JP2761012B2 - 組換ｄｎａ産物及び方法 - Google Patents

組換ｄｎａ産物及び方法

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JP2761012B2 JP63507236A JP50723688A JP2761012B2 JP 2761012 B2 JP2761012 B2 JP 2761012B2 JP 63507236 A JP63507236 A JP 63507236A JP 50723688 A JP50723688 A JP 50723688A JP 2761012 B2 JP2761012 B2 JP 2761012B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒンジ領域中に変更された数のシステイン
残基を有する変更され抗体分子（altered antibody mol
ecule;AAM）、及び組換DNA技法を用いるその製造方法に
関する。
本出願において： 「MAb」なる後はモノクローナル抗体を示すために用
いられ； 「組換抗体分子」（RAM）なる後は、組換DNA技法を用
いる任意の方法により生産される抗体を記載するために
用いられ、天然免疫グロブリンの任意の類似体又はその
断片を包含し；そして 「ヒト化抗体分子」（humanised antibody molecule;
HAM）なる後は、ヒト以外の種の免疫グロブリンに由来
する抗原結合部位を有し、分子の残りの免疫グロブリン
由来部分がヒトの免疫グロブリンに由来する分子を記載
するために用いられる。該抗原活性部位は定常ドメイン
に融合した完全な可変ドメインであってもよく、又は可
変ドメイン中の適切なフレームワーク領域に移植された
（grafted）相補性決定領域（complementarity determi
ning region;CDR）のみであってもよい。
本明細書において、多くの刊行物に番号をもって言及
する。これらの刊行物は本明細書の末尾に番号順に記載
する。
天然免疫グロブリンは多年にわたり、その種々の断
片、例えばFab,（Fab′）２及びFc断片、を有するもの
として知られており、これらは酵素的開裂により誘導さ
れ得る。天然免疫グロブリンは一般に、各アームの末端
に抗原結合部位を有するＹ形分子から成る。この構造の
残りの部分、そして特にＹ形の幹部分は免疫グロブリン
に関連するエフェクター機能を中介する。
Ｙ形分子のアームの連結部にヒンジ領域として知られ
る部分が存在する。この領域内には、抗体のクラスに依
存して２〜11個の重鎖間ジスルフィド結合が存在する。
これらのジスルフィド結合は完全な抗体分子の２つの部
分を一緒に保持するために機能する。Fab断片におい
て、ヒンジ領域は抗原結合領域から酵素的に分離されて
いる。従って、Fab断片は軽鎖／端が切除された重鎖の
二量体から成る。しかしながら、（Fab′）２断片にお
いては、Fc部分がヒンジ領域のＣ−末端側で抗原結合部
位から開裂されている。従って、（Fab′）２断片は、
ヒンジ領域により四量体構造に一緒に保持された、軽鎖
／端が切除された重鎖の二量体２個から成る。
ヒンジ部分は、Ｙ形抗体分子のアームが相互に動くこ
とを可能にする。動きの程度はヒンジ領域中のジスルフ
ィド結合の数に大きく依存すると推定される。さらに、
抗原結合領域から分子のFc部分へのコンホーメーション
変化の伝達にヒンジ領域が重要な役割を演ずると信じら
れる。この様なコンホーメーション変化は免疫グロブリ
ン分子のエフェクター機能を活性化するために必要であ
ろう。
天然抗体、特にIgGにおいては、ヒンジは蛋白質レベ
ル及び遺伝子レベルの両方において、抗体の独立な領域
を代表する。ヒンジ領域の生体内コンホーメーションに
ついての高解像データーは今日行われている構造研究か
らは得られない。しかしながら、モデル構築が示すとこ
ろによれば、ヒンジ領域はジスルフィド橋により連結さ
れた比較的単純な延長された又はヘリックス様の構造を
形成することができる。
天然免疫グロブリン及びその断片は診断において、そ
してより限定された範囲では治療において使用されてい
る。しかしながら、この様な使用、特に治療における使
用は、天然免疫グロブリンのポリクローナル性により障
害されている。療法剤としての免疫グロブリンの可能性
の実現への有意な段階は定義された抗原特異性のモノク
ローナル抗体の発見であった（１）。ほとんどのMAbは
齧歯動物の脾細胞と齧歯動物の骨髄腫細胞との融合によ
り生産される。従ってこれらは本質的に齧歯動物MAbで
ある。ヒトMAbの生産の報告はほとんど無い。
「ヒト化」（humanizing）齧歯動物MAbについての提
案がなされている。これらの技法は一般に、抗体分子の
ポリペプチド鎖をコードするDNA配列を操作するために
組換DNA技法を使用することを含む。この様な方法を実
施するための幾つかの初期の方法がEP−Ａ−O171 496
（Res.Dev.Corp.日本）、EP−Ａ−O173 494（スタンフ
