RU2114103C1 - Способ получения (s)-энантиомеров - Google Patents
Способ получения (s)-энантиомеров Download PDFInfo
- Publication number
- RU2114103C1 RU2114103C1 RU96107759A RU96107759A RU2114103C1 RU 2114103 C1 RU2114103 C1 RU 2114103C1 RU 96107759 A RU96107759 A RU 96107759A RU 96107759 A RU96107759 A RU 96107759A RU 2114103 C1 RU2114103 C1 RU 2114103C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- catalyst
- mmol
- compound
- tert
- Prior art date
Links
- KMTQPILTHWLKSC-NSHDSACASA-N C[C@@H](CC1(CCCC1)C(O)=O)COCCOC Chemical compound C[C@@H](CC1(CCCC1)C(O)=O)COCCOC KMTQPILTHWLKSC-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/303—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
В изобретении предложены способы получения соединений формулы (I) или (Ia),
где R является 5-инданилом или группой, защищающей карбоксильную группу, или их аминных солей, состоящие из гидрирования /Е/-аллилового простого эфира формулы (II) или (IIa) соответственно в присутствии стереоселективного родиевого или рутениевого бифосфинового катализатора и протонного растворителя, с эффективным образованием указанных энантиометров, используемых для получения медицинских препаратов. 2 с. и 8 з.п.ф-лы.
где R является 5-инданилом или группой, защищающей карбоксильную группу, или их аминных солей, состоящие из гидрирования /Е/-аллилового простого эфира формулы (II) или (IIa) соответственно в присутствии стереоселективного родиевого или рутениевого бифосфинового катализатора и протонного растворителя, с эффективным образованием указанных энантиометров, используемых для получения медицинских препаратов. 2 с. и 8 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к получению соединений, которые являются полезными в качестве промежуточных продуктов для получения спирозамещенных производных глутарамида, особенно соединения, имеющего зарегистрированное патентованное название кандоксатрил и систематическое название /S/-цис-4-/1-[2-/5-инданилоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/пропил] -1- циклопентанкарбоксамидо/-1-циклогексанкарбоновая кислота. Это соединение упоминается среди других в патенте США US-A-5192800 в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы E. C.3,4.24.11, фермента, полезного в качестве диуретического агента для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, почечной недостаточности и других заболеваний.
Кандоксатрил может быть получен присоединением /S/-энантиомера соединения формулы (I)
где
R является 5-инданилом или защищающей карбоксил группой, с бензиловым эфиром цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты с последующим гидрированием для удаления бензильной группы. Когда R является 5-инданильной группы, получают кандоксатрил; когда R является другой группой, она может быть удалена и заменена на 5-инданильную группу традиционными способами.
где
R является 5-инданилом или защищающей карбоксил группой, с бензиловым эфиром цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты с последующим гидрированием для удаления бензильной группы. Когда R является 5-инданильной группы, получают кандоксатрил; когда R является другой группой, она может быть удалена и заменена на 5-инданильную группу традиционными способами.
Соединение формулы (I) является /S/-энантиомером хирального указанного производного глутаровой кислоты, и практически чистый оптически энантиомер требуется для получения кандоксатрила, который сам является энантиомером хирального соединения. Как описано в патенте США US-A-5192800 (пример 431 и след. ), (S)-энантиомеры формулы (I) могут быть получены разделением их рацемата с помощью /1S,2S-/+/-псевдоэфедрина. Этот процесс разделения изомеров является неэффективным.
Настоящее изобретение предлагает способ получения /S/-энантиомеров соединений формулы (I) путем асимметричного гидрирования соответствующего /E/-аллилового простого эфира.
Согласно изобретению предлагается способ получения /S/-энантиомера соединения формулы (I)
или его аминной соли, где R является 5-инданилом или группой, защищающей карбоксильную группу, который заключается в гидрировании /E/-аллилового простого эфира формулы (II)
или его аминной соли, где R является таким, как определено для формулы (I), в присутствии стереоселективного хирального родиевого или рутениевого бифосфинового катализатора, способного катализировать указанное гидрирование, и протонного растворителя.
или его аминной соли, где R является 5-инданилом или группой, защищающей карбоксильную группу, который заключается в гидрировании /E/-аллилового простого эфира формулы (II)
или его аминной соли, где R является таким, как определено для формулы (I), в присутствии стереоселективного хирального родиевого или рутениевого бифосфинового катализатора, способного катализировать указанное гидрирование, и протонного растворителя.
R может быть прямой или разветвленной C1-C4-алкильной группой, такой как трет.-бутильная группа.
Известны некоторые хиральные бифосфиновые катализаторы, содержащие родий или рутений, они являются коммерчески доступными или могут быть получены известными способами. Они содержат родиевые или рутениевые центры, комплексованные с хиральными бифосфиновыми лигандами, такими как 2,2'-бис-/дифенилфосфино/-1,1'-бинафтил (обычно называемый B1NAP), трет.-бутил-4-/дифенилфосфино/-2-/дифенилфосфино/- 2-/дифенилфосфинометил/-1-пирролидинкарбоксилат (известным как BPPM) и 1,2-бис-/дифенилфосфино/-пропан (известный как PROPHOS). Будучи хиральными, эти лиганды существуют в /R/- и /S/-формах и их комплексы с металлами, такими как родий и рутений, сами являются хиральными. Было обнаружено, что некоторые, но не все из этих катализаторов способны приводить к стереоселективному восстановлению простых аллиловых эфиров формулы (II).
Эти катализаторы могут быть приобретены коммерческим путем или получены известными способами. Альтернативно они могут быть получены in situ известным образом.
Гидрирование может быть проведено известным образом, т.е. обработкой раствора аллилового эфира газообразным водородом, обычно при давлении около 60 фунт/дюйм2 (= 414 кПа), в присутствии катализатора. Обычно подходящей является температура до 50oC, при более высоких температурах может происходить декарбоксилирование кислоты формулы (II). Используемый растворитель должен быть протонным растворителем: пригодными были найдены метанол и водный метанол. Восстановление практически не идет в апротонных растворителях, таких как толуол и диметилформамид.
R может быть C1-C4-алкильной группой, такой как трет.-бутил.
Одной из групп катализаторов, которые могут быть использованы, являются бифосфиновые комплексы B1NAP с родием и рутением, такие как комплексы B1NAP и п-цимола с хлоридом рутения и B1NAP с 1,5-циклооктадиеном и хлоридом родия. Было обнаружено, что /R/-/+/-энантиомер бифосфинового лиганда требуется для получения целевого /S/-энантиомера соединения формулы (I), когда катализатор содержит рутений; /S/-/-/-энантиомер требуется в случае использования родия.
Среди других известных типов катализаторов комплекс хлорида родия с /S/-/-/-BPPM также приводит к /S/-энантиомеру соединения формулы (II).
