HUT74101A

HUT74101A - Process to prepare glutaramide derivatives by hydrogenation

Info

Publication number: HUT74101A
Application number: HU9600716A
Authority: HU
Inventors: Stephen Dr Challenger
Original assignee: Pfizer Res & Dev
Priority date: 1993-09-22
Filing date: 1994-09-09
Publication date: 1996-11-28
Also published as: DK0644176T3; FI961308A; KR0169219B1; DE69300826T2; PL313524A1; DE69300826D1; CN1131940A; RU2114103C1; ZA947330B; AU7781294A; BR9407598A; NO961149L; EP0644176B1; MY131605A; JPH08509988A; CA2172374A1; JP2771038B2; CZ84996A3; EP0644176A1; CA2172374C

Description

A találmány spiro-szubsztituált glutáramid-származékok, nevezetesen kandoxatril nemzetközi szabadnéven és (S)-cisz-4-{l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propilj-1 -ciklopentán-karboxamido } -1 -ciklohexán-karbonsav szisztematikus néven ismert vegyület előállításában intermedierként alkalmazható vegyületek előállítására vonatkozik. Az említett vegyület az US 5 192 800 számú szabadalmi leírásban a neutrális endopeptidáz E.C.3,4.24.11 enzim inhibitoraként felsorolt vegyületek között szerepel, és vizelethajtó szerként alkalmazható, magas vérnyomás, szívelégtelenség, veseelégtelenség és egyéb betegségek kezelésében.

A kandoxatrilt oly módon lehet előállítani, hogy egy (I) általános képletű vegyület (S)-enantiomerjét, ahol a képletben R jelentése 5-indanil-csoport vagy karbonsav védőcsoport, cisz-4-amino-ciklohexánkarbonsav-benzil-észterrel kapcsoljuk, majd ezt követően a benzilcsoport eltávolítására hidrogénezünk. Abban az esetben, ha R jelentése 5-indanil-csoport, az eljárással a kandoxatrilt kapjuk; abban az esetben, ha R jelentése egy másik csoport, ezt eltávolítjuk és hagyományos módszerekkel, 5-indanil-csoporttal helyettesítjük.

Az (I) általános képletű vegyület a királis glutársav-származéknak az (S)-enantiomerje, és lényegében az optikailag tiszta enantiomerre van szükség a kandoxatril előállításához, amely maga egy királis vegyület enantiomeije. Amint azt az US 5 192 800 számú szabadalmi leírásban a 431. és ezt követő példákban ismertetik, az (I) általános képletű (S)-enantiomereket racemátjaikból (lS,2S)-(+)-pszeudoefedrinnel történő rezolválással lehet előállítani. Ez a rezolválási eljárás nem hatékony.

Találmányunk célkitűzése olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel az (I) általános képletű vegyületek (S)-enantiomeijeit szolgáltatjuk a megfelelő (E)-allil-éterek aszimmetrikus hidrogénezésével.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek (S)-enantiomerjét vagy ezek amin-sóit, ahol a képletben R jelentése 5-indanil-csoport vagy karbonsav védőcsoport, oly módon állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű (E)-allil-étert vagy ennek amin-sóját, ahol a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, hidrogénezünk egy sztereoszelektív, királis ródium- vagy ruténium-bifoszfin katalizátor - ami képes a hidrogénezés katalizálására - és egy protikus oldószer jelenlétében.

R lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például terc-butil-csoport.

Számos, rádiumot és ruténiumot tartalmazó, királis bifoszfin katalizátor ismert és ezek kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek vagy a technika állásából ismert módszerekkel állíthatók elő. Ezek a ródium- vagy ruténium specieszeket királis bifoszfin ligandumokkal, mint például 2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,r-binaftil (általában ismert rövidítéssel: BINAP), terc-butil-4-(difenil-foszfino)-2-(difenil-foszfino)-2-(difenil-foszfino-metil)-l-pirrolidin-karboxilát (ismert rövidítéssel: BPPM) és l,2-bisz(difenil-foszfino)-propán (ismert rövidítéssel: PROPHOS) komplex formájában tartalmazzák. Lévén ezek a ligandumok királisak [(R)- és (S)-formákban léteznek] és ezek fémekkel, mint például rádiummal és ruténiummal alkotott komplexei magukban szintén királisak. Úgy találtuk, hogy néhány, de nem az összes, ilyen katalizátor képes a (Π) általános képletű allil-éterek redukciójára.

Ezek a katalizátorok a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Egy másik lehetséges módszer, hogy ezeket a katalizátorokat in situ, ismert módon állítjuk elő.

