PT94449B - Processo para a preparacao de novas fluoroacetonas aromaticas sililadas com accao inibidora da acetilcolinesterase - Google Patents
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Description
Processo para a preparação de novas fluorocetonas aromáticas sililadas com acção inibidora da acetilcolinesterase
A presente invenção refere-se a novas fluorocetonas aromáticas sililadas, a produtos intermédios e a processos para a sua preparação e ã sua aplicação no tratamento de doenças associadas com deficiências da transmissão da colinêrgica do sistema nervoso central.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a fluorocetonas aromáticas sililadas que possuem propriedades inibidoras da acetilcolinesterase e à sua aplicação no tratamento de doenças Alzheimer e na demência senil.
Ainda mais especificamente, a presente invenção refere-se a inibidores da acetilcolinesterase de fórmula geral I.
na qual, m e n representam, cada um, zero ou o número inteiro 1 com a condição da soma de m e n ser inferior a 2;
-2Q representa um grupo -C- ou -CH ou um grupo de fórmu·* » I
OH la geral -CH na qual R representa um átomo de hidroI
O-C-R génio ou um grupo alquilo C^_^q,·
X representa um grupo designado por X' ou X, representando X* um átomo de hidrogénio, bromo, cloro, ou flúor ou um grupo designado por R^, representando R^ um grupo alquilo ou 11111 grupo de fórmula geral (CHgJp arilo, na qual p representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; e representando X um grupo de fórmula geral CORg, COgRçj, CONHRg ou CORg, em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo fenilo, benzilo ou fenetilo; Rg representa um grupo de fórmula geral (NHCHR^C(O) ) σ Rg na qual R_, representa o resto de qualquer ®C-aminoãcido natural, q representa um número inteiro de 1 a 4 e Rg representa um grupo de fórmula geral ORg ou NHRg; e Rg representa um grupo alquilo fenilo, benzilo ou fenetilo;
R^, R2 e Rg têm os significados definidos antes para o símbolo R4; e
Y representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro ou flúor, um grupo hidroxi, alquilo C^_g, alcoxi C^_g, hidroxi-alquilo C^_g, amino-alquilo C^_g, NHg, azido, CN ou SOgH ou um grupo de fórmula geral COgRg, CORg ou -(CHg)^SiR^RgRg em que x representa zero ou o número inteiro 1 ou 2.
Como aqui se utiliza, o termo alquilo inclui grupos hidrocarbonados saturados de cadeia linear ramificada ou cíclica com até 10 átomos (ou 6 como de outra forma indicado) particularmente incluindo os grupos metilo, etilo, n-butilo, t-butilo, ciclopropilo, n-propilo, pentilo, hexilo, n-nonilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilo e ciclohexiImetileno.
A designação arilo, como definições dos grupos representados por R^, Rg, Rg e , inclui grupos carbocíclicos ou heterocíclicos entre os quais fenilo, piridilo, indolilo, indazolilo, furilo e tienilo que são os que tem maior interesse; estes grupos incluíndo-se as posições isoméricas tais como, por exemplo, 2-, 3-, ou 4-piridilo, 2- ou 3-furilo e tienilo, 1- e. 3-indazolilo, assim como análogos di-hidro ou tetra-hidro dos grupos furilo e tienilo. Também se incluem no termo arilo, os grupos carboxílicos fundidos como pentalenilo, indenilo, naftalenilo, azulenilo,heptalenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo, antracenilo, acefenantrilenilo, aceantrilenilo, trifenilenilo, pirenilo, crisenilo e naftacenilo.
Também se incluem no termo arilo outros grupos heterocíclicos como 2- ou 3-benzo(b)tienilo, 2- ou 3-nafto(2,3-b)tienilo, 2- ou 3-tiantrenilo, 2H-piran-3(ou 4- ou 5-) ilo, 1-isobenzofuranilo, 2H-cromenil-3-ilo, 2- ou 3-xantenilo, 2- ou 3-fenoxatinilo, 2- ou 3-pirrolilo, 4- ou 3-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 2-indolizinilo, 1-isoindolilo, 4H-quinolizin-2-ilo, 3-isoquinolilo, 2-quinolilo, 1-ftalazinilo, 1,8-naftiridinilo, 2-quinoxalinilo, 2-quinazolinilo, 3-cinolinilo, 2-pteridinilo, 4aH-carbazol-2-ilo, 2-carbazolilo, ^-carbolin-3-ilo, 3-fenantridinilo, 2-acridinilo, 2-perimidinilo, 1-fenazinilo, 3-isotiazolilo, 2-fenotiazinilo, 3-isoxazolilo, 2-fenoxazinilo, ζ
3-isocromanilo, 7-cromanilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolin-3-ilo, 2-imidazolidinilo, 2-imidazol-in-4-ilo, 2-pirazolidinilo, 3-pirazolin-3-ilo, 2-piperidilo, 2-piperazinilo, 1-indolinilo, 1-isoindolinilo, 3-morfolinilo, benzo(h)isoquinolinilo, e benzo(b)furanilo, incluindo os seus isómeros de posição, com excepção dos grupos heterocíclicos que não podem ser ligados directamente atra vés dos ãtomos de azoto.
grupo de fórmula geral (NHCHR_C(O)) representado peÇI lo símbolo Rg, representa um ^C-aminoãcido ou um péptido com até 4 aminoácidos, sendo R7 o resíduo de qualquer dosaminoácidos de ocorrência natural, incluindo a prolina na sua forma natural, alanina, arginina, asparagina, o ácido aspártico, cisteína, glutamina, o ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, nor-valina, n-leucina, 1-naftilalanina, o ãcido 2-indolinocarboxílico e sarcosina. Com efeito, quando q não representa 1 os grupos de aminoácidos podem ser iguais ou diferen tes. De preferência, Rg representa ura grupo OH ou mas inclui as variantes representadas por Rg, particularmente quando Rg representa um grupo metilo ou etilo.
Os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I, incluem os sais formados com sais orgânicos ou inorgânicos não tóxicos como, por exemplo, os ãcidos seguintes: ãcido clorídrico, ãcido bromídrico, ãcido sulfonico, ãcido sulfúrico, ácido fosfórico, ãcido nítrico, ãcido maleico, ãcido fumãrico, ãcido benzõico, ãcido ascõrbico, ãcido pamóico, ácido succínico, ãcido metanossulfónico, ãcido acético, ãcido pro piõnico, ãcido tartárico, ácido cítrico, ãcido láctico, ãcido mãlico, ãcido mandélico, ãcido cinâmico, ãcido palmítico, ácido ita
cõnico, e ãcido benzenossulfónico.
A preparação dos compostos de fórmula geral I pode efec tuar-se por diversos processos, dependendo a escolha da associação específica dos grupos x, y, m, n, R^, R£ e R^ para um qualquer composto dado. Em qualquer caso, as reacções químicas e os processos são análogos e conhecidos tecnicamente e a sua selecção e via particular de preparação de qualquer composto particular é orientada por princípios bem conhecidos e familiares aos técnicos nesta matéria. Assim, podem preparar-se os compostos da presente invenção mediante a aplicação dos processos descritos posteriormente e dos processos químicos geralmente conhecidos.
Para preparar os compostos de fórmula subgenérica A-10
A-10 isto é, os compostos de fórmula geral I, em que m e n representam, cada um, zero, y representa um átomo de hidrogénio e X' representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, flúor ou R^, os compostos podem preparar-se pelo esquema reaccional seguinte.
Esquema reaccional A
A-ll
( em que R^, R£, R^ e R^ têm os significados definidos para a fórmula geral I e X’ representa um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo, flúor, ou o símbolo R4. Na fase inicial (A-a) a reacção envolve o tratamento dos compostos dibromados (A-ll) com um derivado de clorato de fórmula geral CLSÍR.J-R2R2 na presença de um equivalente de magnésio num dissolvente apropriado como, por exemplo, éter dietilico ou tetra-hidrofurano (THF), realizando-se a citada reacção próximo da temperatura de refluxo da mistura para se obterem derivados sililados (A-12) que, através da fase (A-b), se convertem nos seus derivados de lítio intermediários por reacção com um alquil-lítio ã temperatura de 0°C em éter dietilico ou em tetra-hidrofurano, convertendo-se estes íntermerdiãrios nos produtos desejados (A-13) mediante reacção com três equivalentes do ãcido apropriado (de preferência como os seus sais de lítio), éster de fórmula geral (X’CF2CO2R) , ou cloreto de ãcido (X’CF200Cl) representando R um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de preferência metilo ou etilo. Podem reduzir-se as cetonas com boro-hidreto de sódio ou ciano boro-hidreto de sódio por reacção em etanol seguida de hidrólise com cloreto de amónio saturado e esterificação dos álcoois resultantes com halogeneto de acilo (de fórmula geral (ClC(0)R) representando R um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 0^_^θ) < na presença de TEA (ou piridina anidra) num dissolvente apropriado como o diclorometano; ambas as reacções se efectuam de acordo com condições reaccionais bem conhecidas.
Quando se pretende preparar compostos da presente invenção que são abrangidos pela forma sub-genérica geral B-10
Β-10 na qual n=m=o, y não representa o ãtomo de de hidrogénio, bromo,cloro, lizado o esquema reaccional hidrogénio e X' representa um ãtomo flúor ou o símbolo R4, pode ser utiquímico seguinte.
