C-c)에 따라 그의 에스테르 (D-16)으로 전환시킨다. 이 에스테르는 단계 (D-f)에 의해 1N HCl로 처리하여 스타베이스 부가물을 그의 아민으로 전환시키고, 이 아민을 Boc 보호기로 보호시켜 화합물 (D-17)을 제조한다. 이들 중간체는 계속해서 단계 (D-g), (D-d) 및 (D-h)에 따라 단계 (C-d) [R5의 금속 유도체 3당량 사용], 단계 (C-b) 및(Boc 유도체를 디에틸 에테르 중의 HCl 용액으로 처리하는)단계 (D-h)에 대해 기재된 방법을 사용하여 화합물 (D-18), (D-19) 및 (D-20)으로 전환시킨다. 또한 화합물(D-17)은 단계 (D-i) [단계 (C-e)에 기재한 바와 동일]에 의해 (D-21)로 전환되며, 이어서 단계 (D-j)에 의해 (D-22)로, 이어서 단계 (D-d) [(C-b)에 기재한 바와 동일]에 의해 (D-23)으로, 이어서 단계 (D-h)에 의해 (D-24)로 계속해서 전환시킬 수 있다.
또한, 화합물 (D-21)은 계속해서 단계 (D-k) [단계 C-g 참고]에 따라 처리하여 (D-25)를 얻고, 이는 단계 (D-d) [단계 C-b 참고]에 따라 (D-26)으로 전환시키며, 단계 (D-h)에 따라 (D-27)로 전환시킬 수 있다. 또한, 화합물 (D-21)은 계속해서 단계 (D-l) [단계 C-h 참고]에 따라 처리하여 (D-28)를 얻고, 이는 단계 (D-d) [단계 (C-b) 참고]에 따라 (D-29)로, 이어서 단계 (D-h)에 의해 화합물 (D-30)으로 전환시킬 수 있다.
상기 화학 반응에 의해 화합물 (D-16)으로부터 화합물 (D-34), (D-37), (D-39) 및 (D-41)을 제조할 수 있다. 알코올 (D-33), (D-36), (D-38) 및 (D-40)은 상기한 바와 같은 방법에 의해 그의 케톤으로 산화시키거나 그들의 에스테르로 전환시킬 수 있다.
다음 반응식 E를 사용함으로써 하기 일반식 (E-10) (즉 일반식 (I) 에서 n이 1이고, m이 0이고, Y가 H이고, X'가 H, Br, Cl, F 또는 R4임)의 화합물을 제조한다.
[반응식 E]
상기 반응식의 순서에 따라, 실릴화 화합물 (E-11)을 n-부틸리튬 및, 이어서 요오드화에틸로 처리하여 화합물 (E-12)를 제조하고, 이를 디에틸 에테르 또는 THF 중의 6당량의 리튬으로 -10℃에서 처리하여 동일 반응기내 중간체를 얻고, 여기서 산, 에스테르 [X'CF2CO2R (R은 H 또는 C1-6알킬임)] 또는 산 염화물(X'CF2COCl)을 첨가하고, 이어서 1N HCl로 가수분해시켜 화합물 (E-13)을 얻는다. 이들 케톤은 에탄올 중에서 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소시아노나트륨과 반응시키고, 이어서 포화 염화암모늄을 사용하여 가수분해시킴으로써 환원시킬 수 있고, 생성된 알코올은 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서 TEA (또는 순수한 피리딘) 존재하에 아실 할라이드 (ClC(O)R) [R은 H또는 C1-10알킬임)]를 사용하여 에스테르화시킬 수 있으며, 이들 반응들은 공지된 반응 조건에 따라서 이루어진다.
다음 반응식 F를 사용하여 하기 일반식 (F-10) (즉, 일반식 (I)에서 n이 1이고, m이 0이고, Y'가 H 이외의 것이고, X'가 H, Br, Cl, F 또는 R4임)의 화합물을 제조한다.
[반응식 F]
단계 (F-a)에서는 (B-a) 방법으로 스타베이스 부가물(F-12)를 형성한다. 단계 (F-b)에서는 방법 (A-a)를 사용하여 (F-12)를 (F-13)로 실릴화시킨다. 단계 (F-c)에서는 (F-13)을 0℃에서 에테르 또는 THF 중의 부틸리튬으로 처리한 후, 디브로모메탄으로 처리하여 (F-14)를 얻는다. 단계 (F-d)에서는 환류 온도에서 (F-14)를 디에틸 에테르 또는 THF 중의 마그네슘으로 처리하고, -78℃에서 생성된 중간체를 에스테르 (X'CF2CO2R) 또는 산 염화물 (X'CF2COCl)로 처리하고, 이어서 1N HCl을 사용하여 가수분해시킴으로써 (F-15)을 얻는다. 단계 (F-e)에서는 염화암모늄 용액을 사용하여 가수분해시키는 것을 제외하고 단계 (F-d)에서와 동일하게 (F-14)를 처리하여 (F-16)를 얻는다. 단계 (F-f)에서는 방법 (B-e)에 따라 (F-16)을 처리하여 (F-17)를 얻는다. 단계 (F-g)에서는 방법 (B-f)에 따라 (F-17)을 처리하여 (F-18)를 얻는다. 단계 (F-h)에서는 방법 (B-g)에 따라서 (F-18)을 처리하여 (F-19)를 얻는다. 단계 (F-i)에서는 방법 (B-h)에 따라서 (F-19)을 처리하여 (F-20)를 얻는다. 단계 (F-j)에서는 방법 (B-h)에 따라 (F-20)을 처리하여 (F-21)를 얻는다. 또한, 상기 알코올 (F-20)은 상기한 바와 같이 아실 할라이드를 사용하여 에스테르화시킬 수도 있다.
다음 반응식 G를 사용하여 일반식 (G-10)의 화합물, 즉 일반식 (I)에서 n이 1이고, m이 0이고, Y가 H이고, X가 COR9, CO2R5, CONHR5또는 COR6인 화합물을 제조한다.