A hidrogénezést ismert módon úgy végezhetjük, hogy az allil-éter oldatát hidrogéngáz hatásának tesszük ki, általában 408 kPa nyomáson, a ka4 talizátor jelenlétében. A reakcióhőmérséklet legfeljebb 50 °C lehet, ennél magasabb hőmérsékleteken a (Π) általános képletű sav dekarboxileződése fordulhat elő. Az oldószernek protikus oldószernek kell lennie; metanol és vizes metanol megfelelő erre a célra. Aprotikus oldószerekben, mint például toluolban és dimetil-formamidban lényegében nem történik redukció.

R jelentése lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például terc-butil-csoport.

Az alkalmazható katalizátorok egyik osztálya a BINAP rádiummal és ruténiummal alkotott bifoszfm komplexei, mint például BINAP és p-cimol ruténium-kloriddal és BINAP 1,5-ciklooktadiénnel és ródium-kloriddal alkotott komplexei. Úgy találtuk, hogy a bifoszfín-ligandum (R)-(+)-enantiomerjére van szükség a kívánt (I) általános képletű vegyület (S)-enantiomerjének előállítására abban az esetben, ha a katalizátor ruténiumot tartalmaz; az (S)-(-)-enantiomerhez rádium szükséges.

Az alkalmazható katalizátorok egy másik típusa a ródium (S)-(-)-BPPM-mel alkotott klorid-komplexe, ami a (Π) általános képletű vegyületek (S)-enantiomeijét szolgáltatja.

Ródium-klorid komplexei (R)-(+)-PROFOS-szal az (I) általános képletű vegyületeknek mind az (S)-, mind az (R)-enantiomeijét szolgáltatják; az (S)-enantiomert nagyobb részarányban. A rádium (S,S)-(+)-2,3-O-izopropilidén-2,3-dihidroxi-l ,4-bisz(difenil-foszfmo)-butánnal alkotott komplexe az (R)-enantiomert nagyobb részarányban szolgáltatja.

Úgy találtuk, hogy a savnak vagy az aminnak is hatása van a hidrogénezési reakcióra. (R)-BINAP-ruténium katalizátorral, abban az esetben, ha R¹ jelentése terc-butil-csoport, az (I) általános képletű vegyületeknek alapvetően (S)-enantiomerjét kapjuk abban az esetben, ha a kiindulási anyag a (Π) általános képletű sav vagy ennek amin-sója; abban az esetben, ha (S)-BINAP-ródium katalizátort alkalmazunk, a sóval az (I) általános képletű vegyület (S)-enantiomerjét nagy hozammal kapjuk, míg a (I) általános képletű szabad savat nem.

Megfelelő amin-sók a ciklohexamin és az (lS,2S)-pszeudoefedrin-só.

A találmány tárgya továbbá (la) képletű vegyület (S)-enantiomerjének az előállítási eljárása is. Az előállítást úgy végezzük, hogy (Ha) képletű (E)-allil-étert hidrogénezünk egy sztereoszelektív, királis ródium- vagy ruténium-bifoszfm katalizátor - amely képes a hidrogénezést katalizálni -, és egy protikus oldószer jelenlétében hidrogénezünk.

Ebben az eljárásban katalizátorként előnyösen a fentiekben ismertetett (R)-(-)-BINAP/p-cimol-ruténium katalizátort alkalmazunk. Az előnyös hidrogénezési körülmények ugyanazok, mint az (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett körülmények.

A fenti eljárásokban kiindulási anyagként alkalmazott (Π) általános képletű vegyületeket az 1) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 1. lépésében egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R jelentése a fentiekben, a (Π) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, p-toluolszulfonil-jodiddal reagáltatjuk, majd ezután egy bázissal, mint például trietil-aminnal kezeljük a hidrogén-jodid eltávolítására, és ily módon egy (IV) általános képletű vinil-szulfont kapunk. A p-toluolszulfonil-jodidot in situ alakíthatjuk ki jód és benzolszulfmsav vagy ennek sója, mint például nátrium-sója alkalmazásával, és a reakciót egy oldószerben, mint például etil-acetátban játszathatjuk le. Ez a reakció sztereospecifikus és a (IV) általános képletű vegyületek sztereokémiája transz(E), amint azt röntgensugár-analízissel igazoltuk.

A (IV) általános képletű vegyületeket hagyományos eljárásokkal választhatjuk el, és a 2. lépésben (Π) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk oly módon, hogy ciklopentánkarbonsav cink-módosított dianionjával kezeljük, majd ezt követően a p-toluolszulfinát-sót eltávolítjuk. Ezt a reak• · ciót oly módon játszathatjuk le, hogy ciklopentánkarbonsavat lítium-diizopropil-amiddal kezelünk egy inért oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, ehhez cink-klorid dietil-éteres oldatát, majd ezt követően egy (IV) általános képletű vegyület oldószeres, mint például tetrahidrofurános oldatát adjuk, ezt követően vizes savat adagolunk. A pH-érték beállítása és szerves oldószerrel végzett extrakció után a (Π) általános képletű vegyületeket kapjuk. Ez a reakció nagymértékben sztereoszelektív és a konfiguráció megtartásával megy végbe, a (Π) általános képletű allil-éter (E)-enantiomerjét eredményezve.

