JPH08509988A - 水素添加 - Google Patents

水素添加

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JPH08509988A
JPH08509988A JP7509535A JP50953595A JPH08509988A JP H08509988 A JPH08509988 A JP H08509988A JP 7509535 A JP7509535 A JP 7509535A JP 50953595 A JP50953595 A JP 50953595A JP H08509988 A JPH08509988 A JP H08509988A
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Abstract

(57)【要約】 Ｒが５−インダニルまたはカルボン酸保護基である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物あるいはそのアミン塩を、立体選択的なビホスフィンロジウムまたはルテニウム触媒及びプロトン性溶媒の存在下で式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の（Ｅ）−アリルエーテルを水素添加することによって製造する。

Description

【発明の詳細な説明】 水素添加 本発明はスピロ−置換グルタルアミド誘導体の製造における中間体として有用 な化合物、特に一般名カンドキサトリル、及び（Ｓ）−ｃｉｓ−４−（１−［２ −（５−インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピ ル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド）−１−シクロヘキサンカルボン酸 の学術名を有する化合物の製造に関する。この化合物は、高血圧症、心臓機能不 全、腎機能不全及び他の疾病の治療のための利尿剤として治療上有用な中性エン ドペプチダーゼE.C.3,4.24.11酵素の阻害剤として米国特許5192800号に記載され たものの一つである。 カンドキサトリルは式（Ｉ）： ［式中Ｒは５−インダニルまたはカルボン酸の保護基である。］ の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーをｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−カ ルボン酸ベンジルエステルとカップリングさせて、その後に水素添加してベンジ ル基を除去することによって製造することができる。Ｒが５−インダニル基であ る場合、この方法によってカンドキサトリルが生成する；Ｒがもう一つの基であ る場合、Ｒは伝統的な方法によって除去されて５−インダニル基に置き換えられ る。 式（Ｉ）の化合物は不斉なグルタル酸誘導体の（Ｓ）−エナンチオマーであり 、実質的に光学的に純粋なエナンチオマーがそれ自体不斉化合物のエナンチオマ ーであるカンドキサトリルの製造に必要である。米国特許5192800号（実施例４ ３１以降）に記載されているように、式（Ｉ）の（Ｓ）−エナンチオマーはその ラセミ体を（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンとの分割によって製 造す ることができる。この分割方法は効果的ではない。 本発明は、相当する（Ｅ）−アリルエーテルの不斉な水素添加によって、式（ Ｉ）の化合物の（Ｓ）エナンチオマーを提供する方法を提供するためのものであ る。 本発明によれば、式（ＩＩ）： ［式中Ｒは式（Ｉ）で定義したものである］ の（Ｅ）−アリルエーテルまたはそのアミン塩を、水素添加を触媒することので きる立体選択的な不斉ビホスフィンロジウムまたはルテニウム触媒、及びプロト ン性溶媒の存在下で水素添加することからなる、式（Ｉ）： ［式中Ｒは５−インダニルまたはカルボン酸保護基である］ の化合物の（Ｓ）エナンチオマーまたはそのアミン塩を製造する方法が提供され る。 Ｒは直鎖でも、またはｔ−ブチル基のような分岐のＣ1−Ｃ4アルキル基でも良 い。 ロジウムまたはルテニウムを含有する数種の不斉なビホスフイン触媒が知られ ており、これらは商品化されていて入手できるか、あるいはこの分野で知られる 方法で製造することができる。これらは（一般にＢＩＮＡＰとして知られている ） ２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（ＢＰＰＭと して知られている）ｔ−ブチル−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−（ジフェ ニルホスフィノ）−２−（ジフェニルホスフィノメチル）−１−ピロリジンカル ボキシレート及び（ＰＲＯＰＨＯＳとして知られている）１，２−ビス（ジフェ ニルホスフィノ）プロパンのような不斉なビホスフィンリガンドと結合したロジ ウムまたはルテニウム種を含有している。不斉であるため、これらのリガンドに は（Ｒ）−及び（Ｓ）−型が存在し、ロジウム及びルテニウムのような金属との 複合体はそれ自身が不斉である。これらの触媒の全てではないがいくつかのもの は、式（ＩＩ）のアリルエーテルの立体選択的な還元をすることができることが 見い出された。 これらの触媒は商品として得られるか、または既知の方法によって合成するこ とができる。あるいはまた、これらは既知の方法でインジツ（in situ）で合成 することができる。 水素添加は、アリルエーテルの溶液を、触媒の存在下、典型的には約６０ｐｓ ｉの圧力の水素ガスに暴露することによって、既知の方法で行うことができる。 一般的に５０℃までの反応温度が適当であり、より高温では式（ＩＩ）の酸の脱 カルボキシル化が起こる可能性がある。用いる溶媒はプロトン性溶媒であり、メ タノール及び水性メタノールが好適であることが見い出された。トルエン及びジ メチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中では実質的に還元が起こらなか った。 Ｒはｔ−ブチルのようなＣ1−Ｃ4アルキル基であっても良い。 使用することのできる触媒の一つの種類は、ＢＩＮＡＰ及びｐ−シメンと塩化 ルテニウムとの複合体、及びＢＩＮＡＰと１，５−シクロオクタジエン及び塩化 ロジウムとの複合体のような、ＢＩＮＡＰのロジウム及びルテニウムとのビホス フィン複合体である。触媒がルテニウムを含有する場合、目的とする式（Ｉ）の 化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを合成するためにはビホスフィンリガンドの（ Ｒ）−（＋）エナンチオマーが必要であることが見い出された；（Ｓ）−（−） エナンチオマーはロジウムで必要とされる。 