HUT74101A - Process to prepare glutaramide derivatives by hydrogenation - Google Patents

Process to prepare glutaramide derivatives by hydrogenation Download PDF

Info

Publication number
HUT74101A
HUT74101A HU9600716A HU9600716A HUT74101A HU T74101 A HUT74101 A HU T74101A HU 9600716 A HU9600716 A HU 9600716A HU 9600716 A HU9600716 A HU 9600716A HU T74101 A HUT74101 A HU T74101A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
catalyst
tert
mmol
compound
Prior art date
Application number
HU9600716A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600716D0 (en
Inventor
Stephen Dr Challenger
Original Assignee
Pfizer Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Res & Dev filed Critical Pfizer Res & Dev
Publication of HU9600716D0 publication Critical patent/HU9600716D0/hu
Publication of HUT74101A publication Critical patent/HUT74101A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/303Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány spiro-szubsztituált glutáramid-származékok, nevezetesen kandoxatril nemzetközi szabadnéven és (S)-cisz-4-{l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propilj-1 -ciklopentán-karboxamido } -1 -ciklohexán-karbonsav szisztematikus néven ismert vegyület előállításában intermedierként alkalmazható vegyületek előállítására vonatkozik. Az említett vegyület az US 5 192 800 számú szabadalmi leírásban a neutrális endopeptidáz E.C.3,4.24.11 enzim inhibitoraként felsorolt vegyületek között szerepel, és vizelethajtó szerként alkalmazható, magas vérnyomás, szívelégtelenség, veseelégtelenség és egyéb betegségek kezelésében.
A kandoxatrilt oly módon lehet előállítani, hogy egy (I) általános képletű vegyület (S)-enantiomerjét, ahol a képletben R jelentése 5-indanil-csoport vagy karbonsav védőcsoport, cisz-4-amino-ciklohexánkarbonsav-benzil-észterrel kapcsoljuk, majd ezt követően a benzilcsoport eltávolítására hidrogénezünk. Abban az esetben, ha R jelentése 5-indanil-csoport, az eljárással a kandoxatrilt kapjuk; abban az esetben, ha R jelentése egy másik csoport, ezt eltávolítjuk és hagyományos módszerekkel, 5-indanil-csoporttal helyettesítjük.
Az (I) általános képletű vegyület a királis glutársav-származéknak az (S)-enantiomerje, és lényegében az optikailag tiszta enantiomerre van szükség a kandoxatril előállításához, amely maga egy királis vegyület enantiomeije. Amint azt az US 5 192 800 számú szabadalmi leírásban a 431. és ezt követő példákban ismertetik, az (I) általános képletű (S)-enantiomereket racemátjaikból (lS,2S)-(+)-pszeudoefedrinnel történő rezolválással lehet előállítani. Ez a rezolválási eljárás nem hatékony.
Találmányunk célkitűzése olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel az (I) általános képletű vegyületek (S)-enantiomeijeit szolgáltatjuk a megfelelő (E)-allil-éterek aszimmetrikus hidrogénezésével.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek (S)-enantiomerjét vagy ezek amin-sóit, ahol a képletben R jelentése 5-indanil-csoport vagy karbonsav védőcsoport, oly módon állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű (E)-allil-étert vagy ennek amin-sóját, ahol a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, hidrogénezünk egy sztereoszelektív, királis ródium- vagy ruténium-bifoszfin katalizátor - ami képes a hidrogénezés katalizálására - és egy protikus oldószer jelenlétében.
R lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például terc-butil-csoport.
Számos, rádiumot és ruténiumot tartalmazó, királis bifoszfin katalizátor ismert és ezek kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek vagy a technika állásából ismert módszerekkel állíthatók elő. Ezek a ródium- vagy ruténium specieszeket királis bifoszfin ligandumokkal, mint például 2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,r-binaftil (általában ismert rövidítéssel: BINAP), terc-butil-4-(difenil-foszfino)-2-(difenil-foszfino)-2-(difenil-foszfino-metil)-l-pirrolidin-karboxilát (ismert rövidítéssel: BPPM) és l,2-bisz(difenil-foszfino)-propán (ismert rövidítéssel: PROPHOS) komplex formájában tartalmazzák. Lévén ezek a ligandumok királisak [(R)- és (S)-formákban léteznek] és ezek fémekkel, mint például rádiummal és ruténiummal alkotott komplexei magukban szintén királisak. Úgy találtuk, hogy néhány, de nem az összes, ilyen katalizátor képes a (Π) általános képletű allil-éterek redukciójára.
Ezek a katalizátorok a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Egy másik lehetséges módszer, hogy ezeket a katalizátorokat in situ, ismert módon állítjuk elő.
A hidrogénezést ismert módon úgy végezhetjük, hogy az allil-éter oldatát hidrogéngáz hatásának tesszük ki, általában 408 kPa nyomáson, a ka4 talizátor jelenlétében. A reakcióhőmérséklet legfeljebb 50 °C lehet, ennél magasabb hőmérsékleteken a (Π) általános képletű sav dekarboxileződése fordulhat elő. Az oldószernek protikus oldószernek kell lennie; metanol és vizes metanol megfelelő erre a célra. Aprotikus oldószerekben, mint például toluolban és dimetil-formamidban lényegében nem történik redukció.
R jelentése lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például terc-butil-csoport.