Хлоридный комплекс родия с R-/+/-PROPHOS дает как S-, так и R-энантиомеры соединения формулы (I) с большим количеством S-энантиомера. Однако комплекс родия с /S, S/-/+/-2,3-O-изопропилиден-2,3-диокси-1,4-бис-/дифенилфосфино/- бутаном дает большее количество R-энантиомера.
Также было обнаружено, что выбор кислоты или амина имеет значение для реакции гидрирования. С /R/-B1NAP-рутеновым катализатором, когда R1 является трет. -бутилом, полученное соединение формулы (II) является преимущественно /S/-энантиомером, когда исходным материалом является кислота формулы (II) или ее аминная соль; когда используются /S/-B1NAP-родиевый катализатор, соль дает высокий выход /S/-энантиомера формулы (II), но свободная кислота формулы (II) не дает.
Подходящими аминными солями являются циклогексаминовая и /1S,2S/-пседоэфедриновая соли.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения /S/-энантиомера соединения формулы (Ia)
который заключается в гидрировании /E/-аллилового простого эфира формулы (IIa)
в присутствии стереоселективного хирального родиевого или рутениевого бифосфинового катализатора, способного катализировать указанное гидрирование, и протонного растворителя.
который заключается в гидрировании /E/-аллилового простого эфира формулы (IIa)
в присутствии стереоселективного хирального родиевого или рутениевого бифосфинового катализатора, способного катализировать указанное гидрирование, и протонного растворителя.
В последнем аспекте настоящего изобретения предпочтительным катализатором является /R/-B1NAP/ n-цимол рутениевый катализатор, упомянутый выше. Предпочтительными условиями гидрирования являются такие же, как для получения соединений формулы (I).
Исходные материалы (II) для приведенного выше синтеза могут быть получены по следующей реакционной схеме:
На стадии 1 этой схемы соединение формулы (III), где R имеет значение, указанное выше для формулы (II), вводят в реакцию с п-толуолсульфонилиодидом, а затем обрабатывают основанием, таким как триэтиламин, для удаления иодистого водорода, чтобы получить винилсульфон (IV). п-Толуолсульфонилиодид может быть образован in situ из иода и бензолсульфиновой кислоты или ее соли, такой как натриевая соль, и реакция может быть проведена в растворителе, таком как этилацетат. Эта реакция является стереоспецифической, и стереохимия соединения (IV) является транс-/E/, что подтверждено рентгеновским анализом.
На стадии 1 этой схемы соединение формулы (III), где R имеет значение, указанное выше для формулы (II), вводят в реакцию с п-толуолсульфонилиодидом, а затем обрабатывают основанием, таким как триэтиламин, для удаления иодистого водорода, чтобы получить винилсульфон (IV). п-Толуолсульфонилиодид может быть образован in situ из иода и бензолсульфиновой кислоты или ее соли, такой как натриевая соль, и реакция может быть проведена в растворителе, таком как этилацетат. Эта реакция является стереоспецифической, и стереохимия соединения (IV) является транс-/E/, что подтверждено рентгеновским анализом.
Соединение (IV) может быть выделено обычными способами, и на стадии 2 его превращают в соединение (II) при обработке модифицированного цинком дианином циклопентанкарбоновой кислоты с последующим удалением п-толуолсульфинатной соли. Эта реакция может быть проведена обработкой циклопентанкарбоновой кислоты диизопропиламидом лития в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, добавлением раствора хлорида цинка в диэтиловом эфире, с последующим соединением (V) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и последующим добавлением водной кислоты, установлением pH и экстракцией органическим растворителем с получением соединения (II). Эта реакция является высоко стереоселективной и проходит с сохранением конфигурации, приводя к /E/-энантиомеру аллилового простого эфира (II).
В этом синтезе п-толуолсульфонилиодид может быть заменен его арильными аналогами, такими как бензол, 4-хлорбензол, 4-бромбензол и 4-нитробензоилсульфонилгалоидами.
Исходные соединения (III) могут быть получены взаимодействием акрилатного соединения CH2Br • C(CH2) • CO2R с 2-метоксиэтанолом в присутствии карбоната калия. Подходящие условия описаны в EP-A-391673 (приготовление 6).
Приведенный выше аллиловый эфир (IIa) может быть получен из соединения формулы (II), где R является лабильной защищающей кислоту группой, такой как трет.-бутил, по следующей реакционной схеме:
На стадии 1 этой схемы соединение формулы (II) может быть обработано тионилхлоридом, а затем бензил-цис-4-амино-1- циклогексанкарборксилат-п-толуолсульфонатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как этилацетат. Продукт может быть выделен и затем обработан сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, на стадии 2 для удаления группы R и получения соединения (IIa).
На стадии 1 этой схемы соединение формулы (II) может быть обработано тионилхлоридом, а затем бензил-цис-4-амино-1- циклогексанкарборксилат-п-толуолсульфонатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как этилацетат. Продукт может быть выделен и затем обработан сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, на стадии 2 для удаления группы R и получения соединения (IIa).
Получение соединений согласно изобретению и некоторых промежуточных продуктов проиллюстрировано следующими примерами и примерами приготовления.
Пример 1. /S/-1-[2-(трет.-бутоксикарбонил)-3-(2-метоксиэтокси)- -пропил] -1-циклопентанкарбоновая кислота, циклогексиламинная соль.
Загружают 50 г (0,117 моль) циклогексиламинной соли /E/-1-[2-/трет.-бутоксикарбонил /-3-/2-метоксиэтокси/ проп-1-енил] -1- циклопентанкарбоновой кислоты и 108 мг (0,11 ммоль) [(R)-/+/-2,2'-бис-/дифенилфосфино/-1,1'-бинафтил] хлор(п-цимол)-рутенийхлорида в стеклянную колбу емкостью 500 мл, содержащую стержневую магнитную мешалку, верхняя часть которой закрыта каучуковой перегородкой. Систему продувают азотом, вводят 300 мл метанола и 100 мл обескислороженной деминерализованной воды и в смесь 2 ч барботируют водород. Смесь гидрируют внутри стального сосуда при 60 фунт/дюйм2 (=414 кПа) и 45 - 50oC в течение 19 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сырой продукт растворяют в 345 мл этилацетата при кипячении с обратным холодильником, разбавляют 345 мл гексана и дают остыть до комнатной температуры. Выпавшую в осадок соль гранулируют в течение 16 ч при комнатной температуре и собирают, получая 33,33 г целевого соединения (68%) (отношение S : R 99 : 1), т. пл. = 120 - 122oC, Rf = 0,3 (этилацетат/гексан, 1 : 1 + 1% уксусной кислоты).
13C-ЯМР (75,4 Гц, CDCl3): δ = 24,69; 25,10; 25,15; 27,99; 32,75; 34,79; 37,26; 38,02; 45,05; 50,14; 54,61; 58,86; 70,07; 71,82; 73,59; 80,06; 174,79 и 183,08 ппм.
Пример 2. /S/-1-[2/трет.-бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/ пропил]-1-циклопентанкарбоновая кислота, циклогексиламинная соль.
