JPH0338591A - 新規なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はシリル化芳香族フルオロケトン類、それ等の中
間体及び製造方法、及び中枢神経系中のコリン作動性伝
達の機能不全と関連した病気を処置するそれらの用途に
関する。

より詳しくは本発明はアセチルコリンエステラーゼ阻害
性を有しているシリル化芳香族フルオロケトン類及びア
ルツハイマー病及び老人性痴呆症の処置におけるそれら
の用途に関するものである。

更に詳しくは本発明は次の式のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤に関する。式 〔式中ｍとｎの各々はＯ又はｌであり、但しｍとｎの合
計は２未満であり、 Ｒは１１又はＣＩ−ＩＱアルキルであり、Ｘはｘ′又は
Ｘ”テアリ、Ｘ′は■１、Ｂ「、ＣＦ又はＲ４であり、
Ｘ”はＣ０Ｒ９、Ｃｏ２Ｒ５、Ｃ０ＮＨＲ，又はＣＯＲ
ｅテあり、 Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々Ｃ＋−ｔＯアルキル又
は（ｃ　Ｈ２）＋１７リールテあり、ｐは０．　Ｉ、又
は２であり、 Ｒ５はＨ，Ｃ，、。アルキル、フェニル、ヘンシル又は
フェネチルであり、 Ｒ９はｃ　ｔ−ｔｏアルキル、フェニル、ベンジル、又
はフェネチルであり、 Ｒ６は（Ｎ　ＨＣＨＲ７Ｃ（Ｏ））ｑＲａｔ’あり、コ
コテＲ７は任意の天然のαアミノ酸の残基であり、ｑは
１〜４であり、Ｒ８はＯＲ５又はＮＨＲ６であり、Ｙ　
ｔｉ　Ｈ又はＹ′であり、Ｙ　’Ｌｔ　ＯＨ−Ｃ＋−ｅ
７　／Ｌキル、Ｃｌ−６フルコキシ、ヒドロキシＣ１−
。アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ＮＨ２，７”）
、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＲ，、−Ｓ　Ｏ３Ｈ、Ｂ　ｒ
、Ｃ１、Ｆ又は−（ＣＨ２）ｘＳ　ｉＲＩＲ２Ｒ３であ
り、ここでＸは０、！又は２である）の化合物、及び製
薬上受入れられるその塩。

本明細書でアルキルという用語は１０個まで（又は別に
示されているときは６個まで）を有している直鎖、分子
鎖及び環状の飽和炭化水素部分を含み、特にメチル、エ
チル、０−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｎ−
プロピル、ペンチル、ヘキシル、ｎ−ノニル、デシル、
シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロへキシルメ
チレンのような部分を含む、　Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ
４に対する定義内のアリールという用語は炭素環状及び
複素環部分の両方を含み、そのうちフェニル、ピリジル
、インドリル、インダソリル、フリル及びチエニルが主
要な興味がもたれるものであり、これらの部分はたとえ
ば２−１３−１又は４・ピリジル、２−又は３−フリル
及びチエニル、！−１２−１又は３−インドリル又は１
−及び３−インダソリル等の位置異性体を含むものであ
り、ならびにフリル及びチエニル部分のジヒドロ及びデ
トラヒドロ類似体を含むものである。

アリールという用語の範囲内に含まれるものは以下の様
な縮合演素環状部分を含む、ペンタレニル、インデニル
、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、アセナフ
チレニル、フルオレニル、ツェナレニル、フェナンスレ
ニル、アンスラセニル、アセフェナンスリレニル、アセ
アンスリレニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリセ
ニル及びナフタレニル、アリールという用語の範囲内に
はまた次の様な他の複素環形が含まれる。２−又は３−
ベンゾ［ｂｌチエニル、２−又は３−ナツト［２，３−
ｂｌチエニル、２−又は３−チアンスレニル、２■・ビ
ラン−３−（４−又は５−）イル、ｌ・イソベンゾフラ
ニル、２Ｈ−クロメニル−３−イル、２−又は３−キサ
ンテニル、２−又は３−フェノキサチイニル、２−又は
３−ビａリル、４−又は３・ピラゾリル、２−ピラジニ
ル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−ピリミ
ジニル、３−ピリダジニル、２−イントリジニル、ｌ−
イソインドリル、４Ｈ−キノリジン−２−イル、３−イ
ソキノリル、２−キノリル、１−フタラジニル、１．８
−ナフタレニル、２−キノキサリニル、２−キナゾリニ
ル、３−ジノリニル、２−ブテリジニル、４ａＨ−カル
バゾール−２−イル、２−力ルバゾリル、β−カルボリ
ン−３−イル、３−フェノキサジニル、２−アクリジニ
ル、２−ペリミジニル、１−フエナジニル、３−イソチ
アゾリル、２−フェノチアジニル、３・イソキサゾリル
、２−フェノキサジニル、３−イソクロマニル、７−ク
ロマニル、２−ピロリジニル、２−ビロリン−３−イル
、２−イミダゾリジニル、２−イミダシリン−４−イル
、２−ビラシリンニル、３−ビラゾリン−３−イル、２
−ピペリジル、２−ビペラ゛ジニル、ｌ−イントリニル
、！−イソインドリニル、３−モルホリニル、ベンツ［
ｈｌイソキノリニル及びベンゾ［１＋］フラニルであっ
て？Ｊ［素環部分がそれらの窒素原子を通じて直接結合
され得ないことを条件としてそれらの位置異性体を含む
。

Ｒ６の［Ｎ　ＨＣＨＲ７Ｃ（Ｏ）］Ｑという用語はα−
アミノ酸又は４個迄のアミノ酸のペプチドを表わし、こ
こでＲ７はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アス
パラギン酸、システィン、グルタミン、グルタミン酸、
グリシン、ヒスチジン、イソロイシ、ロイシン、リジン
、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン
、トリプトフアン、チロシン、バリン、ノルバリン、ｎ
・ロイシン、１−ナフチルアラニン、２−インドリンカ
ルボン酸、及びサルコシンを含めた天然のαアミノ酸（
天然の形態のプロリンも含む）の任意のものの残基であ
る。勿論、ｑがｌ以外であるときは、アミノ酸部分は、
同じか又は異なるものでありうる。好ましくは、Ｒ８は
ＯＨ又はＮＨ２のいずれかを表わすが、そのＲ５変形も
含み、特にＲ６がメチル又はエチルであるものも含む。

弐〇の化合物の！！薬上受入れられる塩には、無毒の有
機又は無機酸と形成される塩、例えば次の酸からのもの
を含む。塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、
硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、バモイックアシッド、コハク酸、メタンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン
酸、及びベンゼンスルホン酸。

式Ｉの化合物の製造は種々の手順によって実施出来、そ
の選択は任意の与えられた化合物についてのＸ、Ｙ、ｍ
、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３部分の特定の紹み合わせに依存
している。いずれにしても化学反応及び手順はこの技術
で類似方法が知られており、任意の特定の化合物を製造
する為の任意の特定の経路の選択は当業者に良く知られ
認められた原理に支配される。従って下記の手順及びこ
の技術で良く知られてい・る化学方法を応用することに
よって本発明の化合物は製造できる。

サプセネリックな式 の化合物、即ちｍとｎが０、ＹがＨｌそしてＸ′がＨ，
ＣＩ、Ｂ「、Ｆ又はＲ４である化合物を製造する為には
、化合物は次の反応経路によって製造され得る。

反応経路Ａ 式中Ｒ，，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式！に定義した通りテ
アリ、Ｘ′はＨ，ＣＩ、Ｂ「、Ｆ又はＲ，で＆る。

初期段階（＾−ａ〉に於いて、反応はジブロモ化合物（
Ａ−１１）を目当量のマグネシウムの存在下で、適当な
溶媒、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）中でＣｌ５ｉＲ，Ｒ２Ｒ３で処理することを
含み、上記反応はおよそ混合物の還流温度で実施され、
シリル化誘導体（＾−１２）が得られ、これは段Ｐ！　
（Ａ−ｂ）によって０℃でジエチルエーテル又はＴＨＦ
中でアルキルリチウムとの反応によってそれらの中間体
リチオ誘導体に転換され、そしてこれらの中間体は、３
当量の適当な酸く好ましくはそのリチウム塩〉、エステ
／ｌ／　（Ｘ　’ＣＦ２Ｃ０２Ｒ）又は酸塩化物（Ｘ’
ＣＦ２Ｃ０ＣＩ）との反応によって所望の生成物（Ａ−
１３）に転換される。ここでＲはＨ又はＣ１−６アルキ
ルであり、好ましくはメチル又はエチルである。これら
のケトンは、エタノール中での反応によって水素化ホウ
素ナトリウム又はナトリウムシアノボロハイドライトで
還元され、続いて飽和塩化アンモニウムで加水分解され
、生じるアルコールはジクロロメタン等の適当な溶媒中
でＴＥＡの存在下（又は希釈無しのピリジン）で、ハロ
ゲン化アシル（Ｃ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＲはＨ又はｃ　ｔ−ｔ
ｏアルキル〉でエステル化されるが、これらの反応の両
方とも良く知られ理解されている反応条件に従って実施
される。

式 の化合物であって、ｎ＝ｒｎ＝ｏ、ＹはＨ以外のもの、
そしてＸ′はＨ，Ｂｒ、ｃｌ、Ｆ又はＲ４テアル、サブ
ゼネリックなＨ回内の本発明の化合物を製造することが
望まれる場合には、次の反応経路の化学方法が利用され
る。