Ebben a szintézisben a p-toluolszulfonil-jodidot aril-analógjaival, mint például benzol-, 4-klór-benzol-, 4-bróm-benzol- és 4-nitro-benzolszulfonil-halogenidekkel helyettesíthetjük.

A (ΙΠ) általános képletű kiindulási vegyületeket egy CH₂Br-C(CH₂)-CO₂R általános képletű akrilát és 2-metoxi-etanol reakciójával, kálium-karbonát jelenlétében állíthatjuk elő. A reakciókörülményeket az EP-A-391 673 számú (6. előállítási példa) szabadalmi leírásban ismertetik.

A (Ha) képletű allil-étert egy olyan (Π) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, amelyben R jelentése sav-labilis védőcsoport, mint például terc-butil-csoport, a 2) reakcióvázlaton bemutatott eljárással.

Az eljárás 1. lépésében egy (Π) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal, majd ezt követően benzil-cisz-4-amino-l-ciklohexán-karboxilát-p-toluolszulfonáttal kezelünk egy bázis, mint például trietil-amin jelenlétében egy oldószerben, mint például etil-acetátban. A terméket elválasztjuk, majd ezután egy erős savval, mint például trifluor-ecetsawal kezeljük a 2. lépésben, az R csoport eltávolítására, és ily módon a (Ha) képletű vegyület kialakítására.

A találmány szerinti vegyületek és intermedierek előállítását a következő példákban és előállítási példákban mutatjuk be.

1. példa (S)- l-f2-(terc-B utó xi-karbo níl)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil1-l -ciki opentánkarbonsav-ciklohexil-amin-só

500 ml térfogatú üveg Dreschel-lombikba, ami mágneses keverővei van ellátva, bemérünk 50 g (0,117 mól) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1 -enil]-1 -ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót és 108 mg (0,11 mmol) [(R)-(+)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,r-binaftil]-klór-(p-cimol)-ruténium-kloridot. A rendszert nitrogéngázzal átöblítjük és a reakcióelegybe 300 ml metanolt és 100 ml, oxigénmentesített, szervetlen anyagoktól mentes vizet adunk, majd a reakcióelegyen át, 2 órán át nitrogéngázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet egy acélbombában 408 kPa nyomáson és 45-50 °C hőmérsékleten, 19 órán át hidrogénezzük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a nyers terméket 345 ml etil-acetátban, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással feloldjuk. Az oldatot 345 ml hexánnal hígítjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A csapadék formában kivált sót 16 órán át szobahőmérsékleten granuláljuk, majd kinyeijük. 33,33 g (68 %) cím szerinti vegyületet kapunk. S : R arány = 99 : 1. Olvadáspont: 120-122 °C; R_f = 0,3 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].

¹³C-NMR (75,4 Hz, CDC1₃), δ (ppm): 24,69, 25,10, 25,15, 27,99, 32,75,

34,79, 37,26, 38,02, 45,05, 50,14, 54,61, 58,86, 70,07, 71,82, 73,59, 80,06, 174,79 és 183,08.

2. példa (S)-l-r2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propiI]-l-ciklopentánkarbons av-ciklo hexil-amin-só

100 ml térfogatú üveglombikba, ami mágneses keverővei van ellátva, bemérünk 5,0 g (11,7 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1 -enil]-1 -ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót és • ··· · 4 · · · 4

4 4 4 « ·

4 · · 4 4 4 4 * κ ·

10,9 mg (0,011 mmol) [(R)-(+)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,l’-binaftil]-klór-(p-cimol)-ruténium-kloridot. A rendszert nitrogéngázzal átöblítjük és a reakcióelegybe 50 ml metanolt adunk, majd a reakcióelegyen át, 3 órán át nitrogéngázt buborékoItatunk. A reakcióelegyet egy acélbombában 414 kPa nyomáson és 45-50 °C hőmérsékleten, 50 órán át hidrogénezzük. A metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a nyers terméket 35 ml etil-acetátban, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással feloldjuk. Az oldatot 35 ml hexánnal hígítjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A csapadék formában kivált sót 16 órán át szobahőmérsékleten granuláljuk, majd kinyerjük. 3,17 g (67 %), az 1. példával analóg, cím szerinti vegyületet kapunk. S : R arány = 99 : 1. R_f = 0,33 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].