Загружают 5,0 г (11,7 ммоль) циклогексиламинной соли /E/-1-[2-/трет.-бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/ проп-1-енил]-1-циклопентанкарбоновой кислоты и 10,9 мг (0,011 ммоль) [/R/-/+/-2,2'-бис-/дифенилфосфино/-1,1'-бинафтил] хлор-/п-цимол/-рутенийхлорида в стеклянную колбу емкостью 100 мл и закрывают ею верхнюю часть каучуковой перегородкой. В систему барботируют сухой водород, добавляют 50 мл метанола и продувают смесь 3 ч азотом. Смесь гидрируют внутри стального сосуда при 60 фунт/дюйм2 (=414 кПа) при 45 - 50oC в течение 50 ч. Метанол отгоняют при пониженном давлении и растворяют сырой продукт в 35 мл этилацетата при кипячении с обратным холодильником, разбавляют 35 мл гексана и дают остыть до комнатной температуры. Выпавшую в осадок соль гранулируют в течение 16 ч при комнатной температуре и собирают, получают целевое соединение, идентичное соединению примера 1 (3,17 г, 63%) (соотношение S: R 99: 1), Rf = 0,33 (этилацетат/гексан 1 : 1 + 1% уксусной кислоты).
Пример 3. /S/-1-[2-/трет.-бутоксикарбонил/-3-/2- -метоксиэтокси/пропил] -1-циклопентанкарбоновая кислота.
Загружают /E/-1-[2-/трет.-бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/ проп-1-енил] -1-циклопентанкарбоновую кислоту (0,2 г, ммоль) и 11,3 мл (ммоль) [/R/-/+/-2,2'-бис-/дифенилфосфино/1,1'-бинафтил] хлор-/п-цимол/-рутенийхлорида в стеклянную колбу и горловину закрывают каучуковой перегородкой. Систему продувают азотом, прибавляют 5 мл метанола и в смесь барботируют азот 3 ч. Смесь гидрируют внутри стального контейнера при 414 кПа (60 фунт/дюйм2) при 45 - 50oC в течение 26 ч. Метанол отгоняют при пониженном давлении, получают целевое соединение (67% по данным ЯМР) (соотношение S : R 98 : 2), Rf = 0,29 (этилацетат/гексан, 1 : 1 + 1% уксусной кислоты).
1H-ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl3): δ = 1,43 (с, 9H); 1,45 - 1,57 (м, 2H); 1,65 - 1,68 (м, 4H); 1,80 (дд, 1H); 1,99 (дд, 1H); 2,09 - 2,16 (м, 2H); 2,57 - 2,66 (м, 1H); 3,36 (с, 3H); 3,40 - 3,61 ппм (м, 6H).
13C-ЯМР-спектр (75,4 МГц, CDCl3): δ = 24,54; 24,90; 27,93; 35,10; 36,61; 37,38; 44,56; 53,46; 58,91; 70,16; 71,81; 73,30; 80,56; 173,98; 183,41 ппм.
Пример 4. /R/-1-[2-(трет.-бутоксикарбонил)-3-(2-метоксиэтокси) пропил] -1-циклопентанкарбоновая кислота.
Загружают 0,1 г (0,22 ммоль) циклогексиламинной соли /E/-1-[2-/трет.-бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/ пропил-1-енил] -1-циклопентанкарбоновой кислоты и 8,5 мг (0,0061 ммоль) R HCl [(S)-2,2'-бис-/дифенилфосфино/1,1'-бинафтил] 2 в стеклянную колбу, оборудованную стержневой магнитной мешалкой, и закрывают горло каучуковой перегородкой. Систему продувают аргоном, прибавляют 2,5 мл метанола и смесь гидрируют внутри стального сосуда при 345 кПа (50 фунт/дюйм2) при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь продувают азотом, фильтруют и отгоняют метанол при пониженном давлении. Сырой продукт распределяют между 10 мл гексана и 10 мл 1,0 М водного раствора соляной кислоты и разделяют слои. Водный слой затем экстрагируют 2 • 10 мл гексана и сушат объединенные гексановые экстракты над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают целевое соединение в виде масла (37 мг, 51%) (соотношение S : R 9 : 91).
Пример 5. /S/-1-[2-/трет-бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/ пропил]-1-циклопентанкарбоновая кислота, циклогексиламинная соль.
Загружают 15,2 мг (0,03 ммоль) димера хлор-/1,5-циклооктадиен/-родия/1/ и 42,2 мг (0,06 ммоль) /S/-/-/-2,2'-бис-/дифенилфосфино/-1,1'-бинафтила в трехгорлую колбу емкостью 50 мл, снабженную линиями подвода и отвода газа, а третье горло закрывают каучуковой перегородкой. Систему продувают азотом, прибавляют 10 мл метанола и смесь продувают 30 мин азотом. Реакционную смесь гидрируют при атмосферном давлении при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют раствор 0,5 г (1,17 ммоль) циклогексиламинной соли /E/-1-[2-(трет. -бутоксикарбонил)-3-(2- -метоксиэтокси) проп--1-енил]-1-циклопентанкарбоновой кислоты в 10 мл метанола, смесь гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь продувают азотом и концентрируют при пониженном давлении, получают коричневый твердый продукт (соотношение S : R 89 : 11). Сырой продукт перекристаллизовывают из 3,5 мл этилацетата и 3,5 мл гексана, получают 0,37 г (74%) целевого продукта.
(Соотношение S : R 92 : 8), Rf = 0,29 (этилацетат/гексан, 1 : 1 + 1% уксусной кислоты).
Пример 6. /1S,2S/-/+/-псевдоэфедриновая соль /S/-1-[2-/трет.-бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/ пропил]-1- циклопентанкарбоновой кислоты.
Загружают в стеклянную колбу 3,0 мг (0,006 ммоль) димера хлор/1,5-циклооктадиен/родия/1/ и 3,8 мг (0,006 ммоль) /S/-/-/-2,2'-бис-/дифенилфосфино/1,1'-бинафтила и горловину закрывают каучуковой перегородкой. Систему продувают аргоном, прибавляют 10 мл метанола, затем раствор 0,1 г (0,2 ммоль) /1S,2S/-/+/-псевдоэфедриновой соли /E/-1-[2-/трет.-бутоксикарбонил/-3- -/2-метоксиэтокси/ проп-1-енил]-1-циклопентанкарбоновой кислоты в 1,5 мл метанола. Смесь гидрируют внутри стального сосуда при 345 мПа (50 фунт/дюйм2) и при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь продувают азотом и отгоняют метанол при пониженном давлении, получают целевое соединение в виде масла (0,1 г, количественный выход сырого продукта) (соотношение S : R 90 : 10).