ESQUEMA REACCIONAL B
f
V
H2N-rO cf2x' g
SíRjR2R3
B-18
B-17
8-20
B-19
-9Também, para a efectivação das reacções citadas anteriormente, são aplicados métodos padrão análogos conhecidos. A fase (B-a) inclui o tratamento da amina (B-ll) com um equivalente de butil-lítio em tetra-hidrofurano a uma temperatura de cerca de -30°C para formar, in situ, o intermediário que reage com um equivalente de 1,4-dicloro-l,1,4,4-tetrametildi-sililetileno a uma temperatura de cerca de -78°C. Os condensados de estabase intermédios (B—12) são submetidos na fase (B-b) utilizando-se o processo de sililação da fase (A-a) e os produtos resultantes (B-13) pela fase (B-c), são convertidos sequencialmente nos deri vados de lítio mediante reacção com butil lítio em éter dietílico a uma temperatura de 0°C durante 15 minutos e, estes deriva dos de lítio reagem com três equivalentes de um ãcido, éster de fórmula geral (X'CF2CO2R) ou um seu sal de lítio ou com um cloreto de ãcido de fórmula geral (X'CF2COCl) à temperatura de -78°C para se obterem os produtos (B-14). Alternativamente, utilizando-se a fase (B-d), que em princípio segue a fase (B-c) exceptua-se a hidrólise que é realizada de preferência usando-se uma solução de cloreto de amónio aquosa para se obterem os compostos (A-15). A fase (B-e) reduz as cetonas de (B-15) de preferência utilizando-se cianoboro-hidreto de sódio em etanol seguido de hidrólise com uma solução de cloreto de amónio aquosa e saturada para se obterem os álcoois de (B-16).
Utilizando-se a fase (B-f) os álcoois são protegidos mediante reacção com halogeneto de acilo, de preferência com o cloreto de acetilo, na presença de trietilamina (TEA) num dissolvente como, por exemplo, o diclorometano seguida de hidrólise ãci da utilizando-se, de preferência, ácido clorídrico IN para converter o condensado desta base numa amina na forma de sal de amô-
nio, obtendo-se os produtos (B-17). A fase (B-g) envolve uma multiplicidade de reacções que são designadas assencialmente para efectuar a substituição em Y do núcleo fenilo dos compostos envolvidos da fase (B-17). Em geral, estas reacções envolvem a con versão do sal de amónio em sal de diazõnio (por exemplo, como com uma reacção com nitrito de sõdio ou com nitrito de pentinilo em ãgua arrefecida em gelo) seguido de tratamento da mistura com um sal metãlico ou outro derivado de Y para se obter uma variedade de derivados Y-substituídos. Os derivados Y-substituídos envolvidos são os definidos na fórmula geral I e incluem os radicais tais como hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo inferior hidroxi, amino-alquilo, azido, ciano, carboxilo de fórmulas gerais COgRg, CORg, SOgH, Br, Cl, F ou de fórmula geral (CHg)xSiR^RgRg.
Mais especificamente, a fase (B-g) envolve a substitui ção dos compostos (B-17) com os substituintes de Y citados anteriormente. De preferência, a amina de (B-17) é convertida em sais de diazõnio de Hg θ HSO^ θ cu Ng Cl^ e por uma variedade de reacções preparam-se os compostos Y-substituídos (B—18). Para preparar os compostos em que Y representa um grupo OH, um sal de diazõnio preparado deste modo é dissolvido em ãgua, aquecido a uma temperatura de cerca de 80 e 120°C para se obter a função hidroxi pretendida que pode serconvertida no seu derivado alcoxi por alquilação na presença de uma base e do halogeneto de alquilo apropriado. Para se obter um derivado de flúor o sal de diazõnio (formado com BF4^Ng®) é aquecido a uma temperatura compreendida entre 14 0° e 160°C para se obterem os derivados de flúor pretendidos.
Para o cloro e para o bromo o sulfato ou cloreto de dia zõnio tratam-se com brometo cuproso ou com cloreto cuproso para se obterem os derivados bromados ou clorados pretendidos. Para se obter a azida o sal de diazônio é submetido a tratamento com azida de sódio em ãgua. O derivado de ciano obtém-se por tratamento do sal de diazônio com cianeto cuproso. 0 grupo carboxi pode obter-se por hidrólise (em meio aquoso básico) do grupo ciano e, se apropriado, pode esterificar-se o ãcido com um ãlcool-R^ apropriado na presença de DCC e DMAP, para se obter o grupo de fórmula geral CC^R^ correspondente. 0 grupo -SO^H pode obter-se por tratamento do sal de diazônio com cloreto cúprico na presença de ãcido clorídrico obtendo-se o cloreto de sulfonilo que, em seguida, é tratado com ãgua para fornecer o grupo -SO^H pretendido. Para se obter o radical de fórmula geral -COR^ trata-se o sal de diazônio com uma oxima de fórmula geral (R(.CH=NOH) na presença de sulfato de cobre e sulfito de sódio, hidrolisando-se a oxima resultante para se obter o grupo acilo pretendido (Y representa (OC-Rj), cuja cetona se reduz com boro-hidreto de sódio e o ãlI 3 cool resultante (HOCRj.) é submetido a uma reacção de Mitsunobu
I J para formar uma ftalamida que, apõs tratamento com hidrazina, ê removida para se obter a amina de fórmula geral í^N-C-R,.. Nestas condições, em que Y representa um substituinte -SiR^^R^R^ o compos to inicial é um tribromobenzeno que se trata como na fase (A-a) excepto na utilização de dois equivalentes de magnésio e de ClSiRiRzR^ para se obter o derivado correspondente (B-16) que na fase (A-b) se converte em (B-20) em que Y representa um grupo de fórmula geral -SiR^^R^.
Após a formação dos compostos Y-substituídos de fórmula (B-18), a fase (B-h) utiliza-se para remover o grupo de protec ção álcool por hidrólise (por exemplo, Ac) sob condições ácidas ou básicas, tendo em consideração os Y-substituídos agora presen-12f
tes) de acordo com princípios e técnicas bem conhecidas. Os álcoois resultantes (B-19) são submetidos à fase (B-i) em que se oxida o ãlcool com dicromato de piridínio ou com oxidante de periodano de Dess-Martin em diclorometano ou com a reacção de Swern para se obterem compostos (B-20). Alternativamente, podem esterificar-se os álcoois, como descrito anteriormente, com um halogeneto de acilo.
Nas condições em que se pretende preparar compostos de fórmula geral I representados pela formula sub-genérica C-10
C-10 isto é, os compostos em que nem representam zero, Y representa um ãtomo de hidrogénio e X' um grupo de fórmula geral CORg, CC^Rg, CONHRg ou CORg prefere-se utilizar o processo do esquema reaccional seguinte.
esquema reaccional c
SíRjR2S3
C-19 te
A fase (C-a) envolve o tratamento de 3-bromobenzilãlcool (C-ll) com dois equivalentes de butil-lítio em éter dietílico à temperatura de 0°C, tratamento dos derivados de lítio resultantes com dois equivalentes do composto de fórmula geral ClSiR^I^R^ pretendido e agitação da mistura resultante à temperatura ambiente até se completar a reacção (geralmente 12 a 24 horas).
A hidrólise e extracção posterior, tratamento do produto impuro em metanol aquoso a 90% durante uma hora â temperatura de refluxo para se obter os álcoois sililados (C-12). A fase (C-b) é a oxidação' dos álcoois com dicromato piridínio em diclorometano para se obterem os aldeídos (C-13) que, na fase (C-c), se tratam com um bromo-difluoracetato de alquilo em tetra-hidrofurano na presença de zinco ã temperatura de refluxo para se obterem hidroxi-difluoro-êsteres intermédios (C-14).
Na fase (C-d) estes ésteres (C-14) tratam-se com dois equivalentes de um derivado metálico, de preferência de magnésio ou de lítio, do grupo representado por Rg em éter dietílico ou tetra-hidrofurano para se obterem compostos (C-15), que na fase (C-b) se oxidam nas cetonas correspondentes (C-16) na presença de dicromato-piridínio ou pelas reacções de Swern ou Dess-Martin·. Alternativamente, usando-se a fase (C-e) , os hidroxi-difluoro-ésteres de fórmula (C-14) podem-se hidrolisar mediante tratamento com hidróxido de lítio em etilenoglicol-dimetiléter aquoso a 80% para se obterem os ácidos hidroxi-difluoro correspondentes (C—17). Estes ácidos, aplicando-se a fase (C-F) podem tratar-se cora um álcool de fórmula geral (R^OH) na presença de diciclo-hexil-carbodiimida e de 4-dimetilaminapiridina para se obterem os ésteres (C-18).
Alternativamente, utilizando-se a fase (C-g), os ácidos
-15(C-17) podem tratar-se com uma amina de formula geral (Rj-Nl·^) na presença de diciclohexilcarbodiimida e de 1-hidroxibenzotriazol para se obterem as amidas de fórmula (C-20). Aplicando-se a fase (C-h), os ácidos hidroxi difluorados (C-17) podem também reagir com um aminoácido de ocorrência natural ou com um péptido de fórmula geral RgH em diciclo-hexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol para se obterem os prudutos de fórmula (C-22).
Quando se aplica a oxidação da fase (C-b), os álcoois de (C-15), (C-18), (C-20) e (C-22) podem-se oxidar para as cetonas correspondentes de fórmulas (C—16), (C-19), (C—21) e (C-23), respectivamente, ou podem esterificar-se com um halogeneto de aci lo, como descrito anteriormente.
Quando se pretendem preparar compostos de fórmula geral sub-genêrica D-10
D-10 isto e, os compostos em que nem representam zero,
Y* não representa o átomo de hidrogénio
X’1 representa um grupo de fórmula geral COR^, CO2R5, CONHR^ ou CORg, utiliza-se o esquema reaccional seguinte.
ESQUEMA REACCIONAL D
HN-° Boc
OH
CF2C0,Et
H
S iR^R^R^
•CFoC0Rfi
S iRjR^Rj
S iRjRoRg
D-25
D-22
D-19’
:f0conhr,
D-26*
cf,cor6
ESQUEMA REACCIONAL D (Continuação)
D-16 m I H OAc
Η,Ν —7-O
cf,cor6
H 0 h,n-Lo
S íRjR^3 D-30
H
S iRjR2R3
CF,CO2Et
•CF2C0,Et
cf2cor9
D-31
CF-COJL
SiR.RoR„ l-o
H OH
S íRjR,R3 D-40 cf2cor9 cf2cor8
D-36
D-37
YjQ?y '^CF
D-39
D-41 cf2cor6
£ * Os compostos (D-19), (D-23) e (D-26) são Boc-desprotegidos para se obterem os compostos pretendidos (D-20), (D-24) e (D-27) de acordo com a fase (D-h)._7
Os compostos (D-13) obtêm-se de acordo com as fases (D-a) e (D-b), utilizando-se os processos (B-a) e (B-b).
