ITBO930125A1 - Processo per la sintesi di glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica od eparanica modificati nella posizione 2 dell'acido alfa-l-iduronico-2-0-solfato. - Google Patents
Processo per la sintesi di glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica od eparanica modificati nella posizione 2 dell'acido alfa-l-iduronico-2-0-solfato. Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell?invenzione industriale dal titolo:
PROCESSO PER LA SINTESI DI GLICOSAMINOGLICANI SEMISINTETICI A STRUTTURA EPARINICA OD EPARANICA MODIFICATI NELLA POSIZIONE 2 DELL'ACIDO a- L-IDURONICO-2-O-SOLFATO.
RIASSUNTO DELL?INVENZIONE
Viene descritto un processo per la sintesi di glicosaminoglicani semisintetici di formula generale III
a struttura eparinica od eparanica modificati nella posizione 2 dell?acido a-L-iduronico-2-O-solfato in cui il gruppo solfato viene sostituito, parzialmente o totalmente, con un radicale nucleofllo. Detto processo viene effettuato trattando con un agente nucleofllo In ambiente alcalino glicosaminogllcani a struttura eparlnlca od eparanica.
AMBITO DELL'INVENZIONE
Nel brevetto US 5,010,063 e? stata descritta una modifica strutturale, in ambiente basico, di glicosaminoglicani a struttura eparlnlca ed eparanica con conseguente Isolamento dall?ambiente di reazione di derivati nuovi rispetto allo stato dell?arte, come testimoniato in modo Inequivocabile dalle caratteristiche chimico-fisiche ed in particolare dallo spettro
Nel successivo brevetto US 5,104,860 e' stata descritta un? ulteriore modifica strutturale, In ambiente basico o neutro, che, partendo sia dai prodotti formatisi nelle condizioni di reazione descritte nel brevetto US 5,010,063 che dai glicosaminogllcani a struttura eparlnlca od eparanica utilizzati come prodotti di partenza nello stesso brevetto, ha originato una serie di nuovi prodotti, differenti da quelli descritti nel suddetto brevetto e nuovi rispetto allo stato dell?arte, come testimoniato in modo inequivocabile dalle caratteristiche chimico-fisiche ed in particolare dallo spettro
Le caratteristiche chimico-fisiche dei prodotti descritti nel brevetto US 5,010,063 ed i risultati di un successivo studio strutturale descritto da Jaseia M., Rej R., Sauriol F., Perlin A.S. in Can. J. Chem.
67, 1449-56 (1989), avente lo specifico obiettivo di elucidare il meccanismo della reazione di modifica strutturale in ambiente basico, hanno mostrato che tali derivati presentano una modifica che riguarda selettivamente una delle unita? monosaccaridiche caratteristiche dei glicosaminoglicani a struttura eparinlea od eparanica, precisamente quella costituita da acido ?-L-iduronico solfatato nella posizione 2 e consistente nella sua trasformazione in un?unita? di acido a-L-2,3-eposslgulonico. Gli epossidi cos? ottenuti sono rappresentati dalla seguente formula generale IV
Parimenti e? stato dimostrato che I glicosaminoglicani semisintetici aventi un?unita? di acido a-L-2,3-epossigulonico ed anche I glicosamlnoglicani a struttura eparlnica od eparanica, sottoposti alle condizioni di reazione descritte nel brevetto US 5,104,860, subiscono una modifica strutturale anch?essa riguardante l?unita? saccaridlca costituita da acido ?-L-iduronico solfatato nella posizione 2 e consistente nella trasformazione di quest'unit?? saccaridica in una unita? di acido ?-L-iduronico non solfatato oppure di acido a-L-galatturonico, in funzione delle condizioni di reazione adottate.
Pertanto il brevetto US 5,010,063 descrive glicosamlnoglicani semisintetici contenenti una funzione epossidica tra le posizioni 2 e 3 dell?unita? di acido ?-L-iduronico 2-O-solfato di partenza e le condizioni di reazione necessarie per ottenerli, mentre il brevetto US 5,104,860 Jescrive prodotti di ulteriore trasformazione dell?epossido, confermati avere una unita? di acido ?-L-iduronico o a-L-galatturonico non solfatati, e le condizioni di reazione necessarie per ottenerli a partire dall?epossido stesso oppure, per via alternativa, dagli stessi glicosaminoglicani a struttura eparlnica od eparanica utilizzati come prodotti di partenza nei brevetto US 5,010,063.