1H-ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl3): δ = 1,02 (д, 3H); 1,40 - 1,49 (м, 2H); 1,43 (с, 9H); 1,59 - 1,67 (м, 4H); 1,77 (дд, 1H); 1,88 (дд, 1H); 2,06 - 2,18 (м, 2H); 2,57 (с, 3H); 2,61 - 2,71 (м, 1H); 2,86 - 2,97 (м, 1H); 3,29 (с, 3H); 3,43 - 3,59 (м, 6H); 4,47 (д, 1H); 6,17 (шир. с, 3H); 7,27 - 7,38 (м, 5H), ппм.
13C-ЯМР-спектр (75,4 МГц, CDCl3): δ = 13,38; 24,62; 27,90; 30,71; 34,95; 37,44; 38,17; 45,18; 54,82; 58,85; 60,74; 70,05; 71,80; 73,66; 75,63; 80,04; 127,13; 127,99; 128,45; 141,30; 174,80; 184,00 ппм.
Анализ C27H45NO7:
Найдено, %: C 65,53; H 9,17; N 3,22.
Найдено, %: C 65,53; H 9,17; N 3,22.
Вычислено, %: C 65,43; H 9,15; N 2,83.
Пример 7. /S/-1-[2-/трет.-бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/- пропил] -1-циклопентанкарбоновая кислота.
Загружают 100 мг (0,22 ммоль) циклогексиламинной соли /E/-1-[2-/трет.-бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/ проп-1-енил] -1-циклопентанкарбоновой кислоты, 3,0 мг (0,0006 ммоль) димера хлор /1,5-циклооктадиен/-родия/1/ и 7,6 мг (0,013 ммоль) /2S, 4S/-трет.-бутил-4-/дифенилфосфино/-2-дифенилфосфино/-2- /дифенилфосфинометил/-1-пирролидинкарбоксилата в стеклянную колбу и горловину закрывают каучуковой перегородкой. Систему продувают аргоном, прибавляют 2,5 мл метанола и продувают смесь аргоном в течение 30 мин. Реакционную смесь гидрируют при 104 кПа (15 фунт/дюйм2) при комнатной температуре в течение 20,5 ч. Реакционную смесь продувают азотом, прибавляют 100 мг ионообменной смолы Дауекс 50W-X2 (200 меш), смесь перемешивают 15 мин. Ионообменную смолу отфильтровывают, отгоняют метанол при пониженном давлении, получают целевое соединение в виде масла (73 мг, количественный выход) (соотношение S : R 61 : 39), Rf = 0,3 (этилацетат/гексан, 1 : 1 + 1% уксусной кислоты).
Пример 8. /E/-1-[2-/трет.бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/ пропил]-1-циклопентанкарбоновая кислота.
Загружают 50 мг (0,11 ммоль) циклогексиламинной соли /E/-1-[2-/трет.бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/ проп-1-енил]-1-циклопентанкарбоновой кислоты в стеклянную колбу и горловину закрывают каучуковой перегородкой. Прибавляют 0,33 мл этанола, затем 2,0 мг (0,004 ммоль) димера хлор (1,5-циклооктадиен) родия/1/ и 3,9 мг (0,008 ммоль) /+/-2,3-0-изопропилиден-2,3-диокси- 1,4-бис-/дифенилфосфино/-бутана в 0,17 мл толуола, в смесь барботируют азот. Смесь гидрируют в стальном сосуде при 345 кПа (50 фунт/дюйм2) и комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляют 50 мл этилацетата и 50 мл 2,0 н. водного раствора соляной кислоты и разделяют слои. Этилацетатный слой пропускают через столбик силикагеля и концентрируют при пониженном давлении, получают целевое соединение в виде желто-коричневого масла (37 мг) (соотношение R : S 62 : 38), Rf = 0,3 (этилацетат/гексан, 1 : 1 + 1% уксусной кислоты).
Пример 9. /S/-1-[2-/трет.-бутоксикарбонил/-3-,2-метоксиэтокси/ пропил] -1-циклопентанкарбоновая кислота.
Загружают 50 мг (0,11 ммоль) циклогексиламинной соли /E/-1-[2-/-трет.-бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/ проп-1-енил] -1-циклопентанкарбоновой кислоты, 3,2 мг (0,008 ммоль) /R/-/+/-1,2-бис-/дифенилфосфино/-пропана и 2,0 мг (0,004 ммоль) димера хлор /1,5-диклооктадиен/ родия/1/ в стеклянную колбу и горловину закрывают каучуковой перегородкой. Систему продувают аргоном, прибавляют 0,5 мл метанола и гидрируют смесь в стальном сосуде при 345 кПа (50 фунт/дюйм2) при комнатной температуре в течение 4 ч. Сырой продукт очищают хроматографией на оксиде кремния, элюируя диэтиловым эфиром (1%-й уксусной кислотой), получают после объединения и выпаривания соответствующих фракций целевое соединение в виде масла (22 мг, 61%) (соотношение S : R 54 : 46), Rf = 0,3 (этилацетат/гексан 1 : 1 + 1% уксусной кислоты).
Пример 10. /S/-Бензил-цис-4-{1-[2-карбокси-3-(2-метоксиэтокси) пропил] -1-циклопентанкарбоксамидо}-1-циклогексанкарбоксилат.
Загружают 100 мг (0,2 ммоль) /E/-бензил-цис-4-{1-[2-карбокси-3- /2-метоксиэтокси/ проп-1-енил]-1-циклопентанкарбоксамидо}-1- -циклогексанкарбоксилата и 3,8 мг (0,004 ммоль) [/R/-/+/-2,2'-бис-/дифенилфосфино/1,1'-бинафтил] хлоро /п-цимол/ рутенийхлорида в сосуд, оборудованный магнитной стержневой мешалкой, и закрывают горловину каучуковой перегородкой. Систему продувают азотом и прибавляют 5 мл метанола и в смесь барботируют азот в течение 2 ч. Смесь гидрируют внутри стального сосуда при 414 кПа (60 фунт/дюйм2) и при 45 - 50oC в течение 26 ч. Метанол отгоняют при пониженном давлении, получают целевое соединение (113 мг, количественный выход) (соотношение S : R 85 : 15).
Пример приготовления. /E/-трет. -бутил-2-/2-метоксиэтоксиметил/- -3-/бензолсульфонил/-акрилат.
К суспензии 7,59 г (46,2 ммоль) натриевой соли бензолсульфиновой кислоты и 10,0 г (46,2 ммоль) трет.-бутил-2-/2-метоксиэтоксиметил/- -акрилата в 50 мл этилацетата в атмосфере азота при комнатной температуре прибавляют одной порцией 11,3 г (46,2 ммоль) иода и перемешивают смесь 3 дня. После 2 дней дополнительно прибавляют 50 мл этилацетата. Реакционную смесь охлаждают до 0oC и по каплям добавляют триэтиламин (9,67 мл, 69,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляют 100 мл дистиллированной воды и 50 мл этилацетата. Разделяют слои и водный слой дополнительно экстрагируют 25 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают 1,0 М водным раствором соляной кислоты и 5%-ным водным раствором тиосульфата натрия (2 • 100 мл), фильтруют для удаления трех продуктов и осадок на фильтре промывают этилацетатом. Объединенные фильтрат и промывные воды промывают 50 мл дистиллированной воды и концентрируют при пониженном давлении, получают 14,85 г коричневого масла. Сырой продукт очищают хроматографией на оксиде кремния, элюируя гексаном/этилацетатом (2: 1), получают после объединения и выпаривания соответствующих фракций целевое соединение в виде масла (5,09 г, 30,8%), которое кристаллизуется при стоянии, т. пл. 46 - 48oC, Rf = 0,25 (оксид кремния, гексан/этилацетат 2:1), (MH+ 357,05, 1,7%).
