JP2688053B2 - ペネムの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗菌活性を有するペネム類の合成に有用な
2−ヒドロキシメチルペネムの新規な製造方法に関す
る。 より詳しくは、本発明は下記式I: (式中、R1はヒドロキシ保護基であり、R2はカルボキシ
保護基である) を有する化合物の製造方法に関し、前記方法は、式II: (式中、R1及びR2は前記と同義であり、Rは炭素数1〜
18のアルキル,アルケニル又はフェニルアルキル基であ
る) を有する化合物をその2−置換基のエステル基を選択的
に加水分解し得る酵素を用いて加水分解することからな
る。 R1のヒドロキシ保護基には、p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル,2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル,
トリメチルシリル,ベンジル,p−ブロモフェナシル,ト
リフェニルメチル及びピラニル基が包含される。好まし
い保護基は、p−ニトロベンジルオキシカルボニル,ト
リメチルシリル及びピラニル基である。 R2のカルボキシル保護基には、 a)炭素数1〜6のアルキル基、例えばメチル,エチル
及びt−ブチル基; b)炭素数1〜6のハロアルキル基、例えば2,2,2−ト
リクロロエチル基; c)炭素数2〜4のアルケニル基、例えばアリル基; d)適宜置換されたアリール基、例えばフェニル及びp
−ニトロフェニル基; e)炭素数1〜6のアルキル部分を含む適宜置換された
アルアルキル基、例えばベンジル,p−ニトロベンジル,p
−メトキシベンジル,ジフェニルメチル及びジ−(o−
ニトロフェニル)メチル基; f)アリールオキシアルキル基、例えばフェノキシメチ
ル基; が包含される。 他の代表的なカルボキシ保護基としては、アセトニル
及びトリメチルシリル基が挙げられる。in vivoで加水
分解され且つ好ましい薬物動態性を有するとして公知の
残基には、例えばアセトキシメチル,ピバロイルオキシ
メチル及びフタリジル基が包含される。 好ましいカルボキシ保護基は、アリル,ベンジル及び
p−ニトロベンジル基である。 Rの好ましいアルキル基にはメチル,エチル,プロピ
ル,ブチル,ペンチル,ヘキシルが包含される。好まし
いアルケニル基はアリル,プロペニル,ブテニルであ
る。好ましいフェニルアルキル基にはベンジル,フェネ
チルが包含される。 上記した如く、式Iを有する化合物は公知の抗菌剤に
変換され得る。詳しくは、本出願人の英国特許出願GB2,
111,496A及びGB2,118,181−Aを参照されたい。ペネム
(類)と称されるこれら公知の抗菌剤は、例えば英国特
許出願2,043,639−B及び2,097,786−B並びに欧州特許
出願0,167,100−Aに記載されている。 上記した公知文献に記載されている如く、式Iを有す
る化合物は式III: (式中、R2は前記と同義であり、X及びYは夫々t−ブ
チルジメチルシリル及びt−ブチルジフェニルシリル基
のような別個のシリル誘導体である)を有する化合物を
フッ化テトラアルキルアンモニウムを用いて選択的に加
水分解して製造される。 化合物IIIの合成及び保護基Yの選択的除去には高価
な試薬と長い反応時間を必要とするため、上記した方法
はペネムを大量に工業的に製造する方法として適当でな
い。 本発明によると、上記した式IIを有する化合物を酵素
を用いて選択的且つ安価に加水分解して式Iを有する化
合物を製造する方法が提供される。 酵素加水分解を用いる本発明の方法では、望ましから
ざる副生成物を形成することなく最終生成物を極めて温
和な条件下で非常に高い収率で得ることができる。 ペネム核の好ましい最終的な[5R,6S,(1R)]立体配
置を得るために、式II及びIIIを有する化合物の立体配
置は[5R,6S,(1R)]である。式IIを有する出発物質は
公知化物であるか、又は例えば英国特許出願GB2,144,74
3−Aに記載されている如き公知の方法に従って製造さ
れ得る。 本発明方法において適当な加水分解酵素は、存在する
他の官能基に影響を及ぼすことなく、式IIの化合物の2
−ヒドロキシメチル残基(−CH2OCOR)のカルボン酸エ
ステルを選択的に加水分解する酵素、例えばリパーゼ又
はプロテアーゼである。加水分解工程は、適当な酵素を
分泌する遊離若しくは固定化微生物セル(microbial ce
lls)を直接用いるか、或いは公知の方法に従ってイオ
ン結合若しくは共有結合により樹脂,ガラス,セルロー
ス又は類似の支持体に固定化されているか、基質透過性
ファイバーにグラフト化されているか又は架橋により不
