CZ84996A3

CZ84996A3 - Process for preparing intermediates for preparing spiro-substituted derivatives of glutaramide

Info

Publication number: CZ84996A3
Application number: CZ96849A
Authority: CZ
Inventors: Stephen Dr Challenger
Original assignee: Pfizer Res & Dev
Priority date: 1993-09-22
Filing date: 1994-09-09
Publication date: 1996-07-17
Also published as: JP2771038B2; CA2172374C; CA2172374A1; FI961308A; KR960704833A; WO1995008526A1; CN1131940A; ATE130292T1; NO961149L; TW279854B; MY131605A; EP0644176A1; RU2114103C1; US5618970A; EP0644176B1; HUT74101A; DE69300826T2; NZ273932A; DK0644176T3; HU9600716D0

Description

Způsob výroby meziproduktů pro výrobu spirosubstitůovaných derivátů glutaramidu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby sloučenin, které jsou užitečné jako meziprodukty spirosubstitůovaných derivátů glutaramidu, zejména sloučeniny o názvu kandoxatril (název nemající charakter ochranné známky), jejíž systematický název je (S)-cis-4-{l-[2-(5-indanyloxykarbonyl)-3(2-methoxy ethoxy) propyl ] -1-cyklopentankarboxamido} -1-cyklohexankarboxylová kyselina. Tato sloučenina je uvedena v seznamu inhibitorů enzymu neutrální endopeptidasy (E.C.3,4.24.11) v US-A-5 192 800, které jsou terapeuticky užitečné jako diuretika při léčbě hypertense, srdečního selhání, renální insuficience a jiných poruch.

Dosavadní stav techniky

Kandoxatril je možno vyrábět kopulací (S)-enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I

MeO (i) kde představuje 5-indanylskupinu nebo chránící skupinu karboxyskupiny, s benzylesterem cis-4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny a následující hydrogenací za účelem odstranění benzylové skupí ny. Pokud R představuje 5-indanylskupinu, vzniká při tomto postupu kandoxatril. Pokud R představuje jinou skupinu, může se tato skupina odštěpit a konvenčním způsobem nahradit 5indanylskupinou.

Sloučeniny obecného vzorce I představují (S)-enantiomery znázorněných chirálních derivátů kyseliny glutarové. Pro výrobu kandoxatrilu, který je sám enantiomerem chirální sloučeniny, je zapotřebí použít opticky čistého enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I. Jak je to uvedeno v US-A-5 192 800 (příklad 431 a dále) (S)-enantiomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit štěpením příslušného racemátů (lS,2S)-(+)-pseudoefedrinem. Tento štěpící postup je neefektivní .

Úkolem vynálezu je vyvinout způsob získání (S)-enantiomerů sloučenin obecného vzorce I asymetrickou hydrogenací odpovídajícího (E)-allyletheru.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby (S)-enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I

MeO

(I) kde představuje 5-indanylskupinu nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, nebo její soli s aminem, jehož podstata spočívá v tom, že se hydrogenuje (E)-allylether obecného vzorce II

kde R má význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jeho sůl s aminem za přítomnosti stereoselektivního chirálního rhodiumnebo rutheniumbifosfinového katalyzátoru, který je schopen katalyzovat tuto hydrogenací v protickém rozpouštědle.

Symbol R může představovat alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je terč.butylskupina.

Je známo několik chirálních bifosfinových katalyzátorů obsahujících rhodium nebo ruthenium, které jsou obchodně dostupné nebo je lze vyrobit postupy známými z dosavadního stavu techniky. Tyto katalyzátory obsahují rhodium nebo ruthenium v podobě komplexu s chirálními bifosfinovými ligandy, jako je 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l binaftyl (obecně známý pod označením BINAP), terc.butyl-4(difenylfosfino)-2-(difenylfosfino)-2-(difenylfosfinomethyl)-1-pyrrolidinkarboxylát (obecně známý pod označením BPPM) a 1,2-bis(difenylfosfino)propan (známý pod označením PROPHOS). Ježto jsou chirální, vyskytují se tyto ligandy v (R)- a (S)-formě, a také jejich komplexy s kovy, jako je rhodium a ruthenium, jsou samy o sobě chirální. Zjistilo se, že některé, ale nikoliv všechny tyto katalyzátory jsou schopny poskytovat stereoselektivní redukci allyetherů obecného vzorce II.

Tyto katalyzátory lze získat z obchodních zdrojů nebo připravit o sobě známými metodami. Alternativně je možno je připravit in šitu známými způsoby.

Hydrogenace se může provádět o sobě známým způsobem tak, že se na roztok allyletheru působí plynným vodíkem, obvykle za tlaku asi 412,2 kPa za přítomnosti katalyzátoru. Obvykle postačuje reakční teplota asi do 50’C. Při vyšších teplotách může docházet k dekarboxylaci kyseliny obecného vzorce II. Jako rozpouštědla by se mělo používat protického rozpouštědla. Jako účelná rozpouštědla se ukázala být methanol a vodný methanol. V aprotických rozpouštědlech, jako je toluen a dimethylformamid, v podstatě nedochází k žádné redukci.