Successivamente, nella domanda di brevetto Italiana B092A 000141 sono stati descritti gl?cosaminoglicani semisintetici in cui una delle unit? saccarldiche caratteristiche dei gl?cosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica, precisamente quella contenente acido a-L-iduronico-2-O-solfato, ha subito, in tutto o in parte, una modifica strutturale in posizione 2, posizione in cui il gruppo solfato ? stato sostituito con un radicale nucleofilo. Il processo rivendicato nella suddetta domanda di brevetto Italiana descrive l?ottenimento dei glicosaminoglicani semisintetici di formula generale III
per trattamento degli epossidi di formula IV, descritti net brevetto US 5,010,063, con un agente nucleofilo.
Oggetto della presente invenzione ? un nuovo processo per la preparazione dei glicosaminoglicani semisintetici di formula generale III partendo direttamente dal glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica di formula generale I
Questo nuovo processo rappresenta un superamento del processo descritto nella domanda di brevetto Italiana B092A 000141 in quanto usa come prodotto di partenza il glicosaminoglicano di formula I, mentre nella suddetta domanda di brevetto Italiana il prodotto di partenza era costituito dal derivato epossidico di formula IV a sua volta ottenuto dal glicosaminoglicano di formula I secondo il processo descritto nel brevetto US 5,010,063. Risulta chiaro II vantaggio, in termini di resa complessiva e di costo industriale, di ottenere direttamente il prodotto di formula III in un?unica reazione partendo dal glicosaminoglican? di formula I anzich? ottenerlo mediante due reazioni consecutive, la prima delle quali prevede il processo di s?ntesi, isolamento e purificazione dell?epossido di formula IV a partire dal glicosaminoglicano di formula I.
Per meglio definire il campo della presente invenzione, precisiamo che Intendiamo indicare con l?appellativo di glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica dei polisaccaridi aventi un peso molecolare compreso tra circa 3000 e circa 50000 Daltons e caratterizzati dal fatto di possedere una unita? disaccaridica ripetitiva costituita da un acido uronico (che pu?? essere ?-L-iduronico o ?-D-glucuronico) e da ?-D-glucosamina, collegati tra loro, in sequenze alternate, da legami I ,4-glicosidici come descritto da Gallagher J.T. e Walker A. in Biochem. J., 230, 665-674 (1985), Lindhal U., KJellen L. In Thrombosis and Haemostasls 66, 44-48 (1991 ) e da Turnbull J.E., Gallagher J.T. in Biochem. J. 273, 553-559 (1991 ). Polche? l?acido ?-L-iduronico pu?? essere solfatato in posizione 2 e la glucosamlna pu?? essere N-acetilata, N-solfatata, 6-O-sol fatata, 3-O-solfatata, sono possibili, in funzione delle posizioni variabili del sostituenti, almeno 10 differenti unita? disaccaridiche, dalla cui combinazione possono avere origine un gran numero di differenti sequenze. Tenendo presenti le unita? disaccaridiche piu' rappresentate e le sequenze piu? frequenti, possiamo dire, con buona approssimazione, che ai glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica pu?? essere attribuita la formula generale I
dove R rappresenta idrogeno o il residuo solfato ( SO3<- >) e dove m ed n sono numeri interi compresi tra 1 e 100.
Nei glicosaminoglicani a struttura eparinica di origine naturale il valore di m e? elevato e l?unita? disaccaridica A rappresenta all?incirca l'80% delle unita? disaccaridiche; viceversa, nei glicosaminoglicani a struttura eparanica di origine naturale il valore di n e? elevato e l?unita? disaccaridica B rappresenta all?incirca l?80% delle unita? disaccaridiche.
Le formule generali I e III hanno lo scopo di evidenziare la composizione delle principali unita? saccar?diche ma non fanno alcun riferimento alla loro sequenza.
Come e? noto agli esperti dell?arte, e? possibile modificare chimicamente i glicosaminoglicani di origine naturale, ad esempio attraverso reazioni di N-desolfatazione, seguite eventualmente da reazioni di N-acetilazione ottenendo in questo modo anche eparine semisintetiche N-desolfatate oppure N-desolfatate,N-acetilate. Inoltre questi gllcosaminoglicani, sla naturali che semisintetici, possono essere sottoposti a processi di depolimerizzazione, mediante i quali il peso molecolare e? portato a livelli compresi generalmente tra 3000 e 10000 Daltons.