他の既知の型の触媒では、ロジウムと（Ｓ）−（−）ＢＰＰＭとの塩化物複合 体で同様に式（ＩＩ）の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーが生成する。 ロジウムとＲ−（＋）−ＰＲＯＰＨＯＳとの塩化物複合体では式（Ｉ）の化合 物のＳ−及びＲ−エナンチオマー双方が得られ、Ｓ−エナンチオマーの比率が大 きい。しかしながら、ロジウムと（Ｓ，Ｓ）−（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピ リデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタ ンとの複合体ではＲ−エナンチオマーの比率が大きくなる。 酸またはアミンの種類が水素添加反応に影響することも見い出された。（Ｒ） −ＢＩＮＡＰルテニウム触媒では、Ｒ1がｔ−ブチルである場合、出発物質が式 （ＩＩ）の酸またはそのアミン塩である場合は得られる式（ＩＩ）の化合物は主 として（Ｓ）−エナンチオマーである；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰロジウム触媒が用い られる場合、塩では式（ＩＩ）の（Ｓ）−エナンチオマーが高い収率で得られる が、式（ＩＩ）の遊離の酸ではそうではない。 好適なアミン塩はシクロヘキサミン及び（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリ ン塩である。 本発明のもう一つの観点では、水素添加を触媒することのできる立体選択的な 不斉なビホスフィンロジウムまたはルテニウム触媒、及びプロトン性溶媒の存在 下における、式（ＩＩａ）： のＥ−アリルエーテルの水素添加からなる、式（Ｉａ）： の化合物の（Ｓ）エナンチオマーを製造する方法が提供される。 本発明の後者の観点では、好ましい触媒は上記の（Ｒ−）ＢＩＮＡＰ／ｐ−シ メンルテニウム触媒である。好ましい水素添加条件は式（Ｉ）の化合物と同じで ある。 上記の合成のための出発物質（ＩＩ）は、以下の反応機構に従って製造するこ とができる： この機構の段階１において、Ｒが式（ＩＩ）で先に定義したものである式（Ｉ ＩＩ）の化合物は、ヨウ化ｐ−トルエンスルホニルと反応させることができ、次 いでヨウ化水素を除去するためにトリエチルアミンのような塩基で処理してビニ ルスルフオン（ＩＶ）を生成する。ヨウ化ｐ−トルエンスルホニルはヨウ素とベ ンゼンスルフィン酸またはそのナトリウム塩のような塩からインジツ（in situ ）で合成することができ、その反応はエチルアセテートのような溶媒中で行うこ とができる。この反応は立体特異的であり、Ｘ−線分析によって確認したところ 、化合物（ＩＶ）の立体化学はトランス（Ｅ）である。 化合物（ＩＶ）は伝統的な方法で分離することができ、段階２において、シク ロペンタンカルボン酸の亜鉛−修飾ジアニオンで処理し、次いでｐ−トルエンス ルフィネート塩を除去することによって化合物（ＩＩ）に変換することができる 。この反応はシクロペンタンカルボン酸をテトラヒドロフランのような不活性な 溶媒中でリチウムジイソプロピルアミドで処理し、塩化亜鉛のジエチルエーテル 溶液、次いでテトラヒドロフランのような溶媒中の化合物（ＩＶ）を添加し、続 いて酸溶液を添加した後にｐＨ調整及び有機溶媒で抽出することによって行うこ とができ、化合物（ＩＩ）を生成する。この反応は高度に立体選択的であり、立 体配置を保持しながら進行してアリルエーテル（ＩＩ）の（Ｅ）−エナンチオマ ーを生成する。 この合成法において、ヨウ化ｐ−トルエンスルホニルはベンゼン、４−クロロ ベンゼン、４−ブロモベンゼン及び４−ニトロベンゼンスルホニルハライドのよ うなそのアリール同族体で置き換えることができる。 出発化合物（ＩＩＩ）は、炭酸カリウムの存在下、アクリレート化合物ＣＨ2 Ｂｒ．Ｃ（ＣＨ2）．ＣＯ2Ｒと２−メトキシエタノールとの反応によって製造す ることができる。好適な条件はヨーロッパ特許公開No.391673号（製造例６）に 記載している。 上記のアリルエーテル（ＩＩａ）は、Ｒがｔ−ブチルのような酸に不安定な保 護基である場合、以下の反応機構で式（ＩＩ）の化合物から製造することができ る： この機構の段階１において、式（ＩＩ）の化合物は、トリエチルアミンのよう な塩基の存在下、エチルアセテートのような溶媒中で、塩化チオニルで、次いで ベンジル−ｃｉｓ−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレート−ｐ−ト ルエンスルホネートで処理することができる。生成物を分離し、次いで段階２で トリフルオロ酢酸のような強酸で処理してＲ基を除去し、化合物（ＩＩａ）を生 成させることができる。 本発明に係る化合物及びいくつかの中間体の製造について、以下の実施例及び 製造例で説明する。 実施例１ （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ トキシ）−プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 （Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシ エトキシ）−プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキ シルアミン塩（５０ｇ、０．１１７ｍｏｌｅ）及び［（Ｒ）−（＋）−２，２’ −ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン ）ルテニウムクロライド（１０８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）をマグネチックス ターラーバーを有する５００ｍＬのガラス製ドレッセルボトル（Dreschel bottl e）に入れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系を窒素で満たし、メタノール（３００ ｍＬ）及び脱酸素脱イオン水（１００ｍＬ）を添加し、混合液に窒素を２時間吹 き込んだ。混合液をスチールボンベ中６０p.s.i.、４５−５０℃で１９時間水素 添加した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をエチルアセテート（３４５ｍＬ） に還流下で溶解し、ヘキサン（３４５ｍＬ）で希釈して室温まで冷却した。沈澱 した塩を室温で１６時間顆粒化し、回収して標記化合物を得た（３３．３３ｇ、 ６８％）（Ｓ：Ｒ比率９９：１）融点＝１２０−１２２℃、Ｒf＝０．３（エチ ルアセテート／ヘキサン、１：１＋１％酢酸）。 