ォード大学）、EP−Ａ−O194 276（セルテック・リミテ
ッド）、及びWO−Ａ−8 702 671（Int.Gen.Eng.Inc.）
に記載されている。
EP−Ａ−87302620.7（Winter）に記載されている他の
方法において、マウスMAbの相補性決定領域（CDR）が、
長いオリゴヌクレオチドを用いる部位特定変異誘発によ
りヒト免疫グロブリンの可変ドメインのフレームワーク
領域に移植（graft）された。
免疫グロブリン、そして特にMAbが癌の診断及び治療
において潜在的に非常に有用であり得ることが広く示唆
されている（2,3）。従って、癌特異抗原に対して向け
られた免疫グロブリン又はMAbの製造を試みる多くの活
動が存在する。今まで、種々のヒト癌に対して向けられ
た100を超えるMAbが腫瘍の診断又は治療の種々の観点に
おいて使用されている（４）。
本発明者らの同時に出願された出願No.（PA149）に
は、可変ドメインの少なくとも相補性決定領域（CDR）
がマウスモノクローナル抗体B72.3（B72.3MAb）に由来
しそしてHAMの残りの免疫グロブリン由来部分がヒト免
疫グロブリンに由来する、抗原結合部位を有するヒト化
抗体分子（HAM）、及びその製造方法が記載されてい
る。
B72.3MAbは、乳癌のヒト肝臓転移癌の膜富化抽出物に
対して生じたIgG1−カッパ−型のマウスMAbである
（５）。B72.3MAbは多数の研究室において広範に研究さ
れている。このものは、分子量約106のムチン（mucin）
様分子である腫瘍関連糖蛋白質TAG−72を認識すること
が示されている（６）。免疫組織化学的研究が示すとこ
ろによれば、B72.3MAbは直腸結腸癌の約90％、乳癌の85
％及び卵巣癌の95％を認識する。しかしながら、それは
広範囲の正常ヒト組織と交叉反応性を示さない（７〜1
0）。
例えばEP−Ａ−O194 276において示唆されているとこ
ろによれば、エファクター分子又はレポーター分子は、
療法剤又は診断剤としてのその有効性を増強するために
抗体又はその断片に結合せしめることができる。この結
合は共有結合架橋構造によることができる。あるいは、
エフェクター又はレポーター分子が蛋白質である場合、
それを融合蛋白質のＣ−末端部分として同時発現せしめ
ることができ、そのＮ−末端部分は抗体分子又は断片の
鎖の１つの少なくとも可変ドメインを含んで成る。
今まで行われた研究のすべてにおいて、抗体分子又は
断片中のヒンジ領域は、もし存在するとすれば、抗体分
子のCH1ドメインと通常に関連しているものであった。
組換DNA技法による操作を容易にするためにＣ−又はＮ
−末端配列を変更することが必要な場合は別として、ヒ
ンジ領域をなんらかの態様で変更すべきであるとする示
唆は存在しなかった。
本発明の第一の観点に従えば、抗体分子のCH1ドメイ
ンに通常関連するヒンジ領域中に見出されるそれとは異
る数のシステイン残基を有するヒンジ領域を有する変更
された抗体分子（AAM）が提供される。
本発明のAAMは、十分な長さの重鎖及び軽鎖を有する
完全な抗体分子；（Fab′）２断片；又はヒンジ領域を
含有する他の任意の断片、を包含することができる。AA
Mの複数の抗原結合部分は、所望により異る特異性を有
することができる。この場合、抗体は二元特異的（bisp
ecific）である。
本発明のAAMはそれに結合したエフェクター分子又は
レポーター分子を有することができる。例えば、AAMは
重金属原子をキレート化するための大環状物質、又はリ
シンのごとき毒素であって、共有結合構造によりそれに
結合したものを有することができる。あるいは、組換DN
A技法を用いて、完全な抗体分子のFc断片又はCH3ドメイ
ンが酵素又は毒素分子により置き換えられているAAMを
製造することができる。
好ましくは、本発明のAAMはまた、例えば、前記の係
属中の出願に記載されているタイプのHAMである。HAMの
可変ドメインは齧歯動物のMAbの完全な可変ドメインを
含むことができ、又は齧歯動物MAbのCDRが移植されたヒ
ト可変ドメインのフレームワーク領域を含むことができ
る。HAMの残りの部分は任意の適当なヒト免疫グロブリ
ンに由来することができる。しかしながら、それはヒト
免疫グロブリンからの蛋白質配列のみを含む必要はな
い。例えば、ヒト免疫グロブリン鎖の部分をコードする
DNA配列がポリペプチドエファクター又はレポーター分
子のアミノ酸配列をコードするDNA配列に融合している
遺伝子を作製することができる。
本発明のAAMの変更されたヒンジ領域は、CH1ドメイン
のそれとは異るクラス又はサブクラスの抗体に由来する
完全なヒンジ領域を含んで成ることができる。すなわ
ち、例えば、クラスγ１のCH1ドメインをクラスγ４の
ヒンジ領域に結合せしめることができる。あるいは、新
しいヒンジ領域は天然ヒンジの部分、又は各ユニットが
天然ヒンジ領域に由来する反復ユニットを含んで成るこ
とができる。他の態様において、天然ヒンジ領域は、１