3. példa (S)-l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxí-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav

100 ml térfogatú üveglombikba, ami mágneses keverővei van ellátva, bemérünk 0,2 g (mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsavat és 11,3 ml (mmol) [(R)-(+)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1 ’-binaftil]-klór-(p-cimol)-ruténium-kloridot. A rendszert nitrogéngázzal átöblítjük és a reakcióelegybe 5 ml metanolt adunk, majd a reakcióelegyen át, 3 órán át nitrogéngázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet egy acélbombában 414 kPa nyomáson és 45-50 °C hőmérsékleten, 26 órán át hidrogénezzük. A metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk (hozam: 67 %, NMR alapján). S : R arány = 98 : 2. R_f = 0,29 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav]. 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃), δ (ppm): 1,43 (s, 9H), 1,45-1,57 (m, 2H),

1,65-1,68 (m, 4H), 1,80 (dd, 1H), 1,99 (dd, 1H), 2,09-2,16 (m, 2H),

2,57-2,66 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,40-3,61 (m, 6H).

* ♦·» *·« · ··· · · · · « ···· «·· ·· · ·· ^l3C-NMR (75,4 MHz, CDC1₃), δ (ppm): 24,54, 24,90, 27,93, 35,10, 36,61, 37,38,44,56, 53,46, 58,91,70,16, 71,81, 73,30, 80,56, 173,98, 183,41.

3. példa (R) -l-r2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propin-l-cikIopentánkarbonsav

0,1 g (0,22 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót és 8,5 mg (0,0061 mmol) RuHCl[(S)-(-)-2,2 ’ -bisz(difenil-foszfino)-1,1’ -b inafitil] ₂-1 bemérünk egy mágneses keverővei felszerelt üveglombikba, majd a lombik tetejét gumiszeptummal lezárjuk. A rendszert argongázzal átöblítjük, majd

2,5 ml metanolt adunk hozzá, és acélbomba belsejében, 345 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten, 48 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet nitrogéngázzal átöblítjük, szűrjük és a metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A nyers terméket 10 ml hexán és 10 ml, 1,0 mol/l-es koncentrációjú, vizes sósavoldat között megosztjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 2 x 10 ml hexánnal extraháljuk, és az egyesített, hexános extraktumot magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot ezután szűrjük és bepároljuk. 37 mg (51 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. S : R arány = 9:91.

5. példa (S) -l-r2-(terc-Butoxi-karboniD-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-só

15,2 mg (0,03 mmol) klór-(l,5-ciklooktadién)-ródium(I)dimert és

42,2 mg (0,06 mmol) és (S)-(-)-2,2’-bisz(difemi-foszfino)-l,l’-binaftilt bemérünk 50 ml térfogatú, háromnyakú lombikba, ami egy gázbevezetővel és kivezetőcsonkokkal ellátott, és a harmadik nyakat gumiszeptummal lezárjuk. A rendszert nitrogéngázzal átöblítjük, majd 10 ml metanolt adunk hozzá, és ezt követően az elegyen át, 30 percen keresztül nitrogéngázt veze- • · · · · · • · · · · ·«·««·« « tünk. A reakcióelegyet atmoszferikus, hidrogéngáz nyomáson, szobahőmérsékleten, 1 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegybe 0,5 g (1,17 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót és 10 ml metanolt tartalmazó oldatot adagolunk és a reakcióelegyet atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten, 5 napon át hidrogénezzük. A reakcióelegyen át ezután nitrogéngázt vezetünk, majd a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. Barna színű, szilárd anyagot kapunk, amiben az S : R arány = 89 : 11. A nyers terméket

3,5 ml etil-acetátból és 3,5 ml hexánból átkristályosítjuk. 0,37 g (74 %) cím szerinti vegyületet kapunk. S : R arány = 92 : 8. R_f = 0,29 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].

6. példa (S)-l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav-(!S,2S)-(+)-pszeudoefedrin-só

3,0 mg (0,006 mmol) klór-(l,5-ciklooktadién)-ródium(I)dimert és

3,8 mg (0,006 mmol) (S)-(-)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,r-binaftilt bemérünk üvegreaktorba, aminek a tetejét gumiszeptummal lezárjuk. A rendszert argongázzal átöblítjük, majd 10 ml metanolt és ezt követően 0,1 g (0,2 mmol) (E)- l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsav-(lS,2S)-(+)-pszeudoefedrin-sót és 1,5 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegyet acélbomba belsejében, 345 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten, 48 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután nitrogéngázzal átöblítjük, majd a metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,1 g (kvantitatív nyers hozam) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. S : R arány = 90 : 10.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃), δ (ppm): 1,02 (d, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H),

1,43 (s, 9H), 1,59-1,67 (m, 4H), 1,77 (dd, 1H), 1,88 (dd, 1H), 2,06-2,18 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,86-2,97 (m, 1H), • · ·

3,29 (s, 3H), 3,43-3,59 (m, 6H), 4,47 (d, 1H), 6,17 (széles s, 3H), 7,27-7,38 (m, 5H).

