JP2731721B2 - α−Ｌ−イズロン酸−２−Ｏ−硫酸の２位が修飾されたヘパリンまたはヘパラン構造を有する半合成グリコサミノグリカンの合成方法 - Google Patents
α−Ｌ−イズロン酸−２−Ｏ−硫酸の２位が修飾されたヘパリンまたはヘパラン構造を有する半合成グリコサミノグリカンの合成方法Info
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- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、α−Ｌ−イズロン酸−
２−Ｏ−硫酸の２位が修飾されたヘパリンまたはヘパラ
ン構造を有する半合成グリコサミノグリカンの合成方
法、より詳しくは、ヘパリンまたはヘパラン構造を有す
るグリコサミノグリカンを求核剤と反応させて、α−Ｌ
−イズロン酸−２−Ｏ−硫酸が２位において硫酸基の全
部もしくは一部が求核基で置換されることにより修飾さ
れたヘパリンまたはヘパラン構造を有する半合成グリコ
サミノグリカンの合成方法に関する。
２−Ｏ−硫酸の２位が修飾されたヘパリンまたはヘパラ
ン構造を有する半合成グリコサミノグリカンの合成方
法、より詳しくは、ヘパリンまたはヘパラン構造を有す
るグリコサミノグリカンを求核剤と反応させて、α−Ｌ
−イズロン酸−２−Ｏ−硫酸が２位において硫酸基の全
部もしくは一部が求核基で置換されることにより修飾さ
れたヘパリンまたはヘパラン構造を有する半合成グリコ
サミノグリカンの合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】米国
特許第５０１００６３号明細書（以下、ＵＳ−５０１０
０６３という）において、塩基性媒体中でヘパリンおよ
びヘパラン構造を有するグリコサミノグリカンの構造修
飾を行ない、つづいて化学的および物理的性質により、
とくに13Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより間違いなく証明さ
れるように、当時の技術に関して新規な誘導体を反応混
合物から単離することが記載されている。
特許第５０１００６３号明細書（以下、ＵＳ−５０１０
０６３という）において、塩基性媒体中でヘパリンおよ
びヘパラン構造を有するグリコサミノグリカンの構造修
飾を行ない、つづいて化学的および物理的性質により、
とくに13Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより間違いなく証明さ
れるように、当時の技術に関して新規な誘導体を反応混
合物から単離することが記載されている。
【０００３】つづく米国特許第５１０４８６０号明細書
（以下、ＵＳ−５１０４８６０という）において、塩基
性または中性媒体中、ＵＳ−５０１００６３に記載の反
応条件で形成される生成物から、およびＵＳ−５０１０
０６３で出発物質として用いられるヘパリンまたはヘパ
ラン構造を有するグリコサミノグリカンから出発して、
化学的および物理的性質により、とくに13Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルにより間違いなく証明されるように、ＵＳ−５
０１００６３に記載される化合物とは異なり、当時の技
術に関して新規な一組の生成物をつくるさらなる構造修
飾が記載されている。
（以下、ＵＳ−５１０４８６０という）において、塩基
性または中性媒体中、ＵＳ−５０１００６３に記載の反
応条件で形成される生成物から、およびＵＳ−５０１０
０６３で出発物質として用いられるヘパリンまたはヘパ
ラン構造を有するグリコサミノグリカンから出発して、
化学的および物理的性質により、とくに13Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルにより間違いなく証明されるように、ＵＳ−５
０１００６３に記載される化合物とは異なり、当時の技
術に関して新規な一組の生成物をつくるさらなる構造修
飾が記載されている。
【０００４】ＵＳ−５０１００６３に記載されている生
成物の化学的および物理的性質、およびカナディアン
ジャーナル オブ ケミストリー(Can. J. Chem.) 67，
1449〜56(1989)においてジャセイア エム(Jaseia M.)
、レジ アール(Rej R.)、ソウリオル エフ(Sauriol
F.)、パーリン エイエス(Perlin A.S.) により記載さ
れた塩基性媒体中での構造修飾の反応のメカニズムを説
明するという特定の目的をもったのちの構造研究の結果
により、これらの誘導体はヘパリンまたはヘパラン構造
を有するグリコサミノグリカンに特有な単糖の単位のう
ちただ１つ、さらに詳しくは２位が硫酸化されたα−Ｌ
−イズロン酸の単位に関する、２，３−エポキシグロニ
ック単位への変換を含む修飾を示すということが証明さ
れた。えられるエポキシドは一般式（ＩＶ）：
成物の化学的および物理的性質、およびカナディアン
ジャーナル オブ ケミストリー(Can. J. Chem.) 67，
1449〜56(1989)においてジャセイア エム(Jaseia M.)