[반응식 G]
단계 (G-a)에서는 방법 (A-a)에 따라 화합물 (G-11)을 화합물 (G-12)로 실릴화시킨다. 단계 (G-b)에서는 환류 온도에서 화합물 (G-12)를 CCl4중의 1당량의 N-브로모숙신아미드로 처리함으로써 화합물 (G-13)을 형성한다. 단계 (G-c)에서는 방법 (D-C)에 따라서 화합물 (G-13)을 처리하여 화합물 (G-14)을 얻는다. 단계 (G-d)에서는 화합물 (G-14), (G-17), (G-20), (G-22) 및 (G-24)를 방법 (C-b)에 따라 처리하여 화합물 (G-15), (G-18), (G-21), (G-23) 및 (G-25)를 얻는다. 단계 (G-e)에서는 화합물 (G-15)를 방법 (C-c)에 따라 처리하여 화합물 (G-16)을 얻는다. 단계 (G-f)에서는 화합물 (G-16)을 방법 (C-d)에 따라 처리하여 화합물 (G-17)을 얻는다. 단계 (G-g)에서는 화합물 (G-16)을 방법(C-e)에 따라 처리하여 화합물 (G-19)를 얻는다. 단계 (G-h)에서는 화합물 (G-19)를 방법 (C-f)에 따라 처리하여 화합물 (G-20)을 얻는다. 단계 (G-i)에서는 화합물 (G-19)를 방법 (C-g)에 따라 처리하여 생성물 (G-22)를 얻는다. 단계 (G-j)는 화합물 (G-19)을 방법 (C-h)에 따라 처리하여 화합물 (G-24)를 얻는다. 또한, 알코올 (G-17), (G-20), (G-22) 및 (G-24)는 상기한 바와 같이 아실 할라이드를 사용하여 에스테르화시킬 수 있다.
다음 반응식 H를 사용하여 하기 일반식 (H-10), 즉 일반식 (I)에서 n이 1이고, m이 0이고, Y가 H 이외의 것이고, X가 COR9, CO2R5, CONHR5또는 COR6인 화합물을 제조한다.
[반응식 H]
단계 (H-a)에서는 화합물 (H-11)을 방법 (B-a)에 따라 그의 스타베이스 부가물로 전환시킴으로써 화합물 (H-12)를 얻는다. 단계 (H-b)에서는 화합물 (H-12)를 방법 (B-a)에 따라서 화합물 (H-13)으로 전환시킨다. 단계 (H-c)에서는 화합물 (H-13)을 방법 (F-c)에 따라서 화합물 (H-14)으로 전환시킨다. 단계 (H-d)에서는 화합물 (H-14)를 방법 (D-c)에 따라 화합물 (H-15)로 전환시킨다. 단계 (H-e)에서는 화합물 (H-15), (H-19), (H-23), (H-26) 및 (H-29)를 방법 (C-b)에 따라 화합물 (H-16), (H-20), (H-24), (H-27) 및 (H-30)으로 각각 전환시킨다. 단계 (H-f)에서는 화합물 (H-16)을 방법 (C-c)에 따라 화합물 (H-17)로 전환시킨다. 단계 (H-g)에서는 화합물 (H-17)을 방법 (D-f)에 따라 화합물 (H-18)로 전환시킨다. 단계 (H-h)에서는 화합물 (H-18)을 방법 (C-f)에 따라 화합물 (H-19)로 전환시킨다. 단계 (H-i)에서는 화합물 (H-20), (H-24), (H-27) 및 (H-30)을 방법 (D-h)에 따라 화합물 (H-21), (H-25), (H-28) 및 (H-31)로 각각 전환시킨다. 단계 (H-j)에서는 화합물 (H-18)을 방법 (C-e)에 따라 화합물 (H-22)로 전환시킨다. 단계 (H-k)에서는 화합물 (H-22)을 방법 (C-f)에 따라 화합물 (H-23)로 전환시킨다. 단계 (H-l)에서는 화합물 (H-22)을 방법 (C-g)에 따라 화합물 (H-26)로 전환시킨다. 단계 (H-m)에서는 화합물 (H-22)을 방법 (C-h)에 따라 화합물 (H-29)로 전환시킨다. 단계 (H-n)는 화합물 (H-17)을 방법 (B-f)에 따라 화합물 (H-32)로 전환시킨다. 단계 (H-o)에서는 화합물 (H-32)을 방법 (B-g)에 따라 화합물 (H-33)로 전환시킨다. 화합물 (H-33)은 상기 적당한 방법에 따라 화합물 (H-35), (H-38), (H-40), (H-42)로 전환 된다. 또한, 알코올 (H-34), (H-37), (H-38) 및 (H-41)은 상기한 바와 같이 아실 할라이드를 사용하여 에스테르화시킬 수 있다.
다음 반응식 I를 사용하여 하기 일반식 (I-10), 즉 일반식 (I)에서 n이 0이고, m이 1이고, Y가 H 이외의 것이고, X'가 H, Br, Cl, F 또는 R4인 화합물을 제조한다.
[반응식 I]
단계 (I-a)에서는 방법 (A-a)에 따라 화합물 (I-11)을 화합물 (I-12)로 전환시킨다. 단계 (I-b)에서는 방법 (A-b)에 따라 화합물 (I-12)을 화합물 (I-13)으로 전환시킨다. 이 케톤은 에탄올 중에서 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소시아노나트륨과 반응시키고, 이어서 포화 염화암모늄을 사용하여 가수분해시키고 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서 TEA (또는 순수한 피리딘) 존재하에 생성된 알코올을 아실 할라이드 (ClC(O)R) [여기서, R은 H 또는 C1-10알킬임]를 사용하여 에스테르화시킬 수 있고, 이러한 반응들은 공지된 반응 조건에 따라서 성취된다.
다음 반응식 J를 사용하여 하기 일반식 (J-10), 즉 일반식 (I)에서 n이 0이고, m이 1이고, Y가 H 이외의 것이고, X'가 H, Br, Cl, F 또는 R4인 화합물을 제조한다.
[반응식 J]
단계 (J-a)에서는 방법 (B-a)에에서와 동일하게 화합물 (J-11)을 그의 스타베이스 부가물로 전환시킨다. 단계 (J-a)에서는 상기 실릴화 방법에서와 동일하게 0℃에서 화합물 (J-12)를 에테르 중의 부틸리튬으로 처리한 후 1당량의 ICH2SiR1R2R3을 사용하여 화합물 (J-12)를 그의 실릴화 유도체 (J-13)로 전환시킨다. 단계 (J-c)에서는 단계 (B-c)와 유사한 방법을 사용함으로써 화합물 (J-13)을 화합물 (J-14)로 전환시킨다. 단계 (J-d)에서는 단계 (B-d)와 유사한 방법으로 화합물 (J-13)을 화합물 (J-15)로 전환시킨다. 단계 (J-e)에서는 단계 (B-e)와 유사한 방법으로 화합물 (J-15)을 화합물 (J-16)로 전환시킨다. 단계 (J-f)에서는 단계 (B-f)와 유사한 방법으로 화합물 (J-16)을 화합물 (J-17)로 전환시킨다. 단계 (J-g)에서는 단계 (B-g)와 유사한 방법으로 화합물 (J-17)을 화합물 (J-18)로 전환시킨다. 단계 (J-h)에서는 단계 (B-h)와 유사한 방법으로 화합물 (J-18)을 화합물 (J-19)로 전환시킨다. 단계 (J-i)에서는 단계 (B-i)와 유사한 방법을 사용하여 화합물 (J-19)을 화합물 (J-20)으로 전환시킨다. 또한, 알코올 (J-19)는 상기한 바와 같이 아실 할라이를 사용하여 에스테르화시킬 수도 있다.