¹³C-NMR (75,4 Hz, CDC1₃), δ (ppm): 13,38, 24,62, 27,90, 30,71, 34,95, 37,44, 38,17, 45,18, 54,82, 58,85, 60,74, 70,05, 71,80, 73,66, 75,63, 80,04, 127,13, 127,99, 128,45, 141,30, 174,80, 184,00.

Elemanalízis a C₂₇H₄₅NO₇ összegképletre: számított: C % = 65,43, H % = 9,15, N % = 2,83; talált: C % = 65,53, H % = 9,17, N % = 3,22.

7. példa (S)-l~r2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav

100 mg (0,22 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1 -enil]-1 -ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót, 3,0 mg (0,0006 mmol) klór-(l,5-ciklooktadién)-ródium(I)dimert és 7,6 mg (0,013 mmol) (2S,4S)-(terc-butil)-4-(difenil-foszfino)-2-(difenil-foszfino)-2-difenil-foszfino-metil)-l-pirrolidin-karboxilátot bemérünk üveg reaktorba, aminek a tetejét gumiszeptummal lezárjuk. A rendszert argongázzal átöblítjük, majd 2,5 ml metanolt adunk hozzá, és a rendszeren 30 percen át argongázt vezetünk át. A reakcióelegyet 104 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten,

20,5 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezt követően nitrogéngázzal átöblítjük, majd Dowex 50W-X2 ioncserélő gyantához (100 mg, 0,12 mm) adjuk, és a kapott elegyet 15 percen át kevertetjük. Az ioncserélő gyantát kiszűrjük, és a metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 73 mg (kvantitatív) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. S : R arány = 61 : 39, R_f = 0,3 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].

• ··· ·· · ··· • · · · · · ·····*· ·· · ··

8. példa (R) -l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav mg (0,11 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1 -enil]-1 -ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót bemérünk üveg reaktorba, aminek a tetejét gumiszeptummal lezáquk. A rendszerhez 0,33 ml etanolt, majd ezt követően 2,0 mg (0,004 mmol) klór-(l,5-ciklooktadién)-ródium(I)dimert, 3,9 mg (0,008 mmol) (+)-2,3-O-izopropilidén-2,3-dihidroxi-l,4-bisz(difenil-foszfmo)-butánt és 0,17 ml toluolt tartalmazó oldatot adagolunk, majd a rendszeren nitrogéngázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet ezt követően acélbombában, 345 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten, 24 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml, 2,0 n vizes sósavoldattal hígítjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. Az etil-acetátos réteget szilikagél rétegen vezetjük át, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 37 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárgásbarna, olajos anyag formájában. R : S arány = 62 : 38; R_f = 0,3 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].

9. példa (S) -l-r2-(terc-Butoxí-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-cíklopentánkarbonsav mg (0,11 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsav-ciklohexil-amin-sót, 2,0 mg (0,004 mmol) klór-(l,5-ciklooktadién)-ródium(I)dimert és 3,2 mg (0,008 mmol) (R)-(+)-l,2-bisz(difenil-foszfmo)-propánt bemérünk üveg reaktorba, aminek a tetejét gumiszeptummal lezárjuk. A reakciórendszert argongázzal átöblítjük, majd 0,5 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet acélbombában, 345 kPa nyomáson, szobahőmérsékleten 4 órán át hidrogénezzük. A nyers terméket szilikagélen kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluens• · · ként dietil-éter/1 % ecetsav elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 22 mg (61 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. S : R arány = 54 : 46, R_f = 0,3 [etil-acetát/hexán (1 : 1) + 1 % ecetsav].

10. példa (S)-Benzil-cisz-4-f l-r2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propill-l-cikIopentán-karboxamido )-1-ciklohexán-karboxilát

100 mg (0,2 mmol) (E)-benzil-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1 -enil]-1 -ciklopentán-karboxamido } -1 -ciklohexán-karboxilátot és 3,8 mg (0,004 mmol) [(R)-(+)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,r-binaftil]-klór-(p-cimol)-ruténium-kloridot bemérünk egy mágneses keverővei ellátott reaktorba, aminek a tetejét gumiszeptummal lezárunk. A reakciórendszert hidrogéngázzal átöblítjük, majd 5 ml metanolt adunk hozzá, és a rendszeren át, 2 órán keresztül nitrogéngázt vezetünk. A reakcióelegyet ezután acélbombában, 414 kPa nyomáson, 45-50 °C hőmérsékleten, 16 órán át hidrogénezzük. A metanolt vákuum alkalmazásával bepároljuk. 113 mg (kvantitatív) cím szerinti vegyületet kapunk. S : R arány = 85 : 15.