Os condensados de estabase (D-13), fazem-se reagir na fase (D-c) com um equivalente de magnésio em éter dietilico e o intermédio resultante in situ trata-se com paraformaldeído (segui do de hidrólise com solução de cloreto de amónio saturada) para se formarem os compostos h-idroximetí licos apropriados (D-14) , que, na fase (D-d), se oxidam de acordo com a fase (C-b) e convertem-se nos aldeídos resultantes (D-15) de acordo com a fase (D-e) e nos respectivos ésteres (D-16) de acordo com a fase (C-c). Usando-se a fase (D-F) estes ésteres tratam-se com ãcido clorídrico IN para se converterem no condensado de estabase na amina correspondente e a amina é protegida com o grupo protector Boc para se obterem os compostos (D-17). Estes intermediários ./usando-se as fases (D-g), (D-d) e (D-h) J são convertidos sequencialmente nos compostos (D-18), (D-19) e (D-20) usando-se os processos descritos na fase (C-d) ( com três equivalentes dos derivados metálicos de Rç.) , fase (C-b) e fase (D-h) que consiste no tratamento dos derivados Boc-protegidos com uma solução de HC'l em éter dietílico. Os compostos (D-17) podem também converter-se sequencialmente em (D-21) de acordo com a fase (D-i) /. como descrito na fase (C-e) 7 e em seguida através da fase (D-f) nos compostos (D-22) e depois pela fase (D-d) /como descrito em (C-b) _7, nos compostos (D-23) e depois da fase (D-h) em (D-24).
Os compostos (D-21) podem tratar-se também sequencialmente de acordo coma fase (D-k) (vêr C-g) para se obter (D-25)
-19c que se converte em (D-26) de acordo com a fase (D-d) (ver C-b) e em (D-27) de acordo coma fase (D-h).
Os compostos (D-21) também se podem :tratar sequencialmente de acordo coma fase (d-1) (vêr C-h) para se obter a transformação de (D-28) em (D-29) de acordo com a fase (D-d) (vêr C-b) e depois em compostos (D-30) mediante a aplicação de (D-h).
A partir dos compostos (D-16) , podem-se obter os compos^ tos (D-34), (D—37), (D-39) e (D-41) usando-se os processos químicos descritos anteriormente. Os álcoois (D-33), (D-36), (D-38) e (D-40) podem oxidar-se nas correspondentes cetonas ou podem converter-se nos ésteres como descrito anteriormente.
Para se prepararem compostos de fórmula geral E-10
E-10 isto é, na qual n representa 1, m representa zero,
Y representa um átomo de hidrogénio, e X' representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro, flúor ou o símbolo R^, utiliza-se o esquema reaccional seguinte.
.../...
Esquema reaccional E
E-ll
E-12
E-13
Nesta sequência, os compostos sililados (E-ll) tratam-se com n-butillítio e, em seguida, com iodeto de etilo para se obterem os compostos (E-12) que, mediante tratamento com seis equivalentes de lítio em éter dietílico ou tetra-hidrofurano ã temperatura de -10°C, produzem, in situ, intermédios a que se adi ciona um ãcido, éster de fórmula geral (X'CF2CO2R) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g ou um cloreto de ãcido de fórmula geral (X'CF2COC1), seguido de hidrólise com ãcido clorídrico IN para se obterem os compostos (E-13). Estas cetonas podem ser reduzidas com boro-hidreto de sódio ou com ciano-boro-hidreto de sódio por reacção em etanol seguida de hidrólise com cloreto de amónio saturado e esterifiçarem os álcoois resultantes com um halogeneto de acilo de fórmula geral (CIC(O)R em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo > na presença de tetra-hidrofurano ou piridina anidra, ou num dissolvente apropriado como o diclorometano. Todas estas reacções se efectuam de acordo com processos convencionais e sob condições bem designadas.
Para se prepararem compostos de fórmula geral F-10 ···/.·· na qual,
Η
Ο
Ο
SiRlR2R3
F-10 cf2x·
n representa um, m representa zero,
Y' não representa o átomo de hidrogénio, e
X' representa um ãtomo de hidrogénio, bromo, cloro, flúor ou o símbolo R4, aplicam-se as reacções representadas no esquema reaccional seguinte.
.../...
ESQUEMA REACCIONAL F
C
H
h
S iR|R^R»j
F-15
Fase (F-a) forma-se o condensado de estabase (F-12) com o processo (B-a).
Fase (F-b) sililação de (F-12) para (F-13) com o processo (A-a).
Fase (F-c) trata-se (F-13) com butil-lítio ã temperatura de 0°C em éter dietílico ou em tetra-hidrofurano e em seguida com dibromometano para se obter (F-14) .
Fase (F-d) trata-se (F-14) com magnésio em éter dietílico ou em tetra-hidrofurano sob refluxo e, em seguida, o composto intermédio a -78°C com um éster de fórmula geral (X’CF2CO2R) ou com cloreto de ãcido de fórmula geral (X'CF2COC1), seguida de hidrólise com ãcido clorídrico IN para se obter (F-15).
Fase (F-e) trata-se (F-14) de acordo com a fase (F-d) excepto no facto da hidrólise se efectuar com uma solução de cloreto de amónio para se obter (F-16).
Fase (F-f) trata-se (F-16) de acordo com o processo (B-e) para se obter (F-17).
| Fase | (F-g) | trata-se | (F-17) de | acordo | com o processo | |
| (B-f) | para se | obter | (F-18). | |||
| Fase | (F-h) | trata-se | (F-18) de | acordo | com o processo | |
| (B-g) | para se | obter | (F-19). | |||
| Fase | (F-i) | trata-se | (F-19) de , | acordo | com o processo (B-h) | |
| para | se obter | (F-20) | • | |||
| Fase | (F-j) | trata-se | (F-20) de | acordo | com o processo | |
| (B-i) | para se | obter | (F-21). Os ãlcoois | (F-20) ; | podem também este- |
rificar-se com um halogeneto de acilo como descrito anteriormente .
Para se prepararem compostos de fórmula geral G-10 na qual,
G-10 n representa um, m representa zero,
Y representa um átomo de hidrogénio, e
X representa um grupo de fórmula geral CORg, COgR^, CONHRg ou CORg, utiliza-se reacções do esquema seguinte .
ch2oh
ESQUEMA REACCIONAL G •CH-
G-20
cf2cor6
G-22
S
G-24
| d | d | ||
| T | T |
Ch„C0oRj cf2coner3 .cf2cor8
O Ύ
S iR1R2R3 G-25
G-21
G-23
Na fase (G-a) são sililados os compostos (G-ll) para formar os compostos (G-12) de acordo com o processo (A-a).
Na fase (G-b) tratam-se os compostos (G-12) para formar compostos (G-13) mediante tratamento com nm equivalente de N-bromo-succinamida em tetracloreto de carbono ã temperatura de refluxo.
Na fase (G-c) tratam-se os compostos (g-13) de acordo com o processo (D-c) para se obterem os compostos (G-14).
Na fase (G-d) tratam-se os compostos (G-14), (G-17), (G-20), (G-22) e (G-24) de acordo com o processo (C-b) para se obterem compostos <G—15), (G-18), (G-21), (G-23) e (G—25).
Na fase (G-e) tratam-se os compostos (G-15) de acordo com o processo (C-c) para se obterem os compostos (G-16).
Na Fase (G-f) tratam-se os compostos (G-16) de acordo com o processo (C-d) para se obterem os compostos (G-17).
Na fase (G-g) tratam-se os compostos (G-16) de acordo com o processo (C-e) para se obterem os compostos (G-19).
Na fase (G-h) tratam-se os compostos (G-19) de acordo com o processo (C-F) para se obterem os compostos (G-20).
Na fase (G-i) tratam-se os compostos (G-19) de acordo com o processo (C-g) para se obterem os produtos (G-22).
Na fase (G-j) tratam-se os compostos (G-19) de acordo com o processo (C-h) para se obterem os compostos (G-24). Os álcoois de (G-17), (G-21), (G-23) e (G-25) podem também esterificar -se com um halogeneto de acilo de acordo com o processo descrito anteriormente.
Para se prepararem compostos de fórmula geral H-10
-2/1/ .
Η-10 na qual, n representa um, m representa zero,
Y não representa o átomo de hidrogénio, e X representa um grupo de fõrmula geral COR^, CC^Rçj,
CONHR5 ou CORg, utilizam-se as reacções do esquema seguinte.
/ ,
ESQUEMA REACCIONAL H
V
H-21
H-20
ESQUEMA REACCIONAL H (Continuação)
H-18
cf2co2h
cf2cor6
cf2conhr5
CF„COR„
CF„CORc l
ESQUEMA REACCIONAL H (Continuação)
j
CFjCORg
CF2CORg
V
SiRjEtjELj
e
H-38
H-40
cf2cor6
Na fase (H-a) convertem-se os compostos (H-ll) nos seus condensados da estabase de acordo com o processo de (B-a) para se obterem compostos (H-12).
Na fase (H-b) convertem-se os compostos (H-12) em compostos (H-13) de acordo com o processo (B-a).
A fase (H-c) converte os compostos (H-13) de acordo com o processo (F-c) para se obterem os produtos (H-14).
A fase (H-d) converte os compostos (H-14) de acordo com o processo (D-c) para se obterem os produtos (H-15).