13C NMR (75.4Hz，CDCl3):δ＝24.69，25.10，25.15，27,99，32.75，34.79，37. 26，38.02，45.05，50.14，54.61，58.86，70.07，71.82，73.59，80.06，174.7 9 and 183.08ppm． 実施例２ （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ トキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 （Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシ エトキシ）−プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキ シルアミン塩（５．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌｅ）及び［（Ｒ）−（＋）−２，２ ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメ ン）ルテニウムクロライド（１０．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌｅ）を１００ｍ Ｌのガラス製の瓶に入れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系を乾燥した水素で満たし 、メタノール（５０ｍＬ）を添加し、混合液に窒素を３時間吹き込んだ。混合液 をスチールボンベ中６０p.s.i.、４５−５０℃で５０時間水素添加した。メタノ ールを減圧下で除去し、粗生成物をエチルアセテート（３５ｍＬ）に還流下で溶 解し、ヘキサン（３５ｍＬ）で希釈して室温まで冷却した。沈澱した塩を室温で １６時間顆粒化し、回収して実施例１と同一の標記化合物を得た（３．１７ｇ、 ６３％）（Ｓ：Ｒ比率９９：１）Ｒf＝０．３３（エチルアセテート／ヘキサン 、１ ：１＋１％酢酸）。 実施例３ （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ トキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシ エトキシ）−プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボン酸（０．２ｇ 、ｍｍｏｌｅ）及び［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ ）−１，１’−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ルテニウムクロライド（１１ ．３ｍｇ、ｍｍｏｌｅ）をガラス製のバイアルに入れ、ゴム製の隔壁で蓋をした 。系を窒素で満たし、メタノール（５ｍＬ）を添加し、混合液に窒素を３時間吹 き込んだ。混合液をスチールボンベ中４１４ｋＰａ（６０p.s.i.）、４５−５０ ℃で２６時間水素添加した。メタノールを減圧下で除去し、標記化合物を得た（ ＮＭＲによれば６７％）（Ｓ：Ｒ比率９８：２）、Ｒf＝０．２９（エチルアセ テート／ヘキサン、１：１＋１％酢酸）。 1H NMR (300MHz，CDCl3):δ＝1.43(s,9H)，1.45-1.57(m,2H)，1.65-1.68(m,4H)， 1.80(dd,1H)，1.99(dd,1H)，2.09-2.16(m,2H)，2.57-2.66(m,1H)，3.36(s,3H)， 3.40-3.61ppm(m,6H)． 13C NMR (75.4MHz，CDCl3):δ＝24.54，24.90，27.93，35.10，36.61，37.38，44 .56，53.46，58.91，70.16，71.81，73.30，80.56，173.98，183.41ppm． 実施例４ （Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ トキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシ エトキシ）−プロビル−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘ キシルアミン塩（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌｅ）及びＲｕＨＣｌ［（Ｓ）−（ −）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］2（ ８．５ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌｅ）をマグネチックスターラーバーを有する ガラス製のバイアルに入れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系をアルゴンで満たし、 メタノール（２．５ｍＬ）を添加し、混合液をスチールボンベ中３４５ｋＰａ（ ５０ p.s.i.）、室温で４８時間水素添加した。反応混合液を窒素で満たし、濾過して メタノールを減圧下で除去した。粗生成物をヘキサン（１０ｍＬ）及び１．０Ｍ 塩酸水溶液（１０ｍＬ）間に分配し、層を分離した。水層からヘキサン（２×１ ０ｍＬ）で更に抽出操作を行い、ヘキサン抽出液を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過及び濃縮して油状の標記化合物を得た（３７ｍｇ、５１％）（Ｓ：Ｒ比 率９：９１）。 実施例５ （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ トキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１５．２ｍｇ 、０．０３ｍｍｏｌｅ）及び（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホス フィノ）−１，１’−ビナフチル（４２．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌｅ）を、気 体入口及び出口を有する５０ｍＬの三首フラスコに入れ、第三の首はゴム製の隔 壁で蓋をした。系を窒素で満たし、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合液に 窒素を３０分間吹き込んだ。反応液を大気中の水素圧で、室温で１時間水素添加 した。