、レジ アール(Rej R.)、ソウリオル エフ(Sauriol
F.)、パーリン エイエス(Perlin A.S.) により記載さ
れた塩基性媒体中での構造修飾の反応のメカニズムを説
明するという特定の目的をもったのちの構造研究の結果
により、これらの誘導体はヘパリンまたはヘパラン構造
を有するグリコサミノグリカンに特有な単糖の単位のう
ちただ１つ、さらに詳しくは２位が硫酸化されたα−Ｌ
−イズロン酸の単位に関する、２，３−エポキシグロニ
ック単位への変換を含む修飾を示すということが証明さ
れた。えられるエポキシドは一般式（ＩＶ）：
【０００５】
【化３】
【０００６】で表わされる。
【０００７】同様に、１つの２，３−エポキシグロニッ
ク単位を有する半合成グリコサミノグリカンならびにヘ
パリンまたはヘパラン構造を有するグリコサミノグリカ
ンも、ＵＳ−５１０４８６０に記載されているのと同様
の反応条件で、２位が硫酸化されたα−Ｌ−イズロン酸
の糖単位に関する、用いられる反応条件にしたがってこ
の糖単位を非硫酸化α−Ｌ−イズロン酸またはα−Ｌ−
ガラクツロン酸の単位へ変換することを含む構造修飾を
受けることが証明されている。
ク単位を有する半合成グリコサミノグリカンならびにヘ
パリンまたはヘパラン構造を有するグリコサミノグリカ
ンも、ＵＳ−５１０４８６０に記載されているのと同様
の反応条件で、２位が硫酸化されたα−Ｌ−イズロン酸
の糖単位に関する、用いられる反応条件にしたがってこ
の糖単位を非硫酸化α−Ｌ−イズロン酸またはα−Ｌ−
ガラクツロン酸の単位へ変換することを含む構造修飾を
受けることが証明されている。
【０００８】それゆえ、ＵＳ−５０１００６３には出発
点として必要とされるα−Ｌ−イズロン酸−２−Ｏ−硫
酸の単位の２位と３位とのあいだにエポキシ基を含む半
合成グリコサミノグリカンならびにそれらをえるために
必要な反応条件が記載されている。一方、ＵＳ−５１０
４８６０には、１単位の非硫酸化α−Ｌ−イズロン酸ま
たはα−Ｌ−ガラクツロン酸を有するとして確認され
る、エポキシドのさらなる変換に由来する生成物ならび
にエポキシド自体から出発して、またはその代わりにＵ
Ｓ−５０１００６３において出発物質として用いられて
いるヘパリンまたはヘパラン構造を有するグリコサミノ
グリカン自体から出発して前記生成物をえるために必要
な反応条件が記載されている。
点として必要とされるα−Ｌ−イズロン酸−２−Ｏ−硫
酸の単位の２位と３位とのあいだにエポキシ基を含む半
合成グリコサミノグリカンならびにそれらをえるために
必要な反応条件が記載されている。一方、ＵＳ−５１０
４８６０には、１単位の非硫酸化α−Ｌ−イズロン酸ま
たはα−Ｌ−ガラクツロン酸を有するとして確認され
る、エポキシドのさらなる変換に由来する生成物ならび
にエポキシド自体から出発して、またはその代わりにＵ
Ｓ−５０１００６３において出発物質として用いられて
いるヘパリンまたはヘパラン構造を有するグリコサミノ
グリカン自体から出発して前記生成物をえるために必要
な反応条件が記載されている。
【０００９】つぎに欧州特許出願公開第５６５８６３号
明細書（以下、ＥＰ−Ａ−５６５８６３という）には、
ヘパリンまたはヘパラン構造を有するグリコサノミグリ
カンに特有な糖単位の１つ、さらに詳しくはα−Ｌ−イ
ズロン酸−２−Ｏ−硫酸を含んでいるものが、全体的ま
たは部分的に２位において構造修飾をうけ、硫酸基が求
核基で置換された半合成グリコサミノグリカンが記載さ
れている。前記ＥＰ−Ａ−５６５８６３の特許請求の範
囲に記載の方法では、ＵＳ−５０１００６３に記載の一
般式（ＩＶ）のエポキシドを求核剤で処理することによ
って、一般式（ＩＩＩ）：
明細書（以下、ＥＰ−Ａ−５６５８６３という）には、
ヘパリンまたはヘパラン構造を有するグリコサノミグリ
カンに特有な糖単位の１つ、さらに詳しくはα−Ｌ−イ
ズロン酸−２−Ｏ−硫酸を含んでいるものが、全体的ま
たは部分的に２位において構造修飾をうけ、硫酸基が求
核基で置換された半合成グリコサミノグリカンが記載さ
れている。前記ＥＰ−Ａ−５６５８６３の特許請求の範
囲に記載の方法では、ＵＳ−５０１００６３に記載の一
般式（ＩＶ）のエポキシドを求核剤で処理することによ
って、一般式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化４】
【００１１】で示される半合成グリコサミノグリカンを
えることが記載されている。
えることが記載されている。
【００１２】本発明の目的は、一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化５】
【００１４】で示されるヘパリンまたはヘパラン構造を
有するグリコサミノグリカンから出発して直接、一般式
（ＩＩＩ）で示される半合成グリコサミノグリカンを製
造する新規な方法である。
有するグリコサミノグリカンから出発して直接、一般式
（ＩＩＩ）で示される半合成グリコサミノグリカンを製
造する新規な方法である。
【００１５】この新しい方法は、一般式（Ｉ）のグリコ
サミノグリカンを出発物質として用いているので、ＥＰ
−Ａ−５６５８６３に記載の方法の克服を表わす。一
方、ＥＰ−Ａ−５６５８６３では出発物質が、ＵＳ−５
０１００６３に記載の方法にしたがって一般式（Ｉ）の
グリコサミノグリカンからそのかわりに（in its tur
n）えられる、一般式（ＩＶ）のエポキシド誘導体であ
った。最初に一般式（Ｉ）のグリコサミノグリカンから
出発して一般式（ＩＶ）のエポキシドを合成、単離およ
び精製する方法を含む、連続する２回の反応によって一
般式（ＩＩＩ）の化合物をえるかわりに、一般式（Ｉ）
のグリコサミノグリカンから出発するという１回の反応
だけで、直接一般式（ＩＩＩ）の化合物をえることが有
利であるのは、全体的な収率および工業的なコストに関