Symbol R může představovat alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je terc.butylskupina.

Jednu třídu katalyzátorů, kterých je možno použít při tomto způsobu připravují bifosfinové komplexy BINAP s rhodiem a ruthenium, jako jsou komplexy BINAP a p-cymenu s chloridem ruthenia a BINAP s 1,5-cyklooktadienem a chloridem rhodia. Zjistilo se, že pro výrobu požadovaného (S)enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I je v případě katalyzátoru obsahujícího ruthenium zapotřebí použít (R)-(+)enantiomeru bisfosfinového ligandu, zatímco v případě katalyzátoru obsahujícího rhodium, je zapotřebí použít (S)-(-)enantiomeru.

Z jiných známých typů katalyzátorů poskytuje (S)— enantiomer sloučeniny obecného vzorce II chloridový komplex rhodia s (S)-(-)-BPPM.

Chloridový komplex rhodia s R-(+)-PROPHOS poskytuje jak S-, tak R-enantiomer sloučeniny obecného vzorce I, při5 čemž reakčni směs obsahuje převahu S-enantiomeru. Naproti tomu komplex rhodia s (S,S)-(+)-2,3-0-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfino)butanem poskytuje vyšší podíl R-enantiomeru.

Zjistilo se také, že na hydrogenační reakci má vliv totožnost kyseliny nebo aminu. Pokud se použije katalyzátoru na bázi (R)-BINAP a ruthenia, kde R¹ představuje terc.butylskupinu a jako výchozí látky se použije kyseliny obecného vzorce II nebo její soli s aminem, je získaná sloučenina obecného vzorce II převážně (S)-enantiomerem. Za použití katalyzátoru na bázi (S)-BINAP poskytuje sůl vysoký výtěžek (S)-enantiomeru obecného vzorce II, ale není tomu tak v případě, že se použije volné kyseliny obecného vzorce II.

Jako vhodné soli s aminy je možno uvést soli s cyklohexylaminem a (lS,2S)-pseudoefedrinem.

Jiným aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby (S)-enantiomeru sloučeniny vzorce la

MeO jehož podstata spočívá v tom, že se hydrogenuje (E)-allylether vzorce Ha

MeO (Ha)

H O za přítomnosti stereoselektivního chirálního rhodium------nebo rutheniumbifosfinového katalyzátoru, který je schopen katalyzovat tuto hydrogenací v protickém rozpouštědle. Při posledně uvedeném postupu je přednostním katalyzátorem výše uvedený katalyzátor typu (R)-BINAP/p-cymen/ruthenium. Přednostní hydrogenační podmínky jsou stejné, jako v případě sloučenin obecného vzorce I.

Výchozí látky obecného vzorce II pro výše uvedené syntézy je možno vyrábět podle následujícího reakčního schématu.

OMe ro₂(7^ (ΠΙ)

Stupeňl

(TV)

Stupeň 2

H

V prvním stupni tohoto schématu se sloučenina — obecného vzorce III, kde R má význam uvedený u obecného vzorce II, nechá reagovat s p-toluensulfonyljodidem a na vzniklou reakční směs se působí bází, jako je triethylamin, aby se odstranil jodovodík. Získá se vinylsulfon obecného vzorce IV. Potřebný p-toluensulfonyljodid še může vytvořit in šitu z jodu a benzensulfinové kyseliny nebo její soli, jako například sodné soli a reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je ethylacetát. Tato reakce je stereospecifická a stereochemie sloučeniny obecného vzorce IV je trans-(E), což se potvrdí rentgenovou analýzou.

Sloučeninu vzorce IV je možno oddělit konvenčními způsoby a ve stupni 2 převést na sloučeninu vzorce II působením zinkem modifikovaného dianiontu cyklopentankarboxylové kyseliny s následným odštěpením p-toluensulfinátové soli. Tato reakce se může provádět tak, že se na cyklopentankarboxylovou kyselinu působí lithiumdiisopropylamidem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, potom se k reakční směsi přidá roztok chloridu zinečnatého v diethyletheru, dále sloučenina vzorce IV v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, potom se přidá vodná kyselina, nastaví se hodnota pH a provede se extrakce organickým rozpouštědlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Výše uvedená reakce je vysoce stereoselektivní a probíhá při zachování konfigurace, přičemž poskytuje (E)-enantiomer allyletheru vzorce II.

Při výše uvedené syntéze se muže p-toluensulfonyljodid nahradit arylovým analogem, jako je benzen-, 4-chlorbenzen-, 4-brombenzen- a 4-nitrobenzensulfonylhalogenid.

Výchozí sloučeniny vzorce III je možno připravit reakcí akrylátové sloučeniny vzorce CH₂Br.C(CH₂).CO₂R s 2-methoxyethanolem za přítomnosti uhličitanu draselného.

Vhodné podmínky jsou popsány v EP-A-391673 (preparativní postup 6).