Az alkalmazható katalizátorok egyik osztálya a BINAP rádiummal és ruténiummal alkotott bifoszfm komplexei, mint például BINAP és p-cimol ruténium-kloriddal és BINAP 1,5-ciklooktadiénnel és ródium-kloriddal alkotott komplexei. Úgy találtuk, hogy a bifoszfín-ligandum (R)-(+)-enantiomerjére van szükség a kívánt (I) általános képletű vegyület (S)-enantiomerjének előállítására abban az esetben, ha a katalizátor ruténiumot tartalmaz; az (S)-(-)-enantiomerhez rádium szükséges.
Az alkalmazható katalizátorok egy másik típusa a ródium (S)-(-)-BPPM-mel alkotott klorid-komplexe, ami a (Π) általános képletű vegyületek (S)-enantiomeijét szolgáltatja.
Ródium-klorid komplexei (R)-(+)-PROFOS-szal az (I) általános képletű vegyületeknek mind az (S)-, mind az (R)-enantiomeijét szolgáltatják; az (S)-enantiomert nagyobb részarányban. A rádium (S,S)-(+)-2,3-O-izopropilidén-2,3-dihidroxi-l ,4-bisz(difenil-foszfmo)-butánnal alkotott komplexe az (R)-enantiomert nagyobb részarányban szolgáltatja.
Úgy találtuk, hogy a savnak vagy az aminnak is hatása van a hidrogénezési reakcióra. (R)-BINAP-ruténium katalizátorral, abban az esetben, ha R1 jelentése terc-butil-csoport, az (I) általános képletű vegyületeknek alapvetően (S)-enantiomerjét kapjuk abban az esetben, ha a kiindulási anyag a (Π) általános képletű sav vagy ennek amin-sója; abban az esetben, ha (S)-BINAP-ródium katalizátort alkalmazunk, a sóval az (I) általános képletű vegyület (S)-enantiomerjét nagy hozammal kapjuk, míg a (I) általános képletű szabad savat nem.
Megfelelő amin-sók a ciklohexamin és az (lS,2S)-pszeudoefedrin-só.
A találmány tárgya továbbá (la) képletű vegyület (S)-enantiomerjének az előállítási eljárása is. Az előállítást úgy végezzük, hogy (Ha) képletű (E)-allil-étert hidrogénezünk egy sztereoszelektív, királis ródium- vagy ruténium-bifoszfm katalizátor - amely képes a hidrogénezést katalizálni -, és egy protikus oldószer jelenlétében hidrogénezünk.
Ebben az eljárásban katalizátorként előnyösen a fentiekben ismertetett (R)-(-)-BINAP/p-cimol-ruténium katalizátort alkalmazunk. Az előnyös hidrogénezési körülmények ugyanazok, mint az (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett körülmények.
A fenti eljárásokban kiindulási anyagként alkalmazott (Π) általános képletű vegyületeket az 1) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 1. lépésében egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R jelentése a fentiekben, a (Π) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, p-toluolszulfonil-jodiddal reagáltatjuk, majd ezután egy bázissal, mint például trietil-aminnal kezeljük a hidrogén-jodid eltávolítására, és ily módon egy (IV) általános képletű vinil-szulfont kapunk. A p-toluolszulfonil-jodidot in situ alakíthatjuk ki jód és benzolszulfmsav vagy ennek sója, mint például nátrium-sója alkalmazásával, és a reakciót egy oldószerben, mint például etil-acetátban játszathatjuk le. Ez a reakció sztereospecifikus és a (IV) általános képletű vegyületek sztereokémiája transz(E), amint azt röntgensugár-analízissel igazoltuk.
A (IV) általános képletű vegyületeket hagyományos eljárásokkal választhatjuk el, és a 2. lépésben (Π) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk oly módon, hogy ciklopentánkarbonsav cink-módosított dianionjával kezeljük, majd ezt követően a p-toluolszulfinát-sót eltávolítjuk. Ezt a reak• · ciót oly módon játszathatjuk le, hogy ciklopentánkarbonsavat lítium-diizopropil-amiddal kezelünk egy inért oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, ehhez cink-klorid dietil-éteres oldatát, majd ezt követően egy (IV) általános képletű vegyület oldószeres, mint például tetrahidrofurános oldatát adjuk, ezt követően vizes savat adagolunk. A pH-érték beállítása és szerves oldószerrel végzett extrakció után a (Π) általános képletű vegyületeket kapjuk. Ez a reakció nagymértékben sztereoszelektív és a konfiguráció megtartásával megy végbe, a (Π) általános képletű allil-éter (E)-enantiomerjét eredményezve.
Ebben a szintézisben a p-toluolszulfonil-jodidot aril-analógjaival, mint például benzol-, 4-klór-benzol-, 4-bróm-benzol- és 4-nitro-benzolszulfonil-halogenidekkel helyettesíthetjük.
A (ΙΠ) általános képletű kiindulási vegyületeket egy CH2Br-C(CH2)-CO2R általános képletű akrilát és 2-metoxi-etanol reakciójával, kálium-karbonát jelenlétében állíthatjuk elő. A reakciókörülményeket az EP-A-391 673 számú (6. előállítási példa) szabadalmi leírásban ismertetik.
A (Ha) képletű allil-étert egy olyan (Π) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, amelyben R jelentése sav-labilis védőcsoport, mint például terc-butil-csoport, a 2) reakcióvázlaton bemutatott eljárással.
