JP2771038B2 - 水素添加 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/303—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はスピロー置換グルタルアミド誘導体の製造に
おける中間体として有用な化合物、特に一般名カンドキ
サトリル、及び（Ｓ）−cis−４−（１−［２−（５−
インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ
トキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキシア
ミド）−１−シクロヘキサンカルボン酸の学術名を有す
る化合物の製造に関する。この化合物は、高血圧症、心
臓機能不全、腎機能不全及び他の疾病の治療のための利
尿剤として治療上有用な中性エンドペプチダーゼE.C.3,
4.24.11酵素の阻害剤として米国特許5192800号に記載さ
れたものの一つである。
おける中間体として有用な化合物、特に一般名カンドキ
サトリル、及び（Ｓ）−cis−４−（１−［２−（５−
インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ
トキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキシア
ミド）−１−シクロヘキサンカルボン酸の学術名を有す
る化合物の製造に関する。この化合物は、高血圧症、心
臓機能不全、腎機能不全及び他の疾病の治療のための利
尿剤として治療上有用な中性エンドペプチダーゼE.C.3,
4.24.11酵素の阻害剤として米国特許5192800号に記載さ
れたものの一つである。
カンドキサトリルは式（Ｉ）： ［式中Ｒは５−インダニルまたはカルボン酸の保護基で
ある。］ の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーをcis−４−アミノ
−シクロヘキサン−カルボン酸ベンジルエステルとカッ
プリングさせて、その後に水素添加してベンジル基を除
去することによって製造することができる。Ｒが５−イ
ンダニル基である場合、この方法によってカンドキサト
リルが生成する;Rがもう一つの基である場合、Ｒは伝統
的な方法によって除去されて５−インダニル基に置き換
えられる。
ある。］ の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーをcis−４−アミノ
−シクロヘキサン−カルボン酸ベンジルエステルとカッ
プリングさせて、その後に水素添加してベンジル基を除
去することによって製造することができる。Ｒが５−イ
ンダニル基である場合、この方法によってカンドキサト
リルが生成する;Rがもう一つの基である場合、Ｒは伝統
的な方法によって除去されて５−インダニル基に置き換
えられる。
式（Ｉ）の化合物は不斉なグルタル酸誘導体の（Ｓ）
−エナンチオマーであり、実質的に光学的に純粋なエナ
ンチオマーがそれ自体不斉化合物のエナンチオマーであ
るカンドキサトリルの製造に必要である。米国特許5192
800号（実施例431以降）に記載されているように、式
（Ｉ）の（Ｓ）−エナンチオマーはそのラセミ体を（1
S,2S）−（＋）−プソイドエフェドリンとの分割によっ
て製造することができる。この分割方法は効果的ではな
い。
−エナンチオマーであり、実質的に光学的に純粋なエナ
ンチオマーがそれ自体不斉化合物のエナンチオマーであ
るカンドキサトリルの製造に必要である。米国特許5192
800号（実施例431以降）に記載されているように、式
（Ｉ）の（Ｓ）−エナンチオマーはそのラセミ体を（1
S,2S）−（＋）−プソイドエフェドリンとの分割によっ
て製造することができる。この分割方法は効果的ではな
い。
本発明は、相当する（Ｅ）−アリルエーテルの不斉な
水素添加によって、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）エナンチ
オマーを提供する方法を提供するためのものである。
水素添加によって、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）エナンチ
オマーを提供する方法を提供するためのものである。
本発明によれば、式（II）： ［式中Ｒは式（Ｉ）で定義したものである］ の（Ｅ）−アリルエーテルまたはそのアミン塩を、水素
添加を触媒することのできる立体選択的な不斉ビホスフ
ィンロジウムまたはルテニウム触媒、及びプロトン性溶
媒の存在下で水素添加することからなる、式（Ｉ）： ［式中Ｒは５−インダニルまたはカルボン酸保護基であ
る］ の化合物の（Ｓ）エナンチオマーまたはそのアミン塩を
製造する方法が提供される。
添加を触媒することのできる立体選択的な不斉ビホスフ
ィンロジウムまたはルテニウム触媒、及びプロトン性溶
媒の存在下で水素添加することからなる、式（Ｉ）： ［式中Ｒは５−インダニルまたはカルボン酸保護基であ
る］ の化合物の（Ｓ）エナンチオマーまたはそのアミン塩を
製造する方法が提供される。
Ｒは直鎖でも、またはｔ−ブチル基のような分岐のC1
−C4アルキル基でも良い。
−C4アルキル基でも良い。
ロジウムまたはルテニウムを含有する数種の不斉なビ
ホスフィン触媒が知られており、これらは商品化されて
いて入手できるか、あるいはこの分野で知られる方法で
製造することができる。これらは（一般にBINAPとして
知られている）2,2′ビス（ジフェニルホスフィノ）−
1,1′−ビナフチル、（BPPMとして知られている）ｔ−
ブチル−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−（ジフェ
ニルホスフィノ）−２−（ジフェニルホスフィノメチ
ル）−１−ピロリジンカルボキシレート及び（PROPHOS
として知られている）1,2−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパンのような不斉なビホスフィンリガンドと結
合したロジウムまたはルテニウム種を含有している。不
斉であるため、これらのリガンドには（Ｒ）−及び
（Ｓ）−型が存在し、ロジウム及びルテニウムウのよう
な金属との複合体はそれ自身が不斉である。これらの触
媒の全てではないがいくつかのものは、式（II）のアリ
ルエーテルの立体選択的な還元をすることができること
が見い出された。
ホスフィン触媒が知られており、これらは商品化されて
いて入手できるか、あるいはこの分野で知られる方法で
製造することができる。これらは（一般にBINAPとして
知られている）2,2′ビス（ジフェニルホスフィノ）−
1,1′−ビナフチル、（BPPMとして知られている）ｔ−
ブチル−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−（ジフェ
ニルホスフィノ）−２−（ジフェニルホスフィノメチ
ル）−１−ピロリジンカルボキシレート及び（PROPHOS
として知られている）1,2−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパンのような不斉なビホスフィンリガンドと結
合したロジウムまたはルテニウム種を含有している。不
斉であるため、これらのリガンドには（Ｒ）−及び
（Ｓ）−型が存在し、ロジウム及びルテニウムウのよう
な金属との複合体はそれ自身が不斉である。これらの触
媒の全てではないがいくつかのものは、式（II）のアリ
ルエーテルの立体選択的な還元をすることができること
が見い出された。
これらの触媒は商品として得られるか、また既知の方
法によって合成することができる。あるいはまた、これ
らは既知の方法でインジツ（in situ）で合成すること
ができる。
法によって合成することができる。あるいはまた、これ
らは既知の方法でインジツ（in situ）で合成すること
ができる。
水素添加は、アリルエーテルの溶液を、触媒の存在
下、典型的には約60psiの圧力の水素ガスに暴露するこ
とによって、既知の方法で行うことができる。一般的に
50℃までの反応温度が適当であり、より高温では式（I
I）の酸の脱カルボキシル化が起こる可能性がある。用
いる溶媒はプロトン性溶媒であり、メタノール及び水性
メタノールが好適であることが見い出された。トルエン
及びジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中
では実質的に還元が起こらなかった。
下、典型的には約60psiの圧力の水素ガスに暴露するこ
とによって、既知の方法で行うことができる。一般的に
50℃までの反応温度が適当であり、より高温では式（I
I）の酸の脱カルボキシル化が起こる可能性がある。用
いる溶媒はプロトン性溶媒であり、メタノール及び水性
メタノールが好適であることが見い出された。トルエン
及びジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中
では実質的に還元が起こらなかった。
Ｒはｔ−ブチルのようなC1−C4アルキル基であっても
良い。
良い。
使用することのできる触媒の一つの種類は、BINAP及
びｐ−シメンと塩化ルテニウムとの複合体、及びBINAP
と1,5−シクロオクタジエン及び塩化ロジウムとの複合
体のような、BINAPのロジウム及びルテニウムとのビホ
スフィン複合体である。触媒がルテニウムを含有する場
合、目的とする式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）−エナンチオ
マーを合成するためにはビホスフィンリガンドの（Ｒ）
−（＋）エナンチオマーが必要であることが見い出され
た；（Ｓ）−（−）エナンチオマーはロジウムで必要と
される。
びｐ−シメンと塩化ルテニウムとの複合体、及びBINAP
と1,5−シクロオクタジエン及び塩化ロジウムとの複合
体のような、BINAPのロジウム及びルテニウムとのビホ
スフィン複合体である。触媒がルテニウムを含有する場
合、目的とする式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）−エナンチオ