もしくは複数のシステイン残基をアラニンのごとき中性
残基に転換することにより、又は適当に配置された残基
をシステイン残基に転換することにより、変更すること
ができる。従って、ヒンジ領域中のシステイン残基の数
を増加又は減少せしめることができることがわかる。
本発明の１つの好ましい観点においては、ヒンジ領域
中のシステイン残基の数は１に減少される。これは次の
利点を有するであろう。すなわち、単一のジスルフィド
結合を形成することが必要なだけであるから、抗体分
子、特に二元特異的抗体分子及びFc部分がエフェクター
又はレポーター分子により置き換えられている抗体分
子、の集成（arsembly）が促進されるであろう。これ
は、ヒンジ領域を他のヒンジ領域に又はエフェクターも
しくはレポーター分子に化学的手段により直接的に又は
間接的に結合せしめるための特異的標的を提供するであ
ろう。
他の好ましい観点においては、ヒンジ中のシステイン
残基の数が増加される。この利点は、エフェクター又は
レポーター分子をAAMに結合せしめるためのシステイン
のチオール基の使用を促進することである。例えば、放
射性標識である99mテクチニウムを、本発明者らの英国
特許出願No.8800843及びNo.8812257に記載されているよ
うに大環状リガンドの使用により又は直接的に、ヒンジ
・システインに結合せしめることができる。システイン
の数の増加はまた、隣接するヒンジ間の相互作用を安定
化せしめるためにも用いられる。
本発明は、一方において結合（attachment）及び集成
（assembly）の改良された特異性、並びに他方において
改良された安定性及び低下した特異性の間の妥協操作を
可能にすることが当業者に理解されよう。
好ましくは、本発明のAAMは組換DNA技法により製造さ
れる。従って、本発明の第二の観点に従えば、本発明の
第一の観点のAAMの製造方法が提供され、この方法は、 （ａ）抗体分子のCH1ドメインと天然に関連するヒンジ
領域中に存在するそれとは異る数のシステイン残基を有
するヒンジ領域を持つ抗体重鎖をコードするDNA配列を
含むオペロンを発現ベクター中に生成せしめることを含
む。
このオペロンは、あるクラスの抗体からのCH1領域を
コードするDNA配列を異るクラスの抗体からのヒンジ領
域をコードするDNA配列に継ぐことによって生成され得
る。
あるいは、このオペロンは、あるクラスの抗体からの
CH1ドメイン及びヒンジ領域をクローニングし、そして
部位特定変異誘発によりシステイン残基をコードするDN
Aトリプレットの数を変えることによって、生成せしめ
ることができる。好ましくは、システイン残基の数を減
少すべき場合には、システインをコードする配列をアラ
ニンをコードする配列に変異せしめる。システインコー
ド配列の数を増加すべき場合、任意の適切に配置された
非システイン残基を変更することができる。
好ましくは、本発明の第二の観点の方法は、 （ｂ）前記ベクターによりセルラインをトランスフェク
トし；そして （ｃ）該トランスフェクトされたセルラインを培養して
AAMを生産する； 段階を含む。
本発明の第二の観点の方法において、ベクターが重鎖
抗体ポリペプチドのみをコードする場合、セルラインが
相補的軽鎖を生産するように手当てする必要がある。こ
のことを達成するため、３つの代替可能な方策の１つを
用いることができる。
第一の方法においては、セルラインを相補的軽鎖由来
ポリペプチドをコードする第二のベクターによりトラン
スフェクトする。好ましくは、各ポリペプチド鎖が同程
度に発現されることを可能な限り保証するために、コー
ド配列及び選択マーカーに関して以外、ベクターは同一
である。
第二の方法においては、軽鎖由来ポリペプチド及び重
鎖由来ポリペプチドの両者をコードする配列をベクター
が含有することができる。
第三の方法においては、相補的軽鎖を天然に分泌する
宿主細胞を用いることによりAAMを製造することができ
る。
本発明はまた、本発明の方法において使用されるクロ
ーニングベクター及び発現ベクター並びにトランスフェ
クトされたセルライン、本発明のAAMを含有する治療用
及び診断用組成物、並びに療法及び診断におけるこれら
の組成物の使用に関する。
ベクターを作製することができる一般的方法、トラン
スフェクト法、及び培養方法はそれ自体よく知られてお
り、そして本発明を構成するものではない。この様な方
法は例えば参照文献11及び12に示されている。
本発明はここに、単なる例示として、４つのヒトIgG
ヒンジ領域の天然アミノ酸配列を示す添付図面に言及し
ながら記載される。
本発明者らの前に引用した係属中の同時に出願された
出願No.（PA149）において、本発明者らはB72.3MAbに基
礎を置くヒト化抗体分子の生産を詳細に記載しており、
そして特に全体抗体分子及びＦ（ab′）２断片の構成が
示される。その出願は種々の発現ベクター及びヒト化B7
2.3抗体（B72.3HAM）の生産におけるその使用を記載し
ている。この研究は、今記載される研究の基礎を成すも