A fase (H-e) converte os compostos (H-15), (H—19), (H-23), (H-26) e (H-29) de acordo com o processo (C-b) para se obterem os produtos (H-16), (H-20), (H-24), (H-27) e (H-30), respectivamente .
| A fase | (H-f) | converte os compostos | (H-16)de | acordo ι | com | |
| o processo (C-c) | para | se obterem os produtos | (H-17) | • | ||
| A fase | (H-g) | converte os compostos | (H-17) | de | acordo | com |
| o processo (D-F) | para | se obterem os produtos | (H-18) | • | ||
| A fase | (H-h) | converte os compostos | (H-18) | de | acordo | com |
| o processo (C-F) | para | se obterem os produtos | (H-19) | |||
| A fase | (H-i) | converte os compostos | (H-20) | , (H-24), | (H- | |
| -27), e (H-30) de acordo com o processo (D-h) | para | se | obterem | os | ||
| produtos (H-21), | (H-25), (H-28) e (H-31), respectivamente. | |||||
| A fase | (H-j) | converte os compostos | (H-18) | de | acordo | com |
| o processo (C-e) | para | se obterem os produtos | (H-22) | • | ||
| A fase | (H-k) | converte os compostos | (H-22) | de | acordo | com |
| o processo (C-F) | para | se obterem os produtos | (H-23) | • | ||
| A fase | (H-l) | converte os compostos | (H-22) | de | acordo | com |
| o processo (C-g) | para | se obterem os produtos | (H-26) | |||
| A fase | (H-m) | converte os compostos | (H-22) | de | acordo | com |
| θ processo (C-h) | para | se obterem os produtos | (H-29) |
| A | fase | (H-n) | converte os compostos | (H-17) | de | acordo com |
| o processo | (B-F) | para | se obterem os produtos | (H-32) | • | |
| A | fase | (H-o) | converte os compostos | (H-32) | de | acordo com |
| o processo | (B-g) | para | se obterem os produtos | (H-33) |
Os compostos (H-33) convertem-se em compostos (H-35), (H-38), (H-40), (H—42) de acordo com os processos apropriados descritos anteriormente. Os álcoois (H-34), (H-37), (H-38) e (H-41) podem também esterificar-se com um halogeneto de acilo de acordo com o processo descrito anteriormente.
Para se prepararam compostos de fórmula geral 1-10
COCFgX’
CH.
SlR^RgR.
1-10 na qual, n representa zero, m representa um,
Y representa um átomo de hidrogénio, e X' representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro, flúor ou o símbolo R4, utiliza-se o esquema reaccional seguinte.
Esquema Reaccional I
Br Br COCF2X'
1-11 T-12 1-13
| A fase | (I-a) | converte os compostos | (i-ii) | de acordo com |
| o processo (A-a) | para | se obterem os produtos | (1-12) | • |
| A fase | (I-b) | converte os compostos | (1-12) | de acordo com |
| o processo (A-b) | para | se obterem os produtos | (1-13) | . As cetonas |
podem ser reduzidas com boro-hidreto de sódio ou com ciano-borohidreto de sódio mediante reacção em etanol seguida por hidrólise com cloreto de amónio saturado e esterificação dos álcoois resultantes com halogeneto de acilo de fórmula geral (CIC(O)R na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil C^_1Q) na presença de tetrahidrofurano ou de piridina anidra, num dissolvente apropriado como o diclorometano. Estas reacções efectuam-se de acordo com métodos e condições reaccionais conhecidas.
Para se prepararem os compostos de fórmula geral J-10
J-10
na qual, n representa zero, m representa um,
Y’ não representa um átomo de hidrogénio, e X' representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro, flúor ou o símbolo R^, utiliza-se o esquema de reac ções seguinte.
/
ESQUEMA REACCIONAL J
J-17 J-18 D19 y
h o
I II
CEoSiR^^
J-20 ζΐ
| A fase (J-a) converte os compostos | (J-ll) no seu conden |
| sado estabase como descrito em (B-a). | |
| A fase (J-b) converte os compostos | (J-12) nos seus de- |
rivados sililados (J-13) utilizando-se um equivalente de um composto de fórmula geral Id^SiR^I^1^ após tratamento de J-12) com butil-lítio em éter dietílico à temperatura de 0°C de acordo com os processos de sililação descritos anteriormente.
| A fase (J-c) converte os compostos | (J-13) em (J-14) |
| utilizando-se processos análogos aos da fase | (B-c). |
| A fase (J-d) converte os compostos | (J-13) em (J-15) |
| utilizando-se processos análogos aos da fase | (B-d). |
| A fase (J-e) converte os compostos | (J-15) em (J-16) |
| utilizando-se processos análogos aos da fase | (B-e). |
| A fase (J-f) converte os compostos | (J-16) em (J-17) |
| utilizando-se processos análogos aos da fase | (B-f). |
| A fase (J-g) converte os compostos | (J-17) em (J-18) |
| utilizando-se processos análogos aos da fase | (B-g). |
| A fase (J-h) converte os compostos | (J-18) em (J-19) |
| utilizando-se processos análogos aos da fase | (B-h) . |
| A fase (J-i) converte os compostos | (J-19) em (J-20) |
| utilizando-se processos análogos aos da fase | (B-i). Os álcoois |
(J-19) podem também esterificar-se, como descrito anteriormente, com um halogeneto de acilo.
Para se prepararem compostos de fórmula geral K-10
...%...
SiR^^2^3
K-10 na qual, n representa zero,
Y representa um átomo de hidrogénio, e
X representa um grupo de fórmula geral COR^, CC^R^,
CONHR_ ou CORr, utiliza-se o esquema reaccional se5 o guinte.
ESQUEMA REACCIONAL K
CH3 CHjSÍR^ÍL, C^SiR^Rj
K-11 Kd2 K-13
T
OH
CF2CO,EC
CHjjSxR^Rj
K-16 K-16
-3/f
A fase (K-a) converte o álcool 3-metilbenzílico (K-ll) a (K-12) mediante tratamento com três equivalentes de butil-lxtio ã temperatura de -20°C em diglima, seguida de tratamento com três equivalentes de um composto de fõrmula geral ClSiR^I^Rg e de trie tilamina à temperatura ambiente seguido de refluxo e extracção do produto impuro em metanol aquoso a 90% para se obter o composto sililado pretendido.
A fase (K-b) converte (K-12) em compostos (K-13) utilizando-se processos análogos a (C-b).
A fase (K-c) converte (K-13) em compostos (K-14) utilizando-se processos análogos a (C-c).
A fase (K-e) converte (K-14) em compostos (K-17) utilizando-se processos análogos a (C-e).
A fase (K-f) e (K-b) utilizando processos análogos a (C-f) e (C-b) produz (K-19).
A fase (K-g) e (K-b) utilizando processos análogos a (C-g) e (C-b) produz (K-21).
A fase (K-h) e (K-b) utilizando processos análogos a (C-g) e (C-b) produz (K-23).
A fase (K-d) e (K-b) utilizando processos análogos a (C-d) e (C-b) produz (K-16). Os álcoois (K-14), (K-15), (K-18), (K-20) e (K-22) podem também esterificar-se, como descrito anteriormente, com halogeneto de acilo.
Para se prepararem os compostos de fõrmula geral I representados pela fõrmula sub-genérica L-10.
SiRlR2R3
L-10 na qual, m representa um, n representa zero,
Y' não representa um átomo de hidrogénio, e
X representa um grupo de fórmula geral CORg, CC^Rçj,
CONHR, ou COR,, utiliza-se o esouema reaccional seO o guinte.
/
ESQUEMA REACCIONAL L
L-11 ? OK
H^O
3oc
H •CF^OjEc
CH.SiR.RoR_
IC L-18 ch,sír1r2r3
L-17
L-15
L-16
CF,CORg
CF„CORc
CH2SiRrR2R3
L-21
L-25
CH^ÍR^Rj
L-23
CH2SiRjR2R3
L-31
H OH
CFjCOR,
ESQUEMA REACCIONAL L (Continuação)
L-17
Η,Ν + Ο
F2CO2Ec
H
CI^SiR^R, L-32
H OAc
OAc
y-L-O
OH
Y-FO
cf2co2h
CH^ÍRJtjR,
L-36
-ÚO
CH^iR^R,
L-34 e
Y-rO
L-35
CFjCOR^
C^SiR^R,
CF2C02Rj
C^SíR^jRj
H OH
C^SiR^Rj
L-37 e
L-39 —O 'CF2C02Rj ,
Y-r-O
Η O
'CF2CONHR5
CHjSiR^.Rj
CH.SiR.RjR,
L-38
L-40
CF2CONHR5
CF2C0Rg
CHjSiR.RjR,
CHjSíR^jRj
L-41_ e
Η O
•O 'CF„C0R
C^SiR^R,
L-42
A fase (L-a) converte (L-ll) em (L-12) de acordo com o processo análogo a (B-a).
A fase (L-b) converte (L-12) em (L-13) mediante tratamento do condensado de estabase com um equivalente de butil-lítio em éter dietílico ã temperatura de 0°C seguido de reacção com um equivalente de iodeto de metilo.
A fase (L-c) converte (L-13) em (L-14) utilizando-se processos análogos a (D-c).
A fase (L-d) converte (L-14) em (L-15) utilizando-se processos análogos a (K-a).
De (L-15), usando-se os processos análogos para (D-d), (D-e), (D-f), (D-g) e (D-i), produz-se (L-19) e (L-22).
De (L-18), usando-se os processos análogos para (K-d) produz-se (L-20).
De (L-19) e (L-22), usando-se os processos análogos que se utilizaram para a obtenção dos compostos (D-20), (D-24), (D-27) e (D-30), obtêm-se os compostos (L-25), (L-28), (L-31) e (L-21).