マーを合成するためにはビホスフィンリガンドの（Ｒ）
−（＋）エナンチオマーが必要であることが見い出され
た；（Ｓ）−（−）エナンチオマーはロジウムで必要と
される。
他の既知の型の触媒では、ロジウムと（Ｓ）−（−）
BPPMとの塩化物複合体で同様に式（II）の化合物の
（Ｓ）−エナンチオマーが生成する。
BPPMとの塩化物複合体で同様に式（II）の化合物の
（Ｓ）−エナンチオマーが生成する。
ロジウムとＲ−（＋）−PROPHOSとの塩化物複合体で
は式（Ｉ）の化合物のＳ−及びＲ−エナンチオマー双方
が得られ、Ｓ−エナンチオマーの比率が大きい。しかし
ながら、ロジウムと（S,S）−（＋）−2,3−Ｏ−イソプ
ロピリデン2,3−ジヒドロキシ−1,4−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−ブタンとの複合体ではＲ−エナンチオマ
ーの比率が大きくなる。
は式（Ｉ）の化合物のＳ−及びＲ−エナンチオマー双方
が得られ、Ｓ−エナンチオマーの比率が大きい。しかし
ながら、ロジウムと（S,S）−（＋）−2,3−Ｏ−イソプ
ロピリデン2,3−ジヒドロキシ−1,4−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−ブタンとの複合体ではＲ−エナンチオマ
ーの比率が大きくなる。
酸またはアミンの種類が水素添加反応に影響すること
も見い出された。（Ｒ）−BINAPルテニウム触媒では、R
1がｔ−ブチルである場合、出発物質が式（II）の酸ま
たはそのアミン塩である場合は得られる式（II）の化合
物は主として（Ｓ）−エナンチオマーである；（Ｓ）−
BINAPロジウム触媒が用いられる場合、塩では式（II）
の（Ｓ）−エナンチオマーが高い収率で得られるが、式
（II）の遊離の酸ではそうではない。
も見い出された。（Ｒ）−BINAPルテニウム触媒では、R
1がｔ−ブチルである場合、出発物質が式（II）の酸ま
たはそのアミン塩である場合は得られる式（II）の化合
物は主として（Ｓ）−エナンチオマーである；（Ｓ）−
BINAPロジウム触媒が用いられる場合、塩では式（II）
の（Ｓ）−エナンチオマーが高い収率で得られるが、式
（II）の遊離の酸ではそうではない。
好適なアミン塩はシクロヘキサミン及び（1S,2S）−
プソイドエフェドリン塩である。
プソイドエフェドリン塩である。
本発明のもう一つの観点では、水素添加を触媒するこ
とのできる立体選択的な不斉なビホスフィンロジウムま
たはルテニウム触媒、及びプロトン性溶媒の存在下にお
ける、式（II a）： のＥ−アリルエーテルの水素添加からなる、式（I
a）： の化合物の（Ｓ）エナンチオマーを製造する方法が提供
される。
とのできる立体選択的な不斉なビホスフィンロジウムま
たはルテニウム触媒、及びプロトン性溶媒の存在下にお
ける、式（II a）： のＥ−アリルエーテルの水素添加からなる、式（I
a）： の化合物の（Ｓ）エナンチオマーを製造する方法が提供
される。
本発明の後者の観点では、好ましい触媒は上記の（Ｒ
−）BINAP/p−シメンルテニウム触媒である。好ましい
水素添加条件は式（Ｉ）の化合物と同じである。
−）BINAP/p−シメンルテニウム触媒である。好ましい
水素添加条件は式（Ｉ）の化合物と同じである。
上記の合成のための出発物質（II）は、以下の反応機
構に従って製造することができる： この機構の段階１において、Ｒが式（II）で先に定義
したものである式（III）の化合物は、ヨウ化ｐ−トル
エンスルホニルと反応させることができ、次いでヨウ化
水素を除去するためにトリエチルアミンのような塩基で
処理してビニルスルフォン（IV）を生成する。ヨウ化ｐ
−トルエンスルホニルはヨウ素とベンゼンスルフィン酸
またはそのナトリウム塩のような塩からインジツ（in s
itu）で合成することができ、その反応はエチルアセテ
ートのような溶媒中で行うことができる。この反応は立
体特異的であり、Ｘ−線分析によって確認したところ、
化合物（IV）の立体化学はトランス（Ｅ）である。
構に従って製造することができる： この機構の段階１において、Ｒが式（II）で先に定義
したものである式（III）の化合物は、ヨウ化ｐ−トル
エンスルホニルと反応させることができ、次いでヨウ化
水素を除去するためにトリエチルアミンのような塩基で
処理してビニルスルフォン（IV）を生成する。ヨウ化ｐ
−トルエンスルホニルはヨウ素とベンゼンスルフィン酸
またはそのナトリウム塩のような塩からインジツ（in s
itu）で合成することができ、その反応はエチルアセテ
ートのような溶媒中で行うことができる。この反応は立
体特異的であり、Ｘ−線分析によって確認したところ、
化合物（IV）の立体化学はトランス（Ｅ）である。
化合物（IV）は伝統的な方法で分離することができ、
段階２において、シクロペンタンカルボン酸の亜鉛−修
飾ジアニオンで処理し、次いでｐ−トルエンスルフィネ
ート塩を除去することによって化合物（II）に変換する
ことができる。この反応はシクロペンタンカルボン酸を
テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中でリチウム
ジイソプロピルアミドで処理し、塩化亜鉛のジエチルエ
ーテル溶液、次いでテトラヒドロフランのような溶媒中
の化合物（IV）を添加し、続いて酸溶液を添加した後に
pH調整及び有機溶媒で抽出することによって行うことが
でき、化合物（II）を生成する。この反応は高度に立体
選択的であり、立体配置を保持しながら進行してアリル
エーテル（II）の（Ｅ）−エナンチオマーを生成する。
段階２において、シクロペンタンカルボン酸の亜鉛−修
飾ジアニオンで処理し、次いでｐ−トルエンスルフィネ
ート塩を除去することによって化合物（II）に変換する
ことができる。この反応はシクロペンタンカルボン酸を
テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中でリチウム
ジイソプロピルアミドで処理し、塩化亜鉛のジエチルエ
ーテル溶液、次いでテトラヒドロフランのような溶媒中
の化合物（IV）を添加し、続いて酸溶液を添加した後に
pH調整及び有機溶媒で抽出することによって行うことが
でき、化合物（II）を生成する。この反応は高度に立体
選択的であり、立体配置を保持しながら進行してアリル
エーテル（II）の（Ｅ）−エナンチオマーを生成する。
この合成法において、ヨウ化ｐ−トルエンスルホニル
はベンゼン、４−クロロベンゼン、４−ブロモベンゼン
及び４−ニトロベンゼンスルホニルハライドのようなそ
のアリール同族体で置き換えることができる。
はベンゼン、４−クロロベンゼン、４−ブロモベンゼン
及び４−ニトロベンゼンスルホニルハライドのようなそ
のアリール同族体で置き換えることができる。
出発化合物（III）は、炭酸カリウムの存在下、アク
リレート化合物CH2Br.C（CH2）.CO2Rと２−メトキシエ
タノールとの反応によって製造することができる。好適
な条件はヨーロッパ特許公開No.391673号（製造例６）
に記載している。
リレート化合物CH2Br.C（CH2）.CO2Rと２−メトキシエ
タノールとの反応によって製造することができる。好適
な条件はヨーロッパ特許公開No.391673号（製造例６）
に記載している。
上記のアリルエーテル（II a）は、Ｒがｔ−ブチルの
ような酸に不安定な保護基である場合、以下の反応機構
で式（II）の化合物から製造することができる： この機構の段階１において、式（II）の化合物は、ト
リエチルアミンのような塩基の存在下、エチルアセテー
トのような溶媒中で、塩化チオニルで、次いでベンジル
−cis−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレ
ート−ｐ−トルエンスルホネートで処理することができ
る。生成物を分離し、次いで段階２でトリフルオロ酢酸
のような強酸で処理してＲ基を除去し、化合物（II a）
を生成させることができる。
ような酸に不安定な保護基である場合、以下の反応機構
で式（II）の化合物から製造することができる： この機構の段階１において、式（II）の化合物は、ト
リエチルアミンのような塩基の存在下、エチルアセテー
トのような溶媒中で、塩化チオニルで、次いでベンジル
−cis−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレ
ート−ｐ−トルエンスルホネートで処理することができ
る。生成物を分離し、次いで段階２でトリフルオロ酢酸
のような強酸で処理してＲ基を除去し、化合物（II a）
を生成させることができる。
本発明に係る化合物及びいくつかの中間体の製造につ
いて、以下の実施例及び製造例で説明する。
いて、以下の実施例及び製造例で説明する。
実施例 １ （Ｓ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−１−シクロ
ペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）−プロプ−１−エニル］
−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン
塩（50g、0.117mole）及び［（Ｒ）−（＋）−2,2′−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチル］
クロロ（ｐ−シメン）ルテニウムクロライド（108mg、
0.11mmole）をマグネチックスターラーバーを有する500
mLのガラス製ドレッセルボトル（Dreschel bottle）に
入れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系を窒素で満たし、メ
タノール（300mL）及び脱酸素脱イオン水（100mL）を添
加し、混合液に窒素を２時間吹き込んだ。混合液をスチ
ールボンベ中60p.s.i.、45−50℃で19時間水素添加し
た。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をエチルアセテー
ト（345mL）に還流下で溶解し、ヘキサン（345mL）で希