のである。
天然ヒトIgGは４種類の可能なヒンジ領域の１つを有
することができる。これらのヒンジ領域のアミノ酸配列
は添付図面に示される。既知のアミノ酸配列から、これ
らの配列、又はシステインの付加又は除去を伴うその変
形体をコードするようにオリゴヌクレオチドを設計し又
は変異せしめることは当業者にとって容易に可能であ
る。
例 １ PA149出願の例３において、B72.3可変領域並びにヒト
IgG4 CHlドメイン及びヒンジ領域を有する（Fab′）２
分子が記載されている。このB72.3HAMのヒンジにおける
選択的還元を助長しそして該ヒンジにおけるその後の化
学的付加の複雑さを緩和するために、B72.3HMAヒンジ領
域中のシステインの数（これは通常２である）を、第二
ヒンジテステイン残基をアラニン残基により置き換える
ことにより１個に減少せしめた。
該ヒンジ領域のアミノ酸配列の一部分及びその対応す
るDNAコード配列を下に示す。
CCC CCA TGC CCA TCA TGC CCA Pro Pro Cys Pro Ser Cye Pro 変形されたB72.3キメラIgG4（Fab′）２ 単一システインIgG4ヒンジ 変形されたＦ（ab′）遺伝子の作製及び集成 pJA108（本発明者等の係属中の出願PA149に記載され
ている）中のCHlドメインの末端に変形されたヒンジを
構成するため、CH1ドメインの最後の５個のアミノ酸、
ヒンジ配列、２個のインフレーム終止コドン及びEcoR I
部位を一緒になってコードする４種類のオリゴヌクレオ
チドを調製した。新しいCys−Ala変形ヒンジ配列を形成
するために必要なオリゴヌクレオチドは次の配列： を有する。センス鎖を形成するためにオリゴヌクレオチ
ド１及び３が使用され、そしてアンチセンス鎖を形成す
るためにオリゴヌクレオチド２及び４が使用された。
変形された遺伝子によりコードされた変形されたCHl/
ヒンジ領域連結部は次のアミノ酸配列： Lys Val Asp Lys Arg Val G Ser Lys Tys Gly Pro Pr
o Cys Pro Ser Ala Pro 終止 終止 を有するCHl/ヒンジ領域連結部はVal残基とGlu残基との
間にある。
オリゴヌクレオチドを集成し、M13mpllのポリリンカ
ー中のSal I及びEcoR I間にクローン化し、配列決定
し、再単離し、そしてpJA108からのEcoR I−Sal I700bp
断片を含有する遺伝子に連結して変形された（ヒンジの
cysがalaへ）キメラB72.3F（ab′）重鎖遺伝子を作製し
た。
発現ベクター中遺伝子の集成 上記のようにして集成された変形されたキメラB72.3F
（ab′）重鎖遺伝子断片を、次に、pJA96のEcoR Iベク
ター断片にクローニングしてpJA115を得た。
COS細胞中での遺伝子の試験 PA149出願に記載されているようにして遺伝子をCOS細
胞中で試験した。非還元SDS−PAGEにおいて、材料はＦ
（ab′）材料のみとして生成されるようである。還元SD
S−PAGEは、変形されたＦ（ab′）遺伝子から予想され
るそれと同等な端が切除された重鎖、及び軽鎖の存在を
示した。
CHO細胞での安定なセルラインの開発 HCMVプロモーターから発現される、ヒンジが変形され
たB72.3キメラＦ（ab′）重鎖遺伝子断片を含んで成る
発現プラスミドpJA115を、エレクロトポレーションによ
り、PA149出願に記載されているCHOセルラインcL18に導
入した。この方法は全長キメラ重鎖の導入について記載
されているそれと類似するが、但しSal I消化を省略し
そしてDNAを還元DNAとして導入した。ミコフェノル酸
（mycophenolic acid）に対して耐性でありそして機能
的な変形されたＦ（ab′）抗体を発現するセルライン
を、すでに記載されている様にして抗原結合ELISAアッ
セイにおいて培養上清をスクリーニングすることにより
同定した。0.1〜10μg/mlの変形されたＦ（ab′）を発
現するセルラインを単離した。１つのセルライン18ΔF9
を更なる研究のために用いた。
変形されたＦ（ab′）を発現するCHOセルラインはま
た遺伝子増幅を用いて単離された。それぞれ別々にHCMV
プロモーターから発現されるキメラ軽鎖及び変形された
Ｆ（ab′）重鎖遺伝子断片、並びに本発明者らの国際特
許出願No.PCT/GB88/00602中に記載されているグルタミ
ン・シンセターゼ（GS）ミニ遺伝子を含んで成るプラス
ミドベクターを、リン酸カルシウム沈澱法によりCHO−K
1細胞に導入した。
本発明者等の国際特許出願No.PCT/GB88/00602に記載
されているように20μＭメチオニンスルホキシミン（MS
X）を含有するGMEM培地中で形質導入体（transfectan
t）を選択した。機能的な変形されたＦ（ab′）抗体を
発現するセルラインを、本発明者等の係属中の出願中に
記載されているようにして抗原結合ELISA測定において
培養上清をスクリーニングすることにより同定した。0.