しては明らかである。
サミノグリカンを出発物質として用いているので、ＥＰ
−Ａ−５６５８６３に記載の方法の克服を表わす。一
方、ＥＰ−Ａ−５６５８６３では出発物質が、ＵＳ−５
０１００６３に記載の方法にしたがって一般式（Ｉ）の
グリコサミノグリカンからそのかわりに（in its tur
n）えられる、一般式（ＩＶ）のエポキシド誘導体であ
った。最初に一般式（Ｉ）のグリコサミノグリカンから
出発して一般式（ＩＶ）のエポキシドを合成、単離およ
び精製する方法を含む、連続する２回の反応によって一
般式（ＩＩＩ）の化合物をえるかわりに、一般式（Ｉ）
のグリコサミノグリカンから出発するという１回の反応
だけで、直接一般式（ＩＩＩ）の化合物をえることが有
利であるのは、全体的な収率および工業的なコストに関
しては明らかである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化６】
【００１８】（式中、ｍおよびｎは１〜１００のいずれ
かの整数を表わし、Ｒは水素原子または硫酸残部（ＳＯ
3 - ）を表わす）で示されるヘパリンまたはヘパラン構
造を有するグリコサミノグリカンを、一般式（Ｉ）で示
されるヘパリンまたはヘパラン構造を有するグリコサミ
ノグリカンの二量体単位に対して１〜２００モル当量の
−Ｘで示される求核基を有する求核剤と、求核剤中に存
在するいかなる酸基も塩にするのにおよび（または）求
核剤が酸の性質を有する物質と形成しうるいかなる塩か
らも同じ求核剤を放出するのにおよび用いられる塩基に
関して０．０１Ｎ〜１Ｎになるように反応混合物のアル
カリ度を過度にするのに充分な量の無機もしくは有機塩
基の存在下に、水溶液中で、求核剤が酸化されやすいば
あいは不活性ガス雰囲気中で、２〜１２０時間のあい
だ、０℃〜５０℃の温度で撹拌下に反応させること、塩
酸水溶液を加えて冷たい水溶液のｐＨを中和すること、
その水溶液を流水および蒸留水で透折すること、ならび
にその水溶液を凍結乾燥または溶媒を加えて沈殿させる
ことにより生成物を単離することからなる、一般式（Ｉ
ＩＩ）：
かの整数を表わし、Ｒは水素原子または硫酸残部（ＳＯ
3 - ）を表わす）で示されるヘパリンまたはヘパラン構
造を有するグリコサミノグリカンを、一般式（Ｉ）で示
されるヘパリンまたはヘパラン構造を有するグリコサミ
ノグリカンの二量体単位に対して１〜２００モル当量の
−Ｘで示される求核基を有する求核剤と、求核剤中に存
在するいかなる酸基も塩にするのにおよび（または）求
核剤が酸の性質を有する物質と形成しうるいかなる塩か
らも同じ求核剤を放出するのにおよび用いられる塩基に
関して０．０１Ｎ〜１Ｎになるように反応混合物のアル
カリ度を過度にするのに充分な量の無機もしくは有機塩
基の存在下に、水溶液中で、求核剤が酸化されやすいば
あいは不活性ガス雰囲気中で、２〜１２０時間のあい
だ、０℃〜５０℃の温度で撹拌下に反応させること、塩
酸水溶液を加えて冷たい水溶液のｐＨを中和すること、
その水溶液を流水および蒸留水で透折すること、ならび
にその水溶液を凍結乾燥または溶媒を加えて沈殿させる
ことにより生成物を単離することからなる、一般式（Ｉ
ＩＩ）：
【００１９】
【化７】
【００２０】（式中、ｐは０でない整数であって、ｐ＋
ｑ＝ｍ、ｍおよびｎは１〜１００のいずれかの整数を表
わし、Ｒは水素原子または硫酸残部（ＳＯ3 - ）を、−
Ｘは求核基を表わす）で示されるヘパリンまたはヘパラ
ン構造を有する半合成グリコサミノグリカンの合成方法
に関する。
ｑ＝ｍ、ｍおよびｎは１〜１００のいずれかの整数を表
わし、Ｒは水素原子または硫酸残部（ＳＯ3 - ）を、−
Ｘは求核基を表わす）で示されるヘパリンまたはヘパラ
ン構造を有する半合成グリコサミノグリカンの合成方法
に関する。
【００２１】
【実施例】本発明の分野をよりよく定義するために、
「ヘパリンまたはヘパラン構造を有するグリコサミノグ
リカン」の語は、スロンボシス アンド ヘモスタシス
(Thrombosis and Haemostasis)６６，４４〜４８（１９
９１）においてリンダール ユー(Lindhal U.)、クジェ
レン エル(Kjellen L.)によりおよびバイオケミカル
ジャーナル(Biochem. J.) ２７３、５５３〜５５９（１
９９１）においてターンブル ジェイイー(Turnbull J.
E.)、ガラジャー ジェイ ティー(Gallagher J. T.)
により記載されているように、１，４−グリコシド結合
により互い違いに連なった、ウロン酸（α−Ｌ−イズロ
ン酸またはβ−Ｄ−グルクロン酸であってよい）とα−
Ｄ−グルコサミンとからなる二糖単位を有することを特
徴とする、約３，０００〜約５０，０００ダルトンの分
子量を有する多糖類を示すことを意図するものであるこ
とを指摘しておきたい。α−Ｌ−イズロン酸は２位を硫
酸化することができ、グルコサミンはＮ−アセチル化、
Ｎ−硫酸化、６−Ｏ−硫酸化、３−Ｏ−硫酸化が可能で
あるので、置換基の様々な位置により、少なくとも１０
の異なる二糖単位が可能であり、その組合せにより多数
の異なる配列がえられる。最も代表的な二糖単位および
最も頻繁な配列を心に留めつつ、適度に概質すると、ヘ
パリンまたはヘパラン構造を有するグリコサミノグリカ
ンは一般式（Ｉ）：
「ヘパリンまたはヘパラン構造を有するグリコサミノグ
リカン」の語は、スロンボシス アンド ヘモスタシス
(Thrombosis and Haemostasis)６６，４４〜４８（１９
９１）においてリンダール ユー(Lindhal U.)、クジェ
レン エル(Kjellen L.)によりおよびバイオケミカル
ジャーナル(Biochem. J.) ２７３、５５３〜５５９（１
９９１）においてターンブル ジェイイー(Turnbull J.
E.)、ガラジャー ジェイ ティー(Gallagher J. T.)