この場合も、前記の反応を実施するに当たって、標準の
類似的に知られている手順が用いられる。

段階（Ｂ−ａ）はアミン（Ｂ−１１）を１当量のブチル
リチウムでＴＨＦ中で約−３０℃で処理することを含み
、その場で中間体を形成し、これを１当量の１．４−ジ
クロロ−１，１，４，４・テトラメチルジシチルエチレ
ンと約−７８℃で反応させる。このスタベースアダクト
中間体（Ｂ−１２）を段ＰＩ（Ａ−ａ）のシリル化方法
を用いる段階（Ｂ−ｂ）にかけて、生じる生成物（Ｂ−
１３）を段階（Ｂ−ｃ）によって順次それらのリチオ誘
導体に、ジエチルエーテル中のブチルリチウムと０℃で
１５分間反応させることによって転換し、そしてこれら
のリチオ誘導体を３当量の酸、エステル（Ｘ’ＣＦ　２
ＣＯ２Ｒ）又はそのリチオ塩と、又は酸塩化物（Ｘ　’
ＣＦ２ＣＯＣｌ）と−７８℃で反応させて、生成物（Ｂ
−１４）を得る。別の方法として、基本的に段１　（Ｂ
−Ｃ）に従うが、但し加水分解を好ましくは水性塩化ア
ンモニウム溶液を用いて実施する、段階（Ｂ−ｄ）を用
い、化合物（Ａ−１５）を生じる０段階（Ｂ−ｅ）は（
Ｂ−１５）のケトンを好ましくはエタノール中ですトリ
ウムシアノボロハイドライトを用いて還元し、続いて水
性塩化アンモニウム飽和溶液で加水分解し、（Ｂ−１６
）のアルコールを生じる０段階（Ｂ−ｆ）を用いて、ア
ルコールはハロゲン化アシル、好ましくは塩化アセチル
との反応で、ジクロロメタン等の溶媒中で、トリエチル
アミン（ＴＥＡ）の存在下での反応で、保護され、続い
て好ましくはＩＮＨｃＩを用いて、酸加水分解され、ス
タベースアダクトをアミン（アンモニウム塩の形Ｂ）に
転換し、生成物（Ｂ−１？）を得る。段階（８−ｇ）は
本質的に関与する化合物（Ｂ−＋７）のフェニル壇上の
Ｙ・置換を実施するものと呼ぶことができ、複数の反応
を含んでいる。一般にこれらの反応はアンモニウム塩を
ジアゾニウム塩に転換しく例えば氷水中で亜硝酸ナトリ
ウム又は亜硝酸ペンチニルによる反応）、続いてこの混
合物をＹの金属塩又は他の誘導体で処理し、種々のＹ置
換誘導体を得る。関与するＹ置換基は式！中に定義した
ものであり、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ
低級アルキル、アミノアルキル、アジド、シアノ、カル
ボキシ、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ０Ｒ５，５Ｏ３Ｈ，Ｂｒ、Ｃ１
、Ｆ又は（ＣＨ２）ｘｓｉＲ，Ｒ２Ｒ３等の部分を含む
。

より詳しくは段階（Ｂ−ｇ）は（Ｂ−１？）化合物を前
に挙げたＹ−置換基で置換することを含む、好ましくは
（Ｂ−＋７）のアミンをＮ２＋Ｈ３Ｏ４−又はＮ　２”
ＣＩ−ジアゾニウム塩に転換し、そして種々の反応によ
って（Ｂ−＋８）のこのＹ置換化合物を製造する。Ｙが
ＯＨである化合物を＋１造する為には、そのようにして
造ったジアゾニウム塩を水に溶かし、約８０〜１２０℃
に加熱し、所望のヒドロキシル官能基を生じ、これを塩
基及び適当なハロゲン化アルキルの存在下でアルキル化
によってそのアルコキシ誘導体に転換することができる
。フルオロ誘導体を造るにはジアゾニウム塩（Ｂ　Ｆ　
ａ−Ｎ　２＋で形成）を１４０〜１６０℃に加熱し、所
望のフルオロ誘導体を得る。

クロロ及びブロモについては、シフゾニウムサルフェー
ト及びクロライド塩を臭化第一銅又は塩化第−鋼で処理
し、所望のブロモ又はクロロ誘導体を得る。アジドを得
る為には、ジアゾニウム塩を水中でナトリウムアジドで
処理する。シアノ誘導体は、ジアゾニウム塩をシアン化
第−鋼で処理することによって得られる。カルボキシ部
分は９７１部分の加水分解（塩基性の水性媒体）によっ
で得ることが出来、所望により、この酸を適当なＲ５ア
ルコールでＤＣＣ及びＤＭＡＰの存在下でエステル化し
、適当な−００２１５部分を得る。

・５Ｏ３Ｈ部分はこのジアゾニウム塩なＨＣＩの存在下
で塩化第二銅で処理し、Ｓ　Ｏ２Ｃ＋部分を得、これを
水で処理すると所望の・５０３８部分が得ろれる。所望
の−ＣＯＲ６部分を得る為には、ジアゾニウム塩を硫酸
鋼及び亜硫酸ナトリウムの存在下でオキシム［Ｒ，ＣＨ
＝ＮＯＨ］で処理し、生じるオキシムを加水分解して所
望のアシル部分くＹが［０＝　Ｃ−Ｒ６］）を得て、そ
のケトンを水素化ホつ素ナトリウムで還元して、生じる
アルコール（ＨＯＣＲ，）をミツノブ反応にかけて、フ
タルアミドを形成し、これはヒドラジンで処理すると開
裂されて）１２Ｎ−Ｃ−Ｒ６７ミンを生しる。

Ｙが一５ｉＲ，Ｒ２Ｒ３置換基である場合には出発化合
物はトリブロモベンセンであり、これは２当量のマグネ
シウム及びＣｌ５ｉＲ，Ｒ２Ｒ３が使用されることを除
いて段ＰＪ（Ａ−ａ）のように処理されて、（Ｂ−１６
）に対応する誘導体を得、これは段Ｐｉ　（Ａ−ｂ）に
よってＹが一５ｉＲ１Ｒ２Ｒ，部分である（Ｂ−２０）
に転換される。

式（８−１８）のＹ置換化合物の形成に続いて、当業者
に良く知られ理解されている原則及び技術に従って、酸
性又は塩基性条件下（現在存在するＹ置換基を考慮する
）で、加水分解く例えばＡｃ）によってアルコール保護
基を除去するために段Ｎ（Ｂ−ｈ）が用いられる。生じ
るアルコール（Ｂ−１９）は段階（Ｂ−０にかけられて
、ここでアルコールはピリジニウムジクロメート又はジ
クロロメタン中のドレスーマーチンバーアイオダンオキ
シダントで、又はスエルン反応で酸化されて化合物（Ｂ
−２０）を生じる。

別の方法としてアルコールは上記の様にハロゲン化アシ
ルでエステル化され得る。

サブゼネリックな式 によって表わされる弐〇の化合物、即ちｎ及びｍが０で
ＹがＨでｘｌがＣ０Ｒ９、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ０ＮＨＲ，又
はＣＯＲ，である化合物を製造することが望まれる場合
は、次の反応経路の方法を用いるのが好ましい。

段ＰＩ（Ｃ−ａ）は、３−ブロモベンジルアルコール（
Ｃ−１１）を０℃でジエチルエーテル中の２当量のブチ
ルリチウムで処理することを含み、生じるリチオ誘導体
を２当量の所望のＣｌ５ｉＲ，Ｒ２Ｒ３で処理し、生じ
る混合物を室温で反応が完了するまで撹拌する（一般に
！５〜２４時間）、加水分解し、そして抽出した後に、
還流温度で１時間９０％メタノール水溶液中で粗生成物
を処理し、シリル化アルコール（Ｃ−１２）を得る０段
階（Ｃ−ｂ）は、ジクロロメタン中のピリジニウムジク
ロメートでアルコールを酸化して、アルデヒド（Ｃ−１
３）を得、これ′ｃ！段階（Ｃ−ｃ）で亜鉛の存在下で
還流温度でＴＨＦ中のフルキルブロモジフルオロアセテ
ートで処理され、中間体のヒドロキシジフルオロエステ
ル（Ｃ−目）を得る。

段ＰＪ（Ｃ−ｄ）でこれらのエステル（Ｃ−１４）は２
当量のメタロ誘導体、好ましくはＲ９部分のリチウム又
はマグネシウム誘導体で、ジエチルエーテル中又はＴＨ
Ｆ中で処理されて、化合物（Ｃ・１５）を得、これは段
階（Ｃ−ｂ）のようにそれらの対応するケトン（Ｃ・！
６）に、ピリジニウムジクロメート又はスエルン又はド
レス−マーチン反応を用いて酸化される。

別の方法として、段階（Ｃ−ｅ）を用いて、式（Ｃ−１
４）のヒドロキシジフルオロエステルは８０％水性エチ
レングリコールジメチルエーテル中の水酸化リチウムで
処理されて、対応するヒドロキシジフルオロ酸（Ｃ−１
，７）を得る。これらの酸は段階（Ｃ−ｆ）を用いて、
ジシクロへキシルカルボジイミド及び４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下でアルコール（Ｒ、ＯＨ）で処理さ
れて、エステル（Ｃ−１８）を得る。

別の方法として段階（Ｃ−ｇ）を用いて酸（Ｃ・！７）
はジシクロへキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシ
ベンゾトリアソールの存在下でアミン（ＲｓＮＨ２）で
処理されて、式（Ｃ−２０）のアミドを得る。段階＜Ｃ
−ｈ〉を用いてヒドロキシジフルオロ酸（Ｃ−１７）は
、天然のアミノ酸又はペプチドＲ６）１とジシクロへキ
シルカルボジイミド及びｌ−ヒドロキシベンゾトリアソ
ール中で反応され、式（Ｃ−２２）の生成物を得る。

各場合とも（Ｃ−ｂ）の酸化段階を用いて、（Ｃ−１５
）、（Ｃ−１８）、（Ｃ−２０）及び（Ｃ−２２）のア
ルコールは、それぞれ式（Ｃ−１８）、（Ｃ−１９）、
（Ｃ−２１）及び（Ｃ−２３）の対応するケトンに酸化
されることが出来るが、又はこれらは上記の様にハロゲ
ン化アシルでエステル化され得る。