05〜１μg/mlの変形されたＦ（ab′）を発現するセルラ
インを得、そして30〜5000μＭのMSX濃度でプレートア
ウトすることにより、遺伝子増幅についてのスクリーニ
ングにかけた。MSXを200μＭで含有する培地中で増殖す
る増幅されたセルラインは変形されたＦ（ab′）を10〜
20μg/mlのレベルに発現することが見出された。１つの
増幅されたセルライン31.2をさらなる研究のために使用
した。
変形されたキメラＦ（ab′）２抗体の精製 ヒンジ変形キノラＦ（ab′）をCHO細胞上清から標準
法により精製した。変形されたキメラＦ（ab′）を含有
するCHO細胞培養上清を60％硫酸アンモニウムに調整
し、沈澱を適当な緩衝液に再懸濁し、そしてDEAE−セフ
ァロースカラムに通した。Ｆ（ab′）材料を含有する画
分をプールし、そして透析した後、Ｓ−セファロースを
通した。Ｆ（ab′）材料を含有する画分をプールし、そ
して次にPBSに十分に透析し、そして限外濾過により濃
縮した。この方法により、Ｆ（ab′）２の収率は約40％
の最終精製物に増加する。
ヒンジ変形Ｆ（ab′）をCHO細胞上清から免疫精製を
用いて精製した。ヒト・カッパ−鎖配列に対して特異性
を有する抗体NH3/41を標準的方法により臭化シアン活性
化セファロースに連結することにより免疫精製試薬を調
製した。この材料をカラムに充填しそしてPBSにより平
衡化した。変形されたキメラＦ（ab′）を含有するCHO
細胞培養上清を該カラムに適用し、そしてカラムをPBS
により洗浄した。次に、4.5M塩酸グアニジンを用いて形
成されたキメラＦ（ab′）の溶出を行った。次に、変形
されたキメラＦ（ab′）を含有する画分をPBSに十分に
透析し、そして限外濾過により濃縮した。反復精製にお
いて、材料の約10％が更なる処理を伴わないで形成され
るＦ（ab′）２として存在し得る。
変形されたキメラＦ（ab′）２抗体の架橋 全体抗体の酵素的消化により調製されたマウスB72.3
からのＦ（ab′）２材料、及び前項に記載したようにし
て調製された変形されたキメラＦ（ab′）材料を、ホモ
二官能架橋剤1,6−ビスマレイミドヘキサン（シグマ）
を用いてチオエーテル結合を介して半−システイン残基
を連結することにより、化学的に架橋した。2mM EDTAを
含有する0.15Mリン酸緩衝液（pH8.0）中１〜5mg/mlのB7
2.3F（ab′）２又は変形されたキメラＦ（ab′）を、最
終濃度5mMへの２−メルカプトエチルアミンの添加によ
り還元し、そして37℃にて30分間インキュベートした。
還元の後、0.1Mクエン酸/0.2M Na2PO4（pH6.0）/2mM ED
TAにより平衡化されたセファデックスG25カラム上でサ
ンプルを塩酸した。架橋剤をジメチルホルムアミド中に
72mMの最終濃度に溶解し、そして新たに還元されたＦ
（ab′）SHに1.9mM（チオールに対して約22倍過剰）の
レベルで添加し、そして常に混合しながら90分間インキ
ュベートした。Ｎ−エチルマレイミドを9mMの最終濃度
に加え、そしてさらに30分間インキュベートした後、0.