De um modo idêntico, partindo-se dos compostos (L-17) e aplicando-se analogamente os processos químicos e as reacções rea lizadas em (D-6) e nos seus derivados resultantes subsequentes pa ra se prepararem compostos (D-24), (D-37), (D-39) e (D-41) podem também obter-se os compostos (L-35), (L-38), (L-40) e (L-42). Os álcoois L-34, L-37, L-39, L-41 podem também esterificar-se pelos processos descritos anteriormente.
Como é ilustrado através da estrutura (B-12), o radical estabase é representado por:
^Si /\
Por conveniência e seguindo a prática geralmente aceite , o grupo é abreviado como se segue:
Quando se utiliza a forma abreviada entende-se bem gue se designa que o radical está representado na estrutura (B-12).
Tendo-se descrito genericamente os métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, os exemplos específicos seguintes ilustram a química e as técnicas através das quais se efectuaram as sínteses.
EXEMPLO 1
2,2,2-Trifluoro-1-(3-trimetilsililfenil) etanona
Fase A:
3-Trimetilsilil-bromobenzeno
Uma mistura de 25,0 g (106,4 mmoles) de 1,3-dibromobenzeno e 11,6 g (106,4 mmoles) de cloreto de trimetilsililo em 50 ml de éter dietílico foi adicionada gota a gota durante uma hora e trinta minutos sobre 2,59 g (106,4 mmoles) em 25 ml de éter die tílico. Em seguida, submeteu-se a mistura a refluxo durante 18 ho ras, arrefeceu-se para 0°C, tratou-se com 75 ml de ãcido clorídri co 4N. Separou-se a fase orgânica, que se lavou com ãgua, solução
-9/ saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Obteve-se 3-trimetilsililbromobenzeno por destilação fraceionada sob a forma de um óleo incolor, 13,4 g, rendimento 55%, ponto de ebulição: 55-62°C (0,8 mmHg).
Fase B:
2,2,2-Trifluoro-1-(3-trimetilsililfenil) etanona
A uma solução de 7,62 g (33,3 mmoles) de 3-trimetilsilil-bromobenzeno em 35 ml de éter dietilico adicionaram-se 22,2 ml (33,3 mmoles) à temperatura de 0°C, durante 10 minutos, de n-butil-litio em hexano 1,5M. Em seguida, deixou-se a mistura reagir durante 15 minutos à temperatura ambiente, arrefeceu-se para a temperatura de -78°C, e adicionaram-se durante 5 minutos 14,2 g (100 mmoles) de trifluoroacetato de etilo. Em seguida, a mistura reagiu durante 15 minutos ã temperatura de -78°C, retirou-se o banho de arrefecimento e guando a temperatura alcançou 0°C, adicionaram-se gota a gota 35 ml· de ãcido clorídrico 3N. Separou-se a fase orgânica que se lavou com ãgua, solução saturada de cloreto de sódio, secou com sulfato de magnésio e concentrou-se. A cro matografia sobre gel de sílica e ciclohexano/êter dietilico a 90/ /10, seguida de destilação sob pressão reduzida, forneceu 4,32 g do composto esperado sob a forma de um óleo incolor (rendimento 53%), ponto de ebulição 120°C, RF: 0,28 (ciclohexano/éter dietílico a 95/5).
•.·/...
EXEMPLO 2
1—á (4-Metoxi-3-trimetilsilil)fenil_/-2,2,2-trifluoroetanona
Fase A:
4-Bromo-3-trimetilsililanisol
A uma solução de 13,3 g (50 mmoles) de 2,4-dibromoanisol em 50 ml de éter dietílico, à temperatura de 0°C, adicionaram-se durante 20 minutos 33,4 ml de butil-lítio 1,5M e deixou-se a reagir durante 15 minutos à temperatura de 0°C. Em seguida, adicionaram-se 5,43 g (50 mmoles) de cloreto de trimetilsililo em 20 ml de éter dietílico durante 10 minutos e agitou-se a mistura resultante durante 18 horas à temperatura ambiente. Â temperatura de 0°C adicionaram-se 50 ml de ãcido clorídrico 3N, separou-se a fase orgânica que se lavou com ãgua, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. O 4-bromo-3-trimetilsilil-anisol, sob a forma de um óleo incolor, purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica (elui ção com ciclo-hexano).
Fase B:
1-/7(4-Metoxi-3-trimetilsilil)fenil_7~2,2,2-trifluoro-etanona
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na Fase B do exemplo 1. A cromatografia sobre gel de sílica forneceu um óleo incolor com um rendimento de 59% (ciclohexano/éter dietílico a 95/5).
EXEMPLO 3
1-/7(4-Hidroxi-3-trimetilsilil)fenilJ-Ί,2,2-trifluoroetanona
Fase A:
4-Bromo-3-trimetilsililfenol
A uma solução de 8,0 g (31,75 mmoles) de 2,4-dibromofenol em 35 ml de éter dietílico à temperatura de 0°C adicionaram-se durante 50 minutos 42,3 ml de butil-lítio 1,5M e agitou-se a mistura durante duas horas e trinta minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se â temperatura de 0°C 100 ml de ãcido clorídrico 3N, separou-se a fase orgânica que se lavou com ãgua, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Dissolveu-se o produto impuro em 50 ml de metanol aquoso a 90% e submeteu-se a refluxo durante duas horas depois do que se removeram os dissolventes e se purificou o composto em título por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo em ciclo-hexano a 10%).
Fase B:
1-/7(4-Hidroxi-3-trimetilsilil)fenil J7-2,2,2-trifluoro-etanona
A uma solução de 2,54 g (10 mmoles) de 4-bromo-3-trimetilsililfenol em 10 ml de éter dietílico, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 13,4 ml de butil-lítio 1,5M eagitou-se a mistura reaccional â temperatura de 0°C durante 15 minutos. Ã temperatura de -78°C adicionaram-se 5,68 g (40 mmoles) de trifluoroacetato de etilo em 10 ml de éter dietílico e, em seguida, deixou-se a mistura a retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante uma hora. Adicionaram-se 20 ml de ácido clorídrico 3N à temperatu ra de 0°C, separou-se a fase orgânica, lavou-se com ãgua e concen
-4 a
trou-se. Dissolveu-se o produto impuro em 20 ml de tetrahidrofurano e agitou-se durante uma hora com 10 ml de solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio. Extraíu-se a mistura com éter dietílico e lavou-se o extracto com água, solução saturada de cloreto de sodio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o composto em título por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo em ciclohexano a 20%), seguida de recristalização de tetracloreto de carbono, ponto de fusão 178°C, RF: 0,50 (ciclohexano/êter dietílico a 50/50).
EXEMPLO 4
1-(3,5-Bis-trimetilsililfenil)-2,2,2-trifluoroetanona
Fase A:
3,5-Bis-trimetilsilil-bromobenzeno
Uma mistura de 10,0 g (31,75 mmoles) de 1,3,5-tribromobenzeno e 6,90 g (63,50 mmoles) de cloreto de trimetilsililo em 35 ml de éter dietílico adicionou-se gota a gota durante uma hora sobre 1,55 g (63,50 mmoles) de magnésio em 20 ml de éter dietílico. Em seguida, submeteu-se a mistura a refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se para a temperatura de 0°C, tratou-se com 50 ml de ácido clorídrico 4N. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com ãgua, com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o 3,5-Bis-trimetilsilil-bromobenzeno sob a forma de um óleo incolor, por cromatografia em gel de sílica e eluição com heptano (5,39 g, rendimento 56%) .
.../...
Fase Β:
1-(3,5-Bis-trimetilsililfenil)-2,2,2-trifluoroetanona
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase B do exemplo 1 com um rendimento de 35%. Ponto de ebulição 170°C (26 mmHg).
EXEMPLO 5
2,2-difluoro-3-ceto-3-(3-trimetilsilil)fenilpropionato de etilo
Fase A:
Âlcool-3-trimetilsililbenzilo
A uma solução de 9,35 g (50 mmoles) de ãlcool 3-bromobenzílico em 50 ml de éter dietílico à temperatura de 0°C, adicio naram-se gota a gota 66,7 ml de butil-lítio 1,5M e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Em seguida, adicionaram-se gota a gota 11,39 g (105 mmoles) de cloreto de trimetilsililo em 50 ml de éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Tratou-se a mistura reaccional com ãgua arrefecida com gelo (100 ml), extraiu-se a fase orgânica que se lavou com ãgua, com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Dissolveu-se o produto impuro em 100 ml de etanol aquoso a 90% e submeteu-se a refluxo durante uma hora. Retiraram-se os dissolventes e purificou-se por destilação o ãlcool 3-trimetilsililbenzil.
Fase B:
3-Trimetilsililbenzaldeído
A uma mistura de 3,60 g (20 mmoles) de ãlcool 3-trimetilsililbenzílico e de 11,29 g (30 mmoles) de dicromato de pirí-
dio em 60 ml de diclorometano a uma temperatura de 0°C, adicionaram-se 16 g de peneiros moleculares em pó 3A e 2 ml de ácido acético anidro. Em seguida, deixou-se a reacção reagir durante 30 mi nutos à temperatura ambiente, agitou-se 20 minutos com 10 g de celite, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com 50 ml de êter dietílico, filtrou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o 3-trimetilsililbenzaldeí do por destilação.
Fase C:
2.2- Difluoro-3-hidroxi-3- (3-trimetilsilil)fenil-propionato de etilo
Uma solução de 1,78 g (10 mmoles) de 3-trimetilsililbenzaldeído e 2,23 g (11 mmoles) de bromodifluoroacetato de etilo em 10 ml de tetra-hidrofurano, foi adicionada- gota a gota sobre 7,85 g (12 mmoles) de lã de zinco em 10 ml de tetra-hidrofurano sob refluxo. Em seguida, manteve-se a reacção durante uma hora a reagir, arrefeceu-se, hidrolisou-se com 20 ml de solução de cloreto de amónio saturada e diluiu-se com 20 ml de éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o composto em título sobre gel de sílica (acetato de etilo em ciclo-hexano a 20%).