により記載されているように、１，４−グリコシド結合
により互い違いに連なった、ウロン酸（α−Ｌ−イズロ
ン酸またはβ−Ｄ−グルクロン酸であってよい）とα−
Ｄ−グルコサミンとからなる二糖単位を有することを特
徴とする、約３，０００〜約５０，０００ダルトンの分
子量を有する多糖類を示すことを意図するものであるこ
とを指摘しておきたい。α−Ｌ−イズロン酸は２位を硫
酸化することができ、グルコサミンはＮ−アセチル化、
Ｎ−硫酸化、６−Ｏ−硫酸化、３−Ｏ−硫酸化が可能で
あるので、置換基の様々な位置により、少なくとも１０
の異なる二糖単位が可能であり、その組合せにより多数
の異なる配列がえられる。最も代表的な二糖単位および
最も頻繁な配列を心に留めつつ、適度に概質すると、ヘ
パリンまたはヘパラン構造を有するグリコサミノグリカ
ンは一般式（Ｉ）：
【００２２】
【化８】
【００２３】（式中、Ｒは水素原子または硫酸残部（Ｓ
Ｏ3 - ）を表わし、ｍおよびｎは１から１００のあいだ
のいずれかの整数を表わす）で示されうると言うことが
できる。
Ｏ3 - ）を表わし、ｍおよびｎは１から１００のあいだ
のいずれかの整数を表わす）で示されうると言うことが
できる。
【００２４】天然のヘパリン構造のグリコサミノグリカ
ンでは、ｍの値は高く、二糖単位Ａ（イズロン酸を含む
二糖単位）は二糖単位の約８０％を示す。これに対して
天然のヘパラン構造のグリコサミノグリカンでは、ｎの
値が高く、二糖単位Ｂ（グルクロン酸を含む二糖単位）
が二糖単位の約８０％を示す。
ンでは、ｍの値は高く、二糖単位Ａ（イズロン酸を含む
二糖単位）は二糖単位の約８０％を示す。これに対して
天然のヘパラン構造のグリコサミノグリカンでは、ｎの
値が高く、二糖単位Ｂ（グルクロン酸を含む二糖単位）
が二糖単位の約８０％を示す。
【００２５】一般式（Ｉ）および（ＩＩＩ）は主な糖単
位の組成を示すことを意図するものであり、それらの配
列に言及するものではない。
位の組成を示すことを意図するものであり、それらの配
列に言及するものではない。
【００２６】当業者に知られているように、天然のグリ
コサミノグリカンを、たとえばＮ−脱硫酸化反応によ
り、あるいはつづくＮ−アセチル化反応により、化学修
飾することが可能である。このようにして、半合成Ｎ−
脱硫酸化ヘパリンまたはＮ−脱硫酸化−Ｎ−アセチル化
ヘパリンをえることもできる。さらに、これらのグリコ
サミノグリカンは、天然であろうと半合成であろうと、
解重合の工程に付すことができ、それによって分子量は
概して３，０００から１０，０００ダルトンのあいだの
水準をとる。
コサミノグリカンを、たとえばＮ−脱硫酸化反応によ
り、あるいはつづくＮ−アセチル化反応により、化学修
飾することが可能である。このようにして、半合成Ｎ−
脱硫酸化ヘパリンまたはＮ−脱硫酸化−Ｎ−アセチル化
ヘパリンをえることもできる。さらに、これらのグリコ
サミノグリカンは、天然であろうと半合成であろうと、
解重合の工程に付すことができ、それによって分子量は
概して３，０００から１０，０００ダルトンのあいだの
水準をとる。
【００２７】本発明に記載の、ヘパリンまたはヘパラン
構造を有する新規な半合成グリコサミノグリカンをえる
ための構造修飾は、どんなヘパリンまたはヘパラン構造
を有する所望の化合物であっても、求核基による２位の
Ｏ−硫酸基の部分的または全体的な選択的置換が起こる
ばあい、α−Ｌ−イズロン酸−２−Ｏ−硫酸の単位に関
係する。実際、選択的であるほかにも、本発明に記載の
化学的方法は、起こりうるすべての配列のヘパリンまた
はヘパラン構造を有するグリコサミノグリカンに適用可
能である。すなわち、構造修飾の反応の目的であるα−
Ｌ−イズロン酸−２−Ｏ−硫酸の単位の前または後に連
なる糖単位のタイプおよび官能基の水準によらない。
構造を有する新規な半合成グリコサミノグリカンをえる
ための構造修飾は、どんなヘパリンまたはヘパラン構造
を有する所望の化合物であっても、求核基による２位の
Ｏ−硫酸基の部分的または全体的な選択的置換が起こる
ばあい、α−Ｌ−イズロン酸−２−Ｏ−硫酸の単位に関
係する。実際、選択的であるほかにも、本発明に記載の
化学的方法は、起こりうるすべての配列のヘパリンまた
はヘパラン構造を有するグリコサミノグリカンに適用可
能である。すなわち、構造修飾の反応の目的であるα−
Ｌ−イズロン酸−２−Ｏ−硫酸の単位の前または後に連
なる糖単位のタイプおよび官能基の水準によらない。
【００２８】新規生成物の構造は、一般式（ＩＩＩ）：
【００２９】
【化９】
【００３０】（式中、ｐは０でない整数であって、ｐ＋
ｑ＝ｍである。ｍ、ｎおよびＲは前記と同じであり、−
Ｘは本発明の方法により導入される求核基を表わす）で
示される。このようにしてえられる化合物を、「一般式
（ＩＩＩ）のヘパリンまたはヘパラン構造を有する半合
成グリコサミノグリカン」として示す。
ｑ＝ｍである。ｍ、ｎおよびＲは前記と同じであり、−
Ｘは本発明の方法により導入される求核基を表わす）で
示される。このようにしてえられる化合物を、「一般式
（ＩＩＩ）のヘパリンまたはヘパラン構造を有する半合
成グリコサミノグリカン」として示す。
【００３１】部分的にまたは全体的にα−Ｌ−イズロン
酸の２位に求核基を導入することを含む構造修飾の反応
の結果、グリコサミノグリカンの解重合またはそれらを
形成する多糖鎖の分子量分布の変換は起こらない。この
ため、本反応は、いかなる分子量のヘパリンまたはヘパ
ラン構造を有するグリコサミノグリカンに対しても適用
可能である。しかしながら、えられる生成物は既知の化
学的または酵素的解重合の工程に付すことができる。
酸の２位に求核基を導入することを含む構造修飾の反応
の結果、グリコサミノグリカンの解重合またはそれらを
形成する多糖鎖の分子量分布の変換は起こらない。この
ため、本反応は、いかなる分子量のヘパリンまたはヘパ
ラン構造を有するグリコサミノグリカンに対しても適用
可能である。しかしながら、えられる生成物は既知の化
学的または酵素的解重合の工程に付すことができる。
【００３２】本発明の目的は、ヘパリンまたはヘパラン
構造を有する半合成グリコサミノグリカンの新規な製造
方法であり、一般式（Ｉ）：
構造を有する半合成グリコサミノグリカンの新規な製造
方法であり、一般式（Ｉ）：
【００３３】
【化１０】
【００３４】（式中、Ｒは水素原子または硫酸残部（Ｓ
Ｏ3 - ）を表わし、ｍおよびｎは１〜１００のいずれか
の整数を表わす）で示される最初の構造が、α−Ｌ−イ
ズロン酸−２−Ｏ−硫酸の２位において、２−Ｏ−硫酸
基が−Ｘで示される求核基と部分的または全体的に変換
して、一般式（ＩＩＩ）：
Ｏ3 - ）を表わし、ｍおよびｎは１〜１００のいずれか
の整数を表わす）で示される最初の構造が、α−Ｌ−イ
ズロン酸−２−Ｏ−硫酸の２位において、２−Ｏ−硫酸
基が−Ｘで示される求核基と部分的または全体的に変換
して、一般式（ＩＩＩ）：
【００３５】
【化１１】
【００３６】（式中、ｐは０でない整数であって、ｐ＋