サプゼネリックな式 の化合物、即ちｎとｍが０で、Ｙ′がＨ以外のものテア
リ、Ｘ”カＣＯＲｏ、Ｃ０２Ｒ５、ＣＯＮ　ＨＲ５又は
ＣＯＲ，である化合物を製造することが望まれる場合に
は、次の反応経路が用いられる。

−１６ 反応経路Ｄ ０・３７ ４１ （１−１９＝ Ｏ−と１ Ｏ−２６” ［＊化合物（Ｄ−１９）、（Ｄ　−２３）及び（Ｄ−２
６＞は段階（Ｅｌ−ｈ）に従って所望の化合物（Ｄ−２
０）、（［１−２４）及び（Ｄ−２７）に脱封鎖される
。］ 化合物（１）−１３）は、方法（Ｂ−ａ）、及び（Ｂ−
ｂ）を用いて段Ｐｉ　（Ｄ−ａ）及び（Ｄ−ｂ）に従ッ
テ得うレル。

スタベースアダクト（Ｄ−１３）は段’ｍ　（Ｄ−ｃ）
を用いて、ジエチルエーテル中の１当量のマグネシウム
と反応され、生しろその場の中間体はバラホルムアルデ
ヒドで処理され（続いて飽和水性塩化アンモニウム溶液
で加水分解され〉、適当なヒドロキシメチル化合物（（
１−１４）を形成し、これは段ＰＩ（Ｄ−ｄ）を用いて
、段階（Ｃ−ｂ）に従って酸化され、生しるアルデヒド
（［）−１５）は段階（Ｄ−ｅ）を用いてそれらのエス
テル（［）−１６）へ、（Ｃ−ｃ）に従って転換される
。

段１　（Ｏ−ｆ）を用いて、これらのエステルはｌＮＨ
Ｃｌで処理されてスタベースアダクトがそのアミンに転
換され、そしてアミンはＢｏｃ保護基で保護され、化合
物（［１−Ｉ？）を生じる。これらの中間体は［段階（
Ｄ−ｇ）、（Ｅｌ−ｄ）、（［）−ｈ）を用いて］１ｌ
１１次段階（Ｃ−ｄ）　（Ｒ６のメタロ誘導体３当量を
使用〉、段階（Ｃ−ｂ　）及び段階（Ｄ−ｈ）　（これ
はＢｏｃ誘導体をジエチルエーテル中でＨＣＩ溶液で処
理すること）に記載された方法を用いて化合物（Ｏ・！
８）、（Ｄ−１９）、及び（Ｄ−２０）に転換される。

化合物（Ｄ−１？）はまた順次段１（ロー１〉によって
［段１１！（Ｃ−ｅ）に記載された通すコ順次（Ｄ・２
１）に転換され、次に段階（Ｄ−ｆ）によって、＜［＋
−２２）に転換され、次に段階（［１−ｄ）によって［
りＣ−ｂ）に記載した通り］　（［１−２３）に転換さ
れ、次に段階（Ｄ−ｉ）によって（［＋−２４）に転換
される。

化合物（Ｄ−２１）はまた順次、段階（Ｏ−ｋ）　（（
Ｃ−１０を参照）に従って処理され、ＣＤ−２５＞を得
て、これを段ＰＩ（Ｏ−ｄ）　（（Ｃ−ｄ）を参照）に
従って、（わ−２６）に転換され、段階（Ｄ　−ｔ＋　
）に従って（ロー２７〉に転換される。

化合物（Ｄ−２１）は又１１一受段階（Ｄ−１）　（（
Ｃ−ｈ）を参照）に従って処理されて、（（）−２８）
を生じ、段階（［１−ｄ）（（Ｃ−ｄ）を参照）に従っ
て、（Ｄ−２９）を生じ、そして次に（Ｄ−ｈ）によっ
て化合物（［１−３０）を生しる。

化合？？１（Ｄ−１６）から上記の化学を用いて化合物
（Ｄ−３４）、（［）−３７）、（Ｄ−３９）及び（Ｄ
−４１＞が得られろ。（Ｄ−３３）、（Ｄ−３６）、（
［１−３８）及Ｕ（Ｄ−４０）のアルコールはそれらの
ケトンに酸化出来、これらは前に記載したまうにそれら
のエステルに変換できる。

式 の化合物、即ちｎが１、ｍが０、ＹがＨｌそしてＸ’が
）（、Ｂｒ、ＣＩＦ又ζｉＲ４である化合物を製造する
為に次の反応経路が用いられる。

反応経路Ｅ −１２ この反応経路に於いて、シリル化された化合物（Ｅ−１
１）はｎ−ブチルリチウムで処理され、次にヨウ化エチ
ルで処理されて化合物（Ｅ−１２）を生し、これはジエ
チルエーテル又はＴ　ＨＦ中の６当量のリチウムで一１
Ｏ℃で処理することによってその場での中間体を生じ＼
これに酸、エステル（Ｘ’ＣＦ２Ｃ０２Ｒ１但しＲがＨ
又はＣ１−８アルキルである）又は酸塩化物（Ｘ’ＣＦ
２Ｃ０ＣＩ）　が加エラレ、続いてＩＮＭＣＩで加水分
解されて化合物（Ｅ−１３）が得られる。これらのケト
ンは水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムシアノボロ
ハイドライトでエタノール中での反応で還元され、続い
て飽和塩化アンモニウムで加水分解され、生じるアルコ
ールがハロゲン化７シルで（ＣＩＣ（Ｏ）Ｒ、但しＲは
Ｈ又はＣ１−１０アルキルである）、ＴＥＡ（又は希釈
無しのピリジン）の存在下で適当な溶媒、例えばジクロ
ロメタン中でエステル化されるが、これらの反応の両方
とも良く知られ理解された反応条件で実施される。

式 Ｆ−１０ の化合物、即ちｎがＩ、　ｍがｏ、ｙ’がＨ以外のもの
、ｘｌがＨ，Ｂｒ、ＣＩＦ、又はＲａ’Ｔ２ある化合物
を製造する為には次の反応経路が用いられる。

反応経路Ｆ 段階（Ｆ−ａ）はスタベースアダクト（Ｆ−１２）を工
程（Ｂ−ａ）で形成する。

段階（Ｆ−ｂ）は（Ｆ−１２）を（Ｆ−１３）に、工程
（Ａ−ａ）でシリル化する。

段階（Ｆ−ｃ）は（Ｆｌ３）をエーテル又はＴｌ−１Ｆ
中で０℃でブチルリチウムで処理し、次にジブロモメタ
ンで処理し、（Ｆ−１４）を得る。

段階（Ｆ−ｄ）は（Ｆ−１４）をジエチルエーテル又は
ＴＩＩ　Ｆ中で還流に於いて、マグネシウムで処理し、
次ニー７８℃で中間体カニステｋ　（Ｘ　’ＣＦ２Ｃ０
２Ｒ）又は酸塩化物（Ｘ’ＣＦ２Ｃ０ＣＩ）で処理され
、続いてＩＮＨｃＩで加水分解され、（Ｆ−１５）を得
る。

段階（Ｆ−ｅ）は（Ｆ−１４）を段階（Ｆ−ｄ）のよう
に処理するが、但し加水分解が塩化アンモニウム溶液で
実施され（Ｆ−１６’）を得る。

段階（Ｆ−ｆ）は工程（Ｂ−ｅ）に従って（Ｆ−１６）
を処理し、（Ｆ−Ｉ７）を得る。

段Ｎ　（Ｆ−ｇ）は工程（８−ｆ）に従って（Ｆ−Ｉ？
）を処理し、（Ｆ−１８）を得る。

段Ｆｌ　（Ｆ−ｈ）！、ｔ　工程（８−ｇ）（Ｚ　１１
　ツテ（Ｆ−１８）ヲ％　理シ、（Ｆ−１９）を得る。

段階（Ｆ−ｉ）は工程（Ｂ−ｈ）に従って（Ｆ−１９）
を処理し、（Ｆ−２０）を得る。

段ＲＪ　（Ｆ−ｊ）＋、ｔ　工Ｎ　（Ｂ−ｉ）ｌ：　ｉ
Ｍ　っテ（Ｆ−２０）ヲ処理シ、（Ｆ−２１）を得る。

アルコール（Ｆ・２０）はまたハロゲン化アシルζこよ
って上記の様にエステル化できる。

式 の化合物、即ちｎが１、ｍが０、ＹがＨ，Ｘ”＃ＩＣＯ
Ｒｅ、　ＣＯ２Ｒｒ−１ＣＯＮ　ｌ（Ｒ５又はＣＯＲｅ
である化合物を製造する為には次の反応経路カー用１１
１られる。

反応経路Ｇ Ｇ−２３ 史互 段階（Ｇ−ａ）は化合物（Ｇ−１１）をシリル化し、工
程（Ａ−ａ）に従って化合物（Ｇ−１２）を形成する。

段Ｐａ（Ｇ−ｂ）は化合物（Ｇ−１２）を処理し還流温
度で、ＣＣｌ４中で１当量のＮ−ブロモコハク酸イミド
での処理によって化合物（Ｇ−１３）を形成する。

段１ｌＩ（Ｇ−ｃ）は化合物（Ｇ　−１３）を工程（Ｄ
−ｃ）に従って処理し、化合物（Ｇ−１４）を得る。

段階（Ｇ−ｄ）は工程（Ｃ−ｂ）に従って、化合物（Ｇ
−１４）、（Ｇ−１，７）、（Ｇ−２０）、（Ｇ−２２
）及び（Ｇ−２４）を処理し、化合物（Ｇ−１５）、（
Ｇ−１８）、（Ｇ−２１）、　（Ｇ−２３）及び（Ｇ−
２５）を得る。