하기 일반식 (K-10), 즉 일반식 (I)에서 m이 1이고, n이 0이고 Y가 H이고, X가 COR9, CO2R5, CONHR5또는 COR6인 화합물은 다음 반응식 K를 사용함으로써 제조된다.
[반응식 K]
단계 (K-a)에서는 -20℃에서 3-메틸벤질 알코올(K-11)을 디글라임(diglyme) 중의 3당량의 부틸리튬으로 처리하고, 이어서 실온에서 3당량의 ClSiR1R2R3 및 트리에틸아민으로 처리하고, 이어서 90% 수성 메탄올 중에서 추출된 조생성물을 환류시킴으로써, 목적하는 실릴화 생성물 (K-12)로 전환시킨다. 단계 (K-b)에서는 (C-b)와 유사한 방법을 사용함으로써 화합물 (K-12)를 화합물 (K-13)으로 전환시킨다. 단계 (K-c)에서는 (C-c)와 유사한 방법을 사용하여 화합물 (K-13)를 화합물 (K-14)으로 전환시킨다. 단계 (K-e)에서는 (C-e)와 유사한 방법을 사용하여 화합물 (K-14)를 화합물 (K-17)으로 전환시킨다. 단계 (K-f) 및 (K-b)에서는 (C-f) 및 (C-b)와 유사한 방법을 사용하여 화합물 (K-19)를 생성한다. 단계 (K-g) 및 (K-b)에서는 (C-g) 및 (C-b)와 유사한 방법을 사용하여 화합물 (K-21)을 생성한다. 단계 (K-h) 및 (K-b)에서는 (C-g) 및 (C-b)와 유사한 방법을 사용하여 화합물 (K-16)을 생성한다. 단계 (K-d) 및 (K-b)에서는 (C-d) 및 (C-b)와 유사한 방법을 사용하여 화합물 (K-16)을 생성한다. 또한 알코올 (K-14), (K-15), (K-18), (K-20) 및 (K-22)는 상기한 바와 같이 아실 할라이드를 사용하여 에스테르화시킬 수도 있다.
하기 일반식 (L-10), 즉 일반식 (I)에서 m이 1이고, n이 0이고, Y가 H이외의 것이고, X가 COR9, CO2R5, CONHR5또는 COR6인 화합물은 다음 반응식 L를 사용함으로써 제조된다.
[반응식 L]
단계 (L-a)에서는 (B-a)와 유사한 방법에 따라서 (L-11)을 (L-12)으로 전환시킨다. 단계 (L-b)에서는 0℃에서 스타베이스 부가물을 디에틸 에테르 중의 1당량의 부틸리튬으로 처리하고, 이어서 1당량의 CH3I과 반응시킴으로써 화합물 (L-12)를 (L-13)으로 전환시킨다. 단계 (L-c)에서는 (D-c)와 유사한 방법으로 (L-13)을 (L-14)로 전환시킨다. 단계 (L-d)에서는 (K-a)와 유사한 방법으로 (L-14)을 (L-15)로 전환시킨다. (D-d), (D-e), (D-f), (D-g) 및 (D-i)와 유사한 방법을 사용하여 (L-15)로부터 (L-19) 및 (L-22)를 제조한다. (K-d)와 유사한 방법을 사용하여 (L-18)로부터 (L-20)를 제조한다. 화합물 (D-20), (D-24), (D-27) 및 (D-30)을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 (L-19) 및 (L-22)로부터 화합물 (L-25) (L-28) (L-31) 및 (L-21)를 제조한다. 화합물 (L-17)을 출발 물질로 하고 화합물 (D-34), (D-37), (D-39) 및 (D-41)을 제조하기 위해 화합물 (D-16)과 그의 일련의 유도체에 대해 수행된 화학 공정 반응을 유사하게 응용하여 화합물 (L-35), (L-38), (L-40) 및 (L-42)를 제조한다. 또한, 알코올 L-34, L-37, L-39, L-41은 상기한 바와 같이 에스테르화시킬 수도 있다.
구조식 (B-12)로 예시한 바와 같이 스타베이스 잔기는 다음과 같이 표시된다.
편의상, 그리고 일반적으로 허용되는 관례에 따라서 이후 상기 스타베이스 잔기는 다음과 같이 약식으로 표시한다.
상기 약식 형태를 사용하는 모든 경우는 구조식 (B-12)로 기재한 바와 같은 스타베이스 잔기를 나타내는 것으로 한다.
지금까지 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관해 기재하였으며 이하 구체적인 실시예는 합성을 실시할 수 있는 화학 반응과 기술을 예시하고 있으며 이는 본 발명을 제한하기 위함이 아니라 보다 구체적으로 설명하기 위함이다.
[실시예 1]
2,2,2-트리플루오로-1-(3-트리메틸실릴페닐)에탄온
단계 A :
3-트리메틸실릴-브로모벤젠
디에틸 에테르 50ml 중의 1,3-디브로모벤젠 (25.0g, 106.4 밀리몰)과트리메틸실릴 클로라이드(11.6g, 106.4 밀리몰)의 혼합물을 디에틸 에테르 (25ml) 중의 마그네슘 (2.59g, 106.4 밀리몰) 상에 1.5 시간 적가하였다. 이어서 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시키고, 4N HCl(75ml)를 처리시켰다. 유기 층을 분리하고 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 분별 증류시켜 무색 오일로서 3-트리메틸실릴-브로모 벤젠(13.4g, 55% 수율, 비점 : 55° -62℃ (0.8mmHg)을 얻었다.