1Mクエン酸/0.2M Na2SO4（pH6.0）/2mM EDTAに脱塩し
た。マレイミド化されたＦ（ab′）〔（Fab′）（MA
C）〕をＦ（ab′）SHの新鮮なバッチに1.1:1.0のモル比
ですぐに加え、そして室温にて一定混合しながら20時間
インキュベートした。
架橋反応の組成を一夜のインキュベーションの後HPLC
ゲル濾過により決定した。10μの反応混合物を10μ
の200mM2−メルカプトエチルアミンに加え、そして15分
間インキュベートした。20μの800mMヨードアセタミ
ドをさらに添加し、そして15分間インキュベートした。
次に、還元されそしてアルキル化されたサンプルをHPLC
GF250により分析し、クロマトグラムの組成の％を積分
により決定した。
Ｆ（ab′）２の位置で溶出する材料を化学的に架橋さ
れたＦ（ab′）２と推定した。溶出時間は、種々の標準
の予想されるＦ（ab′）２保持時間とよく一致した。架
橋の％はマウスＦ（ab′）材料（ヒンジ中３個のシステ
イン）についてよりもキメラＦ（ab′）材料（ヒンジ中
に１個のシステイン）について高く、そしてより少ない
凝集物を含有していた。従ってこの方法によるヒンジの
複雑さの減少がより効果的な架橋及び卓越した生成物を
もたらすであろう。
例 ２ キメラB72.3 IgG4 F（ab′）２（IgG1ヒンジ）Ｆ（a
b′）重鎖遺伝子の作製 ヒンジ変形遺伝子を作製するため、B72.3VH/IgG4遺伝
子を含有するキメラＦ（ab）領域をJA108（本発明者ら
の係属中の特許出願PA149に記載されている）からの0.7
kbp断片として次の様にして単離した。すなわち、DNAを
Sal Iで処理し、ウシ腸ホスファターゼ（CIP）によりSa
l I部位から５′リン酸を除去し、DNAをEcoR Iにより再
切断した。
IgG1ヒンジをコードするように適切なオリゴヌクレオ
チドを調製することによりIgG1ヒンジを集成した1 500p
mの上鎖及び下鎖オリゴヌクレオチドをキナーゼ標識
し、そしてキナーゼ緩衝液中で70℃に加熱しそして室温
に冷却することによりアニールせしめた。ヒンジ断片を
前記の様にして調製したJA108からの0.7kbp断片に連結
し、そしてCIP処理された５′末端をキナーゼ処理し
た。
発現ベクター中遺伝子の集成 前記のようにして集成されたキメラB72.3F（ab′）重
鎖遺伝子断片を、次に、JA96のEcoR I/CIP処理されたベ
クターにクローニングしてTR001を得た。有用な軽鎖、
例えばキメラ又はヒトB72.3を生産することができる発
現ベクターを伴う適当な細胞中でのTR001の発現が、集
成してＦ（ab′）をもたらしそして生体内又は生体外で
の適当な翻訳後変形の後にＦ（ab2）２をもたらすであ
ろう材料を生成せしめる。
例 ３ キメラB72.3 IgG4 F（ab′）２（IgG2ヒンジ）Ｆ（a
b′）重鎖遺伝子の作製 ヒンジ変形遺伝子を作製するため、B72.3VH/IgG4を含
有するキメラＦ（ab）領域を例２に記載したようにして
単離した。500pmの上鎖及び下鎖オリゴヌクレオチドを
キナーゼ標識し、そして該オリゴヌクレオチドをキナー
ゼ緩衝液中で70℃に加熱しそして室温に冷却することに
よりアニーリングして、IgG2ヒンジを集成した。このヒ
ンジ断片を上記の様にして調製したJA108からの0.7kbp
断片に連結し、そしてCIPで処理された５′未端をキナ
ーゼ処理した。
発現ベクター中遺伝子の集成 上記のようにして集成されたキメラB72.3F（ab′）重
鎖遺伝子断片を、次に、JA96のEcoR I/CIP処理されたベ
クター中にクローニングしてTR003を得た。有用な軽
鎖、例えばキメラ又はヒト化B72.3、を生産することが
できる発現ベクターを伴う適当な細胞中でのTR003の発
現が、集成してＦ（ab′）をもたらしてそして生体内又
は生体外での適当な翻訳後変形の後にＦ（ab′）２をも
たらすであろう材料を生成せしめる。
例 ４ 変形されたB72.3キメラIgG4 F（ab′）２（IgG3ヒン
ジ）変形されたＦ（ab′）重鎖遺伝子の作製 IgG3ヒンジは、次の式： ELKTPLGDTTHTCPRC〔PEPKSCDTPPPCPRC〕nP （式中、ｎは通常は３である） の反復配列をコードする再二重化された（reduplicate
d）チエクソン構造として通常見出される。この形のヒ
ンジは、CH1ドメインへの下記のオリゴヌクレオチドの
正しい連結により誘導することができる。
オリゴヌクレオチドのモル比の適切な操作により、ｎ
を０から上に変化せしめて、変化し得るがしかし予測可
能な長さ及び配列のヒンジを形成することができる。
IgG3ヒンジを作製するため、前の例におけるようにし
て、キナゼ標識し、そしてアニールすることによりオリ
ゴヌクレオチドを集成し、そして関連するオリゴヌクレ
オチドを連結することにより正しく設計された生成物を
生成せしめることができる。中央オリゴヌクレオチド対
のコンカタマー（conca−tamer）の生成の可能性のた
め、連結生成物をpSP64のEcoR I部位及びSal I部位にク
ローン化した。ミニプレップDANを調製し、そしてEcoR
Iで切断し、EcoR I末端をKlenowポリメラーゼを用いて
32P dATPにより満たすことにより３′−標識し、DNAをS