釈して室温まで冷却した。沈澱した塩を室温で16時間顆
粒化し、回収して標記化合物を得た（33.33g、68％）
（S:R比率99:1）融点＝120−122℃、Rf＝0.3（エチルア
セテート／ヘキサン、1:1＋１％酢酸）。13 CNMR（75.4Hz,CDCl3）：δ＝24.69,25.10,25.15,27,9
9,32,75,34.79,37.26,38.02,45,05,50.14,54.61,58.86,
70.07,71.82,73.59,80.06,174.79and183.08ppm. 実施例 ２ （Ｓ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）−プロプ−１−エニル］
−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン
塩（5.0g、11.7mmole）及び［（Ｒ）−（＋）−2,2′−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチル］
クロロ（ｐ−シメン）ルテニウムクロライド（10.9mg、
0.011mmole）を100mLのガラス製の瓶に入れ、ゴム製の
隔壁で蓋をした。系を乾燥した水素で満たし、メタノー
ル（50mL）を添加し、混合液に窒素を３時間吹き込ん
だ。混合液をスチールボンベ中60p.s.i.、45−50℃で50
時間水素添加した。メタノールを減圧下で除去し、粗生
成物をエチルアセテート（35mL）に還流下で溶解し、ヘ
キサン（35mL）で希釈して室温まで冷却した。沈澱した
塩を室温で16時間顆粒化し、回収して実施例１と同一の
標記化合物を得た（3.17g、63％）（S:R比率99:1）Rf＝
0.33（エチルアセテート／ヘキサン、1:1＋１％酢
酸）。
−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−１−シクロ
ペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）−プロプ−１−エニル］
−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン
塩（50g、0.117mole）及び［（Ｒ）−（＋）−2,2′−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチル］
クロロ（ｐ−シメン）ルテニウムクロライド（108mg、
0.11mmole）をマグネチックスターラーバーを有する500
mLのガラス製ドレッセルボトル（Dreschel bottle）に
入れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系を窒素で満たし、メ
タノール（300mL）及び脱酸素脱イオン水（100mL）を添
加し、混合液に窒素を２時間吹き込んだ。混合液をスチ
ールボンベ中60p.s.i.、45−50℃で19時間水素添加し
た。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をエチルアセテー
ト（345mL）に還流下で溶解し、ヘキサン（345mL）で希
釈して室温まで冷却した。沈澱した塩を室温で16時間顆
粒化し、回収して標記化合物を得た（33.33g、68％）
（S:R比率99:1）融点＝120−122℃、Rf＝0.3（エチルア
セテート／ヘキサン、1:1＋１％酢酸）。13 CNMR（75.4Hz,CDCl3）：δ＝24.69,25.10,25.15,27,9
9,32,75,34.79,37.26,38.02,45,05,50.14,54.61,58.86,
70.07,71.82,73.59,80.06,174.79and183.08ppm. 実施例 ２ （Ｓ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）−プロプ−１−エニル］
−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン
塩（5.0g、11.7mmole）及び［（Ｒ）−（＋）−2,2′−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチル］
クロロ（ｐ−シメン）ルテニウムクロライド（10.9mg、
0.011mmole）を100mLのガラス製の瓶に入れ、ゴム製の
隔壁で蓋をした。系を乾燥した水素で満たし、メタノー
ル（50mL）を添加し、混合液に窒素を３時間吹き込ん
だ。混合液をスチールボンベ中60p.s.i.、45−50℃で50
時間水素添加した。メタノールを減圧下で除去し、粗生
成物をエチルアセテート（35mL）に還流下で溶解し、ヘ
キサン（35mL）で希釈して室温まで冷却した。沈澱した
塩を室温で16時間顆粒化し、回収して実施例１と同一の
標記化合物を得た（3.17g、63％）（S:R比率99:1）Rf＝
0.33（エチルアセテート／ヘキサン、1:1＋１％酢
酸）。
実施例 ３ （Ｓ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−１−シクロ
ペンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）−プロプ−１−エニル］
−１−シクロペンタンカルボン酸（0.2g、mmole）及び
［（Ｒ）−（＋）−2,2′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−1,1′−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ルテ
ニウムクロライド（11.3mg、mmole）をガラス製のバイ
アルに入れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系を窒素で満た
し、メタノール（5mL）を添加し、混合液に窒素を３時
間吹き込んだ。混合液をスチールボンベ中414kPa（60p.
s.i.）、45−50℃で26時間水素添加した。メタノールを
減圧下で除去し、標記化合物を得た（NMRによれば67
％）（S:R比率98:2）、Rf＝0.29（エチルアセテート／
ヘキサン、1:1＋１％酢酸）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.43（s,9H）,1.45−1.5
7（m,2H）,1.65−1.68（m,4H）,1.80（dd,1H）,1.99（d
d,1H）,2.09−2.16（m,2H）,2.57−2.66（m,1H）,3.36
（s,3H）,3.40−3.61ppm（m,6H）．13 C NMR（75.4MHz,CDCl3）：δ＝24.54,24.90,27.93,3
5.10,36.61,37.38,44.56,53.46,58.91,70.16,71.81,73.
30,80.56,173.98,183.41ppm. 実施例 ４ （Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−１−シクロ
ペンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）−プロピル−１−エニ
ル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルア
ミン塩（0.1g、0.22mmole）及びRuHCl［（Ｓ）−（−）
−2,2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナ
フチル］２（8.5mg、0.0061mmole）をマグネチックスタ
ーラーバーを有するガラス製のバイアルに入れ、ゴム製
の隔壁で蓋をした。系をアルゴンで満たし、メタノール
（2.5mL）を添加し、混合液をスチールボンベ中345kPa
（50p.s.i.）、室温で48時間水素添加した。反応混合液
を窒素で満たし、濾過してメタノールを減圧下で除去し
た。粗生成物をヘキサン（10mL）及び1.0M塩酸水溶液
（10mL）間に分配し、層を分離した。水層からヘキサン
（２×10mL）で更に抽出操作を行い、ヘキサン抽出液を
合わせて乾燥し（MgSO4）、濾過及び濃縮して油状の標
記化合物を得た（37mg、51％）（S:R比率9:91）。
−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−１−シクロ
ペンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）−プロプ−１−エニル］
−１−シクロペンタンカルボン酸（0.2g、mmole）及び
［（Ｒ）−（＋）−2,2′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−1,1′−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ルテ
ニウムクロライド（11.3mg、mmole）をガラス製のバイ
アルに入れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系を窒素で満た
し、メタノール（5mL）を添加し、混合液に窒素を３時
間吹き込んだ。混合液をスチールボンベ中414kPa（60p.
s.i.）、45−50℃で26時間水素添加した。メタノールを
減圧下で除去し、標記化合物を得た（NMRによれば67
％）（S:R比率98:2）、Rf＝0.29（エチルアセテート／
ヘキサン、1:1＋１％酢酸）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.43（s,9H）,1.45−1.5
7（m,2H）,1.65−1.68（m,4H）,1.80（dd,1H）,1.99（d
d,1H）,2.09−2.16（m,2H）,2.57−2.66（m,1H）,3.36
（s,3H）,3.40−3.61ppm（m,6H）．13 C NMR（75.4MHz,CDCl3）：δ＝24.54,24.90,27.93,3
5.10,36.61,37.38,44.56,53.46,58.91,70.16,71.81,73.