Allylether vzorce Ha zmíněný výše je možno připravit ze sloučeniny II, pokud R představuje chránící skupinu labilní v kyselém prostředí, jako je terč.butylskupina, podle následujícího reakčního schématu.

(Π)

Stupeň 2 v

(Ha)

V prvním stupni znázorněného postupu se sloučenina vzorce II nechá reagovat s thionylchloridem a potom s benzyl-cis-4-amino-l-cyklohexankarboxylát-p-toluensulfonátem za přítomnosti báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je ethylacetát. Vzniklý produkt lze oddělit a potom nechat reagovat ve druhém stupni se silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, za účelem odstranění skupiny R a získání sloučeniny vzorce Ha.

Příprava sloučenin podle vynálezu a některých meziproduktů pro jejich výrobu je ilustrována v následujících příkladech a preparativních postupech. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Cyklohexylaminová sůl (S)-l-[2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2methoxyethoxy)propyl]-1-cyklopentankarboxylové kyseliny

Cyklohexylaminová sůl (E)-l-[2-(terc.butoxykarbonyl )-3-( 2-methoxyethoxy)prop-l-enyl ] -1-cyklopentankarboxylové kyseliny (50 g, 0,117 mol) a [(R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l, 1' -binaftyl]chlor(p-cymen)rutheniumchlorid (108 mg, 0,11 mmol) se vloží do 500ml skleněné Dreschelovy nádoby obsahující magnetickou míchací tyčinku, která se nahoře uzav ře kaučukovým uzávěrem. Systém se promyje dusíkem a ke směsi se přidá methanol (300 ml) a odkysličená demineralizovaná voda (100 ml). Získanou směsí se 2 hodiny probublává dusík a poté se 19 hodin hydrogenuje v ocelové tlakové nádobě za tlaku 412 kPa při teplotě 45 až 50’C. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se při teplotě zpětného toku rozpustí v ethylacetátu (345 ml). Získaný roztok se zředí hexanem (345 ml) a nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vysrážená sůl se granuluje 16 hodin při teplotě místnosti a shromáždí. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (33,33 g, 68 %) (v poměru S : R 99 : 1) o teplotě tání 120 až 122*C.

Rf = 0,3 (ethylacetát/hexan, 1 : 1 + 1 % kyseliny octové) ¹³C NMR (75,4 MHz, CDC1₃): δ 24,69, 25,10, 25,15, 27,99, 32,75, 34,79, 37,26, 38,02, 45,05, 50,14, 54,61, 58,86, 70,07, 71,82, 73,59, 80,06, 174,79 a 183,08 ppm.

Příklad 2 ------Cyklohexylaminová sůl (S)-l-[2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2methoxyethoxy)propyl ] -1-cyklopentankarboxylové kyseliny

Cyklohexylaminová sůl (E)-l-[2-(terc.butoxykarbonyl )-3-( 2-methoxyethoxy) prop-l-enyl ] -1-cyklopentankarboxylové kyseliny (5,0 g, 11,7 mmol) a [(R)-(+)-2,2'-bis(difenyl fosfino)-l, 1' -binaftyl]chlor(p-cymen)rutheniumchlorid (10,9 mg, 0,011 mmol) se vloží do lOOml skleněné nádoby, která se nahoře uzavře kaučukovým uzávěrem. Systém se promyje suchým vodíkem a ke směsi se přidá methanol (50 ml). Získaná směs se 3 hodiny promývá dusíkem a poté se 50 hodin hydrogenuje v ocelové tlakové nádobě za tlaku 412 kPa při teplotě 45 až 50’C. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se při teplotě zpětného toku rozpustí v ethylacetátu (35 ml). Získaný roztok se zředí hexanem (35 ml) a zředěný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vysrážená sůl se granuluje 16 hodin při teplotě místnosti a shromáždí. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, identická se sloučeninou z příkladu 1, (3,17 g, 63 %) (v poměru S : R 99 : 1).

R_f = 0,33 (ethylacetát/hexan, 1:1+1% kyseliny octové)

Příklad 3 (S)-l-[2-(terč.Butoxykarbonyl)-3-( 2-methoxyethoxy)propyl]-lcyklopentankarboxylová kyselina (E)-1-[2-(terč.Butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)prop-l-enyl]-1-cyklopentankarboxylová kyselina (0,2 g, mmol) a [ (R)-( + )-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl]chlor(p= cymen)rutheniumchlorid (11,3 ml, mmol) se vloží do skleněné lahvičky, která se nahoře uzavře gumovým uzávěrem. Systém se promyje dusíkem a ke směsi se přidá methanol (5 ml). Získá11 nou směsí se 3 hodiny vede dusík a poté se směs 26 hodin hydrogenuje v ocelové tlakové nádobě za tlaku 414 kPa při 45 až 50*C. Methanol se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (67 % podle NMR) (poměr S : R = 98 : 2).