Az eljárás 1. lépésében egy (Π) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal, majd ezt követően benzil-cisz-4-amino-l-ciklohexán-karboxilát-p-toluolszulfonáttal kezelünk egy bázis, mint például trietil-amin jelenlétében egy oldószerben, mint például etil-acetátban. A terméket elválasztjuk, majd ezután egy erős savval, mint például trifluor-ecetsawal kezeljük a 2. lépésben, az R csoport eltávolítására, és ily módon a (Ha) képletű vegyület kialakítására.
A találmány szerinti vegyületek és intermedierek előállítását a következő példákban és előállítási példákban mutatjuk be.
1. példa (S)- l-f2-(terc-B utó xi-karbo níl)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil1-l -ciki opentánkarbonsav-ciklohexil-amin-só
500 ml térfogatú üveg Dreschel-lombikba, ami mágneses keverővei van ellátva, bemérünk 50 g (0,117 mól) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1 -enil]-1 -ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót és 108 mg (0,11 mmol) [(R)-(+)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,r-binaftil]-klór-(p-cimol)-ruténium-kloridot. A rendszert nitrogéngázzal átöblítjük és a reakcióelegybe 300 ml metanolt és 100 ml, oxigénmentesített, szervetlen anyagoktól mentes vizet adunk, majd a reakcióelegyen át, 2 órán át nitrogéngázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet egy acélbombában 408 kPa nyomáson és 45-50 °C hőmérsékleten, 19 órán át hidrogénezzük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a nyers terméket 345 ml etil-acetátban, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással feloldjuk. Az oldatot 345 ml hexánnal hígítjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A csapadék formában kivált sót 16 órán át szobahőmérsékleten granuláljuk, majd kinyeijük. 33,33 g (68 %) cím szerinti vegyületet kapunk. S : R arány = 99 : 1. Olvadáspont: 120-122 °C; Rf = 0,3 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].
13C-NMR (75,4 Hz, CDC13), δ (ppm): 24,69, 25,10, 25,15, 27,99, 32,75,
34,79, 37,26, 38,02, 45,05, 50,14, 54,61, 58,86, 70,07, 71,82, 73,59, 80,06, 174,79 és 183,08.
2. példa (S)-l-r2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propiI]-l-ciklopentánkarbons av-ciklo hexil-amin-só
100 ml térfogatú üveglombikba, ami mágneses keverővei van ellátva, bemérünk 5,0 g (11,7 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1 -enil]-1 -ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót és • ··· · 4 · · · 4
4 4 4 « ·
4 · · 4 4 4 4 * κ ·
10,9 mg (0,011 mmol) [(R)-(+)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,l’-binaftil]-klór-(p-cimol)-ruténium-kloridot. A rendszert nitrogéngázzal átöblítjük és a reakcióelegybe 50 ml metanolt adunk, majd a reakcióelegyen át, 3 órán át nitrogéngázt buborékoItatunk. A reakcióelegyet egy acélbombában 414 kPa nyomáson és 45-50 °C hőmérsékleten, 50 órán át hidrogénezzük. A metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a nyers terméket 35 ml etil-acetátban, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással feloldjuk. Az oldatot 35 ml hexánnal hígítjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A csapadék formában kivált sót 16 órán át szobahőmérsékleten granuláljuk, majd kinyerjük. 3,17 g (67 %), az 1. példával analóg, cím szerinti vegyületet kapunk. S : R arány = 99 : 1. Rf = 0,33 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].
3. példa (S)-l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxí-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav
100 ml térfogatú üveglombikba, ami mágneses keverővei van ellátva, bemérünk 0,2 g (mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsavat és 11,3 ml (mmol) [(R)-(+)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1 ’-binaftil]-klór-(p-cimol)-ruténium-kloridot. A rendszert nitrogéngázzal átöblítjük és a reakcióelegybe 5 ml metanolt adunk, majd a reakcióelegyen át, 3 órán át nitrogéngázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet egy acélbombában 414 kPa nyomáson és 45-50 °C hőmérsékleten, 26 órán át hidrogénezzük. A metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk (hozam: 67 %, NMR alapján). S : R arány = 98 : 2. Rf = 0,29 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav]. 'H-NMR (300 MHz, CDC13), δ (ppm): 1,43 (s, 9H), 1,45-1,57 (m, 2H),
1,65-1,68 (m, 4H), 1,80 (dd, 1H), 1,99 (dd, 1H), 2,09-2,16 (m, 2H),
2,57-2,66 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,40-3,61 (m, 6H).
* ♦·» *·« · ··· · · · · « ···· «·· ·· · ·· l3C-NMR (75,4 MHz, CDC13), δ (ppm): 24,54, 24,90, 27,93, 35,10, 36,61, 37,38,44,56, 53,46, 58,91,70,16, 71,81, 73,30, 80,56, 173,98, 183,41.
3. példa (R) -l-r2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propin-l-cikIopentánkarbonsav
0,1 g (0,22 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót és 8,5 mg (0,0061 mmol) RuHCl[(S)-(-)-2,2 ’ -bisz(difenil-foszfino)-1,1’ -b inafitil] 2-1 bemérünk egy mágneses keverővei felszerelt üveglombikba, majd a lombik tetejét gumiszeptummal lezárjuk. A rendszert argongázzal átöblítjük, majd
2,5 ml metanolt adunk hozzá, és acélbomba belsejében, 345 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten, 48 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet nitrogéngázzal átöblítjük, szűrjük és a metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A nyers terméket 10 ml hexán és 10 ml, 1,0 mol/l-es koncentrációjú, vizes sósavoldat között megosztjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 2 x 10 ml hexánnal extraháljuk, és az egyesített, hexános extraktumot magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot ezután szűrjük és bepároljuk. 37 mg (51 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. S : R arány = 9:91.