ｑ＝ｍである。ｍ、ｎ、ＲおよびＸは前記と同じ）で示
されるヘパリンまたはヘパラン構造を有する半合成グリ
コサミノグリカンが形成されるという構造修飾をうける
ものである。すべての求核剤が本発明を行なうにおいて
有利に用いられうる。実際、−Ｚ（Ｒ2 ）Ｒ1 で表わさ
れる求核基−Ｘはあらゆるタイプの求核剤を包含する。
ｑ＝ｍである。ｍ、ｎ、ＲおよびＸは前記と同じ）で示
されるヘパリンまたはヘパラン構造を有する半合成グリ
コサミノグリカンが形成されるという構造修飾をうける
ものである。すべての求核剤が本発明を行なうにおいて
有利に用いられうる。実際、−Ｚ（Ｒ2 ）Ｒ1 で表わさ
れる求核基−Ｘはあらゆるタイプの求核剤を包含する。
【００３７】さらにくわしくは、Ｚは酸素原子、硫黄原
子またはチッ素原子を表わし、Ｒ1は置換されたまたは
非置換の、直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ１〜12のアルキル
基、アミノ基、アリール基、ジアゾ基または水酸基を表
わし、ならびにＲ2 は存在しないか、または水素原子ま
たは直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ１〜６のアルキル基を表わ
すかまたはＲ1 と共にヘテロ環を形成する。
子またはチッ素原子を表わし、Ｒ1は置換されたまたは
非置換の、直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ１〜12のアルキル
基、アミノ基、アリール基、ジアゾ基または水酸基を表
わし、ならびにＲ2 は存在しないか、または水素原子ま
たは直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ１〜６のアルキル基を表わ
すかまたはＲ1 と共にヘテロ環を形成する。
【００３８】前記の求核基としては、一級もしくは二級
アミン、二級ヘテロ環式アミン、アミノアルコール、ア
ミノチオール、アミノ酸、アミノエステル、ペプチド、
アルコール、フェノール、メルカプタン、ジチオール、
チオフェノール、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、ヒ
ドラジドおよびアジ化ナトリウムに由来する基が本発明
を実施するうえで好ましい。
アミン、二級ヘテロ環式アミン、アミノアルコール、ア
ミノチオール、アミノ酸、アミノエステル、ペプチド、
アルコール、フェノール、メルカプタン、ジチオール、
チオフェノール、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、ヒ
ドラジドおよびアジ化ナトリウムに由来する基が本発明
を実施するうえで好ましい。
【００３９】本発明を実施するうえでとくに好ましい一
般式（ＩＩ）：−Ｚ（Ｒ2 ）Ｒ1 で表わされる求核基
は、以下の求核剤から生じる基である：グリシン、グリ
シルグリシン、Ｌ−システイン、アセチル−Ｌ−システ
イン、Ｌ−システインエチルエステル、２−アミノチオ
フェノール、１，３−プロパンジチオール、システアミ
ン、アジ化ナトリウム、２−アミノエチル重硫酸塩、タ
ウリン、チオグリコール酸、β−アラニンエチルエステ
ル、Ｌ−シスチン、ヒドロキシルアミン、グリシルタウ
リン、システイニルタウリン、グリシルシステイン、グ
リシルフェニルアラニン、グリシルチロシン、２−アミ
ノエタノール、２−アミノエタノールとグリシンのエス
テル、２−アミノエタノールとグリシンのアミド、アル
ギニルリジン、アルギニン、リジン、酢酸と２−アミノ
エタノールのエステル、サリチル酸、メチオニン、グリ
シルプロリン、γ−アミノ酪酸、リジルプロリルアルギ
ニン、スレオニルリジルプロリン、スレオニルリジン、
プロリルアルギニン、リジルプロリン、コリン、４−
（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシ安息香酸また
は４−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ安息香
酸。
般式（ＩＩ）：−Ｚ（Ｒ2 ）Ｒ1 で表わされる求核基
は、以下の求核剤から生じる基である：グリシン、グリ
シルグリシン、Ｌ−システイン、アセチル−Ｌ−システ
イン、Ｌ−システインエチルエステル、２−アミノチオ
フェノール、１，３−プロパンジチオール、システアミ
ン、アジ化ナトリウム、２−アミノエチル重硫酸塩、タ
ウリン、チオグリコール酸、β−アラニンエチルエステ
ル、Ｌ−シスチン、ヒドロキシルアミン、グリシルタウ
リン、システイニルタウリン、グリシルシステイン、グ
リシルフェニルアラニン、グリシルチロシン、２−アミ
ノエタノール、２−アミノエタノールとグリシンのエス
テル、２−アミノエタノールとグリシンのアミド、アル
ギニルリジン、アルギニン、リジン、酢酸と２−アミノ
エタノールのエステル、サリチル酸、メチオニン、グリ
シルプロリン、γ−アミノ酪酸、リジルプロリルアルギ
ニン、スレオニルリジルプロリン、スレオニルリジン、
プロリルアルギニン、リジルプロリン、コリン、４−
（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシ安息香酸また
は４−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ安息香
酸。
【００４０】一般式（ＩＩＩ）のヘパリンまたはヘパラ
ン構造を有する半合成グリコサミノグリカンの製造方法
には、求核剤中に存在するいかなる酸基も塩にすること
および（または）求核剤が酸の性質を有する物質と形成
しうるいかなる塩からも同じ求核剤を放出することおよ
び用いられる塩基に関して０．０１Ｎ〜１Ｎ、好ましく
は０．５Ｎ〜１Ｎになるように反応混合物のアルカリ度
を過度にすることのできる量の無機もしくは有機塩基の
存在下に水溶液中で、一般式（Ｉ）のヘパリンまたはヘ
パラン構造を有するグリコサミノグリカンを、−Ｘで表
わされる求核基を有する求核剤と反応させることが必要
である。その反応は、まず一般式（Ｉ）のヘパリンまた
はヘパラン構造を有するグリコサミノグリカンをえられ
る反応溶液の最終体積に関して１〜５重量％の濃度で水
に溶解させること、ならびにこの溶液に求核剤および無
機もしくは有機塩基を含有する水溶液を加えることによ
り行なわれる。
ン構造を有する半合成グリコサミノグリカンの製造方法
には、求核剤中に存在するいかなる酸基も塩にすること
および（または）求核剤が酸の性質を有する物質と形成
しうるいかなる塩からも同じ求核剤を放出することおよ
び用いられる塩基に関して０．０１Ｎ〜１Ｎ、好ましく
は０．５Ｎ〜１Ｎになるように反応混合物のアルカリ度
を過度にすることのできる量の無機もしくは有機塩基の
存在下に水溶液中で、一般式（Ｉ）のヘパリンまたはヘ
パラン構造を有するグリコサミノグリカンを、−Ｘで表
わされる求核基を有する求核剤と反応させることが必要