1H-ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl3): δ = 1,47 (с, 9H); 3,35 (с, 3H); 3,35 - 3,53 (м, 2H); 3,63 - 3,66 (м, 2H); 4,75 (с, 2H); 7,03 (с, 1H); 7,54 - 7,59 (м, 2H); 7,63 - 7,68 (м, 1H); 7,96 (д, 2H).
13C-ЯМР-спектр (75,4 МГц): δ = 27,84; 58,90; 62,94; 70,39; 71,66; 83,38; 128,02; 129,45; 134,05; 137,56; 140,21; 142,91; 163,89 ппм.
Анализ C17H24O6S:
Найдено, %: C 57,11; H 7,08.
Найдено, %: C 57,11; H 7,08.
Вычислено, %: C 57,29; H 6,79.
/E/-трет.-бутил-2-/2-метоксиэтоксиметил/-3-/п-толуолсульфонил/ акрилат.
К раствору 19,39 г (68,7 ммоль) п-толуолсульфонилиодида в 50 мл дихлорметана при комнатной температуре в атмосфере азота прибавляют 9,91 г (45,8 ммоль) /трет.-бутил-2-/2-метоксиэтоксиметил/ акрилата. Смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0oC и прибавляют по каплям 12,7 мл (91,6 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при 0oC и 4 ч при комнатной температуре, разбавляют 100 мл дистиллированной воды и разделяют слои. Водный слой дополнительно экстрагируют 25 мл дихлорметана и объединенные органические экстракты промывают 100 мл 1,0 М водным раствором соляной кислоты, 25 мл 5%-ного водного раствора тиосульфата натрия и 50 мл дистиллированной воды. Дихлорметановую фазу концентрируют при пониженном давлении, получают 17,48 г (количественный выход) коричневого масла. Сырой продукт очищают хроматографией на оксиде кремния градиентным элюированием смесями гексан/этилацетат, после объединения и выпаривания соответствующих фракций получают целевое соединение в виде светло-желтого масла (16,2 г, 95%), которое кристаллизуется при стоянии, т. пл. 40 - 41oC, Rf = 0,3 (оксид кремния, гексан/этилацетат 2 : 1).
1H-ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl3): δ = 1,47 (с, 9H); 2,45 (с, 3H); 3,36 (с, 3H); 3,51 - 3,54 (м, 2H); 3,63 - 3,67 (м, 2H); 4,75 (шир. с, 2H); 7,02 (шир. с, 1H); 7,35 (д, J = 9 Гц, 2H); 7,84 (д, J = 9 Гц, 2H) ппм.
13C-ЯМР-спектр (75,4 МГц, CDCl3): δ = 21,65; 27,84; 58,87; 62,90; 70,34; 71,66; 83,24; 128,04; 130,08; 137,29; 137,90; 142,37; 145,23; 163,96 ппм.
Анализ C18H26O6S:
Найдено, %: C 58,51; H 7,20.
Найдено, %: C 58,51; H 7,20.
Вычислено, %: C 58,36; H 5,93.
/E/-трет. -бутил-2-/2-метоксиэтоксиметил/-3-/4-хлорбензолсульфонил/ акрилат.
К раствору 4,95 г (16,4 ммоль) 4-хлорбензолсульфонилиодида в 12 мл дихлорметана при комнатной температуре прибавляют 2,36 г (10,9 ммоль) трет. -бутил-2-/2-метоксиэтоксиметил/ акрилата. Смесь перемешивают при комнатной температуре 23 ч, охлаждают до 0oC и прибавляют по каплям 2,9 мл (21,8 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают 1,25 ч при 0oC, разбавляют 25 мл дистиллированной воды и 12 мл дихлорметана и разделяют слои. Водный слой дополнительно экстрагируют 10 мл дихлорметана и объединенные органические экстракты промывают 25 мл 1,0 М водного раствора соляной кислоты, 25 мл 5%-ного водного раствора тиосульфата натрия и 10 мл дистиллированной воды. Дихлорметановую фазу концентрируют при пониженном давлении, получают 4,46 г коричневого масла. Сырой продукт очищают хроматографией на оксиде кремния, элюируя гексано/метилацетатом (3 : 1), получают после объединения и выпаривания соответствующих фракций целевое соединение в виде масла (3,50 г, 82%), Rf = 0,38 (оксид кремния, гексан/этилацетат 2 : 1).
1H-ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl3): δ = 1,48 (с, 9H); 3,37 (с, 3H); 3,51 - 3,54 (м, 2H); 3,64 - 3,68 (м, 2H); 4,74 (с, 2H); 7,02 (с, 1H); 7,53 (д, J = 9 Гц, 2H); 7,92 (д, J = 9, Гц, 2H).
13C-ЯМР-спектр (75,4 МГц, CDCl3): δ = 27,71; 58,84; 62,56; 70,34; 71,51; 83,50; 129,51; 129,73; 137,37; 138,32; 140,88; 142,84; 163,58 ппм.
Анализ C17H23ClO6S:
Найдено, %: C 52,26; H 5,91.
Найдено, %: C 52,26; H 5,91.
Вычислено, %: C 52,24; H 5,93.
/E/-трет. -бутил-2-/2-метоксиэтоксиметил/-3-/4- бромбензолсульфонил/ акрилат.
К раствору 1,06 г (3,15 ммоль) в 4,5 мл дихлорметана при комнатной температуре прибавляют 0,45 г (2,1 ммоль) трет.- бутил-2-/2-метоксиэтоксиметил/ акрилата. Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0oC и прибавляют по каплям 0,58 мл (4,02 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 0,5 ч и 1,0 ч при комнатной температуре, разбавляют 20 мл воды и 15 мл дихлорметана и разделяют слои. Водный слой дополнительно экстрагируют 2 • 5 мл дихлорметана и объединенные органические экстракты промывают 20 мл 1,0 М водного раствора соляной кислоты, 20 мл 5%-ного водного раствора тиосульфата натрия и 20 мл дистиллированной воды. Дихлорметановую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают 0,88 г коричневого масла. Сырой продукт очищают хроматографией на оксиде кремния градиентной элюцией смесями гексан/этилацетат, после объединения и выпаривания соответствующих фракций получают целевое соединение в виде желтого масла (0,75 г, 83%), Rf = 0,39 (оксид кремния, гексан/этилацетат 2 : 1).