Előállítási példák (E)-(terc-Butir)-2-(2-metoxi-etoxi-metir)-3-benzolszulfonil-akriIát

7,59 g (46,2 mmol) benzolszulfinsav-nátriumsót és 10,0 g (46,2 mmol) (terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-akrilátot, valamint 50 ml etil-acetátot tartalmazó szuszpenzióba, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten egy adagban 11,3 g (46,2 mmol) jódot adunk, és a kapott reakcióelegyet 3 napon át kevertetjük. A reakcióelegybe a második nap után további 50 ml etil-acetátot adunk. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 9,67 ml (69,3 mmol) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük, és ezt követően 100 ml desztillált vízzel és 50 ml etil-acetáttal • · · · · · • · · · • · · 6 · hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot 2 x 100 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú vizes sósavoldattal és 5 tömeg%-os, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, majd a szilárd anyagok eltávolítására szűrjük, és a szuredéket etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szurletet és mosófolyadékokat 50 ml desztillált vízzel mossuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk.

14,85 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (2:1) elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 5,09 g (30,8 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában, ami állás közben kristályosodik. Olvadáspont: 46-48 °C, R_f = 0,25 [szilícium-dioxid, hexán/etil-acetát (2 : 1)], (MH⁺ = 357,05, 1,7 %).

’H-NMR (300 MHz, CDCI₃), δ (ppm): 1,47 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 3,35-3,53 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,96 (d, 2H).

¹³C-NMR (75,4 MHz), δ (ppm): 27,84, 58,90, 62,94, 70,39, 71,66, 83,38,

128,02, 129,45, 134,05, 137,56, 140,21, 142,91, 163,89.

Elemanalízis a C₁₇H₂₄O₆S összegképletre: számított: C % = 57,29, H % = 6,79; talált: C % = 57,11, H % = 6,79.

(E)-(terc-ButiI)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-p-toluolszulfonil-akrilát

19,39 g (68,7 mmol) p-toluolszulfonil-jodidot és 50 ml diklór-metánt tartalmazó elegyhez szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában

9,91 g (45,8 mmol) (terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-akrilátot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 órán át kevertetjük, majd 0 °C-ra hűtjük és 12,7 ml (91,6 mmol) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 0,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük, és ezután 100 ml desztillált vízzel hígítjuk. A • · · • · · rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot 100 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal, 25 ml, 5 tömeg%-os, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A diklór-metános fázist vákuum alkalmazásával bepároljuk. 17,48 g (kvantitatív) barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, gradiens elúcióval, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 16,2 g (95 %) halványsárga színű, olajos anyagot kapunk, ami állás közben kristályosodik. Olvadáspont: 40-41 °C, R_f = = 0,3 [szilícium-dioxid, hexán/etil-acetát (2:1)].

‘H-NMR (300 MHz, CDClj), δ (ppm): 1,47 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 4,75 (széles s, 2H), 7,02 (széles s, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H).

¹³C-NMR (75,4 MHz, CDC1₃), δ (ppm): 21,65, 27,84, 58,87, 62,90, 70,34, 71,66, 83,24, 128,04, 130,08, 137,29, 137,90, 142,37,145,23, 163,96.

Elemanalízis a C₁₈H₂₆O₆S összegképletre:

számított: C % = 58,36, H % = 5,93; talált: C % = 58,36, H % = 7,20.

(E)-(terc-ButiI)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-(4-klór-benzolszulfonil)-akri]át

4,95 g (16,4 mmol) 4-klór-benzolszulfonil-jodidot és 12 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, 2,36 g (10,9 mmol) (terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-akrilátot adunk. A kapott reakcióelegyet 23 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 2,9 ml (21,8 mmol) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten, 1,25 órán át kevertetjük, majd 25 ml vízzel és 12 ml diklór-metánnal hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot • · · · · ······· ·· 4 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal, 25 ml, 5 tömeg%-os, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és 10 ml desztillált vízzel mossuk. A diklór-metános fázist vákuum alkalmazásával bepároljuk. 4,46 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon kromatográfiás módszenei tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (3:1) elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 3,50 g (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. R_f = 0,38 [szilícium-dioxid, hexán/etil-acetát (2:1)].

’H-NMR (300 MHz, CDClj), δ (ppm): 1,48 (s, 9H), 3,37 (s, 3H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,53 (d, J = = 9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H).

¹³C-NMR (75,4 MHz, CDC1₃), δ (ppm): 27,71, 58,84, 62,56, 70,34, 71,51,

83,50, 129,51, 129,73, 137,37, 138,32, 140,88, 142,84, 163,58. Elemanalízis a C₁₇H₂₃C1O₆S összegképletre: számított: C % = 52,24, H % = 5,93; talált: C % = 52,26, H % = 5,91.