5. példa (S) -l-r2-(terc-Butoxi-karboniD-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-só
15,2 mg (0,03 mmol) klór-(l,5-ciklooktadién)-ródium(I)dimert és
42,2 mg (0,06 mmol) és (S)-(-)-2,2’-bisz(difemi-foszfino)-l,l’-binaftilt bemérünk 50 ml térfogatú, háromnyakú lombikba, ami egy gázbevezetővel és kivezetőcsonkokkal ellátott, és a harmadik nyakat gumiszeptummal lezárjuk. A rendszert nitrogéngázzal átöblítjük, majd 10 ml metanolt adunk hozzá, és ezt követően az elegyen át, 30 percen keresztül nitrogéngázt veze- • · · · · · • · · · · ·«·««·« « tünk. A reakcióelegyet atmoszferikus, hidrogéngáz nyomáson, szobahőmérsékleten, 1 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegybe 0,5 g (1,17 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót és 10 ml metanolt tartalmazó oldatot adagolunk és a reakcióelegyet atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten, 5 napon át hidrogénezzük. A reakcióelegyen át ezután nitrogéngázt vezetünk, majd a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. Barna színű, szilárd anyagot kapunk, amiben az S : R arány = 89 : 11. A nyers terméket
3,5 ml etil-acetátból és 3,5 ml hexánból átkristályosítjuk. 0,37 g (74 %) cím szerinti vegyületet kapunk. S : R arány = 92 : 8. Rf = 0,29 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].
6. példa (S)-l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav-(!S,2S)-(+)-pszeudoefedrin-só
3,0 mg (0,006 mmol) klór-(l,5-ciklooktadién)-ródium(I)dimert és
3,8 mg (0,006 mmol) (S)-(-)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,r-binaftilt bemérünk üvegreaktorba, aminek a tetejét gumiszeptummal lezárjuk. A rendszert argongázzal átöblítjük, majd 10 ml metanolt és ezt követően 0,1 g (0,2 mmol) (E)- l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsav-(lS,2S)-(+)-pszeudoefedrin-sót és 1,5 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegyet acélbomba belsejében, 345 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten, 48 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután nitrogéngázzal átöblítjük, majd a metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,1 g (kvantitatív nyers hozam) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. S : R arány = 90 : 10.
'H-NMR (300 MHz, CDC13), δ (ppm): 1,02 (d, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H),
1,43 (s, 9H), 1,59-1,67 (m, 4H), 1,77 (dd, 1H), 1,88 (dd, 1H), 2,06-2,18 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,86-2,97 (m, 1H), • · ·
3,29 (s, 3H), 3,43-3,59 (m, 6H), 4,47 (d, 1H), 6,17 (széles s, 3H), 7,27-7,38 (m, 5H).
13C-NMR (75,4 Hz, CDC13), δ (ppm): 13,38, 24,62, 27,90, 30,71, 34,95, 37,44, 38,17, 45,18, 54,82, 58,85, 60,74, 70,05, 71,80, 73,66, 75,63, 80,04, 127,13, 127,99, 128,45, 141,30, 174,80, 184,00.
Elemanalízis a C27H45NO7 összegképletre: számított: C % = 65,43, H % = 9,15, N % = 2,83; talált: C % = 65,53, H % = 9,17, N % = 3,22.
7. példa (S)-l~r2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav
100 mg (0,22 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1 -enil]-1 -ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót, 3,0 mg (0,0006 mmol) klór-(l,5-ciklooktadién)-ródium(I)dimert és 7,6 mg (0,013 mmol) (2S,4S)-(terc-butil)-4-(difenil-foszfino)-2-(difenil-foszfino)-2-difenil-foszfino-metil)-l-pirrolidin-karboxilátot bemérünk üveg reaktorba, aminek a tetejét gumiszeptummal lezárjuk. A rendszert argongázzal átöblítjük, majd 2,5 ml metanolt adunk hozzá, és a rendszeren 30 percen át argongázt vezetünk át. A reakcióelegyet 104 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten,
20,5 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezt követően nitrogéngázzal átöblítjük, majd Dowex 50W-X2 ioncserélő gyantához (100 mg, 0,12 mm) adjuk, és a kapott elegyet 15 percen át kevertetjük. Az ioncserélő gyantát kiszűrjük, és a metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 73 mg (kvantitatív) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. S : R arány = 61 : 39, Rf = 0,3 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].
• ··· ·· · ··· • · · · · · ·····*· ·· · ··
8. példa (R) -l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav mg (0,11 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1 -enil]-1 -ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót bemérünk üveg reaktorba, aminek a tetejét gumiszeptummal lezáquk. A rendszerhez 0,33 ml etanolt, majd ezt követően 2,0 mg (0,004 mmol) klór-(l,5-ciklooktadién)-ródium(I)dimert, 3,9 mg (0,008 mmol) (+)-2,3-O-izopropilidén-2,3-dihidroxi-l,4-bisz(difenil-foszfmo)-butánt és 0,17 ml toluolt tartalmazó oldatot adagolunk, majd a rendszeren nitrogéngázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet ezt követően acélbombában, 345 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten, 24 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml, 2,0 n vizes sósavoldattal hígítjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. Az etil-acetátos réteget szilikagél rétegen vezetjük át, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 37 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárgásbarna, olajos anyag formájában. R : S arány = 62 : 38; Rf = 0,3 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].