段Ｐｉ　（Ｇ−ｅ）は工程（Ｃ−ｃ）に従って、化合物
（Ｇ−１５）を処理し、化合物（Ｇ−１６）を得る。

段階（Ｇ−ｆ）は工程（Ｃ−ｄ）に従って、化合物（Ｇ
−１６）を処理し、化合物（Ｇ−＋７）を得る。

段階（Ｇ−ｇ）は工程（Ｃ−ｅ）に従って、化合物（Ｇ
−１６）を処理し、化合物（Ｇ−１９）を得る。

段Ｆｌ　（Ｇ−ｈ）は工程（Ｃ−ｆ）に従って、化合物
（Ｇ−１９）を処理し、化合物（Ｇ−２０）を得る。

段Ｐａ（Ｇ−ｉＮ、ｔ　工程（Ｃ−ｇ）（：　従ッｉ”
、化合物（Ｇ−１９）を処理し、生成物（Ｇ−２２）を
得る。

段階（Ｇ−Ｊ）は工程（Ｃ−ｈ）に従って、化合物（ｃ
−＋９）を処理し、化合物（Ｇ−２４）を得る。

（Ｇ−１７）、（Ｇ−２１）、（Ｇ−２３）及び（Ｇ−
２５）のアルコールはまたハロゲン化アシルで上記の様
にエステル化出来る。

式 の化合物、即ちｎが１、ｍが０、ＹがＨ以外のもの、Ｘ
”カＣＯＲ２、Ｃ０２ＲＦ、、ＣＯＮ　ＨＲ６、又はＣ
ＯＲ６である化合物を製造する為には、次の反応経路が
用いられる。

反応経路Ｈ −１６ １′ −１５ −２１ −１４ Ｈ・２０ Ｈ−２５ Ｈ−２８ −３８ −４０ ４２ 段階（Ｈ−ａ）は工程（Ｂ−ａ）に従って化合物（Ｈ−
目）をそれらのスタベースアダクトに転換し、化合物（
Ｈ・＋２）を得る。

段階（Ｈ−ｂ）は工程（Ｂ−ａ）に従って化合物（Ｈ−
１２）を化合物（Ｈ−１３）に転換する。

段階（Ｈ−ｃ）は工程（Ｆ−ｃ）に従って化合物（Ｈ−
１３）を転換し生成物（Ｈ−１４）を得る。

段階（Ｈ−ｄ）は工程（Ｄ−ｃ）に従って化合物（Ｈ−
１４）を転換し生成物（Ｈ−１５）を得る。

段階（Ｈ−ｅ）は化合物（Ｈ−１５）、（＋１−１９）
、（Ｈ−２３）、（）ｌ−２６）、及び（Ｈ−２９）を
工程（Ｃ−ｂ）に従って転換し、生成物りＨ−１６’）
、（Ｈ−２０）、（Ｈ−２４）、（Ｈ−２７）、及び（
Ｈ−３０）をそれぞれ得る。

段階（Ｈ−ｆ）は工程（Ｃ−ｃ）に従って化合物（Ｈ−
１，６）を転換し生成物（１１−Ｉ？）を得る。

段Ｐｉ（Ｈ−ｇ）は化合物（Ｈ−１７）を工程（Ｅｌ−
ｆ）に従って転換し生成物（Ｈ−１８）を得る。

段Ｆｉ　（Ｈ−ｈ）ハ化合’ＩＲ（Ｈ−１８）ヲ工Ｎ　
（Ｃ−ｆ）ニ従ッテ転換し生成物（Ｈ−１９）を得る。

段階（Ｈ−ｉ）は化合物（Ｈ−２０）、（Ｈ−２４）、
（Ｈ−２７）、及び（Ｈ−３０）を工程（ｏ−ｈ）に従
って転換し生成物（Ｈ−２１）、（Ｈ−２５）、（１１
−２８）、及び（Ｈ−３１）をそれぞれ得る。

段Ｆｌ　（Ｈ−ｊ）は化合物（Ｈ−１８）を工程（Ｃ−
ｅ）に従って転換し生成物（）Ｉ−２２）を得る。

段ＰＩ　（Ｈ−ｋ）は化合物（Ｈ−２２＞を工程（Ｃ−
、ｆ　）に従って転換し生成物（Ｈ−２３）を得る。

段＃（＋１−１）は化合物（＋１−２２）を工程（Ｃ−
ｇ）に従って転換し生成物（Ｈ−２６）を得る。

段Ｆｌ（Ｈ−ｍ）は化合物（Ｈ−２２）を工程（Ｃ−ｈ
）に従って転換し生成物（Ｈ−２９）を得る。

段階（Ｈ−ｎ）は化合物（＋１−１７　）を工程（８−
ｆ）に従って転換し生成物（Ｈ−３２）を得る。

段階（Ｈ−ｏ）は化合物（Ｈ−３２）を工程（８−ｇ）
に従って転換し生成物（Ｈ−３３）を得る。

化合物（Ｈ−３３）は上記の適当な工程に従って化合物
（１１−３５）、（Ｈ−３８）、（Ｈ−４０）、（Ｈ−
４２）へ転換される。

（Ｈ−３４）、（Ｈ−３７）、（Ｌ３８）、及び（ＩＩ
−４１）のアルコールはまたハロゲン化アシルで上記の
様にエステル化出来る。

しＮ２ １ ＳｉＲｔＲ２Ｒ３ の化合物、 即ちｎがＯｌ ｍが１、 Ｙが１１、 ＸｌがＨｌ 　ｒｓ Ｆ又はＲ４である化合物を製造する為 には、 次の反応経路が用いられる。

反応経路 −１２ 段ｊｌ（＋−ａ）は化合物（＋−１１）を（Ａ−ａ）に
従って変換し、生成物（＋−１２）を得る。

段Ｐ！（＋−ｂ）は化合物（＋−１２）を工程（Ａ−ｂ
）に従って変換し、生成物（＋−１３）を得る。ケトン
は水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムシアノボロハ
イドライドでエタノール中での反応によって還元でき、
続いて飽和塩化アンモニウムで加水分解され、生じるア
ルコールはハロゲン化アシル（ＣＩＣ（Ｏ）Ｒ１ここで
ＲがＨ又はＣ４−１゜フルキルである〉で、ＴＥＡ　（
又は未希釈のピリジン）の存在下で、適当な溶媒、例え
ばジクロロメタン中でエステル化され、これらの反応は
両方とも良く知られ理解されている反応条件に従って実
施される。

式 ％式％ の化合物、即ちｎが０、ｍが！、Ｙ′がＨ以外のもの、
そしてＸｌがＨ，Ｂｒ、ＣＩ、Ｆ又はＲ４である化合物
をｌｌｌ造する為には次の反応経路が用いられる。

反応経路Ｊ と嗅 ノー１５ Ｃち５ｉＲ８鳩 」−２０ 段階（Ｊ−ａ）は化合物（Ｊ−１１）を（８−ａンに記
載の様にそれらのスタベースアダクトに転換する。

段Ｐｉ　（Ｊ−ｂ）は化合物（Ｊ−１２）を１当量のｌ
ＣＨ２５Ｒ，Ｒ２Ｒ３を用いて上記のシリル化手順の様
に０℃でエーテル中のブチルリチウムで、（Ｊ−１２）
を処理した後に、それらのシリル化誘導体（Ｊ−１３）
に転換する。

段階（Ｊ−ｃ）は化合物（Ｊ−１３）を段！　（Ｂ−Ｃ
）と類似の手順を用いて（Ｊ−１４）に転換する。

段階（Ｊ−ｄ）は化合物（，１−１３’）を段階（８−
ｄ）と類似の手順を用いて（Ｊ−１５）に転換する。

段階（Ｊ−ｅ）は化合物（Ｊ−１５）を段ＰＩ　（Ｂ−
ｅ）と類似の手順を用いて（Ｊ−１６）に転換する。

段階（Ｊ−ｆ）は化合物（Ｊ−１６）を段階（Ｂ−ｆ）
と類似の手順を用いて（Ｊ−１７）に転換する。

段階（Ｊ−ｇ）は化合物（Ｊ−Ｉ？）を段階（Ｂ−ｇ）
と類似の手順を用いて（Ｊ−１８）に転換する。

段階（Ｊ−ｈ）は化合物（Ｊ−１８）を段ＰＩ（８−ｈ
）と類似の手順を用いて（Ｊ−１９）に転換する。

段階（Ｊ−ｉ）は化合物（Ｊ−１９）を段ＰＪ（Ｂ−ｉ
）と類似の手順を用いて（Ｊ−２０）に転換する。アル
コール（Ｊ　−１９）はまたハロゲン化アシルで上記の
様にエステル化出来る。

式 の化合物、即ちｍが１、ｎがｏ、　ｙがＨ，Ｘ”がＣＯ
ＲｅｌＣＯ２Ｒ、＞、Ｃ０Ｎ）ＩＲｓ、ＣＯＲ，てあろ
化合物を！！造する為には、次の反応経路が用いられる
。

反応経路に に−１８ に−１７ に−１６ に−１４ に−１６ 段階０−ａ〉は３−メチルベンジルアルコール（に−Ｉ
＋）をジグリム中で一２０℃で３当量のブチルリチウム
で処理し、続いて３当量のＣｌ５ｉＲＩＲ２Ｒ３及びト
リエチルアミンで、室温で処理し、続いて抽出した粗生
成物を９０％水性メタノール中でｉｌ！させ、所望のシ
リル化生成物を得ることによって（に−１２〉に転換す
る。段階（Ｋ−ｂ）は、（に−１２）を（Ｃ−ｂ）と類
似の手順を用いて化合物（Ｋ−１３）に転換する。