1H-ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl3): δ = 1,47 (с, 9H); 3,37 (с, 3H); 3,50 - 3,55 (м, 2H); 3,63 - 3,67 (м, 2H); 4,71 (с, 2H); 7,01 (с, 1H); 7,70 (д, J = 8 Гц, 2H) и 7,85 (д, J = 8 Гц, 2H) ппм.
Анализ C17H22BrO6S:
Найдено, %: C 46,71; H 5,26.
Найдено, %: C 46,71; H 5,26.
Вычислено, %: C 46,90; H 5,33.
/E/-трет. -бутил-2-/2-метоксиэтоксиметил/-3-/4- нитробензолсульфонил/ акрилат.
К раствору 1,49 г (4,65 ммоль) 4-нитробензолсульфонилиодида в 6 мл дихлорметана при комнатной температуре прибавляют 0,68 г (3,1 ммоль) трет.-бутил-2-/2-меткосиэтоксиметил/ акрилата. Смесь перемешивают 3,5 ч при комнатной температуре и прибавляют по каплям 0,88 мл (6,2 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, разбавляют 25 мл дистиллированной воды и 10 мл дихлорметана и разделяют слои. Водный слой дополнительно экстрагируют 5 мл дихлорметана и объединенные органические экстракты промывают 20 мл 1,0 н. водного раствора соляной кислоты, 20 мл 5%-ного водного раствора тиосульфата натрия и 20 мл дистиллированной воды. Дихлорметановую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают 1,20 г коричневого масла. Сырой продукт очищают хроматографией на оксиде кремния градиентной элюцией смесями гексан/этилацетат, получают после объединения и выпаривания соответствующих фракций 0,78 г целевого соединения в виде желтого масла (61,9%), Rf = 0,33 (оксид кремния, гексан/этилацетат 2 : 1), (MH+ 402,88, 1,07%).
1H-ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl3): δ = 1,48 (с, 9H); 3,37 (с, 3H); 3,51 - 3,54 (м, 2H); 3,66 - 3,69 (м, 2H); 4,74 (с, 2H); 7,05 (с, 1H); 8,21 (д, J = 9 Гц, 2H); 8,39 (д, J = 9 Гц, 2H) ппм.
13C-ЯМР-спектр (75,4 МГц, CDCl3): δ = 27,83; 58,93; 62,71; 70,76; 71,67; 83,88; 124,57; 129,65; 136,58; 144,65; 145,67; 150,96 и 163,32 ппм.
Анализ C17H23NO8S:
Найдено, %: C 50,75; H 5,80; N 3,46.
Найдено, %: C 50,75; H 5,80; N 3,46.
Вычислено, %: C 50,86; H 5,77; N 3,49.
/E/-1-[/2-/трет. -бутоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/ проп-1-енил]-1-циклопентанкарбоновая кислота, циклогексиламинная соль.
К раствору 216 мл (1,54 моль) диизопропиламина в 4,0 л безводного тетрагидрофурана при -10oC в атмосфере азота прибавляют по каплям в течение 35 мин 9,66 мл (1,54 моль) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -10oC в течение 15 мин и дают нагреться до 0oC в течение 45 мин. В этой точке прибавляют в течение 30 мин 84 мл (0,77 моль) циклопентанкарбоновой кислоты, поддерживая температуру ниже 0oC с помощью внешнего охлаждения. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 1,25 ч, охлаждают до 0oC и прибавляют 422 мл (0,42 моль) 1,0 М раствора хлорида цинка в диэтиловом эфире в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 25 мин, охлаждают до -20oC и прибавляют раствор 260 г (0,70 моль) /E/-трет.-бутил-2-/2- метоксиэтоксиметил/-3-/п-толуолсульфонил/ акрилата в 530 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при -20oC до 0oC в течение 16 ч, разбавляют 214 мл концентрированной соляной кислоты и устанавливают pH 5 с помощью 2 мл 5,0 н. водного раствора гидроксида натрия. Смесь фильтруют для удаления нерастворимых продуктов, экстрагируют 1,3 л этилацетата и разделяют слои. Этилацетатный слой промывают 2,6 л 1,0 М водного раствора соляной кислоты, 2 • 2,6 л дистиллированной воды и концентрируют при пониженном давлении, получают 259,8 г масла. Сырой продукт растворяют в 2,25 л гексана при кипячении с обратным холодильником, удаляют нагрев и прибавляют 78,5 мл (0,68 моль) циклогексиламина. Смесь разбавляют 1,13 л гексана и выпавшую соль охлаждают до 0oC, гранулируют в течение 1 ч и собирают, получают 209,9 г целевого соединения (70%), т. пл. = 106 - 108oC, Rf = 0,28 (этилацетат/гексан 1 : 1 + 1% уксусной кислоты).
1H-ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl3): δ = 3,36 (с, 3H); 3,50 - 3,53 (м, 2H); 3,58 - 3,61 (м, 2H); 4,24 (с, 2H); 6,98 (с, 1H) ппм.
13C-ЯМР-спектр (75,4 МГц, CDCl3): δ = 24,55; 25,06; 28,12; 31,53; 39,32; 49,88; 56,85; 58,55; 65,70; 69,94; 71,77; 80,09; 130,33; 153,44; 167,24 и 180,53 ппм.
Анализ C23H41NO6:
Найдено, %: C 64,54; H 9,42; N 3,31.
Найдено, %: C 64,54; H 9,42; N 3,31.
Вычислено, %: C 64,61; H 9,66; N 3,28.
/E/-Бензил-цис-4-{ 1-[2-/трет. -бутоксикарбонил/-3-/2- метоксиэтокси/ проп-1-енил]-1-циклопентанкарбоксамидо}-1- циклогексанкарбоксилат.
К раствору 1,0 г (3,04 ммоль) /E/-1-[2-/трет.-бутоксикарбонил/ -3-/2-метоксиэтокси/ проп-1-енил]-циклопентанкарбоновой кислоты в 10,6 мл этилацетата в атмосфере азота при комнатной температуре прибавляют 1 каплю диметилформамида, 0,49 мл (6,08 ммоль) пиридина и 0,28 мл (3,95 ммоль) тионилхлорида и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 40 мин. Прибавляют 1,29 г (3,19 ммоль) бензил-цис-4-амино-1-циклогексанкарбоксилата п-толуолсульфоната при комнатной температуре, потом 1,27 мл (9,12 ммоль) триэтиламина и смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 50 мл дистиллированной воды и 50 мл этилацетата и разделяют слои. Этилацетатный слой промывают 2 • 50 мл дистиллированной воды, 50 мл 1,0 М водного раствора соляной кислоты, сушат над сульфатом магния, фильтруют концентрируют при пониженном давлении, получают 1,552 г коричневого масла. Сырой продукт очищают хроматографией на оксиде кремния элюцией гексаном/этилацетатом (1 : 1), получают после объединения и выпаривания соответствующих фракций целевое соединение в виде масла (1,07 г, 65%).