9. példa (S) -l-r2-(terc-Butoxí-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-cíklopentánkarbonsav mg (0,11 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót, 2,0 mg (0,004 mmol) klór-(l,5-ciklooktadién)-ródium(I)dimert és 3,2 mg (0,008 mmol) (R)-(+)-l,2-bisz(difenil-foszfmo)-propánt bemérünk üveg reaktorba, aminek a tetejét gumiszeptummal lezárjuk. A reakciórendszert argongázzal átöblítjük, majd 0,5 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet acélbombában, 345 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten 4 órán át hidrogénezzük. A nyers terméket szilikagélen kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluens• · · ként dietil-éter/1 % ecetsav elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 22 mg (61 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. S : R arány = 54 : 46, Rf = 0,3 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].
10. példa (S)-Benzil-cisz-4-f l-r2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propill-l-cikIopentán-karboxamido )-1-ciklohexán-karboxilát
100 mg (0,2 mmol) (E)-benzil-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1 -enil]-1 -ciklopentán-karboxamido } -1 -ciklohexán-karboxilátot és 3,8 mg (0,004 mmol) [(R)-(+)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,r-binaftil]-klór-(p-cimol)-ruténium-kloridot bemérünk egy mágneses keverővei ellátott reaktorba, aminek a tetejét gumiszeptummal lezárunk. A reakciórendszert hidrogéngázzal átöblítjük, majd 5 ml metanolt adunk hozzá, és a rendszeren át, 2 órán keresztül nitrogéngázt vezetünk. A reakcióelegyet ezután acélbombában, 414 kPa nyomáson, 45-50 °C hőmérsékleten, 16 órán át hidrogénezzük. A metanolt vákuum alkalmazásával bepároljuk. 113 mg (kvantitatív) cím szerinti vegyületet kapunk. S : R arány = 85 : 15.
Előállítási példák (E)-(terc-Butir)-2-(2-metoxi-etoxi-metir)-3-benzolszulfonil-akriIát
7,59 g (46,2 mmol) benzolszulfinsav-nátriumsót és 10,0 g (46,2 mmol) (terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-akrilátot, valamint 50 ml etil-acetátot tartalmazó szuszpenzióba, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten egy adagban 11,3 g (46,2 mmol) jódot adunk, és a kapott reakcióelegyet 3 napon át kevertetjük. A reakcióelegybe a második nap után további 50 ml etil-acetátot adunk. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 9,67 ml (69,3 mmol) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük, és ezt követően 100 ml desztillált vízzel és 50 ml etil-acetáttal • · · · · · • · · · • · · 6 · hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot 2 x 100 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú vizes sósavoldattal és 5 tömeg%-os, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, majd a szilárd anyagok eltávolítására szűrjük, és a szuredéket etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szurletet és mosófolyadékokat 50 ml desztillált vízzel mossuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk.
14,85 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (2:1) elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 5,09 g (30,8 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában, ami állás közben kristályosodik. Olvadáspont: 46-48 °C, Rf = 0,25 [szilícium-dioxid, hexán/etil-acetát (2 : 1)], (MH+ = 357,05, 1,7 %).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,47 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 3,35-3,53 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,96 (d, 2H).
13C-NMR (75,4 MHz), δ (ppm): 27,84, 58,90, 62,94, 70,39, 71,66, 83,38,
128,02, 129,45, 134,05, 137,56, 140,21, 142,91, 163,89.
Elemanalízis a C17H24O6S összegképletre: számított: C % = 57,29, H % = 6,79; talált: C % = 57,11, H % = 6,79.
(E)-(terc-ButiI)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-p-toluolszulfonil-akrilát
19,39 g (68,7 mmol) p-toluolszulfonil-jodidot és 50 ml diklór-metánt tartalmazó elegyhez szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában
9,91 g (45,8 mmol) (terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-akrilátot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 órán át kevertetjük, majd 0 °C-ra hűtjük és 12,7 ml (91,6 mmol) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 0,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük, és ezután 100 ml desztillált vízzel hígítjuk. A • · · • · · rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot 100 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal, 25 ml, 5 tömeg%-os, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A diklór-metános fázist vákuum alkalmazásával bepároljuk. 17,48 g (kvantitatív) barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, gradiens elúcióval, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 16,2 g (95 %) halványsárga színű, olajos anyagot kapunk, ami állás közben kristályosodik. Olvadáspont: 40-41 °C, Rf = = 0,3 [szilícium-dioxid, hexán/etil-acetát (2:1)].
‘H-NMR (300 MHz, CDClj), δ (ppm): 1,47 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 4,75 (széles s, 2H), 7,02 (széles s, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H).
13C-NMR (75,4 MHz, CDC13), δ (ppm): 21,65, 27,84, 58,87, 62,90, 70,34, 71,66, 83,24, 128,04, 130,08, 137,29, 137,90, 142,37,145,23, 163,96.
Elemanalízis a C18H26O6S összegképletre:
számított: C % = 58,36, H % = 5,93; talált: C % = 58,36, H % = 7,20.
(E)-(terc-ButiI)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-(4-klór-benzolszulfonil)-akri]át
4,95 g (16,4 mmol) 4-klór-benzolszulfonil-jodidot és 12 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, 2,36 g (10,9 mmol) (terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-akrilátot adunk. A kapott reakcióelegyet 23 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 2,9 ml (21,8 mmol) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten, 1,25 órán át kevertetjük, majd 25 ml vízzel és 12 ml diklór-metánnal hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot • · · · · ······· ·· 4 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal, 25 ml, 5 tömeg%-os, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és 10 ml desztillált vízzel mossuk. A diklór-metános fázist vákuum alkalmazásával bepároljuk. 4,46 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon kromatográfiás módszenei tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (3:1) elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 3,50 g (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. Rf = 0,38 [szilícium-dioxid, hexán/etil-acetát (2:1)].