단계 B :
2,2,2-트리플루오로-1-(3-트리메틸실릴페닐)에탄온
0℃에서 디에틸 에테르(35ml) 중의 3-트리메틸실릴-브로모벤젠 (7.62g, 33.3 밀리몰) 용액에 헥산 (22.2ml, 33.3 밀리몰) 중의 1.5M n-부틸리튬을 10분간에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 15분간 반응시키고, -78℃로 냉각시키고, 에틸트리플루오로아세테이트 (14.2g, 100 밀리몰)을 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 -78℃에서 15분간 반응시키고, 냉각 욕조를 제거하고 온도가 0℃로 상승되었을 때 3N HCl (35ml)를 적가하였다. 유기 층을 분리하고 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 시클로헥산/디에틸에테르:90/10)하고, 이어서 감압하에서 증류시켜 무색오일로서 목적 화합물 4.32g (53% 수율, 비점 120℃)을 얻었다. Rf : 0.28(시클로헥산/디에틸 에테르 : 95/5)
[실시예 2]
1-[(4-메톡시-3-트리메틸실릴)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온
단계 A :
4-브로모-3트리메틸실릴아닐졸
0℃에서 디에틸 에테르 (50ml) 중의 2,4-디브로모아니졸(13.3g, 50밀리몰)의 용액에 1.5M 부틸리튬 (33.4ml)를 20분간에 걸쳐서 첨가하고 반응물을 0℃에서 15분 반응시켰다. 이어서 디에틸 에테르(20ml) 중의 트리메틸실릴 클로라이드 (5.43g, 50밀리몰)을 10분간에 걸쳐서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 교반시켰다. 0℃에서 3N HCl (50ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 (시클로헥산으로 용출시킴) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 무색 오일상물로서 4-브로모-3-트리메틸실릴아니졸을 얻었다.
단계 B :
1-[(4-메톡시-3-트리메틸실릴)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온
실시예 1의 단계 B에서와 동일하게 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 (시클로헥산/디에틸 에테르:95/5)상에서 크로마토그래피하여 무색 오일상의 표제 화합물 (수율 59%)을 얻었다.
[실시예 3]
1-[(4-히드록시-3-트리메틸실릴)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온
단계 A :
4-브로모-3트리메틸실릴페놀
0℃에서 디에틸 에테르 (35ml) 중의 2,4-디브로모페놀(8.0g, 31.75밀리몰) 용액에 1.5M 부틸리튬 (42.3ml)를 50분간에 걸쳐서 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반시켰다. 0℃에서 3N HCl (100ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 90% 수용성 메탄올 (50ml) 중에 용해시키고 2시간 환류시키고, 이어서 용매를 제거하고 실리카겔 (시클로헥산 중의 10% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다.
단계 B :
1-[(4-히드록시-3-트리메틸실릴)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온
0℃에서 디에틸 에테르 (10ml) 중의 4-브로모-3-트리메틸실릴페놀(2.54g, 10밀리몰) 용액에 1.5M 부틸리튬 (13.4ml)를 10분간에 걸쳐서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0℃에서 15분간 교반시켰다. -78℃에서 디에틸 에테르 ( 10ml) 중의 에틸 트리플루오로아세테이트 (5.68g, 40 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온까지 가온시키고 1시간 교반시켰다. 0℃에서 3N HCl (20ml)를 첨가하고 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하고 농축시켰다. 조성생물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해하고 수용성 탄산수소나트륨 (10ml)와 함께 1시간 교반시켰다. 혼합액을 디에틸 에테르를 사용하여 추출 시키고 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물을 실리카겔 (시클로헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피시키고, 이어서 CCl4중에서 재결정시킴으로써 정제하여 융점 178℃인 표제 화합물을 얻었다. Rf : 0.50 (시클로헥산/디에틸 에테르 : 50/50)
[실시예 4]
1-(3,5-비스-트리메틸실릴페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온
단계 A :
3,5-비스-트리메틸실릴-브로모벤젠
디에틸 에테르 (35ml) 중의 1,3,5-트리브로모벤젠 (10.0g, 31.75 밀리몰)과 트리메틸실릴 클로라이드(6.0g, 63.50 밀리몰)의 혼합물을 디에틸 에테르(20ml) 중의 마그네슘 (1.55g, 63.50 밀리몰) 상에 1시간 적가하였다. 이어서 혼합물을 18시간 환류시키고, 0℃로 냉각하고 4N HCl (50ml)를 처리하였다. 유기층을 분리시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 (헵탄으로 용출시킴) 상에서 크로마토그래피함으로써 무색 오일로서 3,5-비스-트리메틸실릴-브로모벤젠 (5.39g, 56% 수율)을 정제하였다.
단계 B :
1-(3,5-비스-트리메틸실릴페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온
실시예 1의 단계 B에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 [35% 수율, 비점 170℃ (26mmHg)]을 제조하였다.
[실시예 5]
에틸-2,2-디플루오로-3-케토-3-(3-트리메틸실릴)페닐프로피오네이트
단계 A :
3-트리메틸실릴벤질알코올
0℃에서 디에틸 에테르 50ml 중의 3-브로모벤질알코올 (9.35g, 50 밀리몰) 용액에 1.5M 부틸리튬 (66.7ml)를 첨가하고 혼합물을 30분간 교반시켰다. 이어서, 디에틸 에테르 50ml 중의 트리메틸실릴클로라이드 (11.39g, 105 밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 교반시켰다. 반응 혼합물에 빙수 (100ml)를 처리시키고, 유기 층을 추출하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 90% 수용성 메탄올 (100ml) 중에 용해시키고 1시간 환류시켰다. 용매를 제거시키고 3-트리메틸실릴벤질알코올을 증류에 의해 정제시켰다.
단계 B :
3-트리메틸실릴벤즈알데히드
0℃에서 디클로로메탄 (60ml) 중의 3-트리메틸실릴벤질알코올 (3.60g, 20 밀리몰) 및 이크롬산 피리듐 (11.29g, 30 밀리몰)의 혼합물에 3A 분자체의 분말 16g 및 무수 아세트산 2ml를 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 30분간 반응시키고 셀리트 10g과 함께 20분간 교반시키고 감압하에 여과 및 증발시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르 (50ml)를 처리시키고, MgSO4를 통해서 여과하고 농축시켰다. 증류에 의해 3-트리메틸 실릴벤즈알데히드를 정제시켰다.
단계 C :
에틸-2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(3-트리메틸실릴)페닐-프로피오네이트
테트라히드로푸란 10ml 중의 3-트리메틸실릴벤즈알데히드 (1.78g, 10 밀리몰) 및 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (2.23g, 11 밀리몰)의 용액을 테트라히드로푸란 10ml 환류 중의 아연 울(Zinc Wool) (7.85g, 12 밀리몰)상에 적가하였다. 이어서 반응을 1시간 실시하고 냉각시키고 염화암모늄 포화 용액 (20ml)으로 가수분해시키고 디에틸 에테르(20ml)로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물을 실리카겔 (시클로헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켰다.