13C-ЯМР-спектр (75, МГц, CDCl3): δ = 24,84; 25,19; 27,97; 28,95; 38,95; 39,66; 46,71; 55,59; 58,73; 65,19; 66,01; 70,25; 71,55; 80,98; 127,89; 128,06; 128,46; 133,06; 148,91; 174,06; 174,63 ппм.
Анализ C13H45NO7:
Найдено, %: C 68,18; H 8,23; N 2,57.
Найдено, %: C 68,18; H 8,23; N 2,57.
Вычислено, %: C 68,48; H 8,34; N 2,58.
/E/-Бензил-цис-4-{ 1-[2-карбокси-3-/2-метоксиэтокси/ проп-1-енил] -1-циклопентанкарбоксамидо}-1-циклогексанкарбоксилат.
Прибавляют по каплям 1,7 мл трифторуксусной кислоты к 1,0 г (1,83 ммоль) /E/-бензил-цис-4{ -1[2-(трет.-бутоксикарбонил)-3-(2-метоксиэтокси) проп-1-енил]-1-циклопентанкарбоксамидо}-1-циклогексанкарбоксилата при 0oC, полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток отгоняют с толуолом (3 • 10 мл), чтобы удалить дополнительно трифторуксусную кислоту. Остаток растворяют в 50 мл трет.-бутилметилового эфира и промывают 6 • 10 мл дистиллированной воды.
Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 0,835 г коричневого масла. Сырой продукт очищают хроматографией на оксиде кремния элюцией этилацетатом/гексаном (2 : 1) + 1% уксусной кислоты, чтобы получить после объединения и выпаривания соответствующих фракций целевое соединение в виде бесцветных кристаллов после тщательного растирания в эфире (720 мг, 80%), т. пл. = 90 - 91oC.
Анализ C27H37NO7:
Найдено, %: C 66,37; H 7,48; N 2,85.
Найдено, %: C 66,37; H 7,48; N 2,85.
Вычислено, %: C 66,51; H 7,65; N 2,87.
Claims (10)
1. Способ получения соединения формулы I
где R - 5-инданил или алкильная группа, защищающая карбоксильную группу,
или его аминной соли, отличающийся тем, что гидрируют (E)-аллиловый простой эфир формулы II
где R имеет значения, указанные для формулы I,
или его аминную соль, при температуре от комнатной до 50oC и давлении от атмосферного до 450 КПа в присутствии стереоселективного хирального катализатора, способного катализировать указанное гидрирование, который представляет собой родиевые или рутениевые центры, скомплексованные с бифосфиновым лигандом, и протонного растворителя.
где R - 5-инданил или алкильная группа, защищающая карбоксильную группу,
или его аминной соли, отличающийся тем, что гидрируют (E)-аллиловый простой эфир формулы II
где R имеет значения, указанные для формулы I,
или его аминную соль, при температуре от комнатной до 50oC и давлении от атмосферного до 450 КПа в присутствии стереоселективного хирального катализатора, способного катализировать указанное гидрирование, который представляет собой родиевые или рутениевые центры, скомплексованные с бифосфиновым лигандом, и протонного растворителя.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R - C1 - C4-алкильная группа.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что R - трет.бутил.
4. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что указанный катализатор является родиевым катализатором и гидрированию подвергают аминную соль соединения формулы II.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанная аминная соль является солью циклогексиламина или (1S, 2S) - (+)-псевдоэфедрина.
6. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что катализатор содержит бифосфиновый лиганд (S)-(-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'- бинафтил или (2S, 4S)-трет.-бутил-4-(дифенилфосфин)-2-(дифенилфосфино)-2 -(дифенилфосфинометил)-1-пирролидинкарбоксилат.
7. Способ по пп. 1, 2 или 3, отличающийся тем, что указанный катализатор является рутениевым катализатором и гидрируемым соединением является кислота формулы II или ее циклогексиламинная или (1S, 2S)-(+)-псевдоэфедриновая соль.
8. Способ получения соединения формулы Ia
отличающийся тем, что гидрируют соединение формулы IIa
при температуре от комнатной до 50oC и давлении от атмосферного до 450 КПа в присутствии стереоселективного хирального катализатора, способного катализировать указанное гидрирование, который представляет собой родиевые или рутениевые центры, скомплексованные с бифосфиновым лигандом, и протонного растворителя.
отличающийся тем, что гидрируют соединение формулы IIa
при температуре от комнатной до 50oC и давлении от атмосферного до 450 КПа в присутствии стереоселективного хирального катализатора, способного катализировать указанное гидрирование, который представляет собой родиевые или рутениевые центры, скомплексованные с бифосфиновым лигандом, и протонного растворителя.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что катализатор является рутениевым катализатором, содержащим бифосфиновый лиганд R-(+)-2,2' -бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.
10. Способ по любому из пп. 1 - 9, отличающийся тем, что протонным растворителем является метанол или водный метанол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93307517.8 | 1993-09-22 | ||
| EP93307517A EP0644176B1 (en) | 1993-09-22 | 1993-09-22 | Hydrogenation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2114103C1 true RU2114103C1 (ru) | 1998-06-27 |
| RU96107759A RU96107759A (ru) | 1998-07-20 |
Family
ID=8214553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96107759A RU2114103C1 (ru) | 1993-09-22 | 1994-09-09 | Способ получения (s)-энантиомеров |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618970A (ru) |
| EP (1) | EP0644176B1 (ru) |
| JP (1) | JP2771038B2 (ru) |
| KR (1) | KR0169219B1 (ru) |
| CN (1) | CN1131940A (ru) |
| AT (1) | ATE130292T1 (ru) |
| AU (1) | AU679787B2 (ru) |
| BR (1) | BR9407598A (ru) |
| CA (1) | CA2172374C (ru) |
| CZ (1) | CZ84996A3 (ru) |
| DE (1) | DE69300826T2 (ru) |
| DK (1) | DK0644176T3 (ru) |
| ES (1) | ES2081183T3 (ru) |
| FI (1) | FI961308A0 (ru) |
| GR (1) | GR3018567T3 (ru) |
| HU (1) | HUT74101A (ru) |
| IL (1) | IL110934A0 (ru) |
| MY (1) | MY131605A (ru) |
| NO (1) | NO961149L (ru) |
| NZ (1) | NZ273932A (ru) |
| PL (1) | PL313524A1 (ru) |
| RU (1) | RU2114103C1 (ru) |
| TW (1) | TW279854B (ru) |