この時点で（Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３− （２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボン 酸シクロヘキシルアミン塩（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌｅ）のメタノール（１ ０ｍＬ）溶液を添加し、混合液を大気圧下、室温で５日間水素添加した。反応混 合液を窒素で満たし、減圧下で濃縮して褐色固体を得た（Ｓ：Ｒ比率８９：１１ ）。粗生成物をエチルアセテート（３．５ｍｌ）及びヘキサン（３．５ｍｌ）か ら再結晶させ、標記化合物を得た（０．３７ｇ、７４％）。 （Ｓ：Ｒ比率９２：８）Ｒf＝０．２９（エチルアセテート／ヘキサン、１：１ ＋１％酢酸） 実施例６ （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ トキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）− プソイドエフェドリン塩 クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３．０ｍｇ、 ０．００６ｍｍｏｌｅ）及び（Ｓ）−（−）−２，２'−ビス（ジフェニルホス フィノ）−１，１’−ビナフチル（３．８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌｅ）をガラ ス製のバイアルに入れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系をアルゴンで満たし、メタ ノール（１．０ｍＬ）を添加し、次に（Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−１−シク ロペンタンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩（０． １ｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液を添加した。混合液 をスチールボンベ中、３４５ｋＰａ（５０p.s.i.）、室温で４８時間水素添加し た。反応混合液を窒素で満たし、減圧下でメタノールを蒸発させて除去し、油状 の標記化合物を得た（定量的粗収量０．１ｇ）（Ｓ：Ｒ比率９０：１０）。 1H NMR (300MHz，CDCl3):δ＝1.02(d,3H)，1.40-1.49(m,2H)，1.43(s,9H)，1.59- 1.67(m,4H)，1.77(dd,1H)，1.88(dd,1H)，2.06-2.18(m,2H)，2.57(s,3H)，2.61- 2.71(m,1H)，2.86-2.97(m,1H)，3.29(s,3H)，3.43-3.59(m,6H)，4.47(d,1H)，6. 17(brs,3H)，7.27-7.38(m,5H)ppm． 13C NMR (75.4Hz，CDCl3):δ＝13.38，24.62，27.90，30.71，34.95，37.44，38. 17，45.18，54.82，58.85，60.74，70.05，71.80，73.66，75.63，80.04，127.1 3，127.99，128.45，141.30，174.80，184.00ppm．分析％ :- 実測値： C,65.53;H,9.17;N,3.22. C27H45NO7 C,65.43;H,9.15;N,2.83. 実施例７ （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ トキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシ エトキシ）プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシ ルアミン塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌｅ）、クロロ（１，５−シクロオク タジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３．０ｍｇ、０．０００６ｍｍｏｌｅ）及び （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−（ジ フェニルホスフィノ）−２−（ジフェニルホスフィノメチル）−１−ピロリジン カルボキシレート（７．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌｅ）をガラス製のバイアル に入れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系をアルゴンで満たし、メタノール（２．５ ｍＬ）を添加し、混合液にアルゴンを３０分間吹き込んだ。反応液を１０４ｋＰ ａ（１５p.s.i.）で、室温で２０．５時間水素添加した。反応混合液を窒素で満 たし、Dowex 50W-X2イオン交換樹脂（２００メッシュ、１００ｍｇ）を添加し、 混合液を１５分間攪拌した。イオン交換樹脂を濾過によって除去し、減圧下でメ タノールを蒸発させて除去し、油状の標記化合物を得た（定量的粗収量７３ｍｇ ）（Ｓ：Ｒ比率６１：３９）、Ｒf＝０．３（エチルアセテート／ヘキサン、１ ：１＋１％酢酸）。 実施例８ （Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ トキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシ エトキシ）プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシ ルアミン塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）をガラス製のバイアルに入れ、ゴ ム製の隔壁で蓋をした。エタノール（０．３３ｍＬ）を添加し、次にクロロ（１ ，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２．０ｍｇ、０．００４ｍ ｍｏｌｅ）及び（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ −１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（３．９ｍｇ、０．００８ｍｍ ｏｌｅ）のトルエン（０．１７ｍＬ）溶液を添加し、混合液に窒素を吹き込んだ 。混合液をスチールボンベ中、３４５ｋＰａ（５０p.s.i.）、室温で２４時間水 素添加し、エチルアセテート（５０ｍＬ）及び２．０Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ） で希釈して層分離させた。エチルアセテート層をシリカゲルの中に通し、減圧下 で濃縮して黄褐色油状の標記化合物を得た（３７ｍｇ）（Ｒ：Ｓ比率６２：３８ ）、Ｒf＝０．