’H-NMR (300 MHz, CDClj), δ (ppm): 1,48 (s, 9H), 3,37 (s, 3H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,53 (d, J = = 9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H).
13C-NMR (75,4 MHz, CDC13), δ (ppm): 27,71, 58,84, 62,56, 70,34, 71,51,
83,50, 129,51, 129,73, 137,37, 138,32, 140,88, 142,84, 163,58. Elemanalízis a C17H23C1O6S összegképletre: számított: C % = 52,24, H % = 5,93; talált: C % = 52,26, H % = 5,91.
(E)-(teic-Butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-(4-bróm-benzolszuIfonil)-akrilát
1,06 g (3,15 mmol) 4-bróm-benzolszulfoníl-jodidot és 4,5 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, 0,45 g (2,1 mmol) (terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-akrilátot adunk. A kapott reakcióelegyet
2,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 0,58 ml (4,2 mmol) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 0,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd 20 ml desztillált vízzel és 15 ml diklór-metánnal hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 2 x 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 20 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal, 20 ml, 5 tömeg%-os, vizes nátrium-tioszulfát-ol• · · dattal és 20 ml desztillált vízzel mossuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szüljük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,88 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, gradiens elúcióval, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 0,75 g (83 %) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga színű, olajos anyag formájában. Rf = 0,39 [szilícium-dioxid, hexán/etil-acetát (2 : 1)].
^-NMROOO MHz, CDC13), δ (ppm): 1,47 (s, 9H), 3,37 (s, 3H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,70 (d, J = = 8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H).
Elemanalízis a C17H23BrO6S összegképletre: számított: C % = 46,71, H % = 5,26; talált: C % = 46,90, H % = 5,33.
(E)-(terc-Butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metiI)-3-(4-nitro-benzolszulfonil)-akrilát
1,49 g (4,65 mmol) 4-nitro-benzolszulfonil-jodidot és 6 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, 0,68 g (3,1 mmol) (terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-akrilátot adunk. A kapott reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és 0,88 ml (6,2 mmol) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 16 órán át kevertetjük, majd 25 ml desztillált vízzel és 10 ml diklór-metánnal hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 20 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal, 20 ml, 5 tömeg%-os, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és 20 ml desztillált vízzel mossuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,20 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, gradiens elú- • ··· ·· · «·· • · · · Λ ·♦··· ·· · ·· cióval, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 0,78 g (61,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga színű, olajos anyag formájában. Rf = 0,33 [szilícium-dioxid, hexán/etil-acetát (2 : 1)], (MH+
402,88, 1,07 %).
^-NMR (300 MHz, CDC13), δ (ppm): 1,48 (s, 9H), 3,37 (s, 3H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 8,21 (d, J = = 9 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 2H).
13C-NMR (75,4 Hz, CDC13), δ (ppm): 27,83, 58,93, 62,71, 70,76, 71,67,
83,88, 124,57, 129,65, 136,58, 144,65, 145,67, 150,96, 163,32.
Elemanalízis a C17H23NO8S összegképletre: számított: C % = 50,86, H % = 5,77, N % = 3,49; talált: C % = 50,75, H % = 5,80, N % = 3,49.
(E)-l-r2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enill-l-ciklopentánkarbonsav-ciklohexíl-amin-só
4,0 1 vízmentes THF-et és 216 ml (1,54 mól) diizopropil-amint tartalmazó oldatba -10 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, 35 perc alatt 9,66 ml (1,54 mól) 1,6 mol/1 koncentrációjú, n-butil-lítium hexános oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten, 15 percen át kevertetjük, majd 45 perc alatt 0 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyhez ezután 30 perc alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtéssel 0 °C alatt tartjuk, 84 ml (0,77 mól) ciklopentánkarbonsavat adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre
1,25 óra alatt hagyjuk felmelegedni, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 10 perc alatt 422 ml (0,42 mól) 1,0 mol/1 koncentrációjú cink-klorid dietil-éteres oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten, 25 percen át kevertetjük, majd -20 °C hőmérsékletre hűtjük és 260 g (0,70 mól) (E)-(terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-(p-toluolszulfonil)-akrilátot és
530 ml vízmentes THF-et tartalmazó oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet -20 - 0 °C hőmérsékleten, 16 órán át kevertetjük, majd 214 ml koncentrált sósavoldattal hígítjuk, és a pH-értékét 5-re állítjuk be 2 ml, 5,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Az elegyet az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük, majd 1,3 1 etil-acetáttal extraháljuk és a rétegeket elválasztjuk. Az etil-acetátos réteget 2,6 1, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal 2 x 2,6 1 desztillált vízzel mossuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 259,8 g olajos anyagot kapunk. A nyers terméket feloldjuk 2,25 1 hexánban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralással, majd a melegítést megszüntetjük, és az oldathoz 78,5 ml (0,68 mól) ciklohexil-amint adunk. Az elegyet 1,13 1 hexánnal hígítjuk, majd a csapadék formájában kivált sót 0 °C-ra hűtjük és 1 órán át granuláljuk. 209,9 g (70 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 106-108 °C, Rf = 0,28 [etil-acetát/hexán (1 : 1), + 1 % ecetsav].