| WO (1) | WO1995008526A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA947330B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9911681D0 (en) * | 1999-05-19 | 1999-07-21 | Nycomed Imaging As | Process |
| JP4524015B2 (ja) * | 1999-11-17 | 2010-08-11 | キッセイ薬品工業株式会社 | （２ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩およびその製造方法 |
| US6660756B2 (en) * | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Pfizer Inc. | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
| DE10311984A1 (de) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Freie Universität Berlin | Verwendung von NEP-assoziierten Molekülen zur Behandlung von nichtimmunogenen-nichthypertensiven Zivilisationskrankheiten |
| CL2004000544A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-01-28 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati |
| CN112047856B (zh) * | 2019-06-06 | 2023-01-10 | 上海交通大学 | 手性α-酰胺基醛及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4194051A (en) * | 1975-08-25 | 1980-03-18 | Monsanto Company | Asymmetric catalysis |
| DE3778857D1 (de) * | 1986-11-14 | 1992-06-11 | Takasago Perfumery Co Ltd | Katalytische produktion von optisch aktiven carbonsaeuren. |
| US5192800A (en) * | 1986-12-11 | 1993-03-09 | Pfizer Inc. | Glutaramide diuretic agents |
| GB8811873D0 (en) * | 1988-05-19 | 1988-06-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5334758A (en) * | 1989-07-05 | 1994-08-02 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active carboxylic acid |
-
1993
- 1993-09-22 DE DE69300826T patent/DE69300826T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-22 AT AT93307517T patent/ATE130292T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-22 ES ES93307517T patent/ES2081183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-22 DK DK93307517.8T patent/DK0644176T3/da active
- 1993-09-22 EP EP93307517A patent/EP0644176B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-30 TW TW083107965A patent/TW279854B/zh active
- 1994-09-09 WO PCT/EP1994/003036 patent/WO1995008526A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-09-09 HU HU9600716A patent/HUT74101A/hu unknown
- 1994-09-09 CA CA002172374A patent/CA2172374C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 RU RU96107759A patent/RU2114103C1/ru active
- 1994-09-09 CZ CZ96849A patent/CZ84996A3/cs unknown
- 1994-09-09 JP JP7509535A patent/JP2771038B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 AU AU77812/94A patent/AU679787B2/en not_active Ceased
- 1994-09-09 KR KR1019960701472A patent/KR0169219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 NZ NZ273932A patent/NZ273932A/en unknown
- 1994-09-09 BR BR9407598A patent/BR9407598A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-09 PL PL94313524A patent/PL313524A1/xx unknown
- 1994-09-09 US US08/612,940 patent/US5618970A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 CN CN94193488A patent/CN1131940A/zh active Pending
- 1994-09-12 IL IL11093494A patent/IL110934A0/xx unknown
- 1994-09-20 MY MYPI94002499A patent/MY131605A/en unknown
- 1994-09-21 ZA ZA947330A patent/ZA947330B/xx unknown
-
1995
- 1995-12-29 GR GR950403704T patent/GR3018567T3/el unknown
-
1996
- 1996-03-21 FI FI961308A patent/FI961308A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-03-21 NO NO961149A patent/NO961149L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI961308A (fi) | 1996-03-21 |
| NO961149L (no) | 1996-05-21 |
| HUT74101A (en) | 1996-11-28 |
| DE69300826D1 (de) | 1995-12-21 |
| HU9600716D0 (en) | 1996-05-28 |
| MY131605A (en) | 2007-08-30 |
| JP2771038B2 (ja) | 1998-07-02 |
| NZ273932A (en) | 1997-11-24 |
| CA2172374C (en) | 1998-05-26 |
| EP0644176B1 (en) | 1995-11-15 |
| FI961308A0 (fi) | 1996-03-21 |
| CZ84996A3 (en) | 1996-07-17 |
| NO961149D0 (no) | 1996-03-21 |
| TW279854B (ru) | 1996-07-01 |
| AU679787B2 (en) | 1997-07-10 |
| BR9407598A (pt) | 1997-01-07 |
| PL313524A1 (en) | 1996-07-08 |
| WO1995008526A1 (en) | 1995-03-30 |
| US5618970A (en) | 1997-04-08 |
| DE69300826T2 (de) | 1996-04-18 |
| KR0169219B1 (ko) | 1999-03-20 |
| ZA947330B (en) | 1996-03-22 |
| IL110934A0 (en) | 1994-11-28 |
| CN1131940A (zh) | 1996-09-25 |
| GR3018567T3 (en) | 1996-03-31 |
| DK0644176T3 (da) | 1996-02-26 |
| ES2081183T3 (es) | 1996-02-16 |
| EP0644176A1 (en) | 1995-03-22 |
| ATE130292T1 (de) | 1995-12-15 |
| CA2172374A1 (en) | 1995-03-30 |
| KR960704833A (ko) | 1996-10-09 |
| JPH08509988A (ja) | 1996-10-22 |
| AU7781294A (en) | 1995-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5113118B2 (ja) | 有機合成用試薬、及び当該試薬を用いた有機合成反応方法 | |
| KR960003810B1 (ko) | 광학적 활성 벤젠 설폰아미드 유도체의 제조방법 | |
| SK10782002A3 (sk) | Asymetrická syntéza pregabalínu | |
| RU2114103C1 (ru) | Способ получения (s)-энантиомеров | |
| EP0136737B1 (en) | 1-(4'alkylsulfonylphenyl)-2-amino-1,3-propanediol n-substituted derivatives | |
| US7906669B2 (en) | Metallocene-based phosphorus chiral phosphines | |
| JPH0570412A (ja) | 光学活性なβ−アミノアルコールの製造方法 | |
| JPH09255668A (ja) | ビスオキサゾリン類の製造方法 | |
| EP0529444B1 (de) | 2-Arylpropensäuren und ihre Verwendung bei der Herstellung von S-Ketoprofen | |
| JP2020131172A (ja) | 高立体選択的不斉アルドール反応を達成する有機分子触媒及びその利用 | |
| JPH0859576A (ja) | 光学活性アミノケトン及びアミノアルコールの製造方法 | |
| JPS6322557A (ja) | アシル化複素環化合物の製造方法 | |
| JPWO2005000810A1 (ja) | 含窒素複素環化合物の製造方法 | |
| SU1498761A1 (ru) | Способ получени О-арил-S-алкилтиокарбонатов | |
| JPH06145086A (ja) | ビナフトール誘導体およびその製造法 | |
| PL210934B1 (pl) | Optycznie czynne pochodne bisoksazoliny, sposób wytwarzania tych związków, substraty i sposób ich wytwarzania | |
| JP2524544B2 (ja) | 光学活性な置換フェノキシアルカン酸アミド類の製造方法 | |
| JP4314603B2 (ja) | 光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造方法 | |
| KR930004511B1 (ko) | α-할로알카노익산 라세미 혼합물의 광학 분할방법 | |
| JP2020526523A (ja) | 方法 | |
| JPS63227564A (ja) | アリルスルホンの製造法 | |
| FR2727681A1 (fr) | Procede de preparation de derives de pyrrolizine | |
| JP2007314433A (ja) | 光学活性三級ホスフィン化合物、これを配位子とする金属錯体およびその用途 | |
| JPS6126902B2 (ru) | ||
| JPH0131505B2 (ru) |