溶化されている(遊離の形態で使用可能な)特定の酵素
を単離して行なわれる。同一の酵素が多くの産生サイク
ルに使用され得るので、固定化又は不溶化が有利であ
る。更に、固定化酵素を使用すると反応生成物をより容
易に回収することができる。実際には反応終了時に反応
生成物は樹脂に吸着されているので、樹脂を適当な溶媒
で単に洗浄するだけで純粋な形態の反応生成物を回収す
ることができる。 粗な細胞抽出物(raw cellular extract)よりも単離
且つ所望の程度に精製された酵素を使用することが好ま
しい。何故ならば、抽出若しくは精製工程により、望ま
しからざる副生成物を形成して収率を低下させる汚染酵
素の量を低下若しくはゼロとすることができるからであ
る。 動物臓器(例えば豚の膵臓)を抽出して得た酵素製剤
を用いても、ペネム核の2位にあるヒドロキシメチル基
と有機酸のカルボニル基とのエステル結合を加水分解す
ることができる。 市販の加水分解酵素が加水分解工程で使用され得る。
そのような酵素の例を以下に示す。 5〜9(好ましくは6〜8)の範囲の使用する酵素に
応じたpHに緩衝されている、1〜100g/の式IIを有す
るエステルの水性懸濁液に酵素を添加する。前記懸濁液
に所要により少量の炭化水素を含有させてもよい。 反応混合物に存在する酵素の量,溶解状態若しくは固
定化状態の酵素の量の比率及び反応混合物中に存在する
基質の量に応じて、反応は10〜50℃(好ましくは20〜40
℃)で0.5〜48時間バッチ式若しくはカラム式で行われ
る。 反応混合物のpHは、アルカリ水酸化物の溶液を添加し
て所望の値に一定に維持される。 最適条件下で行なった反応の収率は90%以上にも達す
る。 反応終了時に、反応生成物を慣用の方法で回収する。 以下、非限定的実施例に基づいて本発明を更に説明す
る。 製造例A アリル(5R,6S)−2−ブチリルオキシメチル−6−
[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペネム
−3−カルボキシレート (3S,4R)−4−ブチリルオキシアセチルチオ−3
[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−2−ア
ゼチジノン4.27gを乾燥トルエン40mlに溶解させた。 この溶液に炭酸カルシウム700mg及びアリルオキシオ
キサリルクロライド2.2gを窒素雰囲気下、10℃で添加し
た。 同温度でこの混合物にトリエチルアミン2.1mlを30分
間に亘り滴加した。添加終了後、混合物を10℃で10′撹
拌した。 炭酸カルシウムを別し、溶液を水,5%NaHCO3,水で
洗浄した。Na2SO4で乾燥後溶液を20mlに濃縮し、トリエ
チルホスファイト47mlを添加し、6時間還流させた。 反応混合物を20℃に冷却し、水(3×10ml)で洗浄
し、Na2SO4で乾燥した。 溶媒を蒸発させると、粗な油状物が得られた。これを
シリカゲルクロマトグラフィー[エチルエーテル/ヘキ
サン3:7(v/v)]で処理して、純粋なアリル(5R,6S)
−2−ブチリルオキシメチル−6−[1(R)−トリメ
チルシリルオキシエチル]−ペネム−3−カルボキシレ
ート26g(50%)を得た。 NMR(300NHz,CDCl3)−δ(ppm) 0.13[9H,s,Si(CH3)3] 0.95(3H,t,OCOCH2CH2 CH 3) 1.25(3H,d,CH 3CH) 1.7(2H,m,OCOCH2 CH 2CH3) 2.3(2H,t,OCOCH 2CH2CH3) 3.7(1H,dd,H−6) 4.2(1H,m,H−8) 4.7(2H,m,CH 2−CH=CH2) 5.2−5.5(2H,m,CH=CH 2) 5.05−5.55(2H,m,CH 2OCO) 5.55(1H,d,H−5)− 5.9−6.0(1H,m,CH=CH2) 製造B アリル(5R,6S)−2−アセチルオキシメチル−6−
[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペネム
−3−カルボキシレート 上記Aと同様にして、(3S,4R)−4−アセトキシア
セチルチオ−3−[1(R)−トリメチルシリルオキシ
エチル]−2−アゼチジノンからアリル(5R,6S)−2
−アセチルオキシメチル−6−[1(R)−トリメチル
シリルオキシエチル]−ペネム−3−カルボキシレート