^-NMR (300 MHz, CDC13), δ (ppm): 3,36 (s, 3H), 3,50-3,53 (m, 2H),
3,58-3,61 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
13C-NMR (75,4 MHz, CDC13), δ (ppm): 24,55, 25,06, 28,12, 31,53, 39,32,
49,88, 56,85, 58,55, 65,70, 69,94, 71,77, 80,09, 130,33, 153,44, 167,24, 180,53.
Elemanalízis a C23H41NO6 összegképletre: számított: C % = 64,61, H % = 9,66, N % = 3,28; talált: C % = 64,54, H % = 9,42, N % = 3,31.
(E)-Benzil-cisz-4-fl-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1-enill-l-cikIopentán-karboxamidol-l-cikJohexán-karboxilát
1,0 g (3,04 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsavat és 10,6 ml etil-acetátot tartalmazó oldatban, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten egy csepp dimetil-formamidot, 0,49 ml (6,08 mmol) piridint és 0,28 ml (3,95 mmol) tionil• · · ·4 · • · 4 4· ••••444««
-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 40 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 1,29 g (3,19 mmol) benzil-cisz-4-amino-1 -ciklohexán-karboxilát-p-toluolszulfonátot adunk szobahőmérsékleten, majd ezt követően 1,27 ml (9,12 mmol) trietil-amint, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően 50 ml desztillált vízzel és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. Az etil-acetátos réteget 2 x 50 ml desztillált vízzel és 50 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,552 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 1,07 g (65 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
13C-NMR (75 Hz, CDC13), δ (ppm): 24,84, 25,19, 27,97, 28,95, 38,95, 39,66, 46,71, 55,59, 58,73, 65,19, 66,01, 70,25, 71,55, 80,98, 127,89, 128,06, 128,46, 133,06, 148,91, 174,06, 174,63.
Elemanalízis a C13H45NO7 összegképletre: számított: C % = 68,48, H % = 8,34, N % = 2,58; talált: C % = 68,18, H % = 8,23, N % = 2,57.
(E)-Benzil-cisz-4-í l-r2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxí)-prop-l-enil]-l-ciklopentán-karboxamido 1 -1-ciklohexán-karboxilát
1,0 g (1,83 mmol) (E)-benzil-cisz-4-{l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l -enil] -1 -ciklopentán-karboxamido} -1 -ciklohexán-karboxiláthoz, 0 °C hőmérsékleten 1,7 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot 3 x 10 ml toluollal sztrippeljük, a fölöslegben lévő trifluor-ecetsav eltávolí• · · tására. A maradékot feloldjuk 50 ml terc-butil-metil-éterben, majd az éteres oldatot 6 x 10 ml desztillált vízzel mossuk.
A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,835 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán (2 : 1) + 1 % ecetsav elegy alkalmazásával. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után, majd ezt követően éterrel történő triturálás után 720 mg (80 %) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 90-91 °C. Elemanalízis a C27H37NO7 összegképletre: számított: C % = 66,51, H % = 7,65, N % = 2,87; talált: C % = 66,37, H % = 7,48, N % = 2,85.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy ezek amin-sóinak előállítására, ahol a képletben R jelentése 5-indanil-csoport vagy karbonsav védőcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű (E)-allil-étert vagy ennek amin-sóját, ahol a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, hidrogénezünk egy sztereoszelektív, királis ródium- vagy ruténium-bifoszfín katalizátor - ami képes a hidrogénezés katalizálására - és egy protikus oldószer jelenlétében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R jelentése terc-butil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként egy ródium-katalizátort alkalmazunk, és a (Π) általános képletű vegyületek amin-sóját hidrogénezzük.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amin-sóként ciklohexil-amin- vagy (lS,2S)-(+)-pszeudoefedrin-sót alkalmazunk.
  6. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként (S)-(-)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,r-binaftil vagy (2S,4S)-terc-butil-4-(difenil-foszfin)-2-(difenil-foszfino)-2-(difenil-foszfmo-metil)-1-pirrolidin-karboxilát bifoszfin ligandumot tartalmazó katalizátort alkalmazunk.
    * · « · ·
  7. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként ruténium-katalizátort alkalmazunk, és egy (Π) általános képletű savat vagy ennek ciklohexil-amin- vagy (1S,2S)-(+)-pszeudoefedrin-sóját hidrogénezzük.
  8. 8. Eljárás az (la) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ha) képletű vegyületet hidrogénezünk egy sztereoszelektív, királis ródium- vagy ruténium-bifoszfm-katalizátor - ami képes a hidrogénezés katalizálására - és egy protikus oldószer jelenlétében.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként R-(+)-2,2’-bisz(difenil-foszfmo)-l,r-binaftil bifoszfin ligandumot tartalmazó ruténium-katalizátort alkalmazunk.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy protikus oldószerként metanolt vagy vizes metanolt alkalmazunk.