３（エチルアセテート／ヘキサン、１：１＋１％酢酸）。 実施例９ （Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ トキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸 （Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシ （Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシ エトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルアミン塩 （５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロ ジウム（Ｉ）二量体（２．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌｅ）及び（Ｒ）−（＋） −１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３．２ｍｇ、０．００８ｍ ｍｏｌｅ）をガラス製のバイアルに入れ、ゴム製の隔壁で蓋をした。系をアルゴ ンで満たし、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合液をスチールボンベ中、 ３４５ｋＰａ（５０p.s.i.）、室温で４時間水素添加した。粗生成物をジエチル エーテル／１％酢酸を溶出液としてシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当 な画分を合わせて溶媒を蒸発させた後、油状の標記化合物を得た（２２ｍｇ、６ １％）（Ｓ：Ｒ比率５４：４６）、Ｒf＝０．３（エチルアセテート／ヘキサン 、１：１＋１％酢酸）。 実施例１０ （Ｓ）ベンジル−ｃｉｓ−４−｛１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエ トキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド｝−１−シクロヘキ サンカルボキシレート （Ｅ）−ベンジル−ｃｉｓ−４−｛１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキ シエトキシ）プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド｝− １−シクロヘキサンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）及び［ （Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフ チル］クロロ（ｐ−シメン）ルテニウムクロライド（３．８ｍｇ、０．００４ｍ ｍｏｌｅ）をマグネチックスターラーバーを有する容器に入れ、ゴム製の隔壁で 蓋をした。系を窒素で満たし、メタノール（５ｍＬ）を添加し、混合液に窒素を ２時間吹き込んだ。混合液をスチールボンベ中、４１４ｋＰａ（６０p.s.i.）、 ４５−５０℃で１６時間水素添加した。メタノールを減圧下で除去し、標記化合 物を得た（１１３ｍｇ、定量値）（Ｓ：Ｒ比率８５：１５）。 製造例 （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）−３−（ベンゼ ンスルホニル）アクリレート ｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）アクリレート（１０．０ｇ 、４６．２ｍｍｏｌ）のエチルアセテート（５０ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下 、室温でヨウ素（１１．３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合液を３ 日間攪拌した。２日後、エチルアセテートを更に５０ｍＬ添加した。反応混合液 を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（９．６７ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）を滴 下した。反応液を０℃で２時間、室温で１６時間攪拌し、蒸留水（１００ｍＬ） 及びエチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈した。層分離させて水層からエチルア セテート（２５ｍＬ）で更に抽出した。エチルアセテート抽出液を合わせ、１． ０Ｍ塩酸水溶液及び５％チオサルフェートナトリウム水溶液で洗浄し（２×１０ ０ｍＬ）、濾過して固形物を除去し、濾紙をエチルアセテートで洗浄した。濾液 及び洗浄液を合わせて蒸留水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して褐色の油 （１４．８５ｇ）を得た。粗生成物をヘキサン／エチルアセテート（２：１）を 溶出液としたシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合わせて溶媒 を蒸発させた後に、静置して結晶化する油状の標記化合物を得た（５．０９ｇ、 ３０．８％）。融点＝４６−４８℃、Ｒf＝０．２５（シリカ、ヘキサン／エチ ルアセテート、２：１）、（ＭＨ+３５７．０５、１．７％）。 1H NMR (300MHz，CDCl3):δ＝1.47(s,9H)，3.35(s,3H)，3.35-3.53(m,2H)，3.63- 3.66(m,2H)，4.75(s,2H)，7.03(s,1H)，7.54-7.59(m,2H)，7.63-7.68(m,1H)，7. 96(d,2H)． 13C NMR (75.4MHz):δ＝27.84，58.90，62.94，70.39，71.66，83.38，128.02，1 29.45，134.05，137.56，140.21，142.91，163.89ppm．分析％ :- 実測値: C,57.11;H,7.08. C17H24O6S計算値： C,57.29;H,6.79.（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）−３−（ｐ−ト ルエンスルホニル）アクリレート ヨウ化ｐ−トルエンスルホニル（１９．３９ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）のジクロ ロメタン（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でｔｅｒｔ−ブチル２−（２ −メトキシエトキシメチル）アクリレート（９．