(E)-(teic-Butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-(4-bróm-benzolszuIfonil)-akrilát

1,06 g (3,15 mmol) 4-bróm-benzolszulfoníl-jodidot és 4,5 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, 0,45 g (2,1 mmol) (terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-akrilátot adunk. A kapott reakcióelegyet

2,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 0,58 ml (4,2 mmol) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 0,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd 20 ml desztillált vízzel és 15 ml diklór-metánnal hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 2 x 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 20 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal, 20 ml, 5 tömeg%-os, vizes nátrium-tioszulfát-ol• · · dattal és 20 ml desztillált vízzel mossuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szüljük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,88 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, gradiens elúcióval, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 0,75 g (83 %) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga színű, olajos anyag formájában. R_f = 0,39 [szilícium-dioxid, hexán/etil-acetát (2 : 1)].

^-NMROOO MHz, CDC1₃), δ (ppm): 1,47 (s, 9H), 3,37 (s, 3H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,70 (d, J = = 8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H).

Elemanalízis a C₁₇H₂₃BrO₆S összegképletre: számított: C % = 46,71, H % = 5,26; talált: C % = 46,90, H % = 5,33.

(E)-(terc-Butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metiI)-3-(4-nitro-benzolszulfonil)-akrilát

1,49 g (4,65 mmol) 4-nitro-benzolszulfonil-jodidot és 6 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, 0,68 g (3,1 mmol) (terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-akrilátot adunk. A kapott reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és 0,88 ml (6,2 mmol) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 16 órán át kevertetjük, majd 25 ml desztillált vízzel és 10 ml diklór-metánnal hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 20 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal, 20 ml, 5 tömeg%-os, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és 20 ml desztillált vízzel mossuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,20 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, gradiens elú- • ··· ·· · «·· • · · · Λ ·♦··· ·· · ·· cióval, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 0,78 g (61,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga színű, olajos anyag formájában. R_f = 0,33 [szilícium-dioxid, hexán/etil-acetát (2 : 1)], (MH⁺

402,88, 1,07 %).

^-NMR (300 MHz, CDC1₃), δ (ppm): 1,48 (s, 9H), 3,37 (s, 3H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 8,21 (d, J = = 9 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 2H).

¹³C-NMR (75,4 Hz, CDC1₃), δ (ppm): 27,83, 58,93, 62,71, 70,76, 71,67,

83,88, 124,57, 129,65, 136,58, 144,65, 145,67, 150,96, 163,32.

Elemanalízis a C₁₇H₂₃NO₈S összegképletre: számított: C % = 50,86, H % = 5,77, N % = 3,49; talált: C % = 50,75, H % = 5,80, N % = 3,49.

(E)-l-r2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enill-l-ciklopentánkarbonsav-ciklohexíl-amin-só

4,0 1 vízmentes THF-et és 216 ml (1,54 mól) diizopropil-amint tartalmazó oldatba -10 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, 35 perc alatt 9,66 ml (1,54 mól) 1,6 mol/1 koncentrációjú, n-butil-lítium hexános oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten, 15 percen át kevertetjük, majd 45 perc alatt 0 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyhez ezután 30 perc alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtéssel 0 °C alatt tartjuk, 84 ml (0,77 mól) ciklopentánkarbonsavat adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre

1,25 óra alatt hagyjuk felmelegedni, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 10 perc alatt 422 ml (0,42 mól) 1,0 mol/1 koncentrációjú cink-klorid dietil-éteres oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten, 25 percen át kevertetjük, majd -20 °C hőmérsékletre hűtjük és 260 g (0,70 mól) (E)-(terc-butil)-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-(p-toluolszulfonil)-akrilátot és

530 ml vízmentes THF-et tartalmazó oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet -20 - 0 °C hőmérsékleten, 16 órán át kevertetjük, majd 214 ml koncentrált sósavoldattal hígítjuk, és a pH-értékét 5-re állítjuk be 2 ml, 5,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Az elegyet az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük, majd 1,3 1 etil-acetáttal extraháljuk és a rétegeket elválasztjuk. Az etil-acetátos réteget 2,6 1, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal 2 x 2,6 1 desztillált vízzel mossuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 259,8 g olajos anyagot kapunk. A nyers terméket feloldjuk 2,25 1 hexánban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralással, majd a melegítést megszüntetjük, és az oldathoz 78,5 ml (0,68 mól) ciklohexil-amint adunk. Az elegyet 1,13 1 hexánnal hígítjuk, majd a csapadék formájában kivált sót 0 °C-ra hűtjük és 1 órán át granuláljuk. 209,9 g (70 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 106-108 °C, R_f = 0,28 [etil-acetát/hexán (1 : 1), + 1 % ecetsav].

^-NMR (300 MHz, CDC1₃), δ (ppm): 3,36 (s, 3H), 3,50-3,53 (m, 2H),

3,58-3,61 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).