である。その反応は、まず一般式（Ｉ）のヘパリンまた
はヘパラン構造を有するグリコサミノグリカンをえられ
る反応溶液の最終体積に関して１〜５重量％の濃度で水
に溶解させること、ならびにこの溶液に求核剤および無
機もしくは有機塩基を含有する水溶液を加えることによ
り行なわれる。
【００４１】用いる求核剤の量は、一般式（Ｉ）で示さ
れるグリコサミノグリカンの二量体単位に対して、１〜
２００モル当量、好ましくは１０〜１００モル当量であ
る。無機塩基としては、アルカリもしくはアルカリ土類
水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化
カリウムが用いられ、一方、好ましい有機塩基としては
トリエチルアミンのような三級アミンが好ましく用いら
れる。
れるグリコサミノグリカンの二量体単位に対して、１〜
２００モル当量、好ましくは１０〜１００モル当量であ
る。無機塩基としては、アルカリもしくはアルカリ土類
水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化
カリウムが用いられ、一方、好ましい有機塩基としては
トリエチルアミンのような三級アミンが好ましく用いら
れる。
【００４２】反応混合物は撹拌下に、求核剤が酸化され
やすいばあいはできる限り不活性ガス、好ましくはチッ
素雰囲気中で、０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜４０
℃の温度に、２〜１２０時間、好ましくは２４〜９６時
間のあいだ保たれる。
やすいばあいはできる限り不活性ガス、好ましくはチッ
素雰囲気中で、０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜４０
℃の温度に、２〜１２０時間、好ましくは２４〜９６時
間のあいだ保たれる。
【００４３】反応の終わりに、必要であれば冷却後、反
応混合物は塩酸水溶液を加えてｐＨを中性にする。過量
の求核剤は、たとえば水と混和しない溶媒、クロロホル
ムまたはジエチルエーテルで抽出、または中性のｐＨで
は水性媒体に溶けないときは濾過により、除去してもよ
い。透明な水溶液を、まず流水中で、つぎに蒸留水中
で、３０００ダルトン以下を除く透析を行なうことによ
り、のちの段階でさらに精製してもよい。最後に、一般
式（ＩＩＩ）のヘパリンまたはヘパラン構造を有する半
合成グリコサミノグリカンを、それを含む水溶液を凍結
乾燥して、またはメタノールもしくはエタノールなどの
アルコールまたはアセトンなどの溶媒を加えて沈殿させ
ることにより単離する。
応混合物は塩酸水溶液を加えてｐＨを中性にする。過量
の求核剤は、たとえば水と混和しない溶媒、クロロホル
ムまたはジエチルエーテルで抽出、または中性のｐＨで
は水性媒体に溶けないときは濾過により、除去してもよ
い。透明な水溶液を、まず流水中で、つぎに蒸留水中
で、３０００ダルトン以下を除く透析を行なうことによ
り、のちの段階でさらに精製してもよい。最後に、一般
式（ＩＩＩ）のヘパリンまたはヘパラン構造を有する半
合成グリコサミノグリカンを、それを含む水溶液を凍結
乾燥して、またはメタノールもしくはエタノールなどの
アルコールまたはアセトンなどの溶媒を加えて沈殿させ
ることにより単離する。
【００４４】以下の実施例はさらに本発明を説明するも
のであり、本発明を限定するものではない。
のであり、本発明を限定するものではない。
【００４５】実施例１ −Ｘがグリシルに相当する、一般式（ＩＩＩ）のヘパリ
ン構造を有する半合成グリコサミノグリカン ２２．５ｍｌの水にグリシン３７６０ｍｇおよび水酸化
ナトリウム２５００ｍｇを含有する溶液を、室温にて、
２．５ｍｌの水にヘパリンのナトリウム塩を５００ｍｇ
含有する溶液に加えた。
ン構造を有する半合成グリコサミノグリカン ２２．５ｍｌの水にグリシン３７６０ｍｇおよび水酸化
ナトリウム２５００ｍｇを含有する溶液を、室温にて、
２．５ｍｌの水にヘパリンのナトリウム塩を５００ｍｇ
含有する溶液に加えた。
【００４６】反応混合物を撹拌下に室温で４８時間保
ち、つぎに塩酸を加えてｐＨを中性にし、その溶液を流
水中で１２時間、蒸留水中で６時間、３０００ダルトン
以下を除く透析に付した。最後にその溶液を凍結乾燥
し、４８０ｍｇの生成物がえられた。
ち、つぎに塩酸を加えてｐＨを中性にし、その溶液を流
水中で１２時間、蒸留水中で６時間、３０００ダルトン
以下を除く透析に付した。最後にその溶液を凍結乾燥
し、４８０ｍｇの生成物がえられた。
【００４７】実施例２ −Ｘが（Ｓ）−Ｌ−システイニルに相当する、一般式
（ＩＩＩ）のヘパリン構造を有する半合成グリコサミノ
グリカン ３７６０ｍｇのグリシンのかわりに８７８０ｍｇの塩酸
Ｌ−システイン１水和物および水酸化ナトリウムを２５
００ｍｇでなく４５００ｍｇ用いて、実施例１に記載し
たのと同じ条件で反応を行なった。５２０ｍｇの生成物
がえられた。
（ＩＩＩ）のヘパリン構造を有する半合成グリコサミノ
グリカン ３７６０ｍｇのグリシンのかわりに８７８０ｍｇの塩酸
Ｌ−システイン１水和物および水酸化ナトリウムを２５
００ｍｇでなく４５００ｍｇ用いて、実施例１に記載し
たのと同じ条件で反応を行なった。５２０ｍｇの生成物
がえられた。
【００４８】実施例３ −Ｘが（Ｓ）−２−アミノフェニルチオに相当する一般
式（ＩＩＩ）のヘパリン構造を有する半合成グリコサミ
ノグリカン ３７６０ｍｇのグリシンのかわりに６３００ｍｇの２−
アミノチオフェノールを用いて、反応時間を７２時間に
延長して、実施例１に記載したのと同じ条件で反応を行
なった。反応の最後に、塩酸を加えてｐＨを中和したの
ち、クロロホルムで抽出することにより過量のアミノチ
オフェノールを除去した。つぎにその水溶液を実施例１
に記載したように透析および凍結乾燥に付して、５３０
ｍｇの生成物がえられた。
式（ＩＩＩ）のヘパリン構造を有する半合成グリコサミ
ノグリカン ３７６０ｍｇのグリシンのかわりに６３００ｍｇの２−
アミノチオフェノールを用いて、反応時間を７２時間に
延長して、実施例１に記載したのと同じ条件で反応を行
なった。反応の最後に、塩酸を加えてｐＨを中和したの
ち、クロロホルムで抽出することにより過量のアミノチ
オフェノールを除去した。つぎにその水溶液を実施例１
に記載したように透析および凍結乾燥に付して、５３０
ｍｇの生成物がえられた。
【００４９】実施例４ −Ｘが（Ｓ）−カルボキシメチルチオに相当する一般式
（ＩＩＩ）のヘパリン構造を有する半合成グリコサミノ
グリカン ２０ｍｌの水に７４１６ｍｇのチオグリコール酸および
６９００ｍｇの水酸化ナトリウムを含有する溶液を用い
て、反応時間を７２時間に延長して、実施例１に記載し
たのと同じ条件でチッ素雰囲気中で反応を行なった。４
００ｍｇの生成物がえられた。
（ＩＩＩ）のヘパリン構造を有する半合成グリコサミノ
グリカン ２０ｍｌの水に７４１６ｍｇのチオグリコール酸および
６９００ｍｇの水酸化ナトリウムを含有する溶液を用い