９１ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を 添加した。混合液を室温で１６時間攪拌し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン （１２．７ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で０．５時間、 室温で４時間攪拌し、蒸留水（１００ｍＬ）で希釈して層分離させた。水層から 更にジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせて１．０Ｍ塩酸 水溶液（１００ｍＬ）、５％チオサルフェートナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及 び蒸留水（５０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮して褐色の 油（１７．４８ｇ、定量値）を得た。粗生成物をヘキサン／エチルアセテート混 合液を勾配溶出液としたシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合 わせて溶媒を蒸発させた後に、静置して結晶化する淡黄色油状の標記化合物を得 た（１６．２ｇ、９５％）。融点＝４０−４１℃、Ｒf＝０．３（シリカ；ヘキ サン／エチルアセテート、２：１） 1H NMR (300MHz，CDCl3):δ＝1.47(s,9H)，2.45(s,3H)，3.36(s,3H)，3.51-3.54( m,2H)，3.63-3.67(m,2H)，4.75(brs,2H)，7.02(brs,1H)，7.35(d,J=9Hz,2H)，7. 84ppm(d,J=9Hz,2H)． 13C NMR (75.4MHz，CDCl3):δ＝21.65，27.84，58.87，62.90，70.34，71.66，83 .24，128.04，130.08，137.29，137.90，142.37，145.23，163.96ppm．分祈％ :- 実測値: C,58.51;H,7.20. C18H26O6S C,58.36;H,5.93.（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）−３−（４−ク ロロベンゼンスルホニル）アクリレート ヨウ化４−クロロベンゼンスルホニル（４．９５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のジ クロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ エトキシメチル）アクリレート（２．３６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。 混合液を室温で２３時間攪拌し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２．９ｍ Ｌ、２１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１．２５時間攪拌し、蒸留 水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（１２ｍＬ）で希釈して層分離させた。水層 から更にジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせて１．０Ｍ 塩酸水溶液（２５ｍＬ）、５％チオサルフェートナトリウム水溶液（２５ｍＬ） 及び蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮して褐色 の油（４．４６ｇ）を得た。粗生成物をヘキサン／エチルアセテート（３：１） を溶出液としたシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合わせて溶 媒を蒸発させた後に、油状の標記化合物を得た（３．５０ｇ、８２％）。Ｒf＝ ０．３８（シリカ；ヘキサン／エチルアセテート、２：１）。 1H NMR (300MHz，CDCl3):δ＝1.48(s,9H)，3.37(s,3H)，3.51-3.54(m,2H)，3.64- 3.68(m,2H)，4.74(s,2H)，7.02(s,1H)，7.53(d,J=9Hz,2H)，7.92(d,J=9Hz,2H)． 13C NMR (75.4MHz，CDCl3):δ＝27.71，58.84，62.56，70.34，71.51，83.50，12 9.51，129.73，137.37，138.32，140.88，142.84，163.58ppm．分折％ :- 実測値: C,52.26;H,5.91. C17H23ClO6S C,52.24;H,5.93.（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）−３−（４−ブ ロモベンゼンスルホニル）アクリレート ヨウ化４−ブロモベンゼンスルホニル（１．０６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のジ クロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキ シエトキシメチル）アクリレート（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。 混合液を室温で２．５時間攪拌し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．５ ８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で０．５時間、室温で１． ０時間攪拌し、蒸留水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して 層分離させた。水層から更にジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、有機抽出 液を合わせて１．０Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）、５％チオサルフェートナトリウ ム水溶液（２０ｍＬ）及び蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で濃縮して褐色の油（０．８８ｇ）を 得た。粗生成物をヘキサン／エチルアセテート混合液を勾配溶出液としたシリカ のクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合わせて溶媒を蒸発させた後に、 黄色油状の標記化合物を得た（０．７５ｇ、８３％）。Ｒf＝０．