Fase D:
2.2- Difluoro-3-ceto-3-(3-trimetilsilil)fenil-propionato de etilo
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase B e purificou-se por destilação.
EXEMPLO 6
Acido 2,2-difluoro-3-ceto-3-(5-nitrilo-3-trimetilsilil)fenil-propanõico
Fase A:
3,5-Dibromo-N,N-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno)anilina
A uma solução de 25,10 g (100 mmoles) de 3,5-dibromoani lina em 100 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -30°C, adicionaram-se 66,67 ml de butil-lítio 1,5M. Em seguida, à temperatura de -78°C, adicionou-se uma solução de 21,50 g (100 mmoles) de 1,1,4,4-tetrametil-l,4-diclorosiletileno em 100 ml de tetra-hi. drofurano e deixou-se a mistura a retomar a temperatura ambiente agitando-se durante uma hora. Verteu-se a mistura em 200 ml de ãgua, diluíu-se com 100 ml de éter dietílico e separou-se a fase etérea. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com éter dietílico e reunindo-se os extractos etéreos secaram-se com sulfato de magnésio e eliminaram-se os dissolventes sob pressão reduzida. O composto em título recristalizou-se de hexano.
Fase B:
3-Bromo-5-trimetilsilil-N,N-(1,1,4,4-tetrametil-1,4-disiletileno) anilina
Preparou-se o composto em título de acordo com a técnica descrita na fase A do exemplo 1, excepto que a hidrólise se realizou com uma solução de cloreto de amónio saturada. Obteve-se a purificação por recristalização de hexano.
Fase C:
Álcool 3-trimetilsilil-5-/. N,N-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno) J amino benzílico
A uma solução de brometo de 3-trimetilsilil-5-/TN,N,(1,
1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno) _7 aminofenilo e magnésio preparada a partir de 11,26 g (30 mmoles) de 3-bromo-5-trimetilsilil-Ν,Ν-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno) anilina e de 0,73 g (30 mmoles) de magnésio em 60 ml de éter dietílico adicionaram-se 0,99 g (33 mmoles) de paraformaldeído. Em seguida, submeteu-se a mistura a refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se até 0°C e tratou -se com 50 ml de uma solução de cloreto de amónio saturado. Separou-se a fase etérea, lavou-se com ãgua, com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Recristalizou-se o composto em titulo a partir da mistura de éter dietilico-hexano.
Fase D:
3-Trimetilsilil-5-2T Ν,Ν-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno)J aminobenzaldeído
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase B do exemplo 5 e recristalizou-se de éter dietílico-hexano.
Fase E:
2.2- difluoro-3-hidroxi-3-/· 3-trimetilsilil-5-Z*N,N-(1,1,4,4-tetrametil-l ,4-disiletileno)_7amino_7fenil propionato de etilo
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase C do exemplo 5 e recristalizou-se de éter die tílico-hexano.
Fase F:
2.2- difluoro-3-acetoxi-3-(3-trimetilsilil-5-amino)fenil propionato de etilo
A uma solução de 5,51 g (12 mmoles) de 2,2-difluoro-3-hidroxi-3-ΖΓ 3-trimetilsilil-5-/'Ν,Ν-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno)_7 amino_7fenil propionato de etilo e 1,31 g (13 mmoles) de trietilamina em 15 ml de tetra-hidrofurano ã temperatura de 0°C, adiconaram-se 0,94 g (12 mmoles) de cloreto de acetilo.
Em seguida, agitou-se a mistura durante uma hora ã temperatura ambiente, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C, tratou-se lentamente com 20 ml de ãcido clorídrico a 10% em etanol seguida de agitação durante três horas à temperatura ambiente. Eliminaram-se os dissolventes sob pressão reduzida e destribuíu-se o resíduo en tre éter dietilico e ãgua. A fase aquosa acida separou-se, basificou-se e em seguida extraíu-se por duas vezes com éter dietílico. Secou-se o extracto orgânico com sulfato de magnésio e concentrou-se e purificou-se o produto por conversão no corresponden te cloridrato.
Fase G:
2,2-difluoro-3-acetoxi-3-(3-trimetilsilil-5-nitrilo)-fenil propio nato de etilo
A uma solução de 3,96 g (10 mmoles) de 2,2-difluoro-3-acetoxi-3-(3-trimetilsilil-5-amino)fenil propionato de etilo sob a forma de cloridrato em 20 ml de ãcido clorídrico 0,5N à temperatura de 0°C, adicionou-se uma solução de 0,69 g (10 mmoles) de nitrito de sódio em 5 ml de ãgua e manteve-se à temperatura entre 0°-5°C mediante adição de gelo esmagado. Em seguida, neutralizou-se cuidadosamente por adição de carbonato de sódio anidro. A mi£ tura resultante adicionou-se gota a gota a uma solução de 0,90 g (10 mmoles) de cianeto de cobre em 10 ml de ãgua arrefecida com gelo e 20 ml de tolueno sob agitação vigorosa que se manteve assim como a temperatura entre 0°-5°C. Em seguida, a temperatura
-5/que se conservou entre 0°-5°C durante 30 minutos deixou-se retomar até à temperatura ambiente e manteve-se a agitação durante três horas. Separou-se a fase de tolueno, que se lavou duas vezes com ãgua, com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o composto em título em gel de sílica com acetato de etilo em ciclo-hexano a 30%.
Fase H:
Acido 2,2-difluoro-3-hidroxi-3-(3-trimetilsilil-5-nitrilo)fenil-propiónico
A uma solução de 1,85 g (5 mmoles) de 2,2-difluoro-3-acetoxi-3-(3-trimetilsilil-5-nitrilo)fenil propionato de etilo em 8 ml de 1,2-dimetoxietano e dois ml de ãgua, adicionaram-se 0,36 g (15 mmoles) de hidróxido de lítio e agitou-se a mistura du rante duas horas à temperatura ambiente. Em seguida, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o produto impuro em 20 ml de ãgua e extraíu-se por duas vezes com éter dietílico. Em seguida, acidificou-se a fase aquosa com ãcido clorídrico IN e extraíu-se com diclorometano. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o composto em título a partir de éter dietílico.
Fase I:
Acido 2,2-difluoro-3-ceto-3-(3-trimetilsilil-5-nitrilo)fenil propiónico
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase B do exemplo 5 e recristalizou-se de éter dietílico.
-55c
EXEMPLO 7 ? ”
1.1.1- Trifluoro-3-(3-trimetilsilil)fenilpropanona
Fase A:
Êter 3-trimetilsililbenziletílico
A uma solução de 3,60 g (20 mmoles) de álcool 3-trimetilsililbenzílico em 40 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 13,3 ml de butil-lítio 1,5M e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Em seguida, adicionaram-se 3,12 g (20 mmoles) de iodobutano em 20 ml de tetra-hidrofurano gota a gota e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante três horas. Tratou-se a mistura reaccional com 100 ml de ãgua e extraíu-se o produto impuro duas vezes com 100 ml de éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio, concentrou-se e purificou-se por destilação o éter 3-trimetilsililbenziletílico.
Fase B:
1.1.1- Trifluoro-3-(3-trimetilsilil)fenil propanona
A uma suspensão de 0,42 g (60 mmoles) de lítio em tetra -hidrofurano em 10 ml ã temperatura de -10°C, adiciwaram-se gota a gota 2,08 g (10 mmoles) de éter 3-trimetilsililbenzílico em 10 ml de éter dietílico. Em seguida, deixou-se a mistura reagir durante uma hora à temperatura de -10°C e adicionou-se gota a gota a uma solução de 2,84 g (20 mmoles) de trifluoracetato de etilo em 20 ml de éter dietílico à temperatura de -78°C. Após remoção do banho de arrefecimento, e da mistura retomar a temperatura ambiente, tratou-se com 20 ml de ãcido clorídrico 3N. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com ãgua, com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob
pressão reduzida. A cromatografia sob. gel de sílica e éter dietílico a 10% em ciclo-hexano, seguida de destilação sob pressão reduzida, forneceu o produto esperado
EXEMPLO 8
Cloridrato de 1,1,1-trifluoro-3-(3-trimetilsilil-5-amino)fenil propanona
Fase A:
Brometo de 3-trimetilsilil-5-fTN,N-(1,1,4,4-tetrametil-l, 4-disil^ etileno) _7aminobenzilo
A uma solução de 3,86 g (10 mmoles) de 3-bromo-5-trimetilsilil-^’Ν,Ν-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno^anilina em 10 ml de éter dietílico à temperatura de 0°C, adiconaram-se 6,67 ml de butil-lítio 1,5M. Em seguida, agitou-se a mistura durante 15 minutos, arrefeceu-se até -78°C e tratou-se com 1,74 g (10 mmoles) de dibromometano em 5 ml de éter dietílico. Continuou-se a agitação durante 30 minutos à temperatura de -78°C, em seguida deixou-se retomar a temperatura ambiente e agitou-se continuamente durante uma hora. Adicionou-se à mistura 20 ml de uma solução de cloreto de amónio saturada e separou-se a fase orgânica que se lavou com ãgua, solução saturada de cloreto de sõdio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o composto em título por recristalização a partir de hexano.
Fase B:
Cloridrato de 1,1,1-trifluoro-3-(3-trimetilsilil-5-amino)fenilpropanona
A uma solução de brometo de 3-trimetilsilil-5-/’Ν,Ν-(1,
1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno) ^aminobenzilo e magnésio pre-
parada a partir de 2 g (5 mmoles) de brometo de 3-trimetilsilil-5-Z*N,N-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno)^aminobenzilo e de 0,12 g (5 mmoles) de magnésio em 10 ml de éter dietílico à temperatura de -78°C adicionou-se 1,42 g (10 mmoles) de trifluor acetato de etilo durante 5 minutos. Em seguida, retirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura retomar a temperatura de 0°C, tratou-se lentamente com 10 ml de ãcido clorídrico a 10% em etanol seguido de agitação durante 3 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e distribuíu-se o resíduo entre éter dietílico e ãgua. A fase aquosa ãcida separou-se, alcalinizou-se, em seguida extraíu-se por duas vezes com éter dietílico, secou-se o extracto etéreo com sulfato de magnésio e concentrou-se, purificando-se o composto em título por conversão no correspondente cioridrato.