R_f = 0,29 (ethylacetát/hexan, 1:1+1% kyseliny octové). ¹H NMR (300 MHz, CDClg): δ 1,43 (s, 9H), 1,45 - 1,57 (m,

2H), 1,65 - 1,68 (m, 4H), 1,80 (dd, 1H), 1,99 (dd, 1H), 2,09 - 2,16 (m, 2H), 2,57 - 2,66 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,40 3,61 ppm (m, 6H) ¹³C NMR (75,4 MHz, CDClg): δ 24,54, 24,90, 27,93, 35,10, 36,61, 37,38, 44,56, 53,46, 58,91, 70,16, 71,81, 73,30, 80,56, 173,98, 183,41 ppm.

Příklad 4 (R)-1-[2-(terč.Butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1cyklopentankarboxylová kyselina

Cyklohexylaminová sůl (E)-1-(2-(terč.butoxykarbonyl ) -3- (2-methoxyethoxy)prop-l-enyl]-1-cyklopentankarboxylové kyseliny (0,1 g, 0,22 mmol) a RuHCl[(S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl]₂ (8,5 mg, 0,0061 mmol) se vloží do skleněné lahvičky obsahující magnetickou míchací tyčinku, která se nahoře uzavře gumovým uzávěrem. Systém se promyje argonem a ke směsi se přidá methanol (2,5 ml). Získaná směs se 48 hodin hydrogenuje v ocelové tlakové nádobě za tlaku 345 kPa při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje dusíkem, přefiltruje a za sníženého tlaku se odstraní methanol. Surový produkt se rozdělí mezi hexan (10 ml) a l,0M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje hexanem (2 x 10 ml) a spojené hexanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (37 mg, 51 %) (poměr—

S : R = 9 : 91).

Příklad 5

Dimer chlor(1,5-cyklooktadien)rhodium(I) (15,2 mg, 0,03 mmol) a (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,1'-binaftyl (42,2 mg, 0,06 mmol) se vloží do 50ml tříhrdlé baňky vybavené přívodem a odvodem plynu, přičemž třetí hrdlo se uzavře kaučukovým uzávěrem. Systém se promyje dusíkem a ke směsi se přidá methanol (10 ml). Získaná směs se 30 minut promývá dusíkem a 1 hodinu hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti. V tomto okamžiku se ke směsi přidá cyklohexylaminová sůl (E)-l-[2-(terc.butoxykarbonyl)3-(2-methoxyethoxy)prop-l-enyl]-1-cyklopentankarboxylové kyseliny (0,5 g, 1,17 mmol) v methanolu (10 ml). Získaná směs se hydrogenuje 5 dní při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Reakční směs se promyje dusíkem a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědou pevnou látku (poměr S : R = 89 : 11). Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu (3,5 ml) a hexanu (3,5 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,37 g, 74 %) (poměr S : R = 92 : 8)

Rf = 0,29 (ethylacetát/hexan, 1:1+1% kyseliny octové).

Příklad 6 (IS,2S)-(+)-Pseudoefedrinová sůl (S)-l-[2-(terc.butoxykarbo nyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1-cyklopentankarboxylové kyseliny

Dimer chlor(1,5-cyklooktadien)rhodia(I) (3,0 mg, 0,006 mmol) a (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-bi13 naftyl (3,8 mg, 0,006 mmol) se vloží do skleněné lahvičky, která se nahoře uzavře kaučukovým uzávěrem. Systém se promyje argonem a ke směsi se přidá methanol (1,0 ml) a poté roztok (lS,2S)-(+)-pseudoefedrinové soli (E)-l-(2-(terc.butoxykarbonyl )-3-( 2-methoxyethoxy )prop-l-enyl ]-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (0,1 g, 0,2 mmol) v methanolu (1,5 ml). Získaná směs se 48 hodin hydrogenuje v ocelové tlakové nádobě za tlaku 345 kPa při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje dusíkem a methanol se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (0,1 g, surový produkt v kvantitativním výtěžku) (poměr S : R = 90 : 10).

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,02 (d, 3H), 1,40 - 1,49 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,59 - 1,67 (m, 4H), 177 (dd, 1H),

1,88 (dd, 1H), 2,06 - 2,18 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,61, 2,71 (m, 1H), 2,86 - 2,97 (m, 1H) , 3,29 (s, 3HJ), 3,43 3,59 (Μ, 6H), 4?47 (d, 1H) , 6,17 (brs, 3H) , 7,27 - 7,38 )M, 5H) ppm.

¹³C NMR (75,4 MHZ, CDC1₃): δ 13,38, 24,62, 27,90, 30,71, 34,95, 37,44, 38,17, 45,18, 54,82, 58,85, 60,74, 70,05,

71.80, 73,66, 75,63, 80,04, 127,13, 127,99, 128,45, 141,30,

174.80, 184,00 ppm

Analýza pro C₂₇H₄₅NO₇:

vypočteno: C 65,43, H 9,15, N 2,83 nalezeno: C 65,53, H 9,17, N 3,22

Příklad 7 (S) — 1- [2- (terč. Butoxykarbonyl )-3-( 2-methoxyethoxy) propyl ] 1-cyklopentankarboxylová kyselina