30,80.56,173.98,183.41ppm. 実施例 ４ （Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−１−シクロ
ペンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）−プロピル−１−エニ
ル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルア
ミン塩（0.1g、0.22mmole）及びRuHCl［（Ｓ）−（−）
−2,2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナ
フチル］２（8.5mg、0.0061mmole）をマグネチックスタ
ーラーバーを有するガラス製のバイアルに入れ、ゴム製
の隔壁で蓋をした。系をアルゴンで満たし、メタノール
（2.5mL）を添加し、混合液をスチールボンベ中345kPa
（50p.s.i.）、室温で48時間水素添加した。反応混合液
を窒素で満たし、濾過してメタノールを減圧下で除去し
た。粗生成物をヘキサン（10mL）及び1.0M塩酸水溶液
（10mL）間に分配し、層を分離した。水層からヘキサン
（２×10mL）で更に抽出操作を行い、ヘキサン抽出液を
合わせて乾燥し（MgSO4）、濾過及び濃縮して油状の標
記化合物を得た（37mg、51％）（S:R比率9:91）。
実施例 ５ （Ｓ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 クロロ（1,5−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）
二量体（15.2mg、0.03mmole）及び（Ｓ）−（−）−2,
2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチ
ル（42.2mg、0.06mmole）を、気体入口及び出口を有す
る50mLの三首フラスコに入れ、第三の首はゴム製の隔壁
で蓋をした。系を窒素で満たし、メタノール（10mL）を
添加し、混合液に窒素を30分間吹き込んだ。反応後を大
気中の水素圧で、室温で１時間水素添加した。この時点
で（Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メオキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−
１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩
（0.5g、1.17mmole）のメタノール（10mL）溶液を添加
し、混合液を大気圧下、室温で５日間水素添加した。反
応混合物を窒素で満たし、減圧下で濃縮して褐色固体を
得た（S:R比率89:11）。粗生成物をエチルアセテート
（3.5ml）及びヘキサン（3.5ml）から再結晶させ、標記
化合物を得た（0.37g、74％）。
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 クロロ（1,5−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）
二量体（15.2mg、0.03mmole）及び（Ｓ）−（−）−2,
2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチ
ル（42.2mg、0.06mmole）を、気体入口及び出口を有す
る50mLの三首フラスコに入れ、第三の首はゴム製の隔壁
で蓋をした。系を窒素で満たし、メタノール（10mL）を
添加し、混合液に窒素を30分間吹き込んだ。反応後を大
気中の水素圧で、室温で１時間水素添加した。この時点
で（Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メオキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−
１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩
（0.5g、1.17mmole）のメタノール（10mL）溶液を添加
し、混合液を大気圧下、室温で５日間水素添加した。反
応混合物を窒素で満たし、減圧下で濃縮して褐色固体を
得た（S:R比率89:11）。粗生成物をエチルアセテート
（3.5ml）及びヘキサン（3.5ml）から再結晶させ、標記
化合物を得た（0.37g、74％）。
（S:R比率92:8）Rf＝0.29（エチルアセテート／ヘキサ
ン、1:1＋１％酢酸） 実施例 ６ （Ｓ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸（1S,2S）−（＋）−プソイドエフェ
ドリン塩 クロロ（1,5−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）
二量体（3.0mg、0.006mmole）及び（Ｓ）−（−）−2,
2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチ
ル（3.8mg、0.006mmole）をガラス製のバイアルに入
れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系をアルゴンで満たし、
メタノール（1.0mL）を添加し、次に（Ｅ）−１−［２
−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシ
エトキシ）プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタン
カルボン酸（1S,2S）−（＋）−プソイドエフェドリン
塩（0.1g、0.2mmole）のメタノール（1.5mL）溶液を添
加した。混合液をスチールボンベ中、345kPa（50p.s.
i.）、室温で48時間水素添加した。反応混合液を窒素で
満たし、減圧下でメタノールを蒸発させて除去し、油状
の標記化合物を得た（定量的粗収量0.1g）（S:R比率90:
10）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.02（d,3H）,1.40−1.4
9（m,2H）,1.43（s,9H）,1.59−1.67（m,4H）,1.77（d
d,1H）,1.88（dd,1H）,2.06−2.18（m,2H）,2.57（s,3
H）,2.61−2.71（m,1H）,2.86−2.97（m,1H）,3.29（s,
3H）,3.43−3.59（m,6H）,4.47（d,1H）,6.17（brs,3
H）,7.27−7.38（m,5H）ppm.13 C NMR（75.4Hz,CDCl3）：δ＝13.38,24.62,27.90,30.
71,34.95,37.44,38.17,45.18,54.82,58.85,60,74,70.0
5,71.80,73.66,75.63,80,04,127.13,127.99,128.45,14
1.30,174.80,184.00ppm. 分析％：− 実測値： C,65.53;H,9.17;N,3.22. C27H45NO7 C,65.43;H,9.15;N,2.83. 実施例 ７ （Ｓ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−
１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩
（100mg,0.22mmole）、クロロ（1,5−シクロオクタジエ
ン）ロジウム（Ｉ）二量体（3.0mg、0.0006mmole）及び
（2S,4S）−tert−ブチル−４−（ジフェニルホスフィ
ノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）−２−（ジフェニ
ルホスフィノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレー
ト（7.6mg、0.013mmole）をガラス製のバイアルに入
れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系をアルゴンで満たし、
メタノール（2.5mL）を添加し、混合液にアルゴンを30
分間吹きこんだ。反応液を104kPa（15p.s.i.）で、室温
で20.5時間水素添加した。反応混合液を窒素で満たし、
Dowex 50W−X2イオン交換樹脂（200メッシュ、100mg）
を添加し、混合液を15分間攪拌した。イオン交換樹脂を
濾過によって除去し、減圧下でメタノールを蒸発させて
除去し、油状の標記化合物を得た（定量的粗収量73mg）
（S:R比率61:39）、Rf＝0.3（エチルアセテート／ヘキ
サン、1:1＋１％酢酸）。
ン、1:1＋１％酢酸） 実施例 ６ （Ｓ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸（1S,2S）−（＋）−プソイドエフェ
ドリン塩 クロロ（1,5−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）
二量体（3.0mg、0.006mmole）及び（Ｓ）−（−）−2,
2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフチ
ル（3.8mg、0.006mmole）をガラス製のバイアルに入
れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系をアルゴンで満たし、
メタノール（1.0mL）を添加し、次に（Ｅ）−１−［２
−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシ
エトキシ）プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタン
カルボン酸（1S,2S）−（＋）−プソイドエフェドリン
塩（0.1g、0.2mmole）のメタノール（1.5mL）溶液を添
加した。混合液をスチールボンベ中、345kPa（50p.s.
i.）、室温で48時間水素添加した。反応混合液を窒素で
満たし、減圧下でメタノールを蒸発させて除去し、油状
の標記化合物を得た（定量的粗収量0.1g）（S:R比率90:
10）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.02（d,3H）,1.40−1.4
9（m,2H）,1.43（s,9H）,1.59−1.67（m,4H）,1.77（d
d,1H）,1.88（dd,1H）,2.06−2.18（m,2H）,2.57（s,3
H）,2.61−2.71（m,1H）,2.86−2.97（m,1H）,3.29（s,
3H）,3.43−3.59（m,6H）,4.47（d,1H）,6.17（brs,3
H）,7.27−7.38（m,5H）ppm.13 C NMR（75.4Hz,CDCl3）：δ＝13.38,24.62,27.90,30.
71,34.95,37.44,38.17,45.18,54.82,58.85,60,74,70.0
5,71.80,73.66,75.63,80,04,127.13,127.99,128.45,14
1.30,174.80,184.00ppm. 分析％：− 実測値： C,65.53;H,9.17;N,3.22. C27H45NO7 C,65.43;H,9.15;N,2.83. 実施例 ７ （Ｓ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−
１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩
（100mg,0.22mmole）、クロロ（1,5−シクロオクタジエ
ン）ロジウム（Ｉ）二量体（3.0mg、0.0006mmole）及び
（2S,4S）−tert−ブチル−４−（ジフェニルホスフィ
ノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）−２−（ジフェニ
ルホスフィノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレー
ト（7.6mg、0.013mmole）をガラス製のバイアルに入
れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系をアルゴンで満たし、
メタノール（2.5mL）を添加し、混合液にアルゴンを30
分間吹きこんだ。反応液を104kPa（15p.s.i.）で、室温
で20.5時間水素添加した。反応混合液を窒素で満たし、
Dowex 50W−X2イオン交換樹脂（200メッシュ、100mg）
を添加し、混合液を15分間攪拌した。イオン交換樹脂を
濾過によって除去し、減圧下でメタノールを蒸発させて
除去し、油状の標記化合物を得た（定量的粗収量73mg）
（S:R比率61:39）、Rf＝0.3（エチルアセテート／ヘキ
サン、1:1＋１％酢酸）。
実施例 ８ （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−
１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩
（50mg,0.11mmole）をガラス製のバイアルに入れ、ゴム
製の隔壁で蓋をした。エタノール（0.33mL）を添加し、
次にクロロ（1,5−シクロオクタジエン）ロジウム
（Ｉ）二量体（2.0mg、0.004mmole）及び（＋）−2,3−
Ｏ−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ−1,4−ビス
（ジフェニルホスフィノ）ブタン（3.9mg、0.008mmol
e）のトルエン（0.17mL）溶液を添加し、混合液に窒素
を吹き込んだ。混合液をスチールボンベ中、345kPa（50
p.s.i.）、室温で24時間水素添加し、エチルアセテート
（50mL）及び2.0N塩酸水溶液（50mL）で希釈して層分離
させた。エチルアセテート層をシリカゲルの中に通し、
減圧下で濃縮して黄褐色油状の標記化合物を得た（37m
g）（R:S比率62:38）、Rf＝0.3（エチルアセテート／ヘ
キサン、1:1＋１％酢酸）。
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−
１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩
（50mg,0.11mmole）をガラス製のバイアルに入れ、ゴム
製の隔壁で蓋をした。エタノール（0.33mL）を添加し、
次にクロロ（1,5−シクロオクタジエン）ロジウム
（Ｉ）二量体（2.0mg、0.004mmole）及び（＋）−2,3−
Ｏ−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ−1,4−ビス
（ジフェニルホスフィノ）ブタン（3.9mg、0.008mmol
e）のトルエン（0.17mL）溶液を添加し、混合液に窒素
を吹き込んだ。混合液をスチールボンベ中、345kPa（50
p.s.i.）、室温で24時間水素添加し、エチルアセテート
（50mL）及び2.0N塩酸水溶液（50mL）で希釈して層分離
させた。エチルアセテート層をシリカゲルの中に通し、
減圧下で濃縮して黄褐色油状の標記化合物を得た（37m
g）（R:S比率62:38）、Rf＝0.3（エチルアセテート／ヘ
キサン、1:1＋１％酢酸）。
実施例 ９ （Ｓ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシ （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシ エトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸
シクロヘキシルアミン塩（50mg、0.11mmole）、クロロ
（1,5−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体
（2.0mg、0.004mmole）及び（Ｒ）−（＋）−1,2−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン（3.2mg、0.008mmol
e）をガラス製のバイアルに入れ、ゴム製の隔壁で蓋を
した。系をアルゴンで満たし、メタノール（0.5mL）を
添加し、混合液をスチールボンベ中、345kPa（50p.s.