段Ｐａ＜に−Ｃ）は（ｉｆ−１３）を（Ｃ−ｃ）に類似
の手順を用いて化合物（Ｋ−１４）に転換する。

段階（に−ｅ〉は（Ｋ−１４）を（＋、：　−ｅ　）に
類似の手順を用いて化合物（Ｋ１７）に転換する。

段階（に−ｆ）及び（Ｌｂ）は（Ｃ−ｆ）と（Ｃ−ｂ）
に類似の手順を用いて、（Ｋ−１９）を造る。

段階０−ｇ）及び（ｋ−ｂ）は（Ｃ−ｇ）と（Ｃ−ｄ　
）に＃Ｊ！似の手順を用いて、（Ｋ−２＋）を造る。

段階（に−ｈ）及び（Ｋ−ｂ）は（Ｃ−ｇ）と（Ｃ−ｂ
）に類似の手順を用いて（Ｋ−２３”）を造る。

段ＰＩ（Ｋ−ｄ）及び（に−ｂ）は（Ｃ−ｄ）と（Ｃ−
ｂ）に類似の手順を用いて、（Ｋ−１６）を造る。

（に−１４）、（Ｋ−１５）、（Ｋ−１８）、（に−２
０）、及び（Ｋ−２２）のアルコールはまたハロケン化
アシルて上記の様にエステル化出来る。

サブセネリックな式 ％式％ の化合物、即ちｍが１、ｎが０、Ｙ’がＨ以外のもの、
Ｘ”ｂｉｃＯＲ９、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ　ＨＲ、、父は
ＣＯＲ，％で表わされる式Ｉの化合物を製造する為には
次の反応経路が用いられる。

環０Ｓ５Ｎ路し 段階（Ｌ−ａ）は、（し・目）を（Ｂ−ａ）と類似の手
順に従って（Ｌ−１２）に転換する。

段ＰＪ　（Ｌ−ｂ）はスタベースアダクトを０℃でジエ
チルエーテル中の１当量のアテルリチウムで処理し、続
いて１当量のＣＨ３１と反応させることによって（Ｌ−
１３）に転換する０段階（Ｌ−ｃ）は（Ｌ−１３）を（
Ｄ−ｃ）にｌｌＩ似の手順を用いて（Ｌ−目）に転換す
る。段階（Ｌ　−ｄ）は（Ｌ−１４）を（に・ａ）に類
似の手順を用いて（Ｌ−１５）に転換する。　（Ｌ−１
５）から（Ｄ−ｄ）、（Ｄ−ｅ）、（Ｄ−ｆ）、＜０−
ｇ）、及び（Ｄ−ｉ）に類似の手順を用いて（Ｌ−１９
）と（Ｌ−２２）が製造される。　（Ｌ−１８）から（
に−ｄ）に類似の手順を用いて（Ｌ・２０）が製造され
る。　（Ｌ−１９）及び（Ｌ−２２）から化合物（Ｄ−
２０）、（［１−２４）、（Ｅｌ−２７）、及び（［）
−３０）を得るのと類似の手順を用いて、化合物（Ｌ−
２５）、（Ｌ−２８）、（Ｌ−３１）、及び（Ｌ−２１
）が得られる。同様に化合物（Ｌ−Ｉ７）から出発し、
（ロー６）及び化合物（Ｄ−３４）、（ロー３７）、（
Ｄ−３９）及び（［１−４１）を造る為の、それから生
じる誘導体に対して実施された化学方法を同様に応用す
ることによって化合物（Ｌ−３５）、（Ｌ−３８）、（
Ｌ−４０）及び（Ｌ−４２）が造られる。アルコール（
Ｌ−３４）、（Ｌ−３７）、（Ｌ−３９）、（Ｌ−４１
）はまた上記の様にエステル化出来る。

構造（Ｂ−１２）に説明される様に、スタベース部分は
次の様に描かれる。

便宜の為、そして一般に受入れられているやりかたに従
って、その部分を以後以下の様に省略して記載する。

省略形が用いられる全ての場合に於いてこれは構造（Ｂ
−１２）に描かれている部分として命名されることが意
図される。

本発明の化合物の製造方法を一般的に記載したので次の
特定の実施例及び化学方法及び技術によって合成が実施
できるであろう。

実施例１ 段階Ａ ３・トリメチルシリル−ブロモヘンセンジエチルエーテ
ル（５０ｍｌ）中の１．３−ジブロモヘンゼン（２５，
０ｇ、１０６．１１ｗモル）及びトリメチルシリルクロ
ライド（１１，６ｇ、１０６．４ＩＩモル〉の混合物を
ジエチルエテール（２５ｍｌ）中のマグネシウム（２，
５９ｇ、１０６．４−モル）上に１．５時間滴下した０
次に混合物を１８時間還流し、０℃に冷却し、４Ｎ　Ｈ
ＣＩ（７５ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、水と塩
水で洗浄し、Ｍｇ５ｏ４で乾燥し、濃縮した。３−トリ
メチルシリル−１０モベンゼンが無色の油として分溜に
よって得られた。（１３，４ｇ、　５５１収率、沸点５
５ないし６２℃（Ｏ゜８＋ｕ＋Ｈｇ）・ 段ＩＢ ２．２．２−　）リフルオロ−１−（３−トリメチルシ
リルフェニル）エタノン ジエチルエテール（３５ｍｌ）中の３−トリメチルシル
−ブロモベンゼン（７，６２ｇ、　３３．３−モル〉の
溶液に０℃でヘキサン中の１．５Ｍ　ｎ−ブチルリチウ
ム（２２，２ｍｌ、３３．３−モル〉を１０分間かけて
加えた６次に混合物を１５分間室温で反応させ一７８℃
に冷却し、エチルトリフルオロアセテート（目、２８、
！００−モル）を６分間かけて加えた０次に混合物を１
５分間−７８℃で反応させ冷却浴を除去し、温度が０℃
に上昇したときに３Ｎ　Ｍ　ＣＩ（３５ｍｌ）を滴下し
た。有機相を分離し、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濃縮した。

クロマトグラフィ（シリカゲル、シクロヘキサン／ジエ
チルエーテル：　９０／１０）に続いて減圧下で蒸留す
ると期待される化合物が無色の油として得られた（４．
３２ｇ、　５３Ｘ収率）、沸点１２０℃、Ｒｆ　Ｏ，２
８（シクロヘキサン／ジエチルエーテル９５１５）　。

実施例２ 段階Ａ ４−ブロモ・３・トリメチルシリルアニソールジエチル
エーテル（５０ｍｌ）中の２，４−ジブロモアニソール
（１３，３ｇ、　５０−モル）の０℃の溶液に２０分間
かけて１．５Ｍブチルリチウム（３３，４＋＋＋ｌ）を
加え反応を１５分間０℃で進行させた０次にジエチルエ
ーテル（２０ｍｌ）中のトリメチルシリルクロライド（
５，４３ｇ、５（１ｍモル）を１０分間かけて加え生じ
る混合物を１８時間室温で攪拌した。０℃で３Ｎ　ＨＣ
１（５０１１１）を加え有機層を分離し、水と塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で゛乾燥し、濃縮した。４−７０モー
３−トリメチルシリルアニソールをシリカゲル上でりａ
マトクラフイにより精製しくシクロヘキサンでｆ！ｊＪ
ｆｉ）　！色の油として得た。

段階Ｂ 表題化合物は実施例１の段階Ｂに記載の手順に記載され
るように造られた。シリカゲル上のりａマドグラフィ（
シクロヘキサン／ジエチルエーテル９５１５）によって
無色の油が得られた（５９ｚ収率）。

実施例３ ＋４（４−ヒドロキシ−３−トリメチルジノル）フェニ
ル］− 段階Ａ ４−プロ毛−３−トリメチルシリルフェノールジエチル
エーテル（３５＊Ｉ）中の２，４−ジブロモフェノール
（８，０３，３１，７５ｍモル）の溶液に０℃で５０分
間かけて１．５Ｍブチルリチウム（４２，：３＋＋ｌ）
を加え？化合物を室温で２．５時間攪拌した。０℃で３
ＮＨＣＩ（１００ｍ　ｌ　）を加え、有機層を分離し、
水と塩水で洗浄し、Ｍ３ｓｏ４で乾燥し、濃縮した。粗
生成物を９０％水性メタノール（５０＊Ｉ）中に溶解し
、２時間還流し、次にｉＷ媒を除去し、表題化合物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の１
０χ酢酸エチル〉によって精製した。

段階Ｂ ジエチルエーテル（１０＊Ｉ）中の４−１０モー３−ト
リメチルシリルフェノール（２，５４ｇ、　１０１モル
）の溶液に０℃で１．５Ｍブチルリチウム（＋３．Ｌｇ
＋ｌ）を１０分間かけて加え、混合物を０℃で１５分間
攪拌した。−７８℃でジエチルエーテル（１０１１）中
のエチルトリプルオロアセテー）　（５，６８ｇ、４０
１１モル）を加え次に混合物を室温に温め１時間攪拌し
た。０℃で３ＮＨＣ１（３０＊Ｉ）を加え有機層を分離
し、水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフ
ラン（２０＊Ｉ）中に溶解し、水性炭酸水素ナトリウム
（１０＊Ｉ）と共に攪拌した。／化合物をジエチルエー
テルで抽出し、油出物を水と塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，
で乾燥し、濃縮した０表題化合物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィにより精製しくシクロヘキサン中２０１酢
酸エチル）、続いてＣ（１４中で再結晶化した。ｌ！Ｉ
ｊ！点１７８℃Ｒｆ０．５０　（シクロヘキサン／ジエ
チルエーテル５０１５０）。