al Iにより再切断し、そしてクローン化された挿入部の
長さをポリアクリルアミドゲル上で試験した。IgG3ヒン
ジをコードするために必要な長さの挿入部を含有するク
ローンを同定し、クローンを増殖せしめ、そしてヒンジ
挿入部を分取規模で単離した。ヒンジ断片を、上記のよ
うにしてJA108から調製した0.7kbp断片に連結し、そし
てCIP処理した５′−末端をキナーゼ処理して次の再ク
ローニングが可能なようにした。
発現ベクター中遺伝子の集成 次に、前記のようにして集成されたキメラB72.3F（a
b′）重鎖遺伝子断片をJA96のEcoR I/CIP処理されたベ
クター断片にクローン化してTR007を得た。有用な軽
鎖、例えばキノラ又はヒト化B72.3、を生産することが
できる発現ベクターを伴う適当な細胞でのTR007の発現
が、集成してＦ（ab′）をもたらしそして生体内又は生
体外での適当な翻訳後変形の後にＦ（ab′）２をもたら
すであろう材料を生成する。
例 ５ 変形されたB72.3キメラIgG4 F（ab′）２（IgG3 2cysヒ
ンジ） Ｆ（ab′）重鎖遺伝子の作製 関連するオリゴヌクレオチドを上記のようにキナーゼ
標識しそしてアニールしそして連結して正しい長さの生
成物を生成せしめることによりIgG3（2cys）ヒンジ長さ
変異体を、集成した。連結された生成物をpSP64のEcoR
I部位及びSal I部位にクローン化した。ミニプレップDN
Aを調製し、そしてEcoR Iにより切断し、Klenowポリメ
ラーゼを用いて32P dATPによりEcoR I末端を満たし、DN
AをSal Iにより再切断し、そしてクローン化された挿入
部の長さをポリアクリルアミドゲル上で試験した。IgG3
（2cys）ヒンジをコードするのに必要なサイズの挿入部
を含むクローンを同定し、このクローンを増殖せしめ、
そしてヒンジ挿入部を分取規模で単離した。このヒンジ
断片をJA108からの0.7kbp断片に連結しそしてCIP処理さ
れた５′−末端をキナーゼ処理して次の再クローニング
を可能にした。
発現ベクター中遺伝子の集成 前記のようにして集成したキメラB72.3F（ab′）重鎖
遺伝子断片を、次に、JA96のEcoR I/CIP処理したベクタ
ー断片にクローニングしてTR004を得た。有用な軽鎖例
えばキメラ又はヒト化B72.3、を生産することができる
発現ベクターを伴う適当な細胞中でのTR004の発現が、
集成してＦ（ab′）をもたらしそして生体内又は生体外
での適当な翻訳後変形の後にＦ（ab′）２をもたらすで
あろう材料を生成する。
例 ６ 変形されたB72.3キメラIgG4 F（ab′）２（IgG3 5cysヒ
ンジ） Ｆ（ab′）重鎖遺伝子の作製 前記のようにして、関連するオリゴヌクレオチドをキ
ナーゼ標識し、アニールしそして連結することによりIg
G3（5cys）ヒンジ長さ変形体を集成した。中央オリゴヌ
クレオチド対のコンカタマーを生成する可能性のため、
連結生成物をpsP64のEcoR I部位及びSal I部位にクロー
ン化した。ミニプレップDNAを調製し、EcoR Iで切断
し、Klenowポリメラーゼを用いて32P dATPによりEcoR I
未満を満たするとにより３′−標識し、DNAをSal Iによ
り再切断し、そしてクローン化された挿入部の長さをポ
リアクリルアミドゲル上で試験した。
IgG3（5cys）ヒンジ長さ変形体をコードするのに必要
なサイズの挿入部を含有するクローンを同定し、このク
ローンを増殖せしめ、そしてヒンジ挿入部を分取用規模
で単離した。連結された生成物をpsP64のEcoR I部位及
びSal I部位にクローン化した。ヒンジ断片を、前記の
ようにして調製したJA108からの0.7kbp断片に連結し、
そしてCIP処理された未満をキナーゼ処理して次の再ク
ローニングを可能にした。
発現ベクター中遺伝子の集成 上記のようにして集成されたキメラB72.3F（ab′）重
鎖遺伝子断片を、次に、JA96のEcoR I/CIP処理されたベ
クターにクローン化した。有用な軽鎖、例えばキメラ又
はヒト化B72.3、を生産することができる発現ベクター
を伴う適当な細胞中でのTR005の発現が、集成してＦ（a
b′）をもたらしそして生体内又は生体外での翻訳後変
形の後にＦ（ab′）をもたらすであろう材料を生成す
る。
例 ７ 変形されたB73.2キメラIgG4 F（ab′）２（IgG3 8cysヒ
ンジ） Ｆ（ab′）重鎖遺伝子の作製 関連するオリゴヌクレオチドを前記の様にしてキナー
ゼ標識し、アニールしそして連結して正しい長さの生成
物を生成せしめることによりIgG3（8cys）ヒンジ長さ変
形体を集成した。中央オリゴヌクレオチド対のコンカタ
マーの生成の可能性のため、連結生成物をpsP64のEcoR
I部位及びSal I部位にクローンニングした。ミニプレッ
プDNAを調製し、そしてEcoR Iで切断し、Klenowポリメ
ラーゼを用いて32P dATPによりEcoR I未端を満たするこ
により３′−標識し、DNAをSal Iで再切断し、そしてク
ローン化された挿入部の長さをポリアクリルアミドゲル
上で試験した。IgG3（8cys）ヒンジ長さ変形体をコード
するのに必要なサイズの挿入部を含有するクローンを同
定し、このクローンを増殖せしめ、そしてヒンジ挿入部