i.）、室温で４時間水素添加した。粗生成物をジエチル
エーテル/1％酢酸を溶出液としてシリカのクロマトグラ
フィーで精製し、適当な画分を合わせて溶媒を蒸発させ
た後、油状の標記化合物を得た（22mg、61％）（S:R比
率54:46）、Rf＝0.3（エチルアセテート／ヘキサン、1:
1＋１％酢酸）。
−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペ
ンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシ （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシ エトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸
シクロヘキシルアミン塩（50mg、0.11mmole）、クロロ
（1,5−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体
（2.0mg、0.004mmole）及び（Ｒ）−（＋）−1,2−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン（3.2mg、0.008mmol
e）をガラス製のバイアルに入れ、ゴム製の隔壁で蓋を
した。系をアルゴンで満たし、メタノール（0.5mL）を
添加し、混合液をスチールボンベ中、345kPa（50p.s.
i.）、室温で４時間水素添加した。粗生成物をジエチル
エーテル/1％酢酸を溶出液としてシリカのクロマトグラ
フィーで精製し、適当な画分を合わせて溶媒を蒸発させ
た後、油状の標記化合物を得た（22mg、61％）（S:R比
率54:46）、Rf＝0.3（エチルアセテート／ヘキサン、1:
1＋１％酢酸）。
実施例 10 （Ｓ）−ベンジル−cis−４−｛１−［２−カルボキシ
−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シク
ロペンタンカルボキシアミド｝−１−シクロヘキサンカ
ルボキシレート （Ｅ）−ベンジル−cis−４−｛１−［２−カルボキ
シ−３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニ
ル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド｝−１−シ
クロヘキサンカルボキシレート（100mg、0.2mmole）及
び［（Ｒ）−（＋）−2,2′−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）−1,1′−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ル
テニウムクロライド（3.8mg、0.004mmole）をマグネチ
ックスターラーバーを有する容器に入れ、ゴム製の隔壁
で蓋をした。系を窒素で満たし、メタノール（5mL）を
添加し、混合液に窒素を２時間吹き込んだ。混合液をス
チールボンベ中、414kPa（60p.s.i.）、45−50℃で16時
間水素添加した。メタノールを減圧下で除去し、標記化
合物を得た（113mg、定量値）（S:R比率85:15）。
−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シク
ロペンタンカルボキシアミド｝−１−シクロヘキサンカ
ルボキシレート （Ｅ）−ベンジル−cis−４−｛１−［２−カルボキ
シ−３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニ
ル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド｝−１−シ
クロヘキサンカルボキシレート（100mg、0.2mmole）及
び［（Ｒ）−（＋）−2,2′−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）−1,1′−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ル
テニウムクロライド（3.8mg、0.004mmole）をマグネチ
ックスターラーバーを有する容器に入れ、ゴム製の隔壁
で蓋をした。系を窒素で満たし、メタノール（5mL）を
添加し、混合液に窒素を２時間吹き込んだ。混合液をス
チールボンベ中、414kPa（60p.s.i.）、45−50℃で16時
間水素添加した。メタノールを減圧下で除去し、標記化
合物を得た（113mg、定量値）（S:R比率85:15）。
製造例 （Ｅ）−tert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−３−（ベンゼンスルホニル）アクリレート ert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）ア
クリレート（10.0g、46.2mmol）のエチルアセテート（5
0mL）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温でヨウ素（11.3g、
46.2mmol）を一度に添加し、混合液を３日間攪拌した。
２日後、エチルアセテートを更に50mL添加した。反応混
合液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（9.67mL、6
9.3mmol）を滴下した。反応液を０℃で２時間、室温で1
6時間攪拌し、蒸留水（100mL）及びエチルアセテート
（50mL）で希釈した。層分離させて水層からエチルアセ
テート（25mL）で更に抽出した。エチルアセテート抽出
液を合わせ、1.0M塩酸水溶液及び５％チオサルフェート
ナトリウム水溶液で洗浄し（２×100mL）、濾過して固
形物を除去し、濾紙をエチルアセテートで洗浄した。濾
液及び洗浄液を合わせて蒸留水（50mL）で洗浄し、減圧
下で濃縮して褐色の油（14.85g）を得た。粗生成物をヘ
キサン／エチルアセテート（2:1）を溶出液としたシリ
カのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合わせ
て溶媒を蒸発させた後に、静置して結晶化する油状の標
記化合物を得た（5.09g、30.8％）。融点＝46−48℃、R
f＝0.25（シリカ、ヘキサン／エチルアセテート、2:
1）、（MH+357.05、1.7％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.47（s,9H）,3.35（s,3
H）,3.35−3.53（m,2H）,3.63−3.66（m,2H）,4.75（s,
2H）,7.03（s,1H）,7.54−7.59（m,2H）,7.63−7.68
（m,1H）,7.96（d,2H）．13 C NMR（75.4MHz）：δ＝27.84,58.90,62.94,70,39,7
1.66,83.38,128.02,129.45,134,05,137.56,140.21,142.
91,163,89ppm. 分析％：− 実測値： C,57.11;H,7.08. C17H24O5S計算値： C,57.29;H,6.79. （Ｅ）−tert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−３−（ｐ−トルエンスルホニル）アクリレート ヨウ化ｐ−トルエンスルホニル（19.39g、68.7mmol）
のジクロロメタン（50mL）溶液に、窒素雰囲気下、室温
でtert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）ア
クリレート（9.91g、45.8mmol）を添加した。混合液を
室温で16時間攪拌し、０℃まで冷却し、トリエチルアミ
ン（12.7mL、91.6mmol）を滴下した。反応液を０℃で0.