Cyklohexylaminová sůl (E)-l-[2-(terc.butoxykarbonyl )-3-( 2-methoxyethoxy )prop-l-enyl]-1-cyklopentankarboxylové kyseliny (100 mg, 0,22 mmol), dimer chlor(1,5-cyklooktadien)rhodia(I) (3,0 mg, 0,0006 mmol) a (2S,4S)-terc.14 butyl-4-(dif enylf osf ino )-2-(dif enylf osf ίηο )-2-(dif enylf osfinomethyl)-l-pyrrolidinkarboxylátu (7,6 mg, 0,013 mmol) se vloží do skleněné lahvičky, která se zahoře uzavře gumovým uzávěrem. Systém se promyje argonem, přidá se methanol (2,5 ml) a směs se 30 minut promývá argonem. Reakční směs se 20,5 hodiny hydrogenuje za tlaku 104 kPa při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje dusíkem a přidá se k ní ionexová pryskyřice Dowex 50W-X2 (74 pm, 200 mesh, 100 mg). Získaná směs se 15 minut míchá, načež se z ní odfiltruje ionexová pryskyřice a methanol se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (73 mg, kvantitativní výtěžek) (poměr S : R = 61 : 39).

R_f = 0,3 (ethylacetát/hexan, 1 : 1 + 1 % kyseliny octové).

Příklad 8 (E) — 1— C 2-(terc.Butoxykarbonyl )-3-( 2-methoxyethoxy )propyl ]1-cyklopentankarboxylová kyselina

Cyklohexylaminová sůl (E)-1-(2-(terč.butoxykarbonyl )-3-( 2-methoxyethoxy )prop-l-enyl]-1-cyklopentankarboxylové kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) se vloží do skleněné lahvičky, která se nahoře uzavře kaučukovým uzávěrem. Ke směsi se přidá ethanol (0,33 ml) a poté roztok dimeru chlor(1,5-cyklooktadien)rhodia(I) (2,0 mg, 0,004 mmol a (+)-2,3-0-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l, 4-bis (dif enylf osf ino) butanu (3,9 mg, 0,008 mmol) v toluenu (0,17 ml). Získaná směs se promyje dusíkem a 24 hodin hydrogenuje v ocelové tlakové nádobě za tlaku 345 kPa při teplotě místnosti, zředí ethylacetátem (50 ml) a 2,ON vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Vrstvy se oddělí, ethylacetátová vrstva se nechá projít přes vrstvu silikagelu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědého oleje (37 mg) (poměr R : S = 62 : 38).

Rf = 0,3 (ethylacetát/hexan, 1 : 1 + 1 % kyseliny octové).

Příklad 9 (S)-1-[2-(terč.Butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1cyklopentankarboxylová kyselina

Cyklohexylaminová sůl (E)-l-[2-(terč.butoxykarbonyl )-3-(2-methoxyethoxy)prop-l-enyl]-1-cyklopentankarboxylové kyseliny (50 mg, 0,11 mmol), dimer chlor(1,5-cyklooktadien)rhodia(I) (2,0 mg, 0,004 mmol) a (R)-(+)-l,2bis(difenylfosfino)propan (3,2 mg, 0,008 mmol) se vloží do skleněné lahvičky, která se nahoře uzavře kaučukovým uzávěrem. Systém se promyje argonem a ke směsi se přidá methanol (0,5 ml). Získaná směs se 4 hodiny hydrogenuje v ocelové tlakové nádobě za tlaku 345 kPa při teplotě místnosti. Surový pro- dukt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi diethylether/1% kyselina octová, jako elučního činidla. Požadované frakce se shromáždí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (22 mg, 61 %) (poměr S : R = 54 : 46).

Rf = 0,3 (ethylacetát/hexan, 1:1+1% kyseliny octové).

Příklad 10 (S)-Benzyl-cis-4-{1-[2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1cyklopentankarboxamido}-1-cyklohexankarboxylát (E)-Benzyl-cis-4-{1-(2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)prop-l-enyl]-1-cyklopentankarboxamido}-1-cyklohexankarboxylát (100 mg, 0,2 mmol) a [(R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,1'binaftyl]chlor(p-cymen)rutheniumchlorid (3,8 mg, 0,004 mmol) se vloží do nádoby obsahující magnetickou míchací tyčinku, která se nahoře uzavře kaučukovým uzávěrem. Systém se promyje dusíkem a ke směsi se přidá methanol (5 ml). Získaná směs se 2 hodiny promývá dusíkem a poté 16 hodiny hydrogenuje v ocelové tlakové nádobě za tlaku 414 kPa při 45 až 50’C.

Methanol se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (113 mg, v kvantitativním výtěžku) (poměr S : R = 85 : 15).