La modifica strutturale descritta nella presente invenzione per l'ottenimento di nuovi glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica od eparanica si riferisce all?unita? di acido ?-L-iduronico 2-O-soifato nella quale viene attuata la sostituzione selettiva, parziale o totale, del gruppo O-solfato in posizione 2 con un residuo nucleofllo, qualsiasi sia il composto a struttura eparinica od eparanica considerato. Infatti il processo chimico oggetto della presente invenzione, oltre ad essere selettivo, e? applicabile a glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica che presentano tutte le possibili sequenze, cio?? e? indipendente dal tipo e dal grado di funzionalizzazione dell?unita? saccaridica che precede o segue nella sequenza l?unita? di acido a-L-iduronico-2-O-solfato che e? oggetto della reazione di modifica strutturale.
La struttura del nuovi prodotti e? rappresentata dalla formula generale III
dove p q = m, con p diverso da 0, ed m, n ed R hanno II significato prima visto e dove rappresenta il gruppo nucleofilo introdotto con il processo descritto nella presente invenzione. I composti cosi? ottenuti verranno indicati come "glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica (eparanica) di formula generale III In cui corrisponde a .
La reazione di modifica strutturale che comporta l?introduzione, parziale o totale, del radicale nucleofilo In posizione 2 dell?acido ?-L-lduronico non determina alcuna depolimerizzazione dei glicosaminoglicani od alterazione della distribuzione del peso molecolare delle catene pollsaccaridiche che li costituiscono e pertanto la presente reazione e? applicabile a glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica di qualsivoglia peso molecolare. I prodotti ottenuti possono comunque essere sottoposti ai noti processi di depolimerizzazione chimica od enzimatica.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Oggetto della presente Invenzione ? un nuovo processo per ottenere glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica od eparanica In cui la struttura originale di formula generale I
dove R rappresenta idrogeno oppure il residuo solfato ed m ed n sono numeri interi II cui valore e? compreso tra 1 e 100, ha subito una modifica strutturale nella posizione 2 dell?acido a-L-iduronico-2-O-solfato con la sostituzione parziale o totale del gruppo 2-O-solfato con un radicate nucleofilo di formula generale II
con formazione di glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica od eparanica di formula generale III
dove p q = m, con p diverso da 0, ed m, n ed R hanno lo stesso significato sopra definito. Tutti i reagenti nucleofili possono essere vantaggiosamente utilizzati nell?attuazione della presente invenzione ed in realta? il radicale comprende qualsiasi tipo di reagente nucleofilo.
Piu? specificamente, Z rappresenta ossigeno, zolfo oppure azoto, R1 rappresenta i radicali lineari o ramificati, amminico, aromatici, diazoico o ossidrili co, non sostituiti o sostituiti ed R2 rappresenta nulla oppure idrogeno oppure un radicale -alchile, lineare o ramificato, oppure preso con R1 forma un anello eterociclico.
I radicali derivanti da ammine primarie o secondarie, ammine eterocicliche secondarie, amminoalcooli, amminotioli, amminoacidi, amminoesteri, peptidi, alcooli, fenoli, mercaptani, ditioli, tiofenoli, Idrossilammine, idrazine, idrazidi e sodio azide sono preferiti nell?attuazione della presente invenzione.
Particolarmente preferiti nell?attuazione della presente invenzione sono i radicali provenienti dal seguenti reagenti nucleofili: glicina, glicilglicina, L-cisteina, aceti I -L-cisteina, L-clsteina etil estere, 2-amminotiofenolo, 1 ,3-propanditiolo, cisteamina, sodio azide, 2-amminoetil bisolfato, taurina, acido tioglicolico, ?-alanina etil estere, L-cistina, idrossilammina., gliciltaurina, cistelniltaurina, glicilcisteina, glicilfenilalanina, gliciltirosina, 2-amminoetanolo, glicina estere con 2-amminoetanolo, glicina ammide con 2-amminoetanolo, arginillisina, arginina, lisina, 2-amminoetanolo estere con acido acetico, acido salicilico, metionina, glicilprolina, acido -amminobutirrico, lisilprolilarginina, treonillisilprolina, treonillisina, prolliarginina, lisilprolina, colina, acido 4-(3-amminopropil)-2-ldrossibenzoico e acido 4-( 2-amminoetil)? 2?idrossibenzoico.