5時間、室温で４時間攪拌し、蒸留水（100mL）で希釈し
て層分離させた。水層から更にジクロロメタン（25mL）
で抽出し、有機抽出液を合わせて1.0M塩酸水溶液（100m
L）、５％チオサルフェートナトリウム水溶液（25mL）
及び蒸留水（50mL）で洗浄した。ジクロロメタン層を減
圧下で濃縮して褐色の油（17.48g、定量値）を得た。粗
生成物をヘキサン／エチルアセテート混合液を勾配溶出
液としたシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当な
画分を合わせて溶媒を蒸発させた後に、静置して結晶化
する淡黄色油状の標記化合物を得た（16.2g、95％）。
融点＝40−41℃、Rf＝0.3（シリカ；ヘキサン／エチル
アセテート、2:1）1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.47（s,9H）,2.45（s,3
H）,3.36（s,3H）,3.51−3.54（m,2H）,3.63−3.67（m,
2H）,4.75（brs,2H）,7.02（brs,1H）,7.35（d,J＝9Hz,
2H）,7.84ppm（d,J＝9Hz,2H）．13 C NMR（75.4MHz,CDCl3）：δ＝21.65,27.84,58.87,6
2,90,70.34,71.66,83.24,128.04,130,08,137.29,137.9
0,142.37,145,23,163.96ppm. 分析％：− 実測値： C,58.51;H,7.20. C18H26O6S C,58.36;H,5.93. （Ｅ）−tert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）アクリレ
ート ヨウ化４−クロロベンゼンスルホニル（4.95g、16.4m
mol）のジクロロメタン（12mL）溶液に、室温でtert−
ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）アクリレー
ト（2.36g、10.9mmol）を添加した。混合液を室温で23
時間攪拌し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（2.9m
L、21.8mmol）を滴下した。反応液を０℃で1.25時間攪
拌し、蒸留水（25mL）及びジクロロメタン（12mL）で希
釈して層分離させた。水層から更にジクロロメタン（10
mL）で抽出し、有機抽出液を合わせて1.0M塩酸水溶液
（25mL）、５％チオサルフェートナトリウム水溶液（25
mL）及び蒸留水（10mL）で洗浄した。ジクロロメタン層
を減圧下で濃縮して褐色の油（4.46g）を得た。粗生成
物をヘキサン／エチルアセテート（3:1）を溶出液とし
たシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を
合わせて溶媒を蒸発させた後に、油状の標記化合物を得
た（3.50g、82％）。Rf＝0.38（シリカ；ヘキサン／エ
チルアセテート、2:1）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.48（s,9H）,3.37（s,3
H）,3.51−3.54（m,2H）,3.64−3.68（m,2H）,4.74（s,
2H）,7.02（s,1H）,7.53（d,J＝9Hz,2H）,7.92（d,J＝9
Hz,2H）．13 C NMR（75.4MHz,CDCl3）：δ＝27.71,58.84,62.56,7
0.34,71.51,83.50,129.51,129.73,137.37,138.32,140.8
8,142.84,163.58ppm. 分析％：− 実測値： C,52.26;H,5.91. C17H23ClO6S C,52.24;H,5.93. （Ｅ）−tert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−３−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アクリレ
ート ヨウ化４−ブロモベンゼンスルホニル（1.06g、3.15m
mol）のジクロロメタン（4.5mL）溶液に、室温でtert−
ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）アクリレー
ト（0.45g、2.1mmol）を添加した。混合液を室温で2.5
時間攪拌し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（0.58
mL、4.2mmol）を滴下した。反応液を０℃で0.5時間、室
温で1.0時間攪拌し、蒸留水（20mL）及びジクロロメタ
ン（15mL）で希釈して層分離させた。水層から更にジク
ロロメタン（２×5mL）で抽出し、有機抽出液を合わせ
て1.0M塩酸水溶液（20mL）、５％チオサルフェートナト
リウム水溶液（20mL）及び蒸留水（20mL）で洗浄した。
ジクロロメタン層を乾燥させ（MgSO4）、濾過して減圧
下で濃縮して褐色の油（0.88g）を得た。粗生成物をヘ
キサン／エチルアセテート混合液を勾配溶出液としたシ
リカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合わ
せて溶媒を蒸発させた後に、黄色油状の標記化合物を得
た（0.75g、83％）。Rf＝0.39（シリカ；ヘキサン／エ
チルアセテート、2:1）1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.47（s,9H）,3.37（s,3
H）,3.50−3.55（m,2H）,3.63−3.67（m,2H）,4.71（s,
2H）,7.01（s,1H）,7.70（d,J＝8Hz,2H）and7.85（d,J
＝8Hz,2H）ppm. 分析％：− 実測値： C,46.71;H,5.26. C17H23BrO6S C,46.90;H,5.33. （Ｅ）−tert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−３−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アクリレ
ート ヨウ化４−ニトロベンゼンスルホニル（1.49g、4.65m
mol）のジクロロメタン（6mL）溶液に、室温でtert−ブ
チル２−（２−メトキシエトキシメチル）アクリレート
（0.68g、3.1mmol）を添加した。混合液を室温で3.5時
間攪拌し、トリエチルアミン（0.88mL、6.2mmol）を滴
下した。反応液を16時間攪拌し、蒸留水（25mL）及びジ
クロロメタン（10mL）で希釈して層分離させた。水層か
ら更にジクロロメタン（5mL）で抽出し、有機抽出液を
合わせて1.0N塩酸水溶液（20mL）、５％チオサルフェー
トナトリウム水溶液（20mL）及び蒸留水（20mL）で洗浄
した。ジクロロメタン層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し
て減圧下で濃縮して褐色の油（1.20g）を得た。粗生成
物をヘキサン／エチルアセテート混合液を勾配溶出液と
したシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分
を合わせて溶媒を蒸発させた後に、黄色油状の標記化合
物を得た（0.78g、61.9％）。Rf＝0.33（シリカ；ヘキ
サン／エチルアセテート、2:1）（MH+402.88、1.07
％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.48（s,9H）,3.37（s,3
H）,3.51−3.54（m,2H）,3.66−3.69（m,2H）,4.74（s,
2H）,7.05（s,1H）,8.21（d,J＝9Hz,2H）,8.39（d,J＝9
Hz,2H）ppm.13 C NMR（75.4MHz,CDCl3）：δ＝27.83,58.93,62.71,7
0,76,71.67,83.88,124.57,129.65,136.58,144.65,145.6
7,150.96and163.32ppm. 分析％：− 実測値： C,50.75;H,5.80;N,3.46. C17H23NO8S C,50.86;H,5.77;N,3.49. （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−１
−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 ジイソプロピルアミン（216mL、1.54mol）の無水THF
（4.0L）溶液に、窒素雰囲気下−10℃で1.6Mのｎ−ブチ
ルリチウム（9.66mL、1.54mol）ヘキサン溶液を35分間
かけて滴下した。反応液を−10℃で15分間攪拌し、45分
間かけて０℃まで加温した。この時点で、外から冷却し
て０℃以下の温度を維持しながら、30分間かけてシクロ
ペンタンカルボン酸（84mL、0.77mole）を添加した。反
応混合液を1.25時間かけて室温まで戻し、０℃に冷却
し、1.0Mの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（422mL、0.4
2mol）を10分間かけて添加した。反応液を０℃で25分間
攪拌し、−20℃に冷却して（Ｅ）−tert−ブチル２−
（２−メトキシエトキシメチル）−３−（ｐ−トルエン
スルホニル）アクリレート（260g、0.70mol）の無水THF
（530mL）溶液を添加した。反応液を−20から０℃で16
時間攪拌し、濃塩酸（214mL）で希釈し、5.0N水酸化ナ
トリウム水溶液（2mL）でpHを５に調整した。混合液を
濾過して不溶物を除去し、エチルアセテート（1.3L）で
抽出して層分離させた。エチルアセテート層を1.0M塩酸
水溶液（2.6L）、蒸留水（２×2.6L）で洗浄し、減圧下
で濃縮して油を得た（259.8g）。粗生成物を還流下でヘ
キサン（2.25L）に溶解し、加熱をしないでシクロヘキ
シルアミン（78.5mL、0.68mol）を添加した。混合液を
ヘキサン（1.13L）で希釈し、沈澱した塩を０℃まで冷
却して１時間顆粒化させ、回収して標記化合物を得た
（209.9g、70％）。融点＝106−108℃、Rf＝0.28（エチ
ルアセテート／ヘキサン、1:1＋１％酢酸）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.36（s,3H）,3.50−3.5
3（m,2H）,3.58−3.61（m,2H）,4.24（s,2H）,6.98（s,
1H）ppm.13 C NMR（75.4MHz,CDCl3）：δ＝24.55,25.06,28.12,3
1.53,39.32,49.88,56.85,58.55,65.70,69.94,71.77,80.