Preparativní postupy (E)-terč.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(benzensulfonyl)akrylát

K suspenzi sodné soli benzensulfinové kyseliny (7,59 g, 46,2 mmol) a terč.butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)akrylátu (10,0 g, 46,2 mmol) v ethylacetátu (50 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti v jedné dávce přidá jod (11,3 g, 46,2 mmol). Získaná směs se míchá 3 dny. Dalších 50 ml ethylacetátu se přidá po 2 dnech. Reakční směs se ochladí na 0’C, načež se k ní přikape triethylamin (9,67 ml,

69,3 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0’C a 16 hodin při teplotě místnosti a poté zředí destilovanou vodou (100 ml) a ethylacetátem (50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje ethylaceltátem (25 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí l,0M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a 5% vodným roztokem thiosíranu sodného (2 x 100 ml). Filtrací se odstraní pevná látka a filtrační vrstva se promyje ethylacetátem. Filtrát a promývací louh se spojí, promyjí destilovanou vodou (50 ml) a zkoncentrují za sníženého tlaku na hnědý olejovitý zbytek (14,85 g). Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Požadované frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (5,09 g, 30,8 %), který během stání vykrystaluje.

Teplota tání: 46 až 48’C

Rf = 0,25 (silikagel, hexan/ethylacetát 2:1) (MH⁺ 357,05, 1,7%).

-¼ NMR (300 MHz, CDCl₃): S 1,47 (s, 9H) , 3,35 (s, 3H) , 3,35 - 3,53 (m, 2H), 3,63 - 3,66 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 7,63 - 7,68 (m, 1H), 7,96 (d, 2H) . ¹³C NMR (75,4 MHz): δ 27,84, 58,90, 62,94, 70,39, 71,66, 83,38, 128,02, 129,45, 134,05, 137,56, 140,21, 142,91,

163,89 ppm

Analýza pro ^ci7H₂40gS:

vypočteno: C 57,29, H 6,79 nalezeno: C 57,11, H 7,08 %.

(E) -terč. Butyl-2- (2-methoxyethoxymethyl )-3-( p-toluensulfonyl)akrylát

K roztoku p-toluensulfonyljodidu (19,39 g, 68,7 mmol) v dlchlormethanu (50 ml) se při teplotě místnosti pod atmosféru dusíku přidá terč.butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)akrylát (9,91 g, 45,8 mmol). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, ochladí na 0’C a po kapkách se k ní přidá triethylamin (12,7 ml, 91,6 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při 0’C a 4 hodiny při teplotě místnosti, zředí destilovanou vodou (100 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se dále extrahuje dichiormethanem (25 ml) a spojené organické extrakty se promyjí l,0M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml), 5% vodným roztokem thiosíranu sodného (25 ml) a destilovanou vodou (50 ml). Dichlormethanová fáze se za sníženého tlaku zkoncentruje na hnědý olej (17,48 g, kvantitativní výtěžek). Surový produkt se přečistí chromá tografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Požadované frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (16,2 g, 95 %), který během stání vykrystaluje.

Teplota tání: 40 až 41’C

Rf = 0,3 (silikagel, hexan/ethylacetát, 2:1) ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,47 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,51 - 3,54 (m, 2H), 3,36 - 3,67 (m, 2H), 4,75 (brs, 2H), 7,02 (brs, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 ppm (d, J = 9 Hz, 2H).

¹³C NMR (75,4 MHz): δ 21,65, 27,84, 58,87, 62,90, 70,34, 71,66, 83,24, 128,04, 130,08, 137,29, 137,90, 142,37,

145,23, 163,96 ppm

Analýza pro Cis^H26°6^S: vypočteno: C 58,36, H 5,93 nalezeno: C 58,51, H 7,20 %.

(E) -terč. Butyl-2- (2-methoxyethoxymethyl )-3-( 4-chlorbenzensulfonyl)akrylát

K roztoku 4-chlorbenzensulfonyljodidu (4,95 g, 16,4 mmol) v dichlormethanu (12 ml) se při teplotě místnosti přidá terč.butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)akrylát (2,36 g, 10,9 mmol). Získaná směs se míchá 23 hodin při teplotě místnosti a ochladí na 0’C, načež se k ní po kapkách přidá triethylamin (2,9 ml, 21,8 mmol). Reakční směs se míchá 1,25 hodiny při 0’C, zředí destilovanou vodou (25 ml) a dichlormethanem (12 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (10 ml) a spojené organické extrakty se promyjí l,0M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (25 ml), 5% vodným roztokem thiosíranu sodného (25 ml) a destilovanou vodou (10 ml). Dichlormethanová fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej (4,46 g). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Požadované frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (3,50 g, 82 %).

R_f = 0,38 (silikagel, hexan/ethylacetát 2 : 1).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,48 (s, 9H) , 3,37 (s, 3H), 3,51 - 3,54 (m, 2H), 3,64 - 3,68 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H).

¹³C NMR (75,4 MHz): 5 27,71, 58,84, 62,56, 70,34, 71,51,-83,50, 129,51, 129,73, 137,37, 138,32, 140,88, 142,84, 163,58 ppm.

Analýza pro ^C17^H23^C1O6^S: vypočteno: C 52,24, H 5,93 nalezeno: C 52,26, H 5,91 %.