Il processo per l'ottenimento del glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica od eparanica di formula generale III consiste nel far reagire un glicosaminoglicano a struttura eparinica od eparanica di formula generale I con un reagente nucleofllo, il cui radicale e? compreso nella formula generale II, in soluzione acquosa ed in presenza di una quantit?? di una base inorganica od organica sufficiente a salificare gli eventuali gruppi acidi presenti nei reagenti nucleofili e/o a liberare questi stessi reagenti nucleofili da eventuali loro sali con sostanze a carattere acido ed a generare un eccesso di alcalinit? tale per cui la miscela di reazione risulti da 0,01 N a 1 N rispetto alla base usata, preferibilmente risulti da 0,5 N a 1 N. La reazione viene effettuata sciogliendo In acqua, ad una concentrazione compresa tra l?1% ed il 5%, il glicosaminoglicano a struttura eparinica od eparanica di formula I ed aggiungendo a questa soluzione una soluzione acquosa contenente il reagente nucleofilo ed una base inorganica od organica. La quantit? di agente nucleofilo ? compresa tra 1 e 200 equivalenti molari, preferibilmente tra 10 e 100 equivalenti molari, rispetto all?unit? dimerica del gllcosaminoglicano di formula I. Come basi Inorganiche vengono usati idrossidi alcalini o alcallnoterrosi, preferibilmente idrossido di sodio o di potassio, mentre come basi organiche vengono preferibilmente usate animine terziarie come la trletllamina.
La miscela di reazione viene mantenuta In agitazione, opzionalmente sotto atmosfera di gas inerte, preferibilmente azoto, nel caso in cui II reagente nucleofilo sla di tipo facilmente ossidabile, ad una temperatura compresa tra 0<*>C e 50 "C, preferibilmente tra 10<* >e 40<* >C, per un periodo di tempo compreso tra 2 e 120 ore, preferibilmente tra 24 e 96 ore.
Al termine della reazione, dopo eventuale raffreddamento, la miscela di reazione viene portata a pH neutro per aggiunta di una soluzione acquosa di acido cloridrico. L?eccesso di reagente nucleofilo viene opzionalmente rimosso, ad esempio tramite estrazione con un solvente non miscibile con acqua, come cloroformio od etere etilico, oppure per filtrazione nel caso In cui non sia solubile in ambiente acquoso a pH neutro. Successivamente la soluzione acquosa limpida viene ulteriormente purificata mediante un trattamento di dialisi, cut off 3000 Daltons, prima In acqua corrente e quindi in acqua distillata. Infine il glicosaminogllcano semisintetlco a struttura eparinica od eparanlca di formula generale III viene isolato mediante liofilizzazione della soluzione acquosa che lo contiene o mediante precipitazione per aggiunta di un idoneo solvente.
Gli esempi sotto riportati costituiscono un? ulteriore illustrazione della invenzione ma non debbono essere considerati come una limitazione dell?Invenzione medesima.
ESEMPIO 1
Glicosaminoglicano semi sintetico a struttura eparinica di formula generale III In cui corrisponde a glicil.
Una soluzione contenente 3760 mg di glicine e 2500 mg di idrossido di sodio in 22,5 ml di acqua viene aggiunta, a temperatura ambiente, ad una soluzione contenente, In 2,5 ml di acqua, 500 mg di sale sodico dell?eparina.
La miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 48 ore, quindi il pH della soluzione viene portato a neutralit?? con acido cloridrico acquoso e la soluzione viene sottoposta a dialisi, cut off 3000 Daltons, per 12 ore in acqua corrente e quindi per 6 ore in acqua distillata. La soluzione viene quindi liofilizzata ottenendo 480 mg di prodotto.
ESEMPIO 2
Glicosaminoglicano semisintetico a struttura eparinica di formula generale III In cui corrisponde a (S)-L-cisteinil.
La reazione viene effettuata nelle stesse condizioni descritte nell?esempio 1 usando 8780 mg di L-cisteina cloridrato monoidrato ai posto di 3760 mg di glicine e 4500 mg di idrossido di sodio anzich?? 2500 mg.
SI ottengono 520 mg di prodotto.
ESEMPIO 3
Glicosaminoglicano semislntetlco a struttura eparlnlca di f?rmula generale III In cui corrisponde a (S)-2-aminofen litio.
La reazione viene effettuata nelle stesse condizioni descritte nell?esempio 1 usando 6300 mg di 2-aminotiofenolo al posto di 3760 mg di glicine ed allungando il tempo di reazione a 72 ore. Al termine della reazione, dopo aver portato II pH della soluzione a neutralit?? con acido cloridrico acquoso, si elimina l?eccesso di 2-aminotiofenolo estraendolo con cloroformio. La soluzione acquosa viene quindi sottoposta a dialisi e a liofilizzazione, come descritto nell?esempio 1 , ottenendo 530 mg di prodotto.