を純粋な生成物として得た(全体の収率48%)。 NMR(300NHz,CDCl3)−δ(ppm) 0.15[9H,s,Si(CH3)3] 1.28(3H,d,CH 3CH) 2.1(3H,s,COCH 3) 3.72(1H,dd,J=2Hz,6Hz,H−6) 4.21(1H,m,H−8) 4.65−4.80(2H,m,COOCH 2−CH=) 5.05−5.55(2H,m,CH 2OCO) 5.25−5.5(2H,m,CH=CH 2) 5.55(1H,d,J=2Hz,H−5) 5.85−5.60(1H,m,CH=CH2) 製造C アリル(5R,6S)−2−ブチリルオキシメチル−6−
[1(R)−テトラヒドロピラニルオキシエチル]−ペ
ネム−3−カルボキシレート 上記Aと同様にして、(3S,4R)−4−ブチリルオキ
シアセチルチオ−3−[1(R)−テトラヒドロピラニ
ルオキシエチル]−2−アゼチジノンからアリル(5R,6
S)−2−ブチリルオキシメチル−6−[1(R)−テ
トラヒドロピラニルオキシエチル]−ペネム−3−カル
ボキシレートを純粋な生成物として得た(全体の収率45
%)。 NMR(300MHz,CDCl3)−δ(ppm) 0.95(3H,t,J=6.7Hz,COCH2CH2 CH 3) 1.30−1.37(3H,m,CH 3−CH) 1.42−1.90(6H,m,テトラヒドロピラニル基のCH2CH2C H2) 1.67(2H,m,COCH2 CH 2CH3) 2.32(2H,t,COCH 2CH2CH3) 3.4−3.9(2H,m,テトラヒドロピラニル基のOCH2) 3.8(1H,m,H−6) 4.05−4.2(1H,m,H−8) 4.6−4.85(3H:テトラヒドロピラニルのCH及びCOOCH −CH=) 5.05−5.5(2H,m,CH 2OCO) 5.2−5.42(2H,m,CH=CH 2) 5.6(1H,m,H−5) 5.85−6.0(1H,m,CH=CH2) 実施例1 n−ヘキサン5ml中にアリル(5R,6S)−2−ブチリル
オキシメチル−6−[1(R)−トリメチルシリルオキ
シエチル]−ペネム−3−カルボキシレート5gを溶解さ
せた溶液を、0.05Nリン酸緩衝液(pH=7.5)300mlに添
加した。混合物にChromobacterium Viscosum由来のリパ
ーゼ25mgを添加し、30℃で4時間撹拌した。 1N水酸化ナトリウムを添加してpHを7.50に維持した。 反応終了時に反応混合物をCH2Cl2(3×100ml)で抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
て、純粋なアリル(5R,6S)−2−ヒドロキシメチル−
6−[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペ
ネム−3−カルボキシレート3.9g(93%)を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)−δ(ppm) 0.15(9H,s,Si(CH3)3) 1.32(3H,d,J=6.5Hz,CH 3−CH) 3.75(1H,dd,J=2Hz,6.5Hz;H−6) 3.85(1H,br,OH) 4.25(1H,m,H−8) 4.65(2H,s,CH 2OH) 4.65−4.95(2H,m,CH 2−CH=) 5.25−5.5(2H,m,CH=CH 2) 5.60(1H,d,J=2Hz,H−5) 5.95−6.05(1H,m,CH=CH2) 実施例2 酵素として10U/mg固体の活性を有するリポプロテイン
リパーゼ(東洋紡)を使用する以外は、実施例1と同様
にして反応を行なった。 混合物を30℃で2時間撹拌し、実施例1と同様にして
生成物を回収した(収率94%)。 実施例3 アリル(5R,6S)−2−アセチルオキシメチル−6−
[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペネム
−3−カルボキシレート4.5gを0.05Nリン酸緩衝液(pH
=7.0)300mlに添加した。 混合物にChromobacterium Viscosum由来のリパーゼ25
mgを添加し、30℃で5時間撹拌した。 1N水酸化ナトリウムを添加してpHを7.0に維持した。 反応終了時に反応混合物をCH2Cl2(3×100ml)で抽
出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
て、純粋なアリル(5R,6S)−2−ヒドロキシメチル−
6−[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペ
ネム−3−カルボキシレートを得た(95%)。 実施例4 酵素としてパンクレアチン(Unibios;3.5g)を使用す
る以外は、実施例1と同様にして反応を行なった。 混合物を30℃で20時間撹拌し(pH=7.5)、実施例1
と同様にして生成物を回収した(収率91%)。 実施例5 酵素としてパンクレアチン(3.5g)を使用する以外は