３９（シリカ ；ヘキサン／エチルアセテート、２：１） 1H NMR (300MHz，CDCl3):δ＝1.47(s,9H)，3.37(s,3H)，3.50-3.55(m,2H)，3.63- 3.67(m,2H)，4.71(s,2H)，7.01(s,1H)，7.70(d,J=8Hz,2H)and 7.85(d,J=8Hz,2H) ppm．分析％ :- 実測値: C,46.71;H,5.26. C17H23BrO6S C,46.90;H,5.33.（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシエトキシメチル）−３−（４−ニ トロベンゼンスルホニル）アクリレート ヨウ化４−ニトロベンゼンスルホニル（１．４９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のジ クロロメタン（６ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシエ トキシメチル）アクリレート（０．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合 液を室温で３．５時間攪拌し、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．２ｍｍｏ ｌ）を滴下した。反応液を１６時間攪拌し、蒸留水（２５ｍＬ）及びジクロロメ タン（１０ｍＬ）で希釈して層分離させた。水層から更にジクロロメタン（５ｍ Ｌ）で抽出し、有機抽出液を合わせて１．０Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）、５％チ オサルフェートナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し た。ジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で濃縮して褐 色の油（１．２０ｇ）を得た。粗生成物をヘキサン／エチルアセテート混合液を 勾配溶出液としたシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合わせて 溶媒を蒸発させた後に、黄色油状の標記化合物を得た（０．７８ｇ、６１．９％ ）。Ｒf＝０．３３（シリカ；ヘキサン／エチルアセテート、２：１）（ＭＨ+４ ０２．８８、１．０７％）。 1H NMR (300MHz，CDCl3):δ＝1.48(s,9H)，3.37(s,3H)，3.51-3.54(m,2H)，3.66- 3.69(m,2H)，4.74(s,2H)，7.05(s,1H)，8.21(d,J:9Hz,2H)，8.39(d,J=9Hz,2H)pp m． 13C NMR (75.4Hz，CDCl3):δ＝27.83，58.93，62.71，70.76，71.67，83.88，124 .57，129.65，136.58，144.65，145.67，150.96 and 163.32ppm．分析％ :- 実測値: C,50.75;H,5.80;N,3.46. C17H23NO8S C,50.86;H,5.77;N,3.49. （Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ トキシ）プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシル アミン塩 ジイソプロピルアミン（２１６ｍＬ、１．５４ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．０ Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下−１０℃で１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（９．６６ ｍＬ、１．５４ｍｏｌ）ヘキサン溶液を３５分間かけて滴下した。反応液を−１ ０℃で１５分間攪拌し、４５分間かけて０℃まで加温した。この時点で、外から 冷却して０℃以下の温度を維持しながら、３０分間かけてシクロペンタンカルボ ン酸（８４ｍＬ、０．７７ｍｏｌｅ）を添加した。反応混合液を１．２５時間か けて室温まで戻し、０℃に冷却し、１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（ ４２２ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。反応液を０℃で２５ 分間攪拌し、−２０℃に冷却して（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ エトキシメチル）−３−（ｐ−トルエンスルホニル）アクリレート（２６０ｇ、 ０．７０ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５３０ｍＬ）溶液を添加した。反応液を−２０ から０℃で１６時間攪拌し、濃塩酸（２１４ｍＬ）で希釈し、５．０Ｎ水酸化ナ トリウム水溶液（２ｍＬ）でｐＨを５に調整した。混合液を濾過して不溶物を除 去し、エチルアセテート（１．３Ｌ）で抽出して層分離させた。エチルアセテー ト層を１．０Ｍ塩酸水溶液（２．６Ｌ）、蒸留水（２×２．６Ｌ）で洗浄し、減 圧下で濃縮して油を得た（２５９．８ｇ）。粗生成物を還流下でヘキサン（２． ２５Ｌ）に溶解し、加熱をしないでシクロヘキシルアミン（７８．５ｍＬ、０． ６８ｍｏｌ）を添加した。混合液をヘキサン（１．１３Ｌ）で希釈し、沈澱した 塩を０℃まで冷却して１時間顆粒化させ、回収して標記化合物を得た（２０９． ９ｇ、７０％）。融点＝１０６−１０８℃、Ｒf＝０．２８（エチルアセテート ／ヘキサン、１：１＋１％酢酸）。 1H NMR (300MHZ，CDCl3):δ＝3.36(s,3H)，3.50-3.53(m,2H)，3.58-3.61(m,2H)， 4.24(s,2H)，6.98(s,1H)ppm． 13C NMR (75.4MHz，CDCl3):δ＝24.55，25.06，28.12，31.53，39.32，49.88，56 .85，58.55，65.70，69.94，71.77，80.09，130.33，153.44，167.24 and 180.5 3ppm．分折％ :- 実測値: C,64.54;H,9.42;N,3.31. C23H41NO6 C,64.61;H,9.66;N,3.28.（Ｅ）−ベンジルｃｉｓ−４−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカル ボキシアミド｝−１−シクロヘキサンカルボキシレー （Ｅ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトキシ ）プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボン酸（１．