단계 D :
에틸-2,2-디플루오로-3-케토-3-(3-트리메틸실릴)페닐프로피오네이트
단계 B에서와 같이 표제 화합물을 제조하고 증류시켜 정제하였다.
[실시예 6]
2,2-디플루오로-3-케토-3-(5-니트릴-3-트리메틸실릴)페닐 프로파노산
단계 A
3,5-디브로모-N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)아닐린
-30℃에서 테트라히드로푸란 (100ml) 중의 3,5-디브로모아닐린 (25.10g, 100 밀리몰) 용액에 1.5M 부틸리튬 (66.67ml)를 첨가하였다. 이어서 -78℃에서 테트라히드로푸란 100ml 중의 1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디클로로실레틸렌 (21.50g, 100 밀리몰) 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 가온시켰다. 혼합물을 물 (200ml)에 주입하고 디에틸 에테르(100ml)로 희석하고 에테르 층을 분리하였다. 수용액 층을 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 에테르성 추출물을 혼합하고 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하였다. 표제 화합물을 헥산으로부터 재결정시켰다.
단계 B :
3-브로모-5-트리메틸실릴-N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌(아닐린
염화암모늄 포화 용액을 사용하여 가수분해하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계 A에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 헥산으로부터 재결정시킴으로써 정제를 성취하였다.
단계 C :
3-트리메틸실릴-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)]아미노벤질 알코올
디에틸에테르 60ml 중의 3-브로모-5-트리메틸실릴-N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)아닐렌 (11.26g, 30 밀리몰) 및 마그네슘 (0.73g, 30 밀리몰)로부터 제조된 3-트리메틸실릴-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라 메틸-1,4-디실레틸렌)] 아미노페닐 마그네슘 브로마이드 용액에 파라포름 알데히드 (0.99g, 33 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 18시간 환류시키고, 0℃로 냉각시키고 염화암모늄 포화용액 (50ml)로 처리하였다. 에테르 층을 분리시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물을 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켰다.
단계 D :
3-트리메틸실릴-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)]아미노벤즈알데히드 표제 화합물을 실시예 5의 단계 B에서와 동일하게 제조하고, 디에틸 에테르 헥산으로부터 재결정시켰다.
단계 E :
에틸-2,2-디플루오로-3-히드록시-3-[3-트리메틸실릴-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)]아미노]페닐 프로피오네이트
실시예 5의 단계 C에서와 같이 표제 화합물을 제조하고 디에틸 에테르 헥산으로부터 재결정시켰다.
단계 F :
에틸-2,2-디플루오로-3-아세톡시-3-(3-트리메틸실릴-5-아미노)페닐 프로피오네이트
0℃에서 테트라히드로푸란 15ml 중의 에틸-2,2-디플루오로-3-히드록시-3-[3-트리메틸실릴-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)] 아미노]페닐 프로피오네이트 (5.51g, 12 밀리몰) 및 트리에틸아민 (1.31g, 13 밀리몰) 용액에 염화아세틸(0.94g, 12 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서 실온에서 1시간 혼합물을 교반시기키고 0℃로 냉각하고 에탄올 20ml 중의 10% HCl을 서서히 처리시키고, 이어서 실온에서 3시간 교반시켰다. 산성 수용액 층을 분리시키고, 염기성으로 만들고 디에틸 에테르로 2회 추출시켰다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시키고, 생성물을 그의 염산염으로 전환시켜 정제하였다.
단계 G :
에틸-2,2-디플루오로-3-아세톡시-3-(3-트리메틸실릴-5-니트릴)-페닐프로피오네이트
0℃에서 0.5N HCl (20ml) 중의 에틸-2,2-디플루오로-3-아세톡시-3-(3-트리메틸실릴-5-아미노) 페닐 프로피오네이트 염산염 (3.96g, 10 밀리몰) 용액에 물 (5ml) 중의 아질산 나트륨 (0.69g, 10 밀리몰) 용액을 참가시키고 분쇄된 얼음을 첨가함으로써 0°-5℃의 온도를 유지시켰다. 이어서 혼합물에 무수 탄산나트륨을 첨가함으로써 주의하여 중성화시켰다. 생성된 혼합물을 빙수 (10ml) 및 톨루엔 (20ml) 중의 시안화구리 (0.90g, 10 밀리몰) 용액에 격렬하게 교반시키면서 적가하고 온도를 0-5℃로 유지시켰다. 이어서 온도를 0°-5℃에서 30분간 유지시키고 실온으로 승온시키고 3시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서 톨루엔 층을 분리하고 물, 염수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 표제 화합물을 실리카겔 (시클로헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켰다.
단계 H :
2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(3-트리메틸실릴-5-니트릴)페닐 프로피온산
1,2-디메톡시에탄 8ml와 물 2ml 중의 에틸-2,2-디플루오로-3-아세톡시-3-(3-트리메틸실릴-5-니트릴)페닐 프로피오네이트 (1.85g, 5 밀리몰) 용액에 수산화리튬 (0.36g, 15 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 교반시켰다. 이어서, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조생성물을 물 20ml 중에 용해하고 디에틸 에테르로 2회 추출시켰다. 이어서 수용액 층을 1N HCl로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 표제 화합물을 디에틸에테르로부터 재결정시켰다.
단계 I :
2,2-디플루오로-3-케토-3-(트리메틸실릴-5-니트릴)페닐 프로피온산
실시예 5의 단계 B에서와 같이 표제 화합물을 제조하고 디에틸 에테르로부터 재결정시켰다.
[실시예 7]
1,1,1-트리플루오로-3-(3-트리메틸실릴)페닐프로파논
단계 A :
3-트리메틸실릴벤질에틸 에테르
0℃에서 테트라히드로푸란 40ml 중의 3-트리메틸실릴벤질알코올 (3.60g, 20 밀리몰) 용액에 1.5M 부틸리튬 (13.3ml)를 적가하고, 혼합물을 10분간 교반시켰다. 이어서 테트라히드로푸란 20ml 중의 요오드화부탄 (3.12g, 20 밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물(100ml)을 처리하고 조생성물을 디에틸 에테르 100ml로 2회 추출시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고 3-트리메틸실릴벤질에틸 에테르를 증류에 의해 정제시켰다.