実施例1と同様にして反応を行なった。混合物を30℃で
22時間撹拌した(pH=8.0)。反応終了時に混合物をCH2
Cl2(3×100ml)で抽出した。 抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー[ヘキサン−エチルエーテル20:80(v/v)]
で処理した。溶媒を蒸発させて、アリル(5R,6S)−2
−ヒドロキシメチル−6−[1(R)−トリメチルシリ
ルオキシエチル]−ペネム−3−カルボキシレート1.67
g(40%)を得た。 実施例6 酵素として小麦麦芽由来のリパーゼ(3g)を使用した
以外は、実施例5と同様にして反応を行なった。 混合物を25℃で30時間撹拌し(pH=7.5)、クロマト
グラフィー処理して生成物3.4g(収率80%)を得た。 実施例7 酵素としてRhizopus Sp.由来のプロテアーゼ(3g)を
使用する以外は実施例5と同様にして、反応を行なっ
た。 混合物を30℃で20時間撹拌し(pH=7.5)、クロマト
グラフィー処理して生成物2.9g(収率70%)を得た。 実施例8 アリル(5R,6S)−2−ブチリルオキシメチル−6−
[1(R)−テトラヒドロピラニルオキシエチル]−ペ
ネム−3−カルボキシレート5gを0.05Nリン酸緩衝液(p
H=7.0)300mlに添加した。混合物にChromobacterium v
iscosum由来のリパーゼ25mgを添加し、30℃で4時間撹
拌した。 1N水酸化ナトリウムを添加してpHを7.0に維持した。 反応終了時に反応混合物をCH2Cl2(3×100ml)で抽
出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、
アリル(5R,6S)−2−ヒドロキシエチル−6−[1
(R)−テトラヒドロピラニルオキシメチル]−ペネム
−3−カルボキシレートを得た(94%)。1 H−NMR(300MHz,CHCl3)−δ(ppm) 1.3−1.4(3H,m,CH 3CH) 1.45−1.9(6H,m,THP基のCH2CH2CH2) 3.42−3.92(2H,m,THP基のCH 2O) 3.6(1H,br,OH) 3.8(1H,m,H−6) 4.05−4.22(1H,m,H=8) 4.57−4.82(5H:COOCH 2=;CH 2OH;THP基のCH) 5.2−5.45(2H,m,=CH 2) 5.61(1H,m,H−5) 5.85−6.0(1H,m,CH=) 実施例9 0.01Nリン酸緩衝液(pH=7.5)100ml中にChromobacte
rium由来のリパーゼ100mgを含む溶液に、Amberlite XAD
−7 40gを添加した。 樹脂混合物を室温で一晩ゆっくり撹拌した。 次いで樹脂を過し、同じ緩衝液100mlで洗浄した。 ヘキサン20ml及び0.01Nリン酸緩衝液(pH=7.5)600m
l中にアリル(5R,6S)−2−ブチリルオキシメチル−6
−[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペネ
ム−3−カルボキシレート20gを懸濁させた懸濁液に、
固定化酵素樹脂を添加した。 混合物を30℃で4時間撹拌した。 1N水酸化ナトリウムを添加してpHを7.50に維持した。
反応終了時に、真空下でガラスフィルターを介して過
して酵素含有樹脂と反応生成物を分離し、メチレンクロ
リド(3×300ml)で洗浄した。 有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて生成物15.2
g(91%)を得た。 リン酸緩衝液(3×200ml)で洗浄した固定化酵素樹
脂を6回の製造サイクル(production cycles)に使用
しても、有意な活性の低下は見られなかった。
2−ヒドロキシメチルペネムの新規な製造方法に関す
る。 より詳しくは、本発明は下記式I: (式中、R1はヒドロキシ保護基であり、R2はカルボキシ
保護基である) を有する化合物の製造方法に関し、前記方法は、式II: (式中、R1及びR2は前記と同義であり、Rは炭素数1〜
18のアルキル,アルケニル又はフェニルアルキル基であ
る) を有する化合物をその2−置換基のエステル基を選択的
に加水分解し得る酵素を用いて加水分解することからな
る。 R1のヒドロキシ保護基には、p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル,2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル,
トリメチルシリル,ベンジル,p−ブロモフェナシル,ト
リフェニルメチル及びピラニル基が包含される。好まし