０ｇ、３．０４ ｍｍｏｌ）のエチルアセテート（１０．６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で ジメチルホルムアミド（１滴）、ピリジン（０．４９ｍＬ，６．０８ｍｍｏｌ） 及び塩化チオニル（０．２８ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温 で４０分間攪拌した。ベンジルｃｉｓ−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボ キシレートｐ−トルエンスルホネート（１．２９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を室温 で添加し、次にトリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加し て混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を蒸留水（５０ｍＬ）及びエチル アセテート（５０ｍＬ）で希釈して層分離させた。エチルアセテート層を蒸留水 （２×５０ｍＬ）、１．０Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ4）、濾過して減圧下で濃縮して褐色の油（１．５５２ｇ）を得た。粗生成 物をヘキサン／エチルアセテート（１：１）を溶出液としたシリカのクロマトグ ラフィーで精製し、適当な画分を合わせて溶媒を蒸発させた後に、油状の標記化 合物を得た（１．０７ｇ、６５％）。 13C NMR (75Hz，CDCl3):δ＝24.84，25.19，27.97，28.95，38.95，39.66，46.71 ，55.59，58.73，65.19，66.01，70.25，71.55，80.98，127.89，128.06，128.4 6，133.06，148.91，174.06，174.63ppm．分析％ :- 実測値: C,68.18;H,8.23;N,2.57. C13H45NO7 C,68.48;H,8.34;N,2.58. （Ｅ）−ベンジルｃｉｓ−４−｛１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエ トキシ）プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド｝−１− シクロヘキサンカルボキシレート （Ｅ）−ベンジルｃｉｓ−４−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）−３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−エニル］−１−シクロペンタン カルボキシアミド｝−１−シクロヘキサンカルボキシレート（１．０ｇ、１．８ ３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を０℃で滴下し、生じた水溶液 を室温で２４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、トリフルオロ酢酸を 更に除去するために残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）で剥離した。残渣をｔ−ブ チルメチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、蒸留水（６×１０ｍｌ）で洗浄した 。 有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で濃縮して褐色の油（０． ８３５ｇ）を得た。粗生成物をエチルアセテート／ヘキサン（２：１）＋１％酢 酸を溶出液としたシリカのクロマトグラフィーで精製し、適当な画分を合わせて 溶媒を蒸発させた後に、エーテルで粉砕した後に無色の結晶として標記化合物を 得た（７２０ｍｇ、８０％）。融点＝９０−９１℃。分析％ :- 実測値: C,66.37;H,7.48;N,2.85. C27H37NO7 C,66.51;H,7.65;N,2.87.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．Ｒが５−インダニルまたはカルボン酸保護基である式（Ｉ）： の化合物またはそのアミン塩の製造方法であって、水素添加を触媒することので きる立体選択的な不斉なビホスフィンロジウムまたはルテニウム触媒及びプロト ン性溶媒の存在下で、Ｒが式（Ｉ）で定義したものである式（ＩＩ）： の（Ｅ）−アリルエーテルまたはそのアミン塩を水素添加することからなる製造 方法。 ２．ＲがＣ1−Ｃ4アルキル基である、請求項１に記載の方法。 ３．Ｒがｔ−ブチルである、請求項２に記載の方法。 ４．該触媒がロジウム触媒であり、式（ＩＩ）の化合物のアミン塩が水素添加さ れる、請求項１、２または３に記載の方法。 ５．該アミン塩がシクロヘキシルアミンまたは（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイ ドエフェドリン塩である、請求項４に記載の方法。 ６．触媒がビホスフィンリガンド（Ｓ）−（−）−２，２’ビス（ジフェニルホ スフィノ）−１，１’−ビナフチルまたは（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル− ４−（ジフェニルホスフィン）−２−（ジフェニルホスフィノ）−２−（ジフェ ニルホスフィノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレートからなる、請求項４ または５に記載の方法。 ７．該触媒がルテニウム触媒であり、水素添加される化合物が式（Ｉ）の酸また はそのシクロヘキシルアミンまたは（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェド リン塩である、請求項１、２または３に記載の方法。 ８．式（Ｉａ）： の化合物の製造方法であって、水素添加を触媒することのできる立体選択的な不 斉なビホスフィンロジウムまたはルテニウム触媒及びプロトン性溶媒の存在下で 、式（ＩＩａ）： の化合物を水素添加することからなる製造方法。 ９．触媒がビホスフィンリガンドＲ−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホス フィノ）−１，１’−ビナフチルを含有するルテニウム触媒からなる、請求項８ に記載の方法。 １０．プロトン性溶媒がメタノールまたは水性メタノールである、先の請求項の いずれかに記載の方法。
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