実施例４ 段階Ａ ３．５−ビス−トリメチルシリル−７０モベンゼンジエ
チルエーテル（３５＊Ｉ）中の１．３．５−）リブロモ
ベンゼン（１０，（１３，３１、７５ｍモル）及びトリ
メチルシリルクロライド（６，９０１ｉ！、６３．５０
−モル）の混合物をジエチルエーテル（２０＊Ｉ）中の
マグネシウム（１４５５ｇ、６３．５０ｍモル）上に１
時間滴下した。混合物を１８時間！流し、０℃に冷却し
、４）Ｉ　ＨＣ１（５０ｎ＋Ｉ）で処理した。有４ａＩ
層を分離し、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濃縮した。３，５−ビストリメチルシリルブロモベンゼ
ンをシリカゲル上のクロマトグラフィで精製しくヘプタ
ンで溶離）そして無色の油とｊノで得た（５．３９ｇ、
５６％収率）。

段階Ｂ 表題化合物は実施１’Ｍ１．段階Ｂに記載のように製造
され収率３５Ｋ、沸点１７０℃（２６−１ｇ）であった
。

実施例５ 段階Ａ ジエチルエーテル（５０＋ｗｌ）中の３−ブロモベンジ
ルアルコール（９，３５ｇ、　５０ｍモル〉の溶液にＯ
”Ｃテ１゜５Ｍブチルリチウム（６６，７ｍ１）を滴下
し、混合物を３０分間撹拌した０次にジエチルエーテル
（５０＊Ｉ）中でトリメチルシリルクロライド（１１，
３９ｇ、ｌ０５ｍモル）を滴下し、混合物を室温で１８
時間撹拌した。

反応混合物を氷水（１００ｍｌ）で処理し、有機層を抽
出し、水と塩水で洗浄し、Ｍｙ、ＳＯ２で乾燥し、濃縮
した。＠生成物を９０１水性メタノール（１００ｓ＋１
）中に溶解し、１時間還流した。溶媒を除去し３−トリ
メチルシリルベンジルアルコールを蒸留で＃Ｉ製した。

段階Ｂ ３−トリメチルシリルベンズアルデヒトジクロロメタン
（６０ｓｌ）中の３−トリチルメチルシリルベンジルア
ルコール（３，６０３，２Ｏ１モル）及びピリジウムジ
クロメート（１１，２９ｇ、３０＋ｗモル）の混合物に
０℃で３Ａモレキユラシーブ粉末（１６ｇ）及び無水酢
Ｆ１１２ｍｌを加えた。吹に反応を３０分間室温で反応
させ２０分間セライト（１０ｇ）とともに攪拌し、濾過
し、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（
５０＋＋＋ｌ）で処理し、Ｍｇ５ｏ４を通して濾過し、
濃縮した。３−トリメチルシリルベンズアルデヒドが蒸
留によって精製された。

段ｗｉＣ テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−トリメチルシ
リルベンズアルデヒド（１，７８ｇ、　ＩＯ＋ｇモル）
及びエチル７０モジフルオロアセテ−）　（２，２３ｇ
、　ＩＩ−モル）の溶液を還流しているテトラヒドロフ
ラン（１０ｍ＋）中の亜鉛ウール（１，８５ｇ、１２層
モル）上に滴下した０次に反応を１時間反応させ冷却し
、飽和塩化アンモニウム溶液（２０１１１）で加水分解
し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈した。有機層
を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した０表題
化合物はシリカゲル上で精製した（シクロヘキサン中の
２０％酢酸エチル） 段階Ｄ エチル−２，２−ジフルオロ−３−ケト−３−（３−）
リメチル表題化合物は段ＰｉＢに記載の様に製造され蒸
留で精製された。

実施例６ 段ＰａＡ テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３，５−ジブロ
モアニリン（２５，１０ｇ５１００ｓモル〉の溶液に一
３０℃で１．５門ブチルリチウム（６６，６７＋ｇｌ）
を加えた。−７８℃でテトラヒドロフラン（１００ｓ　
Ｉ　）中の１．１．４．４−テトラメチル−１，４−ジ
クロロシルエチレン（２１，５０ｇ、１ｏＯａ＋モル〉
のｍ液を加え混合物を室温で温め１時間攪拌した。混合
物を水（２００ｍｌ）中に注ぎジエチルエーテル（１０
ｈｇｌ）で希釈し、そしてエーテル層を分離した。水層
を二度ジエチルエーテルで洗浄し、そしてエーテル抽出
物を一緒にし、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、そして溶媒
を減圧で除去した。

はヘキサンから再結晶化した。

表題化合物 段ＮＢ 表題化合物は実施例１段階Ａに記載のように造ったが、
億し、加水分解は飽和塩化アンモニウム溶液で行なった
。精製はへキサンからの再結晶化で行なった。

段ＰａＣ ルコール ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中の３−プロモー５−ト
リメチルシリル−Ｎ、Ｎ−（＋、１，４．４−テトラメ
チル・１．４−ジシルエチレン〉アニリン（１１，２６
ｇ、３０ｍモル〉及びマグネシウム（Ｏ，７３ｇ、　３
０ｍ＋モル）から造った、３−トリメチルシリル・５−
［Ｎ、Ｎ−（１，１，４，４・テトラメチル・１．４−
ジシルエチレン）］アアミノフェニルマグネシウムプロ
マイにバラフオームアルデヒド（Ｏ，９９ｇ、３３１１
モル）を加えた６次に混合物を１８時間還流し、０℃に
冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）で処理
した。エーテル層を分離し、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、そして濃縮した０表題化合物はジエチル
エーテル／ヘキサンから再結晶化した。

段ＰＩＤ デヒト 表題化合物は実施例５段ＩＢに記載のように製造されジ
エチルエーテルヘキサンから再結晶化した。

段ＰＩＦ 表題化合物は実施例５段ＩＣに記載のように製造されジ
エチルエーテルヘキサンから再結晶化された。

段階Ｆ ネート テトラヒドロフラン（１５ｎ＋１）中のエチル−２，２
−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−［３−）リフチル
シリル−５−［Ｎ、Ｎ−（＋、１，４．４−テトラメチ
ルー１，４−ジシルエチレン）］］アミノブフェニルプ
ロピオネ−（５，５１ｇ、１２ｗモル）及びトリメチル
アミン（１，３１ｇ、　１３ｍモル）の溶液に０℃で塩
化アセチルを（Ｏ，９４ｇ、　１２１モル）を加えた。

次に混合物を１時間室温で撹拌し、０℃に冷却し、エタ
ノール（２０閤１）中の１０％ＨＣＩでゆっくりと処理
し、続いて３時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物をジエチルエーテルと水の間に分解した。酸
性の水層を分離し、塩基性とし次にジエチルエーテルで
２回抽出した。有機抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮
し、生成物をその塩酸塩に転換することによって精製し
た。

段階Ｇ 上 ０．５Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍｌ＞中のエチル−２，２−ジ
フルオロ−３−アセトキシ−３−（３−トリメチルシリ
ル−５−７ミノ）フェニルプロピオネート塩酸塩（３，
９６ｇ、ＩＯ−モル）の溶液に０℃で水５ｍｌ中の亜Ｖ
４酸ナトリウム（Ｏ，６９ｇ、ＩＱｓモル）の溶液を加
え、温度を砕き氷の添加によって０〜５℃に保った０次
に混合物を注意深く乾燥炭酸ナトリウムの添加によって
中和した。

生じる混合物を氷水（！０麿１）及びトルエン（２０ｍ
ｌ）中のシアン化ｔｉｅ　（Ｏ，９ｇ、　１０ｗ＋モル
）の溶液に滴下する一方で激しい攪拌を保ち温度を０〜
５℃に保った０次に温度を０〜５℃に３０分間保ち室温
に上昇させ攪拌を３時間続けた０次にトルエン層を分離
し、水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥
し、減圧下で濃縮した０表題化合物はシリカゲル上で１
１１製したくシクロヘキサン中の３０％酢酸エチル）。

段階Ｈ ２，２・ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−）ツ
メチル１．２−ジメトキシエタン（８ｍｌ）及び水（２
ｓ＋Ｉ）中のエチル−２，２−ジフルオロ−３−７セト
キシー３−（３−トリメチルシル−５−ニトリル）フェ
ニルプロピオネ−）　（１，８５ｇ、５＋ａモル）の溶
液に水酸化リチウム（Ｏ゜３６ｇ、　１５ｗモル）を添
加し、混合物を室温で２時間攪拌した０次に溶媒を減圧
下で除去した。ｆｆｌ生成物を水（２０ＩＩｌ）中に溶
解し、ジエチルエーテルで２回抽出した０次に水層をｌ
ＮＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機
層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した６表題化合
物はジエチルエーテルから再結晶化した。

段階！ 表題化合物は実施例５段階Ｂに記載の様に製造し、ジェ
チニルエーテルから再結晶化した。

実施例７ １．１．１トリプルオロー３・（３−トリメチルシリル
）フェニルプロパノン 段階Ａ ３−トリメチルシリルベンジルエチルエーテルテトラヒ
ドロフラン（４０＋＊ｌ）中の３−トリメチルシリルベ
ンジルアルコール（３，６０ｇ、　２０＋ｇモル）の溶
液に０℃で１．５Ｍブチルリチウム（１３，３ｓ＋ｌ）
を滴下し、混合物を１０分間攪拌した０次にテトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）中のヨードブタン（３，１２ｇ、
　２０−モル）を滴下し、混合物を室温で３時間攪拌し
た。

反応混合物を水（１００ｖｌ）で処理し、粗生成物をジ
エチルエーテル（１０（ｌｓ！＞で２回抽出した。有機
層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、３−
トリメチルシリルベンジルエチルエーテルを蒸留で精製
した。