단계 B :
1,1,1-트리프룰오로-3-(3-트리메틸실릴)페닐프로파논
-10℃에서 테트라히드로푸란 10ml 중의 리튬 (0.42g, 60 밀리몰) 현탁액에 디에틸 에테르 10ml 중의 3-트리메틸실릴벤질에틸 에테르(2.08g, 10 밀리몰)을 적가하였다. 이어서 혼합물을 -10℃에서 1시간 반응시키고 -78℃에서 디에틸 에테르 20ml 중의 에틸 트리플루오로아세테이트 (2.84g, 20 밀리몰) 용액에 적가하였다. 이어서 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 실온에서 가온시키고, 3N HCl (20ml)로 처리하였다. 유기 층을 분리시키고 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 (시클로헥산 중의 10% 디에틸 에테르)상에서 크로마토그래피하고 이어서 감압하에서 증류시켜 목적 생성물을 얻었다.
[실시예 8]
1,1,1-트리플루오로-3-(3-트리메틸실릴-5-아미노)페닐프로파논 염산염
단계 A :
3-트리메틸실릴-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)]아미노벤질브로마이드
0℃에서 디에틸 에테르 10ml 중의 3-브로모-5-트리메틸실릴-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)아닐린 (3.86g, 10 밀리몰) 용액에 1.5M 부틸리튬 6.67ml를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 15분 교반시키고 -78℃로 냉각시키고 디에틸 에테르 5ml 중의 디브로모메탄 (1.74g, 10 밀리몰)로 처리하였다. -78℃에서 30분간 교반을 계속하고 이어서 온도를 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물에 염화암모늄 포화 용액 20ml를 첨가하고, 유기층을 분리시키고 물, 염소로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 표제 화합물을 헥산으로 부터 재결정에 의해 정제시켰다.
단계 B
1,1,1-트리플루오로-3-(3-트리메틸실릴-5-아미노)페닐프로파논 염산염
-78℃에서 디에틸 에테르 (10ml) 중의 3-트리메틸실릴-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)]아미노벤질브로마이드 (2.00g, 5 밀리몰)과 마그네슘 (0.12g, 5 밀리몰)으로부터 제조된 3-트리메틸실릴-5-[(N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)]아미노벤질 마그네슘 브로마이드 용액에 에틸트리플루오로아세테이트 (1.42g, 10 밀리몰)을 5분간 걸쳐서 첨가하였다. 이어서 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 0℃로 가온하고 에탄올 10ml 중의 10% HCl로 서서히 처리하고, 이어서, 실온에서 3시간 동안 교반을 실시하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르와 물에 분배시켰다. 산성 수용액 층을 분리시켜 염기성으로 만들고 이어서 디에틸 에테르로 2회 추출시켰다. 에테르 추출물을 MgSO4상에서 건조하고 농축시키고 표제 화합물을 그의 염산염으로 전환시켜 정제하였다.
[실시예 9]
에틸-2,2-디플루오로-3-케토-4-(3-트리메틸실릴)페닐 부타노에이트
단계 A :
3-트리메틸실릴벤질브로마이드
CCl4(20ml) 중의 3-트리메틸실릴톨루엔 (3.28g, 10 밀리몰), N-브로모숙신이미드 (1.78g, 10 밀리몰) 및 벤조일퍼옥시드 10mg의 혼합물을 환류하에서 3시간 교반시키고, 이어서 냉각 및 여과시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 3-트리메틸실릴벤질브로마이드를 증류에 의해 정제시켰다.
단계 B :
2-(3-트리메틸실릴)페닐에탄올
실시예 6의 단계 C에서와 같이 표제화합물을 제조하고 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켰다.
단계 C :
2-(3-트리메틸실릴)페닐에탄알
실시예 5의 단계 B에서와 같이 표제 화합물을 제조하고, 증류시켜 정제하였다.
단계 D :
에틸-2,2-디플루오로-3-히드록시-4-(3-트리메틸실릴)페닐 부타노에이트
실시예 5의 단계 C에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계 E :
에틸-2,2-디플루오로-3-케토-4-(3-트리메틸실릴)페닐 부타노에이트
실시예 5의 단계 B에서와 같이 표제 화합물을 제조하고 증류에 의해 정제시켰다.
[실시예 10]
에틸-2,2-디플루오로-3-케토-4-(4-트리메틸실릴-5-아미노)페닐부타노에이트 염산염
단계 A :
2-[3-트리메틸실릴-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)아미노]]페닐 에탄올
실시예 6의 단계 C에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B :
2-[3-트리메틸실릴-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)아미노]]페닐 에탄알
실시예 5의 단계 B에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C :
에틸-2,2-디플루오로-3-히드록시-4-[3-트리메틸실릴-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)아미노]]페닐 부타노에이트
실시예 5의 단계 C에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계 D :
에틸-2,2-디플루오로-3-케토-4-(3-트리메틸실릴-5-아미노)페닐 부타노에이트 염산염
실시예 5의 단계 B에 의해 표제 화합물을 제조하고 에탄올 중의 10% HCl로 아미노 보호기를 제거시킴으로써 그의 염산염으로 정제시켰다.
[실시예 11]
1,1,1-트리플루오로-2-(3-트리메틸실릴메틸)페닐 에탄온
단계 A :
3-트리메틸실릴메틸페닐브로마이드
실시예 1의 단계 A에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B :
1,1,1-트리플루오로-2-(3-트리메틸실릴메틸)페닐 에탄온
실시예 1의 단계 B에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 12]
1,1,1-트리플루오로-2-(3-트리메틸실릴메틸-5-아미노)페닐 에탄온 염산염
단계 A :
3-트리메틸실릴메틸-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)아미노]페닐브로마이드
0℃에서 디에틸 에테르 20ml 중의 3,5-디브로모-N,N-(1,1,4,4-테트라 메틸-1,4-디실레틸렌)아닐린 (7.86g, 20 밀리몰) 용액에 헥산 13.3ml 중의 1.5M 부틸리튬을 10분가에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고 디에틸 에테르 10ml 중의 요오드화메틸트리메틸실란 (4.28g, 20 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반시키고 염화암모늄 포화 용액 20ml를 처리시켰다. 에테르 층을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 헥산 으로부터 표제 화합물을 재결정시켰다.
단계 B :
1,1,1-트리플루오로-2-[3-트리메틸실릴메틸-5-아미노)페닐 에탄온 염산염
실시예 1의 단계 B에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 가수분해 후 유기 층을 제거하고 수용액 층을 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 2회 추출시켰다. 디클로로메탄 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시키고 표제 화합물을 그의 염으로 전환시켜 정제 하였다.