ESEMPIO 4
Glicosaminoglicano semisintetico a struttura eparinica di formula generale III in cui corrisponde a (S)-carbossimetiltio.
La reazione viene effettuata sotto atmosfera di azoto nelle condizioni descritte nell?esempio 1 usando 7416 mg di acido tioglicolico e 6900 mg di idrossido di sodio in 20 ml di acqua e allungando il tempo di reazione a 72 ore. Si ottengono 400 mg di prodotto.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la sintesi di glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica od eparanica di formula generale IIIdove p q= m, con p diverso da 0, m ed n sono numeri interi il cui valore e' compreso tra 1 e 100, R rappresenta idrogeno oppure II residuo solfatorappresenta un radicale nucleofilo, che comprende II far reagire un glicosaminoglicano a struttura eparinica od eparanica di formula generale Icon da 1 a 200 equivalenti molari, rispetto all'unit? dimerica del glicosaminoglicano a struttura eparinica od eparanica di formula generale I, di un reagente nucleofilo il cui radicale e? compreso nella formula generale IIin soluzione acquosa in presenza di una quantit?? di una base inorganica od organica sufficiente a salificare gli eventuali gruppi acidi presenti nei reagenti nucleofiii e/o a liberare questi stessi reagenti nucleofiii da eventuali loro sali con sostanze a carattere acido ed a generare un eccesso di alcalinit? tale per cui la miscela di reazione risulti da 0,01 N a 1 N rispetto alla base usata, opzionalmente sotto atmosfera di gas inerte, sotto agitazione per un periodo di tempo compreso tra 2 e 120 ore ad una temperatura compresa tra 0?C e 50?C, il portare la soluzione acquosa fredda a pH neutro per aggiunta di una soluzione acquosa di acido cloridrico, il rimuovere opzionalmente l?eccesso di reagente nucleofilo mediante estrazione con solvente non miscibile con acqua o mediante filtrazione, li sottoporre la soluzione acquosa a dialisi con acqua corrente e con acqua distillata e l?isolare il prodotto mediante liofilizzazione della soluzione acquosa che lo contiene o mediante precipitazione per aggiunta di un idoneo solvente. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la quantit?? di agente nucleofllo e? compresa tra 10 e 100 equivalenti molari rispetto al?unita? dimerica del gllcosaminoglicano di formula generale I e che la concentrazione di detto glicosaminoglicano in soluzione acquosa ? compresa tra l1% ed il 5%. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la base utilizzata e? scelta tra Idrossido di sodio, idrossido di potassio e trietilammina e che l?eccesso di alcalinit? ? tale per cui la miscela di reazione risulti da 0,5 N ad 1 N rispetto alla base usata. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto che Z rappresenta ossigeno, zolfo oppure azoto, R1 rappresenta i radicali (C1 -12) alchilici, lineari o ramificati, amminico, aromatici, diazoico o ossidrilico, sostituiti o non sostituiti, ed R2 rappresenta nulla oppure i drogeno, oppure un radicale (C 1 -6)-alchile, lineare o ramificato, oppure preso con R., forma un anello eterociclico. Processo secondo la rivendicazione 4 caratterizzato dal fatto che il radicale -Z(R2)R-J deriva da ammine primarie o secondarie, ammine eterocicliche secondarie, amminoalcooll, amminotioli, amminoacidi, amminoesteri, peptidi, alcooli, fenoli, mercaptani, ditioli, tiofenoli, idrossilammine, idrazine, Idrazidi e sodio azide. Processo secondo la rivendicazione 5 caratterizzato dal fatto che il radicale deriva da gilcina, glicilglicna, L-cisteina, acetil-L-cisteina, L-cisteina etti estere, 2-amminotiofenolo, 1 ,3-propanditiolo, cisteamina, sodio azide, 2-amminoetil bisolfato, taurina, acido tioglicolico, 0-alanina etil estere, L-cistina, idrossilammina, gliciltaurina, cisteiniltaurina, glicilclsteina, glicilfenilalanina, gliciltirosina, 2-amminoetanolo, glicina estere con 2-amminoetanolo, glicina ammide con 2-amminoetanolo, arginillisina, arginina, lisina, 2-amminoetanolo estere con acido acetico, acido salicilico, metionina, glicilprolina, acido amminobutirrico, lisilprolilarginina, treonillisilprolina, treonillisina, prolilarginina, lisprolina, colina, acido 4-(3-amminopropil)-2-idrossibenzoico e acido 4-(2-amminoetil )? 2?idrossibenzoico.
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