HU9600716A 1993-09-22 1994-09-09 Process to prepare glutaramide derivatives by hydrogenation HUT74101A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93307517A EP0644176B1 (en) 1993-09-22 1993-09-22 Hydrogenation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9600716D0 HU9600716D0 (en) 1996-05-28
HUT74101A true HUT74101A (en) 1996-11-28

Family

ID=8214553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600716A HUT74101A (en) 1993-09-22 1994-09-09 Process to prepare glutaramide derivatives by hydrogenation

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5618970A (hu)
EP (1) EP0644176B1 (hu)
JP (1) JP2771038B2 (hu)
KR (1) KR0169219B1 (hu)
CN (1) CN1131940A (hu)
AT (1) ATE130292T1 (hu)
AU (1) AU679787B2 (hu)
BR (1) BR9407598A (hu)
CA (1) CA2172374C (hu)
CZ (1) CZ84996A3 (hu)
DE (1) DE69300826T2 (hu)
DK (1) DK0644176T3 (hu)
ES (1) ES2081183T3 (hu)
FI (1) FI961308A0 (hu)
GR (1) GR3018567T3 (hu)
HU (1) HUT74101A (hu)
IL (1) IL110934A0 (hu)
MY (1) MY131605A (hu)
NO (1) NO961149L (hu)
NZ (1) NZ273932A (hu)
PL (1) PL313524A1 (hu)
RU (1) RU2114103C1 (hu)
TW (1) TW279854B (hu)
WO (1) WO1995008526A1 (hu)
ZA (1) ZA947330B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9911681D0 (en) * 1999-05-19 1999-07-21 Nycomed Imaging As Process
JP4524015B2 (ja) * 1999-11-17 2010-08-11 キッセイ薬品工業株式会社 (2s)−2−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩およびその製造方法
US6660756B2 (en) * 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
DE10311984A1 (de) * 2003-03-12 2004-09-23 Freie Universität Berlin Verwendung von NEP-assoziierten Molekülen zur Behandlung von nichtimmunogenen-nichthypertensiven Zivilisationskrankheiten
CL2004000544A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
CN112047856B (zh) * 2019-06-06 2023-01-10 上海交通大学 手性α-酰胺基醛及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4194051A (en) * 1975-08-25 1980-03-18 Monsanto Company Asymmetric catalysis
DE3778857D1 (de) * 1986-11-14 1992-06-11 Takasago Perfumery Co Ltd Katalytische produktion von optisch aktiven carbonsaeuren.
US5192800A (en) * 1986-12-11 1993-03-09 Pfizer Inc. Glutaramide diuretic agents
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5334758A (en) * 1989-07-05 1994-08-02 Takasago International Corporation Process for preparing optically active carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
DK0644176T3 (da) 1996-02-26
FI961308A (fi) 1996-03-21
KR0169219B1 (ko) 1999-03-20
DE69300826T2 (de) 1996-04-18
PL313524A1 (en) 1996-07-08
DE69300826D1 (de) 1995-12-21
CN1131940A (zh) 1996-09-25
RU2114103C1 (ru) 1998-06-27
ZA947330B (en) 1996-03-22
AU7781294A (en) 1995-04-10
BR9407598A (pt) 1997-01-07
NO961149L (no) 1996-05-21
EP0644176B1 (en) 1995-11-15
MY131605A (en) 2007-08-30
JPH08509988A (ja) 1996-10-22
CA2172374A1 (en) 1995-03-30
JP2771038B2 (ja) 1998-07-02
CZ84996A3 (en) 1996-07-17
EP0644176A1 (en) 1995-03-22
CA2172374C (en) 1998-05-26
IL110934A0 (en) 1994-11-28
NO961149D0 (no) 1996-03-21
WO1995008526A1 (en) 1995-03-30
FI961308A0 (fi) 1996-03-21
TW279854B (hu) 1996-07-01
ATE130292T1 (de) 1995-12-15
NZ273932A (en) 1997-11-24
US5618970A (en) 1997-04-08
GR3018567T3 (en) 1996-03-31
ES2081183T3 (es) 1996-02-16
KR960704833A (ko) 1996-10-09
AU679787B2 (en) 1997-07-10
HU9600716D0 (en) 1996-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5671456B2 (ja) 3座配位子を有する新規ルテニウムカルボニル錯体、並びにその製造法及び用途
US8039675B2 (en) Catalysts
JPH08231447A (ja) 光学活性アルコールの製造方法
HUT74101A (en) Process to prepare glutaramide derivatives by hydrogenation
US4539411A (en) Rhodium complexes of chiral phosphines
US20080242876A1 (en) Process For the Manufacture of Substituted Propionic Acids
US7906669B2 (en) Metallocene-based phosphorus chiral phosphines
EP1299342B1 (de) Verfahren zur herstellung von 3,3-diarylpropylaminen
JP4195231B2 (ja) 光学活性第2級ホスフィンボラン誘導体及びその中間体の製造方法
JP3118061B2 (ja) 光学活性ヒドロキシルアミンの製造法
US6921832B2 (en) Optically active fluorine-containing compounds and processes for their production
JPH0454679B2 (hu)
JP4314603B2 (ja) 光学活性3−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造方法
JP2855221B2 (ja) 光学活性3,4―ビスホスフィノピロリジン化合物
JP2000136183A (ja) N―ベンジル―4―ホルミルピペリジンの製造法
KR20220140555A (ko) 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산의 분할에 의한 s-베플루부타미드의 제조
SU1473708A3 (ru) Способ получени сложных эфиров тиолкарбаминовой кислоты (его варианты)
JPH11240869A (ja) ラクタムカルボン酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリジン誘導体の製法
JPS62240651A (ja) 光学活性1−置換−2−アミノプロパンの製法
JP2003212874A (ja) イソキヌクリジン誘導体の製造方法
JPS6240347B2 (hu)
JPH06256367A (ja) ホスフィン化合物の新規製造方法
JP2005053791A (ja) 光学活性含窒素環状化合物及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal