ITBO930126A1 - Processo per la sintesi di glicosaminoglicani semisintetici contenenti acido alfa-l-galatturonico sostituito con radicali nucleofili in posizione 3. - Google Patents
Processo per la sintesi di glicosaminoglicani semisintetici contenenti acido alfa-l-galatturonico sostituito con radicali nucleofili in posizione 3. Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell?Invenzione industriale dal titolo:
PROCESSO PER LA SINTESI DI GLICOSAMINOGLICANI SEMISINTETICI CONTENENTI ACIDO ?-L-GALATTURONICO SOSTITUITO CON RADICALI NUCLEOFILI IN POSIZIONE 3.
RIASSUNTO DELL?INVENZIONE
Viene descritto un processo per la sintesi di glicosaminoglicani semisintetici di formula generale III
In cui una delle unita? saccaridiche caratteristiche del glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica, precisamente quella di acido a-L-iduronico-2-O-solfato, ha subito, In tutto o In parte, una modifica strutturale con trasformazione ad acido a-L-galatturonico sostituito in posizione 3 con radicali nucleoflli di formula generale II
Detto processo viene effettuato trattando con un agente nucleofilo in ambiente alcalino glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica.
AMBITO DELL?INVENZIONE
Nel brevetto US 5,010,063 e? stata descritta una modifica strutturale, in ambiente basico, di glicosaminoglicani a struttura eparinica ed eparanica con conseguente isolamento dall?ambiente di reazione di derivati nuovi rispetto allo stato dell?arte, come testimoniato in modo inequivocabile dalle caratteristiche chimico-fisiche ed in particolare dallo spettro
Nel successivo brevetto US 5,104,860 e? stata descritta un?ulteriore modifica strutturale, in ambiente basico o neutro, che, partendo sla dai prodotti formatisi nelle condizioni di reazione descritte nel brevetto US 5,010,063 che dai glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica utilizzati come prodotti di partenza nello stesso brevetto, ha originato una serie di nuovi prodotti, differenti da quelli descritti nel suddetto brevetto e nuovi rispetto allo stato dell?arte, come testimoniato in modo inequivocabile dalle caratteristiche chimico-fisiche ed in particolare dallo spettro
Le caratteristiche chimico-fisiche dei prodotti descritti nel brevetto US 5,010,063 ed i risultati di un successivo studio strutturale descritto da Jaseia M., Rej R., Sauriol F., Perlin A.S. in Can. J. Chem.
67, 1449-56 (1989), avente lo specifico obiettivo di elucidare il meccanismo delia reazione di modifica strutturale in ambiente basico, hanno mostrato che tali derivati presentano una modifica che riguarda selettivamente una delle unita? saccaridiche caratteristiche dei glicosaminoglicani a struttura eparlnica od eparanica, precisamente quella di acido ?-L-iduronico solfatato nella posizione 2 e consistente nella sua trasformazione in una unita? di acido a-L-2,3-epossigulonico. Gli epossidi cos? ottenuti sono rappresentati dalla seguente formula generale IV
Parimenti e? stato dimostrato che I glicosaminoglicani semisintetici aventi una unita? di acido a-L-2,3-epossigulonico ed anche i glicosaminoglicani a struttura eparinlea od eparanica, sottoposti alle condizioni di reazione descritte nel brevetto US 5,104,860, subiscono una modifica strutturale, anch?essa riguardante l?unit? saccarldica di acido ?-L-iduronico solfatato nella posizione 2 e consistente nella trasformazione d? quest?unit?? saccaridica in una unita? di acido a-L-iduronico non solfatato oppure acido ?-L-galatturonico, In funzione delle condizioni di reazione adottate.
Pertanto il brevetto US 5,010,063 descrive glicosaminoglicani semisintetici contenenti una funzione epossidica tra le posizioni 2 e 3 dell?unita? di acido ?-L-iduronico 2-O-solfato di partenza e le condizioni di reazione necessarie per ottenerli, mentre il brevetto US 5,104,860 descrive prodotti di ulteriore trasformazione dell?epossido, confermati avere una unita? di acido ?-L-iduronlco o a-L-galatturonico non solfatati, e le condizioni di reazione necessarie per ottenerli a partire dell?epossido stesso oppure, per via alternativa, dagli stessi glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica utilizzati come prodotti di partenza nel brevetto US 5,010,063.
Successivamente nella domanda di brevetto italiana B092A 000140 sono stati descritti glicosaminoglicani semisintetici in cui una delle unit? saccaridiche caratteristiche dei glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica, precisamente quella contenente acido a-L-iduronico-2-O-solfato, ha subito, in tutto o in parte, una modifica strutturale con trasformazione ad acido ?-L-galatturonico sostituito con un radicale nucleofilo in posizione 3. Il processo rivendicato nella suddetta domanda di brevetto italiana descrive l?ottenimento del glicosaminoglicani semislntetici di formula generale III
per trattamento degli epossidi di formula IV, descritti nel brevetto US 5,010,063, con un agente nucleofllo.
L?oggetto della presente invenzione e? un nuovo processo per la preparazione dei glicosaminoglicani semisintetici di formula generale III partendo direttamente dal glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica di formula generale I
La configurazione del residuo uronico differente da quella dei glicosaminoglicani a struttura iparinica od eparancea ? stata determinata in base al dati chimico fisici, in modo particolare in base allo spettro <13>C-NMR.
Questo nuovo processo rappresenta un superamento del processo descritto nella domanda di brevetto italiana B092A 000140 in quanto usa come prodotto di partenza il glicosaminoglicano di formula I, mentre nella suddetta domanda di brevetto italiana il prodotto di partenza era costituito da! derivato epossidico di formula IV a sua volta ottenuto dal glicosaminoglicano di formula I secondo il processo descritto nel brevetto US 5,010,063. Risulta chiaro il vantaggio, in termini di resa complessiva e di costo Industriale, di ottenere direttamente il prodotto di formula III in un?unica reazione partendo dal glicosaminogiicano di formula I anzich? ottenerlo mediante due reazioni consecutive, la prima delle quali prevede II processo di sintesi, isolamento e purificazione dell?epossido di formula IV a partire dal glicosaminoglicano di formula I.
Per meglio definire il campo della presente invenzione, precisiamo che intendiamo indicare con l?appellativo di glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica dei polisaccaridi aventi un peso molecolare compreso tra circa 3000 e circa 50000 Daltons e caratterizzati dal fatto di possedere una unita? disaccaridica ripetitiva costituita da un acido uronico (che pu?? essere ?-L-iduronico o (3-D-glucuronico) e da ?-D-glucosamina, collegati tra loro, in sequenze alternate, da legami 1 ,4-glicosidici come descritto da Gallagher J.T. e Walker A. in Biochem. J. 230. 665-674 (1985), Lindhal U., Kjellen L. in Thrombosis and Haemostasis 66, 44-48 (1991 ) e da Turnbufl J.E., Gallagher J.T. in Biochem. J. 273, 553-559 (1991 ). Polche? l?acido a-L-Iduronico pu?? essere solfatato in posizione 2 e la glucosamina pu?' essere N-acetilata, N-solfatata, 6-O-solfatata, 3-O-solfatata, sono possibili, In funzione delle posizioni variabili del sostituenti, almeno 10 differenti unita? disaccaridiche, dalla cui combinazione possono avere origine un gran numero d? differenti sequenze. Tenendo presenti le unit? disaccaridiche piu rappresentate e le sequenze piu? frequenti, possiamo dire, con buona approssimazione, che ai glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica pu? essere attribuita la formula generale I
dove R rappresenta idrogeno o il residuo solfato ( S03<- >) e dove m ed n sono numeri interi compresi tra 1 e 100.
Nei glicosaminoglicani a struttura eparinica di origine naturale il valore di m e' elevato e l?unita? disaccaridica A rappresenta all?incirca l?80% delle unita? disaccaridiche; viceversa, nei glicosaminoglicani a struttura eparanica di origine naturale il valore di n e? elevato e l?unita? disaccaridica B rappresenta all?incirca l?80% delle unita? disaccaridiche.
Le formule generali I e III hanno lo scopo di evidenziare la composizione delle principali unita? saccaridiche ma non fanno alcun riferimento alla loro sequenza.
Come e? noto agli esperti dell?arte, e? possibile modificare chimicamente i glicosaminoglicani di origine naturale, ad esempio attraverso reazioni di N-desolfatazlone, seguite eventualmente da reazioni di N-acetil azione ottenendo in questo modo anche eparine semisintetiche N-desolfatate oppure N-desolfatate,N-acetitate. Inoltre questi glicosaminoglicani, sia naturali che semisintetici, possono essere sottoposti a processi di depolimerizzazione, mediante I quali il peso molecolare e? portato a livelli compresi generalmente tra 3000 e 10000 Daltons.
La modifica strutturale descritta nella presente Invenzione per l?ottenimento di nuovi glicosaminoglicani semisintetici comporta la trasformazione parziale o totale dell?unita? saccaridica di acido a-L-Iduronico 2-O-solfato in una unita? saccaridica di acido a-L-galatturonico sostituito in posizione 3 da un radicale nucleofllo, con conseguente scomparsa della struttura eparinica od eparanica. Questa modifica strutturale pu?? essere effettuata su qualsiasi tipo di composto a struttura eparinica od eparanica. Infatti il processo chimico oggetto della presente Invenzione, oltre ad essere selettivo, e? applicabile a glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica che presentano tutte le possibili sequenze, cio?? e? indipendente dal tipo e dal grado di funzionalizzazione dell?unita? saccaridica che precede o segue nella sequenza l?unita? di acido a-L-iduronico-2-0-solfato che e? oggetto della reazione di modifica strutturale.
La struttura dei nuovi prodotti e? rappresentata dalla formula generale III
dove p q = m, con p diverso da 0, ed m, n ed R hanno il significato prima visto e dove rappresenta il gruppo nucleofiio Introdotto con il processo descritto nella presente invenzione. I composti cosi? ottenuti verranno indicati come "glicosaminoglicani semisintetici di formula generale III in cui corrisponde
La reazione di modifica strutturale che comporta la modifica da unita? saccaridica di acido a-L-iduronico-2-O-solfato ad unita? saccaridica di acido ?-L-galatturonico, con Introduzione del radicate nucleofiio nella posizione 3 dell?acido ?-L-galatturonico, non determina alcuna depolimerizzazione dei glicosaminoglicani od alterazione della distribuzione del peso molecolare delle catene polisaccaridiche che li costituiscono e pertanto la presente reazione e? applicabile a glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica di qualsivoglia peso molecolare. I prodotti ottenuti possono comunque essere sottoposti ai noti processi di depolimerizzazione chimica od enzimatica.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE Oggetto della presente invenzione ? un nuovo processo per ottenere glicosaminoglicani semisintetici in cui una delle unita? saccaridiche caratteristiche dei glicosaminoglicani a struttura eparinica od eparanica di formula generale I
In cui R rappresenta Idrogeno oppure II residuo solfato (SO3<- >) ed m ed n sono numeri interi il cui valore e? compreso tra 1 e 100, ha subito una modifica strutturale con trasformazione, parziale o totale, dell?acido a-L-iduronico-2-O-solfato in acido ?-L-galatturonico sostituito in posizione 3 con un radicale nucleofilo di formula generale II
con formazione di nuovi glicosaminoglicani semisintetici di formula generale III
dove p q = m, con p diverso da 0, ed m, n ed R hanno lo stesso significato sopra definito.
Tutti i reagenti nucleofili possono essere vantaggiosamente utilizzati nell?attuazione della presente invenzione ed in realta? Il radicale comprende qualsiasi tipo di reagente nucleofilo.
Piu? specificamente, Z rappresenta ossigeno, zolfo oppure azoto, rappresenta i radicali alchllici, lineari o ramificati, amminico, aromatici, diazoico o ossidrrlico, non sostituiti o sostituiti ed R2 rappresenta nulla oppure idrogeno oppure un radicale
alchile, lineare o ramificato, oppure preso con forma un anello eterociclico.
I radicali derivanti da ammine primarie o secondarie, ammine eterocicliche secondarie, amminoalcooli, amminotioli, amminoacidi, amminoesteri, peptidi, alcooli, fenoli, mercaptani, ditioli, tiofenoll, idrossilammine, idrazine, Idrazidi e sodio azide sono preferiti nell?attuazione della presente invenzione.
Particolarmente preferiti nell?attuazione della presente invenzione sono i radicali provenienti dai seguenti reagenti nucleoflli: glicina, glicilglicina, L-cisteina, acetil-L-cisteina, L-cisteina etil estere, 2-amminotiofenolo, 1 ,3-propanditiolo, cisteamina, sodio azide, 2-amminoetil bisolfato, taurina, acido tioglicolico, ?-alanina etil estere, L-cistina, idrossilammina, gliciltaurina, cisteiniltaurina, glicilcisteina, glicilfenilalanina, gliciltirosina, 2-amminoetanolo, glicina estere con 2-amminoetanoloc glicina ammide con 2-amminoetanolo, arginillisina, arginina, lisina, 2-amminoetanolo estere con acido acetico, acido salicilico, metionina, glic?lprolina, acido -amminobutirrico, lisilprolilarginina, treonillisilprolina, treonilllsina, prolilarginina, lisilprolina, colina, acido 4-(3-amminopropil )-2-idrossibenzoico e acido 4-(2-amminoetil)-2-ldrossibenzoico.
Il processo per l?ottenimento del glicosaminoglicani semisintetici di formula generale III consiste nel far reagire un glicosaminoglicano a struttura eparinica od eparanica di formula generale I con un reagente nucleofilo il cui radicale e? compreso nella formula generale II, in soluzione acquosa ed in presenza di una quantit?? di una base inorganica od organica tale da salificare gli eventuali gruppi acidi presenti nei reagenti nucleoflli e/o da liberare questi stessi reagenti nucleofili da eventuali loro sali con sostanze a carattere acido e da generare un eccesso di alcalinita? tale per cui la miscela di reazione risulti da 0,5 a 6 N rispetto alla base usata, preferibilmente risulti da 1 a 3 N. La reazione viene effettuata aggiungendo Il glicosaminoglicano di formula I, in quantit? compresa tra l?1% ed il 5% rispetto al volume finale della soluzione, ad una soluzione acquosa contenente il reagente nucleofilo e la base Inorganica od organica; lo stesso reagente nucleofilo pu?? agire da base nel caso In cui esso sia una base forte. La quantit? di agente nucleofilo ? compresa tra 1 e 200 equivalenti molari, preferibilmente tra 10 e 100 equivalenti molari, rispetto all?unit? dimerica del glicosaminoglicano di formula I. Come basi inorganiche vengono usati idrossidi alcalini od alcalino-terrosi, preferibilmente idrossldi di sodio o di potassio, mentre come basi organiche vengono preferibilmente usate ammine terziarie come la trietilammlna.
La miscela di reazione viene mantenuta in agitazione, opzionalmente sotto atmosfera di gas inerte, preferibilmente azoto, nel caso in cui il reagente nucleofilo sia di tipo facilmente ossidabile, ad una temperatura compresa tra 45?C e 95?C, preferibilmente tra 50?C e 70? C, per un periodo di tempo compreso tra 30 minuti e 24 ore, preferibilmente tra 2 e 6 ore.
Al termine della reazione, dopo raffreddamento, la miscela di reazione viene portata a pH neutro per aggiunta di una soluzione acquosa di acido cloridrico. L?eccesso di reagente nucleofllo viene opzionalmente rimosso, ad esemplo tramite estrazione con un solvente non miscibile con acqua, come cloroformio od etere etilico, oppure per filtrazione nel caso in cui non sia solubile in ambiente acquoso a pH neutro. Successivamente la soluzione acquosa limpida viene ulteriormente purificata mediante un trattamento di dialisi, cut off 3000 Daltons, prima in acqua corrente e quindi in acqua distillata. Infine il glicosaminoglicano semisintetico di formula generale III viene isolato mediante liofilizzazione della soluzione acquosa che lo contiene o mediante precipitazione per aggiunta di un idoneo solvente.
Gli esempi sotto riportati costituiscono una ulteriore illustrazione della invenzione ma non debbono essere considerati come una limitazione dell?invenzione medesima.
ESEMPIO 1
Glicosaminoglicano semisintetico di f?rmula generale III in cui
corrisponde a glicil.
400 Milligrammi di sale sodico dell?eparina vengono aggiunti a 20 ml di una soluzione acquosa contenente 4500 mg di glicina e 4000 mg di idrossido di sodio, termostatata a 60?C. La miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione a 60?C per 3 ore, quindi viene raffreddata a temperatura ambiente ed il pH viene portato a neutralit?? mediante aggiunta d? una soluzione acquosa diluita di acido cloridrico. La soluzione viene quindi sottoposta a dialisi, cut off 3000 Daltons, per 12 ore in acqua corrente e per 6 ore in acqua distillata ed infine viene liofilizzata ottenendo 380 mg di prodotto.
c ESEMPIO 2
Glicosaminoglicano semisintetico di formula generale III In cut
corrisponde a taurinil.
La reazione viene effettuata nelle stesse condizioni descritte nell?esempio 1 usando 3750 mg di taurina al posto di 4500 mg di glicina e ottenendo 400 mg di prodotto.