段ＰｉＢ テトラヒドロフラン（ＩＯｓ＋　１　）中のリチウム（
Ｏ、４２ｇ、６０ｇモル）の懸濁液に・ｌ０℃でジエチ
ルエーテル（１０ｍｌ）中の３−トリメチルシリルペン
シルエチルエーチル（２，８０ｇ、　ＩＯｓ＋モル）を
滴下した。次に混合物を一１θ℃で１時間反応させジエ
チルエーテル（２０ｍ中のエチルトリフルオロアセテー
ト（（２，８４ｇ、２Ｏａモル）の溶液に一７８℃で滴
下した。次に冷却浴を除去し、混合物を室温に温め３Ｎ
　ＨＣｌ（２０ｍ）で処理した。有機層を分離し、水で
洗浄し、塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下で
濃縮した。シリカゲル上のクラマドグラフィー（シクロ
ヘキサン中ｌＯ％ジエチルエーテル）につづいて減圧下
で蒸留すると期待された生成物が得られた。

実施例８ 段階Ａ ヱ：（Σ ジエチル−エーテル（ｌｏ＋ｅｌ）中の３−１０モー５
−トリメチルシリル−（Ｎ、Ｎ−（１，１，４，４テト
ラメチル−１，４ジシルエチレン〉アニリン（３，８６
，ｇ、１０−モル）の溶液に０℃で１．５Ｍブチルリチ
ウム（６，６７＃ｌ）を加えた０次に混合物を１５分間
撹拌し、−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル（５ｍｌ
）中のジブロモメタン（１，７４ｇ、　ＩＯｎ＋モル）
で処理した。攪拌を３０分間−７８℃で続け、次に温度
を室温に上昇させ、そして攪拌を１時間続けた。混合物
を飽和塩化アンモニウム溶液（２０層１）に加え有機層
を分離し、塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、そして
減圧下にｉ＃ＩｗＩシた０表題化合物なヘキサンからの
再結晶イヒで＃ｌ製した。

段１１１Ｂ ジエチルエーテル（１０ａ＋１）中の３−トリメチルシ
リル−５−［Ｎ、Ｎ−（１，１，４，４−テトラメチル
−１，４−ジシルエチレン）コアミノベンジルブロマイ
ド（２，０ＣＩ！、５−モル）及びマグネシウム（Ｏ，
１２ｇ、　５ｓモル）から−７８℃で造られた３−トリ
メチルシリル−５−［Ｈ，Ｎ−（１，１゜４．４−テト
ラメチル−１，４−ジシルエチレン）］アアミノベンジ
ルマグネシウムプロマイの溶液に５分間かけてエチルト
リフルオロアセテ−）　（１，４２＄、１０−モル）を
加えた０次に冷却浴を除去し、混合物を０℃に温めゆっ
くりとエタノール（１０＃ｌ）中の１０％　ＨＣＩで処
理し、つづいて室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で
除去し残留物をジエチルエーテルと水の間に分解した。

酸性の水層を分離し、塩基性とし、次にジエチルエーテ
ルで２度抽出した。エーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥
し、濃縮し、表題化合物をその　）（ＣＩ塩に転換する
ことによって＃ｌ製した。

実施例９ 段ＰＩＡ ３−トリメチルシリルペンシルプロマイトＣＣｌ４（２
０層１）中の３−トリメチルシリルトルエン（１．７８
ｇ，　１０−モル）及びベンジルバーオキシト〈ｌＯｓ
＋ｇ）の混合物を還流下で３時間攪拌し、次に冷却し、
濾過した．溶媒を減圧で除去し，３−トリメチルシリル
ベンジルブロマイドを蒸留で精製した。

段階Ｂ ２−（３−トリメチルシリル）フェニルエタノール表題
化合物は実施例６段階Ｃに記載の様に製造されジエチル
エーテルヘキサンから再結晶化された。

段ＰＩＣ ２・（３−トリメチルシリル）フェニルエタノール表題
化合物は実施例５段階Ｂに記載の様に製造され蒸留によ
って精製された。

段＃Ｄ 表題化合物は実施Ｗ４５段ＰｉＣに記載の様に製造され
た。

段ＭＥ 表題化合物は実施例５段階Ｂに記載の様に製造され蒸留
によって精製された。

実施例１０ エチル−２，２−ジフルオロ−３−ケ ト −４−（３−） リメチル 段階Ａ タノール 表題化合物は実施例６段階Ｃに記載の様に製造されｋ。

段階Ｂ タノール 表題化合物は実施例５段階Ｂに記載の様に製造された。

段階Ｃ 上 表題化合物は実施例５段ＩＣに記載の様に製造された。

段階り 表題化合物は、実施例５段階Ｂに記載の手順に従って製
造され、そして保護アミノ基をエタノール中のｌ０ＸＨ
ｃＩで除去することによって、その塩酸塩にＩＩＩＩ！
！された。

実施例１１ 段ＰａＡ ３−トリメチルシリルフェニルブロマイド表題化合物は
実施例１段階Ａに記載の様に製造された。

段階Ｂ 表題化合物は実施例１段階Ｂに記載の様に製造された。

実施例！ 段階Ａ ルブロマイト ジエチルエーテル（２０＋ｗｌ）中の３．５−ジブロモ
−Ｎ　、Ｎ−（＋、１，４．４−テトラメチルー１，４
−ジシルエチレン〉アニリン（７，８６ｇ、２０ｇモル
）の溶液に０℃でヘキサン（１３，３ｍ１）中の１．５
Ｍブチルリチウムを１０分間かけて加えた。次に混合物
を１５分間０℃で攪拌し、ジエチルエーテル（１０■Ｉ
）中のヨードメチルトリメチルシラン（４，２８ｇ、　
２０−モル〉を滴下した。）混合物を３時間室温で撹拌
し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０■Ｉ〉で処理した
。エーテル層を分離し、水で洗浄し、塩水で洗浄０、Ｍ
ｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下で濃縮した０表題化合物はヘ
キサンから再結晶化した。

段階Ｂ １．１．１−トリフルオロ−２−（３−）リメチルシリ
ルメチ表題化合物は実施ＩＮ１段階Ｂに記載の手順に従
って製造された。加水分解ののちそして有機層を除去し
たのち水層を塩基性とし、ジクロロメタンで２回抽出し
た。ジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧
下で濃縮し、表題化合物をその塩酸塩に転換することに
よって精製した。

実施例１３ 段ｌＡ ３−　リフチルシリルメチルベンジルアルコ−ルーフ８
℃で無水ジグライム（２００ｍｌ）中の３−メチルペン
デルアルコール（６，ｌＯｇ、　５０ｍモル）の溶液に
２０分間かけて１．５Ｍブチルリチウム（１００ｍ１）
を加えた。生じる混合物を一２０℃に温め、３０分間攪
拌した０次にトリメチルクロロシラン（１９，（Ｉｇ、
１７５゜０−モル）及びトリエチルアミン（５，０５ｇ
、　５０驕モル）の混合物を加え最終溶液を室温で３時
間攪拌した。

反応混合物を氷水（２００ｍ　ｌ　）で処理しジエチル
エーテル（１００ｍｌ）で３回抽出し、抽出物を水で２
回洗浄し、塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮した
。

粗生成物を９０％水性メタノール（２００ｍｌ）中に溶
解し、１時間還流した。溶媒を除去し、３−トリメチル
シリルメチルベンジルアルコールを分留によって精製し
た。

段階Ｂ ３−トリメチルシリルメチルヘンズアルデヒド表題化合
物は実施例５段階Ｂに記載の様に製造された。

段階Ｃ 表題化合物は実施例５段階Ｃに記載の様に製造された。

段階り 表題化合物は実施ＩＮ５段ＰＪＢに記載の様に製造され
た。

実施例１４ 塩酸塩 段ＰａＡ ジエチルエーテル（５０ｍ　ｌ　）中の３．５−ジブロ
モ−Ｎ。

Ｎ−（＋、１，４．４・テトラメチル−１，４−ジシル
エチレン）アニリン（１９，６５ｇ、５０ｍモル）の溶
液に０℃で１５分間かけて１．５Ｍブチルリチウム（３
３，：３ｓｌ）を加えた。

次に混合物を１５分間攪拌し、ジエチルエーテル〈１５
■Ｉ〉中のヨードメタン（７，ＩＯｇ、５０−モル）を
０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温に温
めそして３時間攪拌した０次に反応混合物を氷水（１０
０ｓ＋ｌ）中に注いだ、有機層を分離し、塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。表題化合物をヘキサ
ンから再結晶化した。

段ＰＩＢ ３−メチル−５・［Ｎ、Ｎ（１，１，４，４−テト ラメチル−１，４−ジ 表題化合物は実施例６段階Ｃに記載の様に＆１造した。

段ＰＩＣ 表題化合物は実施例 ３段階Ａに記載の様に製 造しヘキサンから再結晶化した。

段階Ｄ ルデヒド 表題化合物は実施例６段階りに記載の様に製造した。

段階Ｅ チル−１，４−ジシルエチレン）］アミノ］フェニルプ ロピオネート 表題化合物は実施例６段階Ｅに記載の様に１１造した。

段ＦＩＦ 塩酸塩 表題化合物は実施例１Ｏ段ＰＩＤに記載の樋に製造した
。

アルツハイマー病及び他の老人性の退行性の病スはコリ
ンア七チルトランスフェラーゼの大脳皮質中での選択的
な消失によって特徴付けられ、上記のものはアセチルコ
リンの生合成に責任のある酵素である。また記憶が損わ
れること又は痴呆とコリン作動性の伝達に於ける減少の
間に、良好な相間間係が存在する。従って、中枢神経系
中でのコリン作動性の伝達が損われていることは、少な
くとも部分的にはアルツハイマー病及び老人性の痴呆症
の症候学の原因となっているかもしれない。

これらの結論を指示する為に、フィソスチグミン及び＋
、２，３．４−テトラヒドロー９−アミノアクリジン（
ＴＨＡ）なとの化合物、即ちアセチルコリンの分解を防
止する化合物がアルツハイマーの処置における用途を見
出し、そして池の老人性の退行病の処置における用途を
見出している。事実、知覚の機能の改良の程度がアセチ
ルコリンエステラーセの阻害と程度と密接に関係してい
ることが認められている。