EXEMPLO 9
2,2-Difluoro-3-ceto-4-(3-trimetilsilil)fenil butanoato de etilo
Fase A:
Brometo de 3-trimetilsililbenzílo
Uma mistura de 3,28 g (10 mmoles) de 3-trimetilsililtolueno, 1,78 g (10 mmoles) de N-bromosuccinimida e 10 mg de pero'xido de benzoílo em 20 ml de tetracloreto de carbono foi agitada sob refluxo durante três horas e, em seguida, arrefecida e filtra da. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se por destilação o brometo de 3-trimetilsililbenzilo.
Fase B:
2-(3-Trimetilsilil)feniletanol
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase C do exemplo 6 e recristalizou-se a partir de
éter dietílico/hexano.
Fase C:
2-(3-Trimetilsilil)feniletanal
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase B do exemplo 5 e purificou-se por destilação.
Fase D:
2.2- Difluoro-3-hidroxi-4-(3-trimetilsilil)fenil butanoato de etilo
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase C do exemplo 5.
Fase E:
2.2- Difluoro-3-ceto-4-(3-trimetilsilil)fenil butanoato de etilo
Preparou-se o composto em título como descrito no fase B do exemplo 5 e purificou-se por destilação.
EXEMPLO 10
Cloridrato de 2,2-difluoro-3-ceto-4-(3-trimetilsilil-5-amino)fenil butanoato de etilo
Fase A:
2-Z” 3-Trimetilsilil-5-/“ Ν,Ν-(1,1,4,4-tetrameti1-1,4-disiletileno) aminoj/fenil-etanol
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase C do exemplo 6.
Fase B:
2-/73-Trimetilsilil-5-^”N,N- (1,1,4,4-tetrametil-l, 4-disiletileno) amino _7 _7fenil-etanal
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase B do exemplo 5.
Fase C:
2,2-Difluoro-3-hidroxi-4-/ 3-trimetilsilil-5-2? N.N-(1,1,4,4-tetrametil-1,4-disiletileno)amino/_7fenil butanoato de etilo
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase C do exemplo 5.
Fase D:
Cloridrato de 2,2-difluoro-3-ceto-4-(3-trrmetilsilil-5-amino)fenil butanoato de etilo
Preparou-se o composto em título seguindo-se o processo descrito na fase B do exemplo 5 e purificou-se sob a forma do cio ridrato correspondente por remoção do grupo de protecção amino com ãcido clorídrico a 10% em etanol.
EXEMPLO 11
1,1,1-Trifluoro-2-(3-trimetilsililmetil)fenil-etanona
Fase A:
Brometo de 3-trimetilsililmetilfenilo
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase A do exemplo 1.
Fase B:
1,1,1-Trifluoro-2-(3-trimetilsililmetil)fenil-etanona
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase B do exemplo 1.
EXEMPLO 12
Cloridrato de 1,1,1-trifluoro-2-(3-trimetilsililmetil-5-ajnino) fenil-etanona
Fase A:
Brometo de 3-trimetilsililmetil-5-/N,N-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno_7amino-fenilo
A uma solução de 7,86 g (20 mmoles) de 3,5-dibromo-N,
N-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno)anilina em 20 ml de éter dietilico à temperatura de 0°C, adicionaram-se 13,3 ml de butil-lítio 1,5M em hexano durante 10 minutos. Em seguida, agitou-se a mistura durante 15 minutos â temperatura de 0°C e adicionou-se gota a gota 4,28 g (20 mmoles) de iodometiltrimetilsilano em 10 ml de êter dietilico. Agitou-se a mistura durante três horas à temperatura ambiente e tratou-se com 20 ml de uma solução de cloreto de amónio saturado. Separou-se a fase etérea, lavou-se com ãgua, com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Recris talizou-se o composto em titulo a partir de hexano.
Fase B:
Cloridrato de 1,1,l-trifluoro-2-(3-trimetilsililmetil-5-amino)fenil-etanona
Preparou-se o composto em título mediante a aplicação do processo descrito na fase B do exemplo 1. Após hidrólise e eli minação da fase orgânica, a fase aquosa basificou-se e extraíu-se por duas vezes com diclorometano. Um extracto de diclorometano se cou-se com sulfato de magnésio, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se o composto em título por conversão no cloridrato correspondente.
EXEMPLO 13
2,2-Difluoro-3-ceto-3-(3-trimetilsililmetil)fenil-propionato de etilo
-61-/\
Fase A:
Álcool 3-trimetilsililmetilbenzílico
A uma solução de 6,10 g (50 mmoles) de ãlcool 3-metilbenzílico em 200 ml de diglima anidra ã temperatura de -78°C, adicionaram-se 100 ml de butil-lítio 1,5M durante 20 minutos. Deixou-se a mistura resultante tomar a temperatura de -20°C, e agitou-se durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se uma mistura de 19,0 g (175,0 mmoles) de trimetilclorosilano e 5,05 g (50 mmoles) de trietilamina e agitou-se a solução final à temperatura ambiente durante três horas. Tratou-se a mistura reaccional com 200 ml de ãgua arrefecida com gelo, extraíu-se por três vezes com 100 ml de éter dietílico e lavaram-se os extractos com ãgua, com solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se. Dissolveu-se o produto impuro em 200 ml de metanol aquoso a 90% e subraeteu-se a refluxo durante uma hora. Em seguida, eliminaram-se os dissolventes e purificou-se o ãlcool 3-trimetilsililmetilbenzílico por destilação fraccionada.
Fase B:
3-Trimetilsililmetilbenzaldeído
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase B do exemplo 5.
Fase C:
2.2- Difluoro-3-hidroxi-3-(3-trimetilsililmetil)fenil-propionato de etilo
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase C do exemplo 5.
Fase D:
2.2- Difluoro-3-ceto-3-(3-trimetilsililmetil)fenil-propioanto de etilo
2Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase B do exemplo 5.
EXEMPLO 14
Cloridrato de 2,2-difluoro-3-ceto-3-(3-trimetilsililmetil-5-amino)fenil-propionato de etilo
Fase A:
3-Bromo-5-/7 Ν,Ν-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno)amino J7-tolueno
A uma solução de 19,65 g (50 mmoles) de 3,5-dibromo-N, N-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno)anilina em 50 ml de éter dietílico à temperatura de 0°C, adicionaram-se 33,3 ml de butil-lítio 1,5M durante 15 minutos. Em seguida, agitou-se a mistura durante 15 minutos e adicionaram-se 7,10 g (50 mmoles) de iodometano em 15 ml de éter dietílico, durante 15 minutos à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura de 0°C e deixou-se retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante três horas. Em seguida, verteu-se a mistura reaccional em 100 ml de ãgua arrefecida em gelo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Recristalizou-se o composto em título de hexano.
Fase B:
Álcool 3-metil-5-2TN,N-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno) J7-aminobenzílico
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase C do exemplo 6.
Fase C:
Álcool 3-trimetilsililmetil-5-/N,N-(1,1,4,4-tetrametil-l,4-disiletileno) ^-aminobenzílico
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase A do exemplo 13 e recristalizou-se de hexano.
Fase D:
S-Trimetilsililmetil-S-/' N,N-{1,1,4,4-tetrametil-l, 4-disiletileno) J aminobenzaldeido
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase D do exemplo 6.
Fase E:
2,2-Difluoro-3-hidroxi-3-/ 3-(trimetilsililmetil-5-/“ Ν,Ν-(1,1,4,
4-tetrametil-l,4-disiletileno) Jamino ^/fenil-propionato de etilo
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase E do exemplo 6.
Fase F:
Cloridrato de 2,2-difluoro-3-ceto-3-(3-trimetilsililmetil-5-amino)fenil-propionato de etilo
Preparou-se o composto em título de acordo com o método descrito na fase D do exemplo 10.
Actualmente considera-se que a doença de Alzheimer e outras doenças senis degenerativas são caracterizadas por uma per da selectiva no córtex cerebral de colina-acetiltransferase, a en zima responsável pela bio-síntese da acetilcolina. Existe ainda uma boa co-relação entre a diminuição da memória ou a demência e o decréscimo da transmissão colinérgica. Assim, a transmissão colinérgica reduzida no sistema nervoso pode ser, pelo menos em par te, responsável pela simptomatologia da doença de Alzheimer e pe la doença senil. Em apoio destas conclusões compostos como a fisostigmina e a 1,2,3 ,4-tetra-hidro-9-aroinoacridina (THA), que im-64pedem o catabolismo da acetilcolina verificou-se terem um lugar * no tratamento das doenças de Alzheimer e outras doenças senis degenerativas. De facto, reconheceu-se que o valor da melhoria das funções cognitivas têm sido relacionadas estreitamente com o grau de inibição da acetilcolinesterase.
Os compostos de formula geral I são agentes farmacológicamente activos capazes de inibirem a acetilcolinesterase como se pode demonstrar pelos processos de testes biológicos in vitro e in vivo. De facto, baseado nos processos laboratoriais padrão, demonstrou-se que os compostos de formula geral I são potentes e selectivos inibidores, quase que irreversíveis da acetilcolinesterase capazes de apresentarem vantagens dos métodos anteriores, particularmente sobre a fisostigmina, para serem utilizados no tratamento da doença Alzheimer e da demência senil. Os presentes compostos, em geral, exercem as suas propriedades inibidoras da acetilcolinesterase numa dose compreendida entre 0,01 mg e 5 mg por kg de massa corporal aproximadamente, para os compostos prefe ridos.