ESEMPIO 3
Glicosaminoglicano semisintetico di formula generale III In cui corrisponde a 1 -amino-3-carbossipropano.
La reazione viene effettuata nelle stesse condizioni descritte nell?esempio 1 usando 6200 mg di acido 4-aminobutanoico al posto di 4500 mg di glicina e 3200 mg di idrossido di sodio anzich?? 4000 mg e prolungando il lempo di reazione a 4 ore.
Si ottengono 390 mg di prodotto.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI Processo per la sintesi di glliosaminoglicani semisintetici di formula generale IIIdove p q= m, con p diverso da 0, ed m ed n sono numeri Interi II cui valore e' compreso tra 1 e 100, R rappresenta idrogeno oppure il residuo solfato ( S03<- >) e rappresenta un radicale nucleofllo, che comprende il far reagire un gl?cosaminoglicano a struttura eparinica od eparanica di formula generale IA B con da 1 a 200 equivalenti molari, rispetto all'unit? dimerica del gl?cosaminoglicano a struttura eparinica od eparanica di formula generale I, di un reagente nucleofilo il cui radicale ? compreso nella formula generale IIin una soluzione acquosa contenente una quantit?? di una base inorganica od organica sufficiente a salificare gli eventuali gruppi acidi presenti nei reagenti nucleofili e/o a liberare questi stessi reagenti nucleofili da eventuali loro sali con sostanze a carattere acido ed a generare un eccesso di alcalinlta? tale per cui la miscela di reazione risulti da 0,5 N a 6 N rispetto alla base usata, opzionalmente sotto atmosfera di gas inerte, sotto agitazione per un periodo di tempo compreso tra 30 minuti e 24 ore ore ad una temperatura compresa tra 45'C e 95 ?C, il portare la soluzione acquosa fredda a pH neutro per aggiunta di una soluzione acquosa di acido cloridrico, il rimuovere opzionalmente l?eccesso di reagente nucleofilo mediante estrazione con solvente non miscibile con acqua o mediante filtrazione, il sottoporre la soluzione acquosa a dialisi con acqua corrente e con acqua distillata e l?isolare il prodotto mediante liofilizzazione della soluzione acquosa che lo contiene o mediante precipitazione per aggiunta di un idoneo solvente.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la quantit?? di reagente nucleofilo e? compresa tra 10 e 100 equivalenti molari rispetto all?unita? dimerica dei glicosaminoglicano di formula generale I e che la concentrazione di detto glicosaminoglicano in soluzione acquosa ? compresa tra l?1% ed il 5%.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la base utilizzata e? scelta tra idrossido di sodio, idrossido di potassio e trietilammina e che l?eccesso di alcalinit? ? tale per cui la miscela di reazione risulti da 1 N a 3 N rispetto alla base usata.
- Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto che Z rappresenta ossigeno, zolfo oppure azoto, rappresenta I radicali -alchilici lineari o ramificati, amminlco, aromatici, diazoico o ossidrili co, sostituiti o non sostituiti, ed R2 rappresenta nulla oppure idrogeno, oppure un radicale -alchlle, lineare o ramificato, oppure preso con R1 forma un anello eterociclico.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4 caratterizzato dal fatto che il radicale deriva da ammine primarie o secondarie, ammine eterocicliche secondarie, amminoalcooli, amminotioli , amminoacidi, amminoesteri, peptidl, alcooli, fenoli, mercaptani, ditioli, tiofenoli, idrossilammine, Idrazine, idrazidi e sodio azide. Processo secondo la rivendicazione 5 caratterizzato dal fatto che il radicale deriva da glicine, glicilglicina, L-cisteina, acetil-L-cisteina, L-cisteina etil estere, 2amminotiofenolo, 1,3-propanditiolo, cisteamina, sodio azide, 2-amminoetil bisolfato, taurina, acido tioglicolico, 0-alanina etll estere, L-clstina, idrossilammina, gliciltaurina, cisteiniltaurina, glicilcisteina, glicilfenilalanina, gliciltirosina, 2-amminoetanolo, glicina estere con 2-amminoetanolo, glicina ammide con 2-amminoetanolo, arginillisina, arginina, lisina, 2-amminoetanolo estere con acido acetico, acido salicilico, metionina, glicilprolina, acido amminobutirrico, lisilprolilarginina, treonillisilprolina, treonillisina, prolilarginina, lisilprolina, colina, acido 4-(3-amminopropil)-2-idrossibenzoico e acido 4-(2-amminoetil)-2-idrossibenzoico.
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