[실시예 13]
에틸-2,2-디플루오로-3-케토-3-(3-트리메틸실릴메틸)페닐 프로피오네이트
단계 A :
3-트리메틸실릴메틸벤질알코올
-78℃에서 무수 디글라임 (diglyme) 200ml 중의 3-메틸벤질알코올 (6.10g, 50 밀리몰)의 용액에 1.5M 부틸리튬 100ml를 20분간에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃로 가온시키고 30분간 교반시켰다. 이어서 트리메틸클로로실란 (19.0g, 175.0 밀리몰)과 트리에틸아민 (5.05g, 50 밀리몰)의 혼합물을 첨가하고, 최종 용액을 실온에서 3시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 200ml를 처리시키고 디에틸 에테르 100ml로 3회 추출시키고, 추출물을 물, 염수로 2회 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조야한 생성물을 90% 수용성 메탄올 200ml 중에 용해하고 1시간 동안 환류시켰다. 이어서 용매를 제거하고 분별 증류에 의해 3-트리메틸 실릴메틸벤질알코올을 정제시켰다.
단계 B :
3-트리메틸실릴메틸벤즈알데히드
실시예 5의 단계 B에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C :
에틸-2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(3-트리메틸실릴메틸)페닐 프로피오네이트
실시예 5의 단계 C에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계 D
에틸-2,2-디플루오로-3-케토-3-(트리메틸실릴메틸)페닐 프로피오네이트
실시예 5의 단계 B에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 14]
에틸-2,2-디플루오로-3-케토-3-(3-트리메틸실릴메틸-5-아미노)페닐 프로피오네이트 염산염
단계 A :
3-브로모-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)아미노]-톨루엔
0℃에서 디에틸 에테르 50ml 중의 3.5-디브로모-N,N-(1,1,4,4-테트라 메틸-1,4-디실레틸렌)아닐린 (19.65g, 50밀리몰) 용액에 1.5M 부틸리튬 (33.3ml)를 15분 간에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 15분간에 걸쳐서 교반시키고, 0℃에서 디에틸 에테르 15ml 중의 요오드화메탄 (7.10g, 50 미릴몰)을 15분 간에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반시키고 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 빙수 (100ml)에 주입시켰다. 유기 층을 분리시키고 염수로 세척하고 MgSO4상에거 건조시키고 농축시켰다. 헥산으로부터 표제 화합물을 재결정시켰다.
단계 B
3-메틸-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)]-아미노벤질 알코올
실시예 6의 단계 C에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C
3-트리메틸실릴메틸-5-[N,N(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)]아미노벤질 알코올
실시예 13의 단계 A에서와 같이 표제 화합물을 제조하고 헥산으로부터 재결정시켰다.
단계 D
3-트리메틸실릴메틸-5-[N,N(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)]아미노 벤즈알데히드
실시예 6의 단계 D에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계 E
에틸-2,2-디플루오로-3-히드록시-3-[트리메틸실릴메틸-5-[N,N-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실레틸렌)]아미노]페닐프로피오네이트
실시예 6의 단계 E에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계 F
에틸-2,2-디플루오로-3-케토-3-(3-트리메틸실릴메틸-5-아미노)-페닐 프로피오네이트 염산염
실시예 10의 단계 D에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
알쯔하이머병과 기타 퇴행성 노인 질환은 대뇌 피질에 있어서 아세틸콜린의 생합성을 담당하는 효소인 콜린 아세틸트란스퍼라제의 선택적인 손실을 특징으로 하는 것으로 확인되었다. 또한, 기억 기능 장해 또는 치매와 콜린성 전달의 감소 사이에 적절한 상호관계가 존재한다. 따라서, 중추 신경계 내 콜린성 전달의 장해는 적어도 부분적으로 알쯔하이머병과 노인성 치매의 증후를 나타낼 수 있다. 이와 같은 결론을 뒤받침하는 것으로 아세틸콜린의 이화작용을 억제하는 화합물인 피소스티그민(physostigmine)과 1,2,3,4-테트라히드로-9-아미노아크리딘(THA)은 알쯔하이머병과 기타 퇴행성 노인 질환의 치료 위치를 밝혀준다. 게다가, 인식 기능의 개선 정도는 아세틸콜린에스테라제의 억제 정도와 밀접한 관계가 있는 것으로 알려지고 있다.
일반식 (I)의 화합물은 시험관내 및 생체내 표준 생물학적 시험 방법으로 입증될 수 있는 약리학적 아세틸콜린에스테라제 억제 활성제이다. 게다가, 표준 실험 방법을 기초로 일반식 (I)의 화합물은 알쯔하이머병과 노인성 치매의 치료 용도에 있어서 유효하고 선택적인 선행 기술상의 이점을 증명할 수 있는 외견상 아세틸콜린에스테라제의 비가역적 억제제, 구체적으로 피소스티그민인 것으로 나타났다. 일반적으로, 상기 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 약 0.01mg 내지 5mg/kg (체중)의 투여량 범위내에서 그의 아세틸콜린에스테라제 억제 성질을 발휘한다.
약리학적 최종 용도 사용에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 우선적으로 그의 제약상 허용되는 산 부가 염의 형태로 투여된다. 물론, 상기 화합물의 유효 투여량은 각 사용 화합물의 효능, 치료 질병의 심도 및 성질과 특정 치료 대상자 등에 따라 변화된다. 일반적으로 화합물을 약 0.01mg 내지 약 20mg/kg (체중)/1 일의 투여량으로 화합물을 전신 투여함으로써 효과적인 결과를 얻을 수 있다. 치료는 저투여량에서 개시되어야 한다. 투여용 제형에는 고체 투여용 제형, 예를 들면 캡슐제, 정제 또는 분제, 또는 액체 투여용 제형, 예를 들면 액제 또는 현탁 액제로 경구 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 무균 액제 또는 현탁 액제 형태로 비경구로 주사될 수 있다. 고체 경구 투여용 제형은 통상적인 부형제, 예를 들면 락토스, 슈크로스, 스테아르산마그네슘, 수지 등의 물질을 함유할 수 있다. 액체 경구 투여용 제형은 다양한 향미제, 착색제, 방부제, 안정화제, 완충제, 가용화제 또는 현탁제를 함유할 수 있다. 필요한 경우, 액제를 등장성으로 되게 하기 위해 염수 또는 글루코스와 같은 첨가제가 첨가될 수 있다.