て、反応時間を７２時間に延長して、実施例１に記載し
たのと同じ条件でチッ素雰囲気中で反応を行なった。４
００ｍｇの生成物がえられた。
【００５０】
【発明の効果】本発明の方法によれば、ヘパリンまたは
ヘパラン構造を有するグリコサミノグリカンを出発物質
として、エポキシドの半合成グリコサミノグリカンを経
由することなく、１つの反応によってα−Ｌ−イズロン
酸−２−Ｏ−硫酸の２位が修飾されたヘパリンまたはヘ
パラン構造を有する半合成グリコサミノグリカンを直接
合成することができる。
ヘパラン構造を有するグリコサミノグリカンを出発物質
として、エポキシドの半合成グリコサミノグリカンを経
由することなく、１つの反応によってα−Ｌ−イズロン
酸−２−Ｏ−硫酸の２位が修飾されたヘパリンまたはヘ
パラン構造を有する半合成グリコサミノグリカンを直接
合成することができる。
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ｍおよびｎは１〜１００のいずれかの整数を表
わし、Ｒは水素原子または硫酸残部（ＳＯ3 - ）を表わ
す）で示されるヘパリンまたはヘパラン構造を有するグ
リコサミノグリカンを、一般式（Ｉ）で示されるヘパリ
ンまたはヘパラン構造を有するグリコサミノグリカンの
二量体単位に対して１〜２００モル当量の−Ｘで示され
る求核基を有する求核剤と、求核剤中に存在するいかな
る酸基も塩にするのにおよび（または）求核剤が酸の性
質を有する物質と形成しうるいかなる塩からも同じ求核
剤を放出するのにおよび用いられる塩基に関して０．０
１Ｎ〜１Ｎになるように反応混合物のアルカリ度を過度
にするのに充分な量の無機もしくは有機塩基の存在下
に、水溶液中で、求核剤が酸化されやすいばあいは不活
性ガス雰囲気中で、２〜１２０時間のあいだ、０℃〜５
０℃の温度で撹拌下に反応させること、塩酸水溶液を加
えて冷たい水溶液のｐＨを中和すること、その水溶液を
流水および蒸留水で透折すること、ならびにその水溶液
を凍結乾燥または溶媒を加えて沈殿させることにより生
成物を単離することからなる、一般式（ＩＩＩ）： 【化２】 （式中、ｐは０でない整数であって、ｐ＋ｑ＝ｍ、ｍお
よびｎは１〜１００のいずれかの整数を表わし、Ｒは水
素原子または硫酸残部（ＳＯ3 - ）を、−Ｘは求核基を
表わす）で示されるヘパリンまたはヘパラン構造を有す
る半合成グリコサミノグリカンの合成方法。 - 【請求項２】 塩酸水溶液を加えて冷たい水溶液のｐＨ
を中和する工程にひきつづき、さらに水と混和しない溶
媒で抽出することまたは濾過することによって過量の求
核剤を除去する工程を行なう請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 求核剤の量が一般式（Ｉ）で示されるグ
リコサミノグリカンの二量体単位に対して１０〜１００
モル当量であり、水溶液中の該グリコサミノグリカンの
濃度が１〜５重量％である請求項１または２記載の方
法。 - 【請求項４】 用いられる塩基が水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムおよびトリエチルアミンから選ばれたもの
であり、用いられる塩基に関して０．５Ｎ〜１Ｎとなる
ように反応混合物のアルカリ度が過度である請求項１ま
たは２記載の製造法。 - 【請求項５】 −Ｘで示される求核基が一般式（Ｉ
Ｉ）：−Ｚ（Ｒ2 ）Ｒ1（式中、Ｚは酸素原子、硫黄原
子またはチッ素原子であって、Ｒ1 は置換されたまたは
非置換の、直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ１〜12のアルキル
基、アミノ基、アリール基、ジアゾ基または水酸基であ
って、ならびにＲ2 は存在しないか、または水素原子ま
たは直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ１〜６のアルキル基である
かまたはＲ1と共にヘテロ環を形成する）で表わされる
請求項１、２、３または４記載の方法。 - 【請求項６】 一般式（ＩＩ）で表わされる求核基が、
一級もしくは二級アミン、二級ヘテロ環式アミン、アミ
ノアルコール、アミノチオール、アミノ酸、アミノエス
テル、ペプチド、アルコール、フェノール、メルカプタ
ン、ジチオール、チオフェノール、ヒドロキシルアミ
ン、ヒドラジン、ヒドラジドまたはアジ化ナトリウムに
由来する請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 一般式（ＩＩ）で表わされる求核基が、
グリシン、グリシルグリシン、Ｌ−システイン、アセチ
ル−Ｌ−システイン、Ｌ−システインエチルエステル、
２−アミノチオフェノール、１，３−プロパンジチオー
ル、システアミン、アジ化ナトリウム、２−アミノエチ
ル重硫酸塩、タウリン、チオグリコール酸、β−アラニ
ンエチルエステル、Ｌ−シスチン、ヒドロキシルアミ
ン、グリシルタウリン、システイニルタウリン、グリシ
ルシステイン、グリシルフェニルアラニン、グリシルチ
ロシン、２−アミノエタノール、２−アミノエタノール
とグリシンのエステル、２−アミノエタノールとグリシ
ンのアミド、アルギニルリジン、アルギニン、リジン、
酢酸と２−アミノエタノールのエステル、サリチル酸、
メチオニン、グリシルプロリン、γ−アミノ酪酸、リジ
ルプロリルアルギニン、スレオニルリジルプロリン、ス
レオニルリジン、プロリルアルギニン、リジルプロリ
ン、コリン、４−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロ
キシ安息香酸または４−（２−アミノエチル）−２−ヒ
ドロキシ安息香酸に由来する請求項６記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93A000125 | 1993-03-29 | ||
| IT93BO000125A IT1264101B1 (it) | 1993-03-29 | 1993-03-29 | Processo per la sintesi di glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica od eparanica modificati nella posizione 2 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298805A JPH06298805A (ja) | 1994-10-25 |
| JP2731721B2 true JP2731721B2 (ja) | 1998-03-25 |
Family