(E)-terč.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(4-brombenzensulfonyl)akrylát

K roztoku 4-brombenzensulfonyljodidu (1,06 g, 3,15 mmol) v dichlormethanu (4,5 ml) se při teplotě místnosti přidá terč.butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)akrylát (0,45 g,

2,1 mmol). Získaná směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti a ochladí na 0’C, načež se k ní přikape triethylamin (0,58 ml, 4,2 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při 0’C a 1,0 hodiny při teplotě místnosti, zředí destilovanou vodou (20 ml) a dichlormethanem (15 ml). Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (2 x 5 ml) a spojené organické extrakty se promyjí l,0M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml), 5% vodným roztokem thiosíranu sodného (20 ml) a destilovanou vodou (20 ml). Dichlormethanová fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se hnědý olej (0,88 g). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Požadované frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (0,75 g, 83 %).

Rj = 0,39 (silikagel, hexan/ethylacetát 2 : 1).

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDCl-j) : δ 1,47 (s, 9H) , 3,37 (s, 3H) , 3,50 - 3,55 (m, 2H), 3,63 - 3,67 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,01 (s,

IH), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H) a 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm.

Analýza pro ^ci7^H23^BrO6^S: vypočteno: C 46,90, H 5,33 nalezeno: C 46,71, H 5,33.

(E) -terč. Butyl-2- (2-methoxyethoxymethyl)-3-(4-nitrobenzen-sulfonyl)akrylát

K roztoku 4-nitrobenzensulfonyljodidu (1,49 g, 4,65 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se při teplotě místnosti přidá terč.butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)akrylát (0,68 g, 3,1 mmol). Získaná směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se k ní přikape triethyiamin (0,88 ml, 6,2 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin, zředí destilovanou vodou (25 ml) a dichlormethanem (10 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (5 ml) a spojené organické extrakty se promyjí l,0N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml), 5% vodným roztokem thiosíranu sodného (20 ml) a destilovanou vodou (20 ml). Dichlormethanové fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej (1,20 g). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Požadované frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (0,78 g, 61,9 %).

R_f = 0,33 (silikagel, hexan/ethylacetát 2:1) (MH⁺ 402,88, 1,07%) ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,48 (s, 9H), 3,37 (s, 3H), 3,51 - 3,54 (m, 2H), 3,66 - 3,69 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.

¹³C NMR (75,4 MHz, CDCl₃): δ 27,83, 58,93, 62,71, 70,76, 71,67, 83,88, 124,57, 129,65, 136,58, 144,65, 145,67, 150,96 a 163,32 ppm.

Analýza pro ^C17^H23^NO8^S: vypočteno: C 50,86, H 5,77, N 3,49 nalezeno: C 50,75, H 5,80, N 3,46.

Cyklohexylaminová sůl (E)-1-(2-( terč.butoxykarbonyl)-3-(2methoxyethoxy)prop-l-enyl]-l-cyklopentankarboxylové kyseliny

K roztoku diisopropylaminu (216 ml, 1,54 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (4,0 litru) se při -10’C pod atmosférou dusíku přikape během 35 minut 1,6M roztok n-butyllithia (9,66 ml, 1,54 mol) v hexanu. Reakční směs se míchá 15 minut při -10’C a během 45 minut nechá ohřát na 0’C. Poté se ke směsi během 30 minut přidá cyklopentankarboxylová kyselina (84 ml, 0,77 mol), přičemž se teplota vnějším chlazením udržuje pod 0’C. Reakční směs se během 1,25 hodiny nechá ohřát na teplotu místnosti, ochladí na 0’C a během 10 minut se k ní přidá l,0M roztok chloridu zinečnatého v diethyletheru (422 ml, 0,42 mol). Reakční směs se míchá 25 minut při 0’C a ochladí na -20“C, načež se k ní přidá roztok (E) -terč. butyl-2- (2-methoxyethoxymethyl )-3-( p-toluensulfonyl)akrylátu (260 g, 0,70 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (530 ml). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě -20 až 0’C, zředí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (214 ml). Hodnota pH směsi se 5,ON vodným roztokem hydroxidu sodného (2 ml) nastaví na 5. Získaná směs se přefiltruje, čímž se odstraní nerozpustné látky. Filtrát se extrahuje ethylacetátem (1,3 litru) a oddělí se vrstvy. Ethylacetátová vrstva se promyje l,0M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2,6 litru) a destilovanou vodou (2 x 2,6 litru) a zkoncentruje za sníženého tlaku na olej (259,8 g). Surový produkt se při teplotě zpětného toku rozpustí v hexanu (2,25 litru), tepelný zdroj se odstaví a ke směsi se přidá cyklohexylamin (78,5 ml, 0,68 mol). Získaná směs se zředí hexanem (1,13 litru) a vysrážená sůl se ochladí na 0’C a 1 hodinu granuluje a shromáždí. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (209,9 g, 70 %).

Teplota tání: 106 až 108’C

Rf = 0,28 (ethylacetát/hexan, 1 : 1 + 1 % kyselina octová). ¹H NMR (300 MHZ, CDClg): δ 3,36 (s, 3H), 3,50 - 3,53 (m,

2H), 3,58 - 3,61 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 6,98 (s, 1H) ppm.