09,130.33,153.44,167.24and180.53ppm. 分析％：− 実測値： C,64.54;H,9.42;N,3.31. C23H41NO6 C,64.61;H,9.66;N,3.28. （Ｅ）−ベンジルcis−４−｛１−［２−（tert−ブト
キシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロ
プ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボキシアミ
ド｝−１−シクロヘキサンカルボキシレート （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシ）プロプ−１−エニル］−１−シク
ロペンタンカルボン酸（1.0g、3.04mmol）のエチルアセ
テート（10.6mL）溶液に、窒素雰囲気下、室温でジメチ
ルホルムアミド（１滴）、ピリジン（0.49mL、6.08mmo
l）及び塩化チオニル（0.28mL、3.95mmol）を添加し、
混合液を室温で40分間攪拌した。ベンジルcis−４−ア
ミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレートｐ−トルエ
ンスルホネート（1.29g、3.19mmol）を室温で添加し、
次にトリエチルアミン（1.27mL、9.12mmol）を添加して
混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を蒸留水
（50mL）及びエチルアセテート（50mL）で希釈して層分
離させた。エチルアセテート層を蒸留水（２×50mL）、
1.0M塩酸水溶液（50mL）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、濾過して減圧下で濃縮して褐色の油（1.552g）を
得た。粗生成物をヘキサン／エチルアセテート（1:1）
を溶出液としたシリカのクロマトグラフィーで精製し、
適当な画分を合わせて溶媒を蒸発させた後に、油状の標
記化合物を得た（1.07g、65％）。13 C NMR（75MHz,CDCl3）：δ＝24.84,25.19,27.97,28.9
5,38.95,39.66,46.71,55.59,58.73,65.19,66.01,70.25,
71.55,80.98,127.89,128.06,128.46,133.06,148.91,17
4.06,174.63ppm. 分析％：− 実測値： C,68.18;H,8.23;N,2.57. C13H45NO7 C,68.48;H,8.34;N,2.58. （Ｅ）−ベンジルcis−４−｛１−［２−カルボキシ−
３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−
１−シクロペンタンカルボキシアミド｝−１−シクロヘ
キサンカルボキシレート （Ｅ）−ベンジルcis−４−｛１−［２−（tert−ブ
トキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プ
ロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボキシア
ミド｝−１−シクロヘキサンカルボキシレート（1.0g、
1.83mmol）にトリフルオロ酢酸（1.7mL）を０℃で滴下
し、生じた水溶液を室温で24時間攪拌した。反応混合液
を減圧下で濃縮し、トリフルオロ酢酸を更に除去するた
めに残渣をトルエン（３×10mL）で剥離した。残渣をｔ
−ブチルメチルエーテル（50mL）に溶解し、蒸留水（６
×10ml）で洗浄した。
ル）−３−（ベンゼンスルホニル）アクリレート ert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）ア
クリレート（10.0g、46.2mmol）のエチルアセテート（5
0mL）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温でヨウ素（11.3g、
46.2mmol）を一度に添加し、混合液を３日間攪拌した。
２日後、エチルアセテートを更に50mL添加した。反応混
合液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（9.67mL、6
9.3mmol）を滴下した。反応液を０℃で２時間、室温で1
6時間攪拌し、蒸留水（100mL）及びエチルアセテート
（50mL）で希釈した。層分離させて水層からエチルアセ
テート（25mL）で更に抽出した。エチルアセテート抽出
液を合わせ、1.0M塩酸水溶液及び５％チオサルフェート
ナトリウム水溶液で洗浄し（２×100mL）、濾過して固
形物を除去し、濾紙をエチルアセテートで洗浄した。濾
液及び洗浄液を合わせて蒸留水（50mL）で洗浄し、減圧
下で濃縮して褐色の油（14.85g）を得た。粗生成物をヘ
キサン／エチルアセテート（2:1）を溶出液としたシリ
カのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合わせ
て溶媒を蒸発させた後に、静置して結晶化する油状の標
記化合物を得た（5.09g、30.8％）。融点＝46−48℃、R
f＝0.25（シリカ、ヘキサン／エチルアセテート、2:
1）、（MH+357.05、1.7％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.47（s,9H）,3.35（s,3
H）,3.35−3.53（m,2H）,3.63−3.66（m,2H）,4.75（s,
2H）,7.03（s,1H）,7.54−7.59（m,2H）,7.63−7.68
（m,1H）,7.96（d,2H）．13 C NMR（75.4MHz）：δ＝27.84,58.90,62.94,70,39,7
1.66,83.38,128.02,129.45,134,05,137.56,140.21,142.
91,163,89ppm. 分析％：− 実測値： C,57.11;H,7.08. C17H24O5S計算値： C,57.29;H,6.79. （Ｅ）−tert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−３−（ｐ−トルエンスルホニル）アクリレート ヨウ化ｐ−トルエンスルホニル（19.39g、68.7mmol）
のジクロロメタン（50mL）溶液に、窒素雰囲気下、室温
でtert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）ア
クリレート（9.91g、45.8mmol）を添加した。混合液を
室温で16時間攪拌し、０℃まで冷却し、トリエチルアミ
ン（12.7mL、91.6mmol）を滴下した。反応液を０℃で0.
5時間、室温で４時間攪拌し、蒸留水（100mL）で希釈し
て層分離させた。水層から更にジクロロメタン（25mL）
で抽出し、有機抽出液を合わせて1.0M塩酸水溶液（100m
L）、５％チオサルフェートナトリウム水溶液（25mL）
及び蒸留水（50mL）で洗浄した。ジクロロメタン層を減
圧下で濃縮して褐色の油（17.48g、定量値）を得た。粗
生成物をヘキサン／エチルアセテート混合液を勾配溶出
液としたシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当な
画分を合わせて溶媒を蒸発させた後に、静置して結晶化
する淡黄色油状の標記化合物を得た（16.2g、95％）。
融点＝40−41℃、Rf＝0.3（シリカ；ヘキサン／エチル
アセテート、2:1）1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.47（s,9H）,2.45（s,3
H）,3.36（s,3H）,3.51−3.54（m,2H）,3.63−3.67（m,
2H）,4.75（brs,2H）,7.02（brs,1H）,7.35（d,J＝9Hz,
2H）,7.84ppm（d,J＝9Hz,2H）．13 C NMR（75.4MHz,CDCl3）：δ＝21.65,27.84,58.87,6
2,90,70.34,71.66,83.24,128.04,130,08,137.29,137.9
0,142.37,145,23,163.96ppm. 分析％：− 実測値： C,58.51;H,7.20. C18H26O6S C,58.36;H,5.93. （Ｅ）−tert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）アクリレ
ート ヨウ化４−クロロベンゼンスルホニル（4.95g、16.4m
mol）のジクロロメタン（12mL）溶液に、室温でtert−
ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）アクリレー
ト（2.36g、10.9mmol）を添加した。混合液を室温で23
時間攪拌し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（2.9m
L、21.8mmol）を滴下した。反応液を０℃で1.25時間攪
拌し、蒸留水（25mL）及びジクロロメタン（12mL）で希
釈して層分離させた。水層から更にジクロロメタン（10
mL）で抽出し、有機抽出液を合わせて1.0M塩酸水溶液
（25mL）、５％チオサルフェートナトリウム水溶液（25
mL）及び蒸留水（10mL）で洗浄した。ジクロロメタン層
を減圧下で濃縮して褐色の油（4.46g）を得た。粗生成
物をヘキサン／エチルアセテート（3:1）を溶出液とし
たシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を
合わせて溶媒を蒸発させた後に、油状の標記化合物を得
た（3.50g、82％）。Rf＝0.38（シリカ；ヘキサン／エ
チルアセテート、2:1）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.48（s,9H）,3.37（s,3
H）,3.51−3.54（m,2H）,3.64−3.68（m,2H）,4.74（s,
2H）,7.02（s,1H）,7.53（d,J＝9Hz,2H）,7.92（d,J＝9
Hz,2H）．13 C NMR（75.4MHz,CDCl3）：δ＝27.71,58.84,62.56,7
0.34,71.51,83.50,129.51,129.73,137.37,138.32,140.8
8,142.84,163.58ppm. 分析％：− 実測値： C,52.26;H,5.91. C17H23ClO6S C,52.24;H,5.93. （Ｅ）−tert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−３−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アクリレ
ート ヨウ化４−ブロモベンゼンスルホニル（1.06g、3.15m
mol）のジクロロメタン（4.5mL）溶液に、室温でtert−
ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）アクリレー
ト（0.45g、2.1mmol）を添加した。混合液を室温で2.5
時間攪拌し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（0.58
mL、4.2mmol）を滴下した。反応液を０℃で0.5時間、室
温で1.0時間攪拌し、蒸留水（20mL）及びジクロロメタ
ン（15mL）で希釈して層分離させた。水層から更にジク
ロロメタン（２×5mL）で抽出し、有機抽出液を合わせ
て1.0M塩酸水溶液（20mL）、５％チオサルフェートナト
リウム水溶液（20mL）及び蒸留水（20mL）で洗浄した。
ジクロロメタン層を乾燥させ（MgSO4）、濾過して減圧
下で濃縮して褐色の油（0.88g）を得た。粗生成物をヘ
キサン／エチルアセテート混合液を勾配溶出液としたシ
リカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合わ
せて溶媒を蒸発させた後に、黄色油状の標記化合物を得
た（0.75g、83％）。Rf＝0.39（シリカ；ヘキサン／エ
チルアセテート、2:1）1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.47（s,9H）,3.37（s,3
H）,3.50−3.55（m,2H）,3.63−3.67（m,2H）,4.71（s,
2H）,7.01（s,1H）,7.70（d,J＝8Hz,2H）and7.85（d,J