치료제로서의 용도에 적당한 대부분의 화합물 군에서 사실로 드러나는 것처럼 특정한 기와 특정한 화합물이 바람직하다. 예를 들면 일반식 (I)에서 R1, R2및 R3가 모두 메틸 또는 에틸이거나, 또는 이들의 혼합인 화합물이 바람직하고, 일반식 (I)에서 R1, R2및 R3중 어느 하나가 긴 사슬 (탄소 원자수 8 내지 10개를 가짐)알킬인 화합물이 바람직하다. 일반식 (I)에서 X가 F, 수소, 알킬 또는 COR9(여기서, R9는 알킬임), 또는 CO2R5(여기서, R5는 H 또는 알킬임) 또는 CONHR5(여기서, R5는 H 또는 알킬임)인 화합물이 바람직하다. m이 1이고 n이 0이거나 n이 1이고 m이 0이거나 둘다 0인 화합물의 기도 바람직하다. Y가 수소, 알콕시 또는 SiR1R2R3(일반식 (I)의 3번-위치에 동일한 SiR1R2R3기를 가짐, 그러나 임의의 특정 화합물의 경우는 두개의 SiR1R2R3의 기재를 필요로하지 않음)인 화합물이 바람직하다. 구체적으로, 바람직한 화합물은 다음과 같이 나열할 수 있다.
Claims (13)
- 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
상기 식에서,m과 n은 각각 0 또는 1이며, m과 n의 합은 2 미만이고,또는
(R은 H 또는 C1-10알킬임)이고, X는 X' 또는 X이고, X'는 H, Br, F 또는 R4이고, X는 COR9, CO2R5, CONHR5또는 COR6이고, R1, R2,R3및 R4는 각각 C1-10알킬, 또는 (CH2)p아릴(p는 0,1 또는 2임)이고 R5는 H, C1-10알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이고, R9는 C1-10알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이고, R6는 (NHCHR C(O))qR8(R7은 천연 α-아미노산 잔기이고, q는 1 내지 4이고, R8은 OR5또는 NHR5임)이고, Y는 H, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시 C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, NH2, 아지도, CN, CO2R5, COR9, -SO3H, Br, Cl, F 또는 -(CH2)xSiR1R2R3(x는 0,1 또는 2임)이고, Y'는 OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시 C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, NH2, 아지도, CN, CO2R5, COR9, -SO3H, Br, Cl, F 또는 -(CH2)xSiR1R2R3(x는 0,1 또는 2임)이다.
- 제1항에 있어서, Q가인 화합물.
- 제1항에 있어서, Q가인 화합물.
- 제1항에 있어서, Q가인 화합물.
- 제2항에 있어서, X가 X'인 화합물.
- 제2항에 있어서, X가 X인 화합물.
- 제2항에 있어서, m과 n이 각각 0인 화합물.
- 제2항에 있어서, m이 1인 화합물.
- 제2항에 있어서, n이 1인 화합물.
- 제5항에 있어서, X'가 F인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1과 R2중 적어도 하나가 메틸이거나 에틸이고, R3가 메틸, 에틸 또는 옥틸인 화합물.
- 제2항에 있어서, 다음과 같이 정의되는 화합물.
* 여기서, Et는 에틸이고, CH3는 메틸임. - (A) 하기 일반식 (3) 및 일반식 (4)의 화합물의 리티오 유도체를 형성하고, 이 리티오 유도체를 일반식 X'CF2CO2R 또는 X'CF2COOl (식 중, R은 H 또는 C1-6알킬임)의 산 (그의 리티오 염으로써), 에스테르 또는 산 염화물과 반응시킴으로써 하기 일반식 (2)의 화합물을 제조하거나, (B) 하기 일반식 (7) 및 일반식 (8)의 화합물을 산화시킴으로써 하기 일반식 (5) 및 일반식 (6)의 화합물을 제조하거나, (C) 상기 일반식 (2)의 화합물을 화학적으로 환원시킴으로써 하기 일반식 (9)의 화합물일 제조하거나, (D) 하기 일반식 (12) 및 일반식 (13)의 화합물을 가수분해시킴으로써 하기 일반식 (10) 및 일반식 (11)의 화합물을 제조하거나, (E) 하기 일반식 (15)의 화합물을 아실 할라이드로 에스테르화시킴으로써 하기 일반식 (14)의 화합물을 제조하거나, (F) 하기 일반식 (17)의 호합물을 80% 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중의 수산화 리튬과 반응시켜 가수분해시킴으로써 하기 일반식 (16)의 화합물을 제조하거나, (G) 하기 일반식 (19)의 화합물을 데시클로헥실 카르보디이미드와 디메틸아미노피리딘의 존재하에 식 R9OH의 화합물과 반응시킴으로써 하기 일반식 (18)의 화합물을 제조하거나, (H) 하기 일반식 (21)의 화합물을 디시클로헥실카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하에 식 R5NH2의 아민과 반응시킴으로써 하기 일반식 (20)의 화합물을 제조하거나, (I) 하기 일반식 (23)의 화합물을 일반식 (NHCHR7C(O))qR8(식 중, R7은 α-아미노산의 잔기이고, q는 1 내지 4의 정수이고, R8은 OR5또는 NHR5임)의 화합물과 반응시킴으로써 하기 일반식 (22)을 제조하고, 이어서 임의로 상기 단계(A) 내지 (I)에서 얻은 생성물을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
상기 식에서,m과 n은 각각 0 또는 1이며, m과 n 합은 2 미만이고, Q는또는
(R은 H또는 C1-10알킬임)이고, X는 X' 또는 X이고, X'는 H, Br, F 또는 R4이고, X는 COR9, CO2R5, CONHR5또는 COR6이고, R1, R2,R3및 R4는 각각 C1-10알킬, 또는 (CH2)p아릴(p는 0,1 또는 2임)이고, R5는 H, C1-10알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이고, R9는 C1-10알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이고, R6는 (NHCHR7C8(O))qR8(R7은 천연 α-아미노산 잔기이고, q는 1 내지 4이고, R8은 OR5또는 NHR5임)이고, Y는 H, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시 C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, NH2, 아지도, CN, CO2R5, COR9, -SO3H, Br, Cl, F 또는 -(CH2)xSiR1R2R3(x는 0,1 또는 2임)이고, Y'는 OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시 C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, NH2, 아지도, CN, CO2R5, COR9, -SO3H, Br, Cl, F 또는 -(CH2)xSiR1R2R3(x는 0,1 또는 2임)이다.
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