Para as aplicações farmacológicas dos compostos de fórmula geral I são, de preferência, administrados sob a forma dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Evidentemente que as doses eficazes dos compostos variam de acordo com a potência individual de cada composto utilizado, a gravidade e natureza da doença a tratar e o indivíduo a ser tratado. Em geral, resultados eficazes podem alcançar-se mediante a administração de um composto numa dose de cerca de 0,01 mg a cerca de 20 mg por Kg de massa corporal e por dia, administrado por via sistémica. Deve iniciar-se a terapia com doses menores. As do
-65- / r
ses seguintes podem administrar-se por via oral sob formas de dosagem sólidas, por exemplo, cápsulas, comprimidos, ou põs ou sob formas líquidas como soluções e suspensões. Os presentes com postos podem também ser injectados por via parentérica quando sob a forma de soluções estéreis ou suspensões estéreis. As formas sólidas orais podem conter excipientes convencionais como, por exemplo, lactose, sacarose, estearato de megnésio, resinas, etc. As formas líquidas orais podem conter diversos agentes apaladantes, de coloração, de conservação, agentes estabilizantes, agentes tampão, solubilizantes ou agentes de suspensão. Se apropriado, podem adicionar-se outros produtos como solução de cloreto de sódio ou de glucose para a preparação das soluções isotónicas.
Como acontece com a maior parte das classes de compostos apropriados para a aplicação terapêutica, certos subgrupos genéricos e certos compostos específicos são os preferidos. Nestas condições, aqueles compostos de fórmula geral I em que R^,
R^ e R^ representam um grupo metilo ou etilo ou as suas misturas são compostos preferidos e aqueles em que um de R^, R^ e R^ representa uma cadeia longa (8 a 10 átomos de carbono) alquílica. Compostos preferidos são aqueles em que X representa um ãtomo de flúor ou de hidrogénio ou um grupo alquilo ou de fórmula geral CORg na qual Rg representa um grupo alquilo, ou de fórmula geral CC^R^ na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou ainda de fórmula geral CONHR^ na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo. Como grupos preferidos para os compostos são também aqueles em que m representa um e n representa zero; n representa um e m representa zero ou quando ambos representam zero. Prefere-se que Y represente um ãtomo de
hidrogénio ou represente um grupo alcoxi ou de fórmula geral SiR^R2R3 Preferindo-se para este grupo a posição 3 da fórmula ge ral I, embora num dado composto especifico se ambos os grupos são bis-SiR-j^R-j não necessitam ser idênticos.
Compostos especialmente preferidos são aqueles referidos em seguida:
| SiR1 | R2R3 | m | n | X | |
| 1. | ch3,ch3,ch3 | 0 | 0 | F | H |
| 2. | CH3,Et,Et | 0 | 0 | F | H |
| 3. | Et, Et,Et | 0 | 0 | F | H |
| 4 . | Et, Et, CH3 | 0 | 0 | F | H |
| 5. | CH3,CH3, Et | 0 | 0 | F | H |
| 6. | ch3,ch3,ch3 | 0 | 0 | F | 5· |
| 7. | octil, CH3,CH3 | 0 | 0 | F | H |
| 8. | CH3,CH3,CH3 | 1 | 0 | F | H |
| 9. | CH3,CH3,CH3 | 0 | 1 | F | H |
| 10. | CH3,CH3,CH3 | 0 | Θ | H | H |
| 11. | CH3,CH3,CH3 | 0 | 0 | CH3 | H |
| 12. | CH3,CH3,CH3 | 0 | 0 | -COCH3 | H |
| 13. | CH3,CH3,CH3 | 0 | 0 | -COOCH3 | H |
| 14. | CH3,CH3,CH3 | 0 | 0 | -CONHCH3 | H |
(Y)
SÍCH3CH3CH3
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geralHR3-SiRt *2 na qual m e n representam, cada um, zero ou o número inteiro 1 com68a condição da soma de m e n ser inferior a 2;Q representa um grupo geral -CH-Cn ou -CH OH ou um grupo de fórmulaO-C-R íi na qualR representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-10;X representa um grupo designado por X' ou X*', representando X' um átomo de hidrogénio, bromo, cloro ou flúor ou um grupo designado por R^ representando R^ um grupo alquilo Ciq ou um grupo de fórmula geral (C^Jp arilo, na qual p representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; e representan do X um grupo de fórmula geral CORg, CO2R5, CONHR^ ou CORg, em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^q, fenilo, benzilo ou fenetilo; Rg representa um grupo de fórmula geral C NHCHRyC(O)_7çRg na qual R? representa o resto de qualquer 'V-aminoácido natural, q representa um número inteiro de 1 a 4 e Rg representa um grupo de fórmula geral ORg ou NHRg; e Rg representa um grupo alquilo C^_^q, fenilo, benzilo ou fenetilo; R^, R£ e Rg têm os significados definidos antes para 0 símbolo R^; eY representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro ou flúor, um grupo hidroxi, alquilo C^_g, alcoxi C^_g, hidroxi-alquilo C^g, amino-alquilo C^_g, NH^, azido, CN ou SOgH ou um grupo de fórmula geral CC^Rp CORg ou “(C^^SiR^R^R^ em que x representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fórmula geralCÇH,).SiR,KA de se preparar um derivado de litio a partir de um compos_to de fórmula geralHSiR^RASíRjRjRj (CH.) | Z m em que m, Rp R2 e R^ têm os significados definidos antes,-70e de se fazer reagir o derivado de lítio resultante com um ãcido (sob o forma de um sal de litio), um éster ou um cloreto de ácido de fórmula geral x'cf2co2r ou x4cf2coci em queR representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-6’ (b) para a preparação de compostos de fórmula geralH 0 (CH„)I - ®SiR,R2R3 (CH„)I - “SiRjR.J!.3 de se oxidarem compostos de fórmula geralCczJ.SiRjR^Rj em que m, η, X', X, Y, R^, R2 e R^ têm os significados definidos antes, e-71Y' representa um átomo de bromo, cloro ou flúor, um grupo hidroxi, alquilo C^_^, alcoxi C]__g» hidroxi-alquilo amino-alquilo Nl^. azido, CN ou -SO^H ou um grupo de fórmula geral CC^R^, CORg ou SiR^R^R^ em que R^, Rg e x têm os significados definidos antes;(c) para a preparação de compostos de fórmula geralSiS,RJl3 de se reduzir quimicamente um .composto, de fórmula geral 2 citado antes;(d) para a preparação de compostos de fórmula geral de se hidrolisar um composto de fórmula geral ,-72YLH OC(O)RI ,(CH )nCH-C?,X'H OC(O)R- I (ch2)bch-cf„x ou (CH.)I * “ SiR^ (12) (CH„)I * m SíRjRjjR-j (13) em que m, η, X', X, Y, Y',R, R^,R2 e R^ têm os significados definidos antes;(e) para a preparação de compostos de fórmula geralSíRjRjRj de se esterifica:síV2k3-73na qual m, η, X, Y, Rp R2 e Rg têm os significados definidos antes, com um halogeneto de aciloj (f) para a preparação de compostos de fórmula geralSiRjRDLj de se hidrolisar um composto de fórmula geralOH ^^x^CHj^CH-CFjCOj alquilo (17) (CH.)I . o SiRjRDLj na qual m, η, Y, Rj, R2 e Rg têm os significados definidos antes, fazendo-o reagir com hidróxido de lítio no seio de éter etilenoglicol-dimetílico a 80Z;(g) para a preparaçao de compos“os de fórmula geralS íRjR2R3 de se fazer reagir um composto de fórmula geralSÍRjRjRj na qual m,n, Y, Rp R2 e R^ têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral R9OH na qualRç tem os significados definidos antes, na presença de deciclo-hexil-carbodiimida e de dimetilaminopiridina;-75/ (h) para a preparação de compostos de fórmula geral de se fazer reagir um composto de fórmula geralS íRjRqRj (21) na qual m, η, Y, Rp R2 e Rg têm os significados definidos antes, com uma amino de fórmula geral·R5NH2 na qualRg tem os significados definidos antes, na presença de diciclo-hexilcarbodiimida e de 1-hidroxibenzotriazol;(i) para a preparação de compostos de fórmula geralSiRjR^R^ de se fazer reagir um composto de fórmula geralS iRjRjRj na qual· m, η, Y, Rp R^'e R^ têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geralC NHCHRyC (0) -3g-Rg na qualRy, Rg e q têm os significados definidos antes, e de se converterem depois, eventualmente, os compostos preparados nas alíneas (a) a (i) nos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um gru/ po —C= 0, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos I iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual Q representa um gruJ po CHOH, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral Hj)OC(O)R, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo designado por X', caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo designado por X, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m e n representam,-78( * cada um, zero, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m representa o núΪ mero inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10,- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X' representa um áto mo de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual, pelo menos, um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo metilo ou etilo e R^ representa um grupo metilo, etilo ou octilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos m, n,X, Y, Rp Rg e Rg cêm os significados definidos no quadro seguinte
SiR^R^Rg 2:11 posição 3 ® n X (Y) 0 0 p H CH., Ec, Ec 0 0 F H EC , Ec, Ec 0 0 F H Ec, Ec, CH3 0 0 p H 3 ’ u··3 » -- 0 0 ? g r- r·.· rv 0 0 ζ· 5- sích,ch,ch, occyl, CHj, CHj 0 -0 p H CH,, CH,, CH, 1 0 p H CH,, CH,, CH, 0 1 p H ' CH3, CH,, Ca3 0 0 H H CH,, CH3, CH3 0 0 H CH^CH^CH, 0 0 -CQCH, Ξ CH,,CH,,CH, 0 0 -COOCH, H CH,, CH,, CH. 0 0 -CONHCH, H que Et representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de utilizarem compostos iniciais corr •espondentemente substituídos, Lisboa, 20 de Junho de 1990
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