¹³C NMR (75,4 MHz, CDClg): δ 24,55, 25,06, 28,12, 31,53, 39,32, 49,88, 56,85, 58,55, 65,70, 69,94, 71,77, 80,09,

130,33, 153,44,, 167,24 a 180,53 ppm.

Analýza pro ^C23^H41^NO6^: vypočteno: C 64,61, H 9,66, N 3,28 nalezeno: C 64,54, H 9,42, N 3,31.

(E) -Benzyl-cis-4- {1- [ 2- (terč. butoxykarbonyl )-3-( 2-methoxyethoxy) prop-l-enyl ] -1-cyklopentankarboxamido) -1-cyklohexankarboxylát

K roztoku (E)-l-[2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy) prop-l-enyl ]-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (1,0 g, 3,04 mmol) v ethylacetátu (10,6 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá dimethylformamid (1 kapka), pyridin (0,49 ml, 6,08 mmol) a thionylchlorid (0,28 ml, 3,95 mmol). Získaná směs se míchá 40 minut při teplotě místnosti, načež se k ní při teplotě místnosti přidá p-toluensulfonát benzyl-cis-4-amino-l-cyklohexankarboxylátu (1,29 g, 3,19 mmol) a poté triethylamin (1,27 ml, 9,12 mmol). Získaná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, zředí destilovanou vodou (50 ml) a ethylacetátem (50 ml) a vrstvy se oddělí. Ethylacetátová vrstva se promyje destilovanou vodou (2 x 50 ml), l,0M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml), vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej (1,552 g). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Požadované frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (1,07 g, 65 %). ¹³C NMR (75,4 MHz, CDCl-j): δ 24,84, 25,19, 27,97, 28,95,

38,95, 39,66, 46,71, 55,59, 58,73, 65,19, 66,01, 70,25,

71,55, 80,98, 127,89, 128,06, 128,46, 133,06, 148,91,

174,06, 174,63 ppm.

Analýza pro C₁₃H₄₅NO₇:

vypočteno: C 68,48, H 8,34, N 2,58 nalezeno: C 68,18, H 8,23, N 2,57.

(E)-Benzyl-cis-4-{l-[2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)prop-lenyl]-1-cyklopentankarboxamido}-1-cyklohexankarboxylát

Trifluoroctová kyselina (1,7 ml) se při 0’C přikape k (E)-benzyl-cis-4-{1-[2-(terč.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)prop-l-enyl]-1-cyklopentankarboxamido}-1-cyklohexankarboxylátu (1,0 g, 1,83 mmol). Získaný roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se předestiluje s toluenem (3 x 10 ml), aby se odstranila další trifluoroctová kyselina. Zbytek se rozpustí v terč.butylmethyletheru (50 ml) a roztok se promyje destilovanou vodou (6 x 10 ml).

Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej (0,835 g). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (2 : 1) + 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Požadované frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, po trituraci s etherem, ve formě bezbarvých krystalů (720 mg, 80 %) o teplotě tání 90 až 91’C.

Analýza pro ^C27^H37^NO7^: vypočteno: C 66,51, H 7,65, N 2,87 nalezeno: C 66,37, H 7,48, N 2,85.

Claims

PATENTOVÉ N Á R OKY

1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I s

kde

R představuje 5-indanylskupinu nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, nebo její soli s aminem, vyznačující se t i m , že se hydrogenuje (E)-allylether obecného vzorce II

MeO (ii) kde R má význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jeho sůl s aminem za přítomnosti stereoselektivního chirálního rhodiumnebo rutheniumbifosfinového katalyzátoru, který je schopen katalyzovat tuto hydrogenací v protickém rozpouštědle.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , že R představuje terc.butylskupinu.
4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použije katalyzátoru obsahujícího rhodium a hydrogenuje se aminová sůl sloučeniny obecného vzorce II.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že aminovou solí je sůl cyklohexylaminu nebo (15.25) -(+)-pseudoefedrinU.
6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že katalyzátor obsahuje bifosfinový ligand (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl nebo (2S,4S)-terc.butyl-4-(difenylfosfin)-2-(difenylf osf ino )-2-( dif enylf osf inomethyl) -1-pyrrolidinkarboxylát
7. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru použije katalyzátoru obsahujícího ruthenium a hydrogenuje se kyselí na obecného vzorce I nebo její cyklohexylaminová nebo (15.25) -(+)-pseudoefedrinová sůl.
8. Způsob výroby sloučeniny vzorce la (la) vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina vzorce Ha

O za přítomnosti stereoselektivního chirálního rhodiumnebo rutheniumbifosfinového katalyzátoru, který je schopen katalyzovat tuto hydrogenací v protickém rozpouštědle.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t i m , že katalyzátor zahrnuje katalyzátor s obsahem ruthenia a bifosfinového ligandu (R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,1'-binaftylu.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako protického rozpouštědla použije methanolu nebo vodného methanolu.