ID=11338858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6059447A Expired - Fee Related JP2731721B2 (ja) | 1993-03-29 | 1994-03-29 | α−Ｌ−イズロン酸−２−Ｏ−硫酸の２位が修飾されたヘパリンまたはヘパラン構造を有する半合成グリコサミノグリカンの合成方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0618234B1 (ja) |
| JP (1) | JP2731721B2 (ja) |
| KR (1) | KR100194122B1 (ja) |
| AT (1) | ATE154039T1 (ja) |
| AU (1) | AU664939B2 (ja) |
| CA (1) | CA2114862C (ja) |
| DE (1) | DE69403537T2 (ja) |
| DK (1) | DK0618234T3 (ja) |
| ES (1) | ES2102087T3 (ja) |
| FI (1) | FI105101B (ja) |
| GR (1) | GR3024416T3 (ja) |
| IL (1) | IL108689A (ja) |
| IT (1) | IT1264101B1 (ja) |
| NO (1) | NO305994B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ250815A (ja) |
| TW (1) | TW266215B (ja) |
| ZA (1) | ZA94970B (ja) |
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| US7259152B2 (en) | 2000-06-07 | 2007-08-21 | Alfa Wasserman, Inc. | Methods and compositions using sulodexide for the treatment of diabetic nephropathy |
| AU2002243630A1 (en) | 2001-01-23 | 2002-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Solid- and solution -phase synthesis of heparin and other glycosaminoglycans |
| EP2343077B1 (en) | 2001-09-12 | 2013-07-17 | SIGMA-TAU Research Switzerland S.A. | Derivatives of totally N-desulphated glycosaminoglycans as heparanase inhibitors, endowed with antiangiogenic activity and devoid of anticoagulating effect |
| GB0216861D0 (en) * | 2002-07-19 | 2002-08-28 | Univ Birmingham | Saccharide libraries |
| WO2017154938A1 (ja) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | 株式会社糖鎖工学研究所 | 硫酸基および／またはリン酸基を有する糖の製造方法 |
| CN114901702B (zh) * | 2019-12-27 | 2024-01-09 | 深圳市海普瑞药业集团股份有限公司 | 一种糖胺聚糖衍生物及其应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4987223A (en) * | 1981-12-23 | 1991-01-22 | Choay S.A. | Derivatives of the uronic acid |
| US6174999B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| IT1234508B (it) * | 1988-06-10 | 1992-05-19 | Alfa Wassermann Spa | Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione |
| US5011919A (en) * | 1989-01-30 | 1991-04-30 | Ajorca S.A. | Modified heparins and obtention process |
| IT1234826B (it) * | 1989-01-30 | 1992-05-29 | Alfa Wassermann Spa | Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione |
| IT1242604B (it) * | 1990-11-13 | 1994-05-16 | Alfa Wassermann Spa | Sali di glicosaminoglicani con esteri di aminoacidi, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1260136B (it) * | 1992-04-17 | 1996-03-28 | Alfa Wassermann Spa | Glicosaminoglicani semisintetici contenenti acido alfa-l-galatturonicosostituito con radicali nucleofili in posizione 3 |
| IT1260137B (it) * | 1992-04-17 | 1996-03-28 | Alfa Wassermann Spa | Glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica od eparanica modificati nella posizione 2 dell'acido alfa-l-iduronico-2-0-solfato |
| BE1006134A6 (fr) * | 1992-08-25 | 1994-05-24 | Syntex Sa | Procede de preparation de derives 2-desoxy-2-amino hexuronyles d'heparine, derives tels qu'ainsi obtenus et leur utilisation. |
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1993
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-
1994
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