＝8Hz,2H）ppm. 分析％：− 実測値： C,46.71;H,5.26. C17H23BrO6S C,46.90;H,5.33. （Ｅ）−tert−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−３−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アクリレ
ート ヨウ化４−ニトロベンゼンスルホニル（1.49g、4.65m
mol）のジクロロメタン（6mL）溶液に、室温でtert−ブ
チル２−（２−メトキシエトキシメチル）アクリレート
（0.68g、3.1mmol）を添加した。混合液を室温で3.5時
間攪拌し、トリエチルアミン（0.88mL、6.2mmol）を滴
下した。反応液を16時間攪拌し、蒸留水（25mL）及びジ
クロロメタン（10mL）で希釈して層分離させた。水層か
ら更にジクロロメタン（5mL）で抽出し、有機抽出液を
合わせて1.0N塩酸水溶液（20mL）、５％チオサルフェー
トナトリウム水溶液（20mL）及び蒸留水（20mL）で洗浄
した。ジクロロメタン層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し
て減圧下で濃縮して褐色の油（1.20g）を得た。粗生成
物をヘキサン／エチルアセテート混合液を勾配溶出液と
したシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分
を合わせて溶媒を蒸発させた後に、黄色油状の標記化合
物を得た（0.78g、61.9％）。Rf＝0.33（シリカ；ヘキ
サン／エチルアセテート、2:1）（MH+402.88、1.07
％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.48（s,9H）,3.37（s,3
H）,3.51−3.54（m,2H）,3.66−3.69（m,2H）,4.74（s,
2H）,7.05（s,1H）,8.21（d,J＝9Hz,2H）,8.39（d,J＝9
Hz,2H）ppm.13 C NMR（75.4MHz,CDCl3）：δ＝27.83,58.93,62.71,7
0,76,71.67,83.88,124.57,129.65,136.58,144.65,145.6
7,150.96and163.32ppm. 分析％：− 実測値： C,50.75;H,5.80;N,3.46. C17H23NO8S C,50.86;H,5.77;N,3.49. （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−１
−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 ジイソプロピルアミン（216mL、1.54mol）の無水THF
（4.0L）溶液に、窒素雰囲気下−10℃で1.6Mのｎ−ブチ
ルリチウム（9.66mL、1.54mol）ヘキサン溶液を35分間
かけて滴下した。反応液を−10℃で15分間攪拌し、45分
間かけて０℃まで加温した。この時点で、外から冷却し
て０℃以下の温度を維持しながら、30分間かけてシクロ
ペンタンカルボン酸（84mL、0.77mole）を添加した。反
応混合液を1.25時間かけて室温まで戻し、０℃に冷却
し、1.0Mの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（422mL、0.4
2mol）を10分間かけて添加した。反応液を０℃で25分間
攪拌し、−20℃に冷却して（Ｅ）−tert−ブチル２−
（２−メトキシエトキシメチル）−３−（ｐ−トルエン
スルホニル）アクリレート（260g、0.70mol）の無水THF
（530mL）溶液を添加した。反応液を−20から０℃で16
時間攪拌し、濃塩酸（214mL）で希釈し、5.0N水酸化ナ
トリウム水溶液（2mL）でpHを５に調整した。混合液を
濾過して不溶物を除去し、エチルアセテート（1.3L）で
抽出して層分離させた。エチルアセテート層を1.0M塩酸
水溶液（2.6L）、蒸留水（２×2.6L）で洗浄し、減圧下
で濃縮して油を得た（259.8g）。粗生成物を還流下でヘ
キサン（2.25L）に溶解し、加熱をしないでシクロヘキ
シルアミン（78.5mL、0.68mol）を添加した。混合液を
ヘキサン（1.13L）で希釈し、沈澱した塩を０℃まで冷
却して１時間顆粒化させ、回収して標記化合物を得た
（209.9g、70％）。融点＝106−108℃、Rf＝0.28（エチ
ルアセテート／ヘキサン、1:1＋１％酢酸）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.36（s,3H）,3.50−3.5
3（m,2H）,3.58−3.61（m,2H）,4.24（s,2H）,6.98（s,
1H）ppm.13 C NMR（75.4MHz,CDCl3）：δ＝24.55,25.06,28.12,3
1.53,39.32,49.88,56.85,58.55,65.70,69.94,71.77,80.
09,130.33,153.44,167.24and180.53ppm. 分析％：− 実測値： C,64.54;H,9.42;N,3.31. C23H41NO6 C,64.61;H,9.66;N,3.28. （Ｅ）−ベンジルcis−４−｛１−［２−（tert−ブト
キシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロ
プ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボキシアミ
ド｝−１−シクロヘキサンカルボキシレート （Ｅ）−１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−
３−（２−メトキシ）プロプ−１−エニル］−１−シク
ロペンタンカルボン酸（1.0g、3.04mmol）のエチルアセ
テート（10.6mL）溶液に、窒素雰囲気下、室温でジメチ
ルホルムアミド（１滴）、ピリジン（0.49mL、6.08mmo
l）及び塩化チオニル（0.28mL、3.95mmol）を添加し、
混合液を室温で40分間攪拌した。ベンジルcis−４−ア
ミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレートｐ−トルエ
ンスルホネート（1.29g、3.19mmol）を室温で添加し、
次にトリエチルアミン（1.27mL、9.12mmol）を添加して
混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を蒸留水
（50mL）及びエチルアセテート（50mL）で希釈して層分
離させた。エチルアセテート層を蒸留水（２×50mL）、
1.0M塩酸水溶液（50mL）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、濾過して減圧下で濃縮して褐色の油（1.552g）を
得た。粗生成物をヘキサン／エチルアセテート（1:1）
を溶出液としたシリカのクロマトグラフィーで精製し、
適当な画分を合わせて溶媒を蒸発させた後に、油状の標
記化合物を得た（1.07g、65％）。13 C NMR（75MHz,CDCl3）：δ＝24.84,25.19,27.97,28.9
5,38.95,39.66,46.71,55.59,58.73,65.19,66.01,70.25,
71.55,80.98,127.89,128.06,128.46,133.06,148.91,17
4.06,174.63ppm. 分析％：− 実測値： C,68.18;H,8.23;N,2.57. C13H45NO7 C,68.48;H,8.34;N,2.58. （Ｅ）−ベンジルcis−４−｛１−［２−カルボキシ−
３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−
１−シクロペンタンカルボキシアミド｝−１−シクロヘ
キサンカルボキシレート （Ｅ）−ベンジルcis−４−｛１−［２−（tert−ブ
トキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プ
ロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボキシア
ミド｝−１−シクロヘキサンカルボキシレート（1.0g、
1.83mmol）にトリフルオロ酢酸（1.7mL）を０℃で滴下
し、生じた水溶液を室温で24時間攪拌した。反応混合液
を減圧下で濃縮し、トリフルオロ酢酸を更に除去するた
めに残渣をトルエン（３×10mL）で剥離した。残渣をｔ
−ブチルメチルエーテル（50mL）に溶解し、蒸留水（６
×10ml）で洗浄した。
有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過して減圧下で濃縮
して褐色の油（0.835g）を得た。粗生成物をエチルアセ
テート／ヘキサン（2:1）＋１％酢酸を溶出液としたシ
リカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合わ
せて溶媒を蒸発させた後に、エーテルで粉砕した後に無
色の結晶として標記化合物を得た（720mg、80％）。融
点＝90−91℃。
して褐色の油（0.835g）を得た。粗生成物をエチルアセ
テート／ヘキサン（2:1）＋１％酢酸を溶出液としたシ
リカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合わ
せて溶媒を蒸発させた後に、エーテルで粉砕した後に無
色の結晶として標記化合物を得た（720mg、80％）。融
点＝90−91℃。
分析％：− 実測値： C,66.37;H,7.48;N,2.85. C27H37NO7 C,66.51;H,7.65;N,2.87.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 69/708,67/303,235/40,231/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】Ｒが５−インダニルまたはカルボン酸保護
基である式（Ｉ）： の化合物またはそのアミン塩の製造方法であって、水素
添加を触媒することのできる立体選択的な不斉なビホス
フィンロジウムまたはルテニウム触媒及びプロトン性溶
媒の存在下で、Ｒが式（Ｉ）で定義したものである式
（II）： の（Ｅ）−アリルエーテルまたはそのアミン塩を水素添
加することからなる製造方法。 - 【請求項２】ＲがC1−C4アルキル基である、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項３】Ｒがｔ−ブチルである、請求項２に記載の
方法。 - 【請求項４】該触媒がロジウム触媒であり、式（II）の
化合物のアミン塩が水素添加される、請求項１、２また
は３に記載の方法。 - 【請求項５】該アミン塩がシクロヘキシルアミンまたは
（1S,2S）−（＋）−プソイドエフェドリン塩である、
請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】触媒がビホスフィンリガンド（Ｓ）−
（−）−2,2′ビス（ジフェニルホフノイ）−1,1′−ビ
ナフチルまたは（2S,4S）−tert−ブチル−４−（ジフ
ェニルホスフィン）−２−（ジフェニルホスフィノ）−
２−（ジフェニルホスフィノメチル）−１−ピロリジン
カルボキシレートからなる、請求項４または５に記載の
方法。 - 【請求項７】該触媒がルテニウム触媒であり、水素添加
される化合物が式（Ｉ）の酸またはそのシクロヘキシル
アミンまたは（1S,2S）−（＋）−プソイドエフェドリ
ン塩である、請求項１、２または３に記載の方法。 - 【請求項８】式（I a）： の化合物の製造方法であって、水素添加を触媒すること
のできる立体選択的な不斉なビホスフィンロジウムまた
はルテニウム触媒及びプロトン性溶媒の存在下で、式
（II a）： の化合物を水素添加することからなる製造方法。 - 【請求項９】触媒がビホスフィンリガンドＲ−（＋）−
2,2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1′−ビナフ
チルを含有するルテニウム触媒からなる、請求項８に記
載の方法。 - 【請求項１０】プロトン性溶媒がメタノールまたは水性
メタノールである、先の請求項のいずれかに記載の方
法。
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