式Ｉの化合物は標準の生物学的インビトロ及びインビボ
の試験手順で実証できる様に、アセチルコリンエステラ
ーセを阻害する能力のある製薬上活性のある試薬である
。事実、標準の実験室手順に基づいて、式■の化合物は
先行技術、とくにフィソスチグミンよりも有利な点をア
ルツハイマー病及び老人性痴呆症の処置に於ける用途で
実証することの出来る、アセチルコリンエステラーセの
強力で選択的な４非可逆的な阻害剤である。この化合物
類は、−船釣に好ましい化合物については、体重に８当
り、約０．０１ｍｇ〜５−ｇの投与範囲内で、それらの
アセチルコリンエステラーゼ阻害性を発揮するであろう
。

製薬上の末端用途に対して式■の化合物は、優先的には
、それらの製薬上受入れられる酸付加塩の形態で投与さ
れる。もちろん化合物の有効投与量は、使用される各化
合物の独自の効力に従って変化し、処置される病気のひ
どさ及び性質、及び処置される特定の対象に従って変化
する。一般に、全身的に投与された場合、−日体重にｇ
あたり約０゜０１麿ｇ〜２０■ｇの投与量で化合物が投
与されたときに効果的な結果が達成できる。治療は低い
投与量で開始されるべきである。その後の投与量は固体
投与形、例えばカプセル、錠剤、又は粉末、又は液体投
与形、例えば溶液又は懸濁液で、経口的に投与できる。

化合物は滅菌溶液又は懸ｉＩＩ液の形態で非軽口的に注
射することもできる。固体経口形態には、慣用の賦形剤
例えば乳糖、ＩＩＲ糖、ステアリン酸マグネシウム、樹
脂類等の物質が含有され得る。液体経口形は種々の香味
剤、着色剤、防腐剤、安定剤、緩衝剤、可溶化又は懸濁
剤を含み得る。

所望により、添加剤例えは塩水またはグルコースを加え
て溶液を等張にできる。

治療剤の用途に適した化合物のほとんどの類についてあ
てはまるように、ある種のサブゼネリツクな群及びある
種の化合物類が好ましい、この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
がすべてメチル又はエチル又はそれらの混合物である化
合物が好ましく、モしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３の一つが長鎖
（８〜１０個の炭素原子）アルキルであるものが好まし
い、好ましい化合物は、ＸがＦ又は水素又はアルキル、
又はＣ０Ｒ９であってＲ９がアルキルのもの、又はＣＯ
２Ｒ５であってＲ５が１］又はアルキルのもの、又はＣ
０ＮＨＲＢであってＲ６がＨ又はアルキルのものである
。好ましい化合物群はまた１ｎが１かつｎが０、ｎが１
かつｍが０、又は両方とも０であるときである。

Ｙが水素、ヒドロキシ叉は５ｉＲＩＲ２Ｒ３であるのが
好ましく、好ましいＳｉＲ，Ｒ２Ｒ３部分は式■の３−
位置での５ｉＲＩＲ２Ｒ３に記載された通りであるが、
任意の特定の化合物がビス−９ｉＲＩＲ２Ｒ３であると
きは、両方の部分は同一である必要はない。

特定していえば、好ましい化合物は以下の表に示す通り
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの合
   計は２未満であり、 Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、ＲはＨ 又はＣ＿１−＿１０アルキルであり、 ＸはＸ′又はＸ″であり、Ｘ′はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又
   はＲ＿４であり、Ｘ″はＣＯＲ＿９、ＣＯ＿２Ｒ＿５Ｃ
   ＯＮＨＲ＿５又はＣＯＲ＿６であり、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々Ｃ＿１＿−＿
   １＿０アルキル又は（ＣＨ＿２）＿ｐアリールであり、
   ｐは０、１、又は２であり、 Ｒ＿５はＨ、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、フェニル、
   ベンジル又はフェネチルであり、Ｒ＿９はＣ＿１−＿１
   ＿０アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネチルで
   あり、 Ｒ＿６は（ＮＨＣＨＲ＿７Ｃ（Ｏ））＿ｑＲ＿８であり
   、ここでＲ＿７は任意の天然のαアミノ酸の残基であり
   、ｑは１〜４であり、Ｒ＿８はＯＲ＿５又はＮＨＲ＿５
   であり、ＹはＨ又はＹ′であり、Ｙ′はＯＨ、Ｃ＿１＿
   −＿８アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ヒドロキ
   シＣ＿１＿−＿６アルキル、アミノＣ＿１＿−＿６アル
   キル、ＮＨ＿２、アジド、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿５、ＣＯ
   Ｒ＿８、−ＳＯ＿３Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又は−（ＣＨ＿
   ２）＿ｘＳｉＲ＿１Ｒ＿２Ｒ＿３であり、ここでｘは０
   、１又は２である〕の化合物、及び製薬上受入れられる
   その塩。 ２、Ｑが−Ｃ＝０である特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ３、ＱがＣＨＯＨである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ４、ＱがＨＣＯＣ（Ｏ）Ｒである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ５、ＸがＸ′である特許請求の範囲第２項に記載の化合
   物。 ６、ＸがＸ″である特許請求の範囲第２項に記載の化合
   物。 ７、ｍとｎが各々０である特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。 ８、ｍが１である特許請求の範囲第２項に記載の化合物
   。 ９、ｎが１である特許請求の範囲第２項に記載の化合物
   。 １０、Ｘ′がＦである特許請求の範囲第５項に記載の化
   合物。 １１、Ｒ＿１とＲ＿２がメチル又はエチルであり、Ｒ＿
   ３がメチル、エチル又はオクチルである特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 １２、次の表 ▲数式、化学式、表等があります▼ （表中ＥｔはエチルそしてＣＨ＿３はメチル）で定義さ
   れる特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼１ 〔式中ｍとｎの各々は０又は１であり、但しｍとｎの合
   計は２未満であり、 Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、ＲはＨ 又はＣ＿１＿−＿１＿０アルキルであり、 ＸはＸ′又はＸ″であり、Ｘ′はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又
   はＲ＿４であり、Ｘ″はＣＯＲ＿９、ＣＯ＿２Ｒ＿５、
   ＣＯＮＨＲ＿５又はＣＯＲ＿６であり、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々Ｃ＿１＿−＿
   １＿０アルキル又は（ＣＨ＿２）＿ｐアリールであり、
   ｐは０、１、又は２であり、 Ｒ＿５はＨ、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、フェニル、
   ベンジル又はフェネチルであり、Ｒ＿９はＣ＿１＿−＿
   １＿０アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネチル
   であり、 Ｒ＿６は（ＮＨＣＨＲ＿７Ｃ（Ｏ））＿ｑＲ＿８であり
   、ここでＲ＿７は任意の天然のαアミノ酸の残基であり
   、ｑは１〜４であり、Ｒ＿８はＯＲ＿５又はＮＨＲ＿５
   であり、ＹはＨ又はＹ′であり、Ｙ′はＯＨ、Ｃ＿１＿
   −＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ヒドロキ
   シＣ＿１＿−＿６アルキル、アミノＣ＿１＿−＿６アル
   キル、ＮＨ＿２、アジド、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿５、ＣＯ
   Ｒ＿９、−ＳＯ＿３Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又は−（ＣＨ＿
   ２）＿ｘＳｉＲ＿１Ｒ＿２Ｒ＿３であり、ここでｘは０
   、１又は２である〕の化合物、及び製薬上認められるそ
   の塩の製造方法に於いて、 （ａ）サブゼネリックな式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） の化合物を製造する場合には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（３）と▲数式、化
   学式、表等があります▼（４） の化合物のリチオ誘導体を形成し、このリチオ誘導体を
   酸（そのリチオ塩）、式Ｘ′ＣＦ＿２ＣＯ＿２Ｒ（Ｒは
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル）、Ｘ＿４ＣＦ＿２ＣＯＣｌの
   エステル又は酸塩化物と反応させ、 （ｂ）サブゼネリックな式 ▲数式、化学式、表等があります▼（５）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（６） の化合物を製造する場合には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（７）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（８） の化合物を酸化し、 （ｃ）サブゼネリックな式 ▲数式、化学式、表等があります▼（９） の化合物を製造する場合には、上記式（２）の化合物を
   化学的に還元し、 （ｄ）サブゼネリックな式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１０）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） を製造する場合には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１２）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（１３） の化合物を加水分解し、 （ｅ）サブゼネリックな式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１４） の化合物を製造するときには、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１５） の化合物をハロゲン化アシルでエステル化し、（ｆ）サ
   ブゼネリックな式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１６） を製造する場合には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１７） の化合物を８０％エチレングリコールジメチルエーテル
   中の水酸化リチウムと反応させることによって加水分解
   し、 （ｇ）サブゼネリックな式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１８） の化合物を製造する場合には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１９） の化合物をジシクロヘキシルカルボジイミド及びジメチ
   ルアミノピリジンの存在下で式Ｒ＿９ＯＨの化合物と反
   応させ、 （ｈ）サブゼネリックな式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２０） の化合物を製造する場合は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２１） の化合物をジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒ
   ドロキシベンゾトリアゾールの存在下で式Ｒ＿５ＮＨ＿
   ２のアミンと反応させ、 （ｉ）サブゼネリックな式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２２） の化合物を製造する場合は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２３） の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒ＿７はα−アミノ酸の残基、ｑは１〜４の整数
   、そしてＲ＿８はＯＲ＿５又はＮＨＲ＿５である｝の化
   合物と反応させ、 続いて任意付加的に段階（ａ）〜（ｉ）の生成物をそれ
   らの製薬上認められる塩に変換することからなる方法。