を分取規模で単離した。連結された生成物をpsP64のEco
R I部位及びSal I部位にクローン化した。ヒンジ断片を
前記のようにして調製したJA108からの0.7kbp断片に連
結し、そしてCIP処理された未端をキナーゼ処理して、
次の再クローニングを可能にした。
発現ベクター中の遺伝子の集成 上記の様にして集成されたキメラB72.3F（ab′）重鎖
遺伝子を、次に、JA906のEcoR I/CIP処理ベクター断片
にクローン化することによりTR009を得た。有用な軽
鎖、例えばキメラ又はヒト化B72.3、を生産することが
できる発現ベクターを伴う適当な細胞中でのTR006の発
現が、集成してＦ（ab′）をもたらしそして生体内又は
生体外での翻訳後変形の後にＦ（ab′）２をもたらすで
あろう材料を生成する。
本発明が上に単に例示により記載されたこと、並びに
詳細な事項の変更を本発明の範囲を逸脱することなく行
うことができることが予想されよう。
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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 33/531 Ｇ０１Ｎ 33/577 Ａ 33/577 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 アデアー，ジョン ロバート イギリス国，ハイ ワイクーム エイチ ピー14 ３アールエヌ，ストークンチャ ーチ，ジョージ ロード 23 (72)発明者 ウィトゥル，ナイジェル リチャード イギリス国，サリー ケーティー11 ２ エルエフ，カバム，リー ロード ５ (56)参考文献 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 26［８ ］ （1987） Ｐ．2077−2082 Ｓｃｉｅｎｃｅ 228 〔4674〕 （1984） Ｐ．555−557 Ｓｃｉｅｎｃｅ 222 〔4625〕 （1983） Ｐ．782−788 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】天然抗体分子のCHlドメインのヒンジ領域
    中に存在するそれと異る数のシステイン残基を有するヒ
    ンジ領域を有し、少なくとも１個のシステイン残基は重
    鎖と重鎖との間のジスルフィド結合を形成することがで
    きる、変更されたモノクローナル抗体（AAM）。
  2. 【請求項２】組換DNA技法により製造される請求項１に
    記載のAAM。
  3. 【請求項３】完全な抗体分子又はＦ（ab′）２断片であ
    る、請求項１又は２に記載のAAM。
  4. 【請求項４】複数の異る特異性を有する、すなわち二元
    特異的である請求項３に記載のAAM。
  5. 【請求項５】前記ヒンジ領域に結合したエフェクター又
    はレポーター分子を有する請求項１〜４のいずれか１項
    に記載のAAM。
  6. 【請求項６】ヒンジ領域がCHlドメインのそれとは異る
    クラス又はサブクラスの抗体に由来する完全なヒンジ領
    域を含んで成る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の
    AAM。
  7. 【請求項７】天然ヒンジ領域がシステイン残基の数の増
    加又は減少により変更されている、請求項１〜５のいず
    れか１項に記載のAAM。
  8. 【請求項８】請求項２〜７のいずれか１項に記載のAAM
    の製造方法であって、 （ａ）天然抗体分子のCHlドメインのヒンジ領域中に存
    在するそれとは異る数のシステイン残基を有するヒンジ
    領域を有する抗体重鎖をコードするDNA配列を含有する
    オペロンを発現ベクター中に生成せしめる； ことを含んで成る方法。
  9. 【請求項９】ヒンジ領域をコードするDNA配列が部位特
    異的変異誘発により変えられている、請求項８に記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】ヒンジ領域及びCHlドメインの末端をコ
    ードするDNA配列の領域がオリゴヌクレオチドから作製
    されたものである、請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】（ｂ）前記ベクターによりセルラインを
    トランスフェクトし；そして（ｃ）該トランスフェクト
    されたセルラインを培養してAAMを生産せしめる； 段階をさらに含んで成る、請求項８〜10のいずれか１項
    に記載の方法。
  12. 【請求項１２】前記セルラインがさらに、相補的軽鎖由
    来のポリペプチドをコードするDNA配列を有するオペロ
    ンを含有する第二のベクターによりトランスフェクトさ
    れている、請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記ベクターがさらに相補的軽鎖由来の
    ポリペプチドをコードするDNA配列をさらに含有する、
    請求項11に記載の方法。
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