¹³C-NMR (75,4 MHz, CDC1₃), δ (ppm): 24,55, 25,06, 28,12, 31,53, 39,32,

49,88, 56,85, 58,55, 65,70, 69,94, 71,77, 80,09, 130,33, 153,44, 167,24, 180,53.

Elemanalízis a C₂₃H₄₁NO₆ összegképletre: számított: C % = 64,61, H % = 9,66, N % = 3,28; talált: C % = 64,54, H % = 9,42, N % = 3,31.

(E)-Benzil-cisz-4-fl-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-1-enill-l-cikIopentán-karboxamidol-l-cikJohexán-karboxilát

1,0 g (3,04 mmol) (E)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l-enil]-l-ciklopentánkarbonsavat és 10,6 ml etil-acetátot tartalmazó oldatban, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten egy csepp dimetil-formamidot, 0,49 ml (6,08 mmol) piridint és 0,28 ml (3,95 mmol) tionil• · · ·4 · • · 4 4· ••••444««

-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 40 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 1,29 g (3,19 mmol) benzil-cisz-4-amino-1 -ciklohexán-karboxilát-p-toluolszulfonátot adunk szobahőmérsékleten, majd ezt követően 1,27 ml (9,12 mmol) trietil-amint, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően 50 ml desztillált vízzel és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. Az etil-acetátos réteget 2 x 50 ml desztillált vízzel és 50 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, vizes sósavoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,552 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 1,07 g (65 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.

¹³C-NMR (75 Hz, CDC1₃), δ (ppm): 24,84, 25,19, 27,97, 28,95, 38,95, 39,66, 46,71, 55,59, 58,73, 65,19, 66,01, 70,25, 71,55, 80,98, 127,89, 128,06, 128,46, 133,06, 148,91, 174,06, 174,63.

Elemanalízis a C₁₃H₄₅NO₇ összegképletre: számított: C % = 68,48, H % = 8,34, N % = 2,58; talált: C % = 68,18, H % = 8,23, N % = 2,57.

(E)-Benzil-cisz-4-í l-r2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxí)-prop-l-enil]-l-ciklopentán-karboxamido 1 -1-ciklohexán-karboxilát

1,0 g (1,83 mmol) (E)-benzil-cisz-4-{l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-prop-l -enil] -1 -ciklopentán-karboxamido} -1 -ciklohexán-karboxiláthoz, 0 °C hőmérsékleten 1,7 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot 3 x 10 ml toluollal sztrippeljük, a fölöslegben lévő trifluor-ecetsav eltávolí• · · tására. A maradékot feloldjuk 50 ml terc-butil-metil-éterben, majd az éteres oldatot 6 x 10 ml desztillált vízzel mossuk.

A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,835 g barna színű, olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxidon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán (2 : 1) + 1 % ecetsav elegy alkalmazásával. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után, majd ezt követően éterrel történő triturálás után 720 mg (80 %) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 90-91 °C. Elemanalízis a C₂₇H₃₇NO₇ összegképletre: számított: C % = 66,51, H % = 7,65, N % = 2,87; talált: C % = 66,37, H % = 7,48, N % = 2,85.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy ezek amin-sóinak előállítására, ahol a képletben R jelentése 5-indanil-csoport vagy karbonsav védőcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű (E)-allil-étert vagy ennek amin-sóját, ahol a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, hidrogénezünk egy sztereoszelektív, királis ródium- vagy ruténium-bifoszfín katalizátor - ami képes a hidrogénezés katalizálására - és egy protikus oldószer jelenlétében.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R jelentése terc-butil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként egy ródium-katalizátort alkalmazunk, és a (Π) általános képletű vegyületek amin-sóját hidrogénezzük.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amin-sóként ciklohexil-amin- vagy (lS,2S)-(+)-pszeudoefedrin-sót alkalmazunk.
6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként (S)-(-)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-l,r-binaftil vagy (2S,4S)-terc-butil-4-(difenil-foszfin)-2-(difenil-foszfino)-2-(difenil-foszfmo-metil)-1-pirrolidin-karboxilát bifoszfin ligandumot tartalmazó katalizátort alkalmazunk.

* · « · ·
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként ruténium-katalizátort alkalmazunk, és egy (Π) általános képletű savat vagy ennek ciklohexil-amin- vagy (1S,2S)-(+)-pszeudoefedrin-sóját hidrogénezzük.
8. Eljárás az (la) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ha) képletű vegyületet hidrogénezünk egy sztereoszelektív, királis ródium- vagy ruténium-bifoszfm-katalizátor - ami képes a hidrogénezés katalizálására - és egy protikus oldószer jelenlétében.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként R-(+)-2,2’-bisz(difenil-foszfmo)-l,r-binaftil bifoszfin ligandumot tartalmazó ruténium-katalizátort alkalmazunk.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy protikus oldószerként metanolt vagy vizes metanolt alkalmazunk.