い保護基は、p−ニトロベンジルオキシカルボニル,ト
リメチルシリル及びピラニル基である。 R2のカルボキシル保護基には、 a)炭素数1〜6のアルキル基、例えばメチル,エチル
及びt−ブチル基; b)炭素数1〜6のハロアルキル基、例えば2,2,2−ト
リクロロエチル基; c)炭素数2〜4のアルケニル基、例えばアリル基; d)適宜置換されたアリール基、例えばフェニル及びp
−ニトロフェニル基; e)炭素数1〜6のアルキル部分を含む適宜置換された
アルアルキル基、例えばベンジル,p−ニトロベンジル,p
−メトキシベンジル,ジフェニルメチル及びジ−(o−
ニトロフェニル)メチル基; f)アリールオキシアルキル基、例えばフェノキシメチ
ル基; が包含される。 他の代表的なカルボキシ保護基としては、アセトニル
及びトリメチルシリル基が挙げられる。in vivoで加水
分解され且つ好ましい薬物動態性を有するとして公知の
残基には、例えばアセトキシメチル,ピバロイルオキシ
メチル及びフタリジル基が包含される。 好ましいカルボキシ保護基は、アリル,ベンジル及び
p−ニトロベンジル基である。 Rの好ましいアルキル基にはメチル,エチル,プロピ
ル,ブチル,ペンチル,ヘキシルが包含される。好まし
いアルケニル基はアリル,プロペニル,ブテニルであ
る。好ましいフェニルアルキル基にはベンジル,フェネ
チルが包含される。 上記した如く、式Iを有する化合物は公知の抗菌剤に
変換され得る。詳しくは、本出願人の英国特許出願GB2,
111,496A及びGB2,118,181−Aを参照されたい。ペネム
(類)と称されるこれら公知の抗菌剤は、例えば英国特
許出願2,043,639−B及び2,097,786−B並びに欧州特許
出願0,167,100−Aに記載されている。 上記した公知文献に記載されている如く、式Iを有す
る化合物は式III: (式中、R2は前記と同義であり、X及びYは夫々t−ブ
チルジメチルシリル及びt−ブチルジフェニルシリル基
のような別個のシリル誘導体である)を有する化合物を
フッ化テトラアルキルアンモニウムを用いて選択的に加
水分解して製造される。 化合物IIIの合成及び保護基Yの選択的除去には高価
な試薬と長い反応時間を必要とするため、上記した方法
はペネムを大量に工業的に製造する方法として適当でな
い。 本発明によると、上記した式IIを有する化合物を酵素
を用いて選択的且つ安価に加水分解して式Iを有する化
合物を製造する方法が提供される。 酵素加水分解を用いる本発明の方法では、望ましから
ざる副生成物を形成することなく最終生成物を極めて温
和な条件下で非常に高い収率で得ることができる。 ペネム核の好ましい最終的な[5R,6S,(1R)]立体配
置を得るために、式II及びIIIを有する化合物の立体配
置は[5R,6S,(1R)]である。式IIを有する出発物質は
公知化物であるか、又は例えば英国特許出願GB2,144,74
3−Aに記載されている如き公知の方法に従って製造さ
れ得る。 本発明方法において適当な加水分解酵素は、存在する
他の官能基に影響を及ぼすことなく、式IIの化合物の2
−ヒドロキシメチル残基(−CH2OCOR)のカルボン酸エ
ステルを選択的に加水分解する酵素、例えばリパーゼ又
はプロテアーゼである。加水分解工程は、適当な酵素を
分泌する遊離若しくは固定化微生物セル(microbial ce
lls)を直接用いるか、或いは公知の方法に従ってイオ
ン結合若しくは共有結合により樹脂,ガラス,セルロー
ス又は類似の支持体に固定化されているか、基質透過性
ファイバーにグラフト化されているか又は架橋により不
溶化されている(遊離の形態で使用可能な)特定の酵素
を単離して行なわれる。同一の酵素が多くの産生サイク
ルに使用され得るので、固定化又は不溶化が有利であ
る。更に、固定化酵素を使用すると反応生成物をより容
易に回収することができる。実際には反応終了時に反応
生成物は樹脂に吸着されているので、樹脂を適当な溶媒
で単に洗浄するだけで純粋な形態の反応生成物を回収す
ることができる。 粗な細胞抽出物(raw cellular extract)よりも単離
且つ所望の程度に精製された酵素を使用することが好ま
しい。何故ならば、抽出若しくは精製工程により、望ま
しからざる副生成物を形成して収率を低下させる汚染酵
素の量を低下若しくはゼロとすることができるからであ
る。 動物臓器(例えば豚の膵臓)を抽出して得た酵素製剤
を用いても、ペネム核の2位にあるヒドロキシメチル基
と有機酸のカルボニル基とのエステル結合を加水分解す
ることができる。 市販の加水分解酵素が加水分解工程で使用され得る。
そのような酵素の例を以下に示す。 5〜9(好ましくは6〜8)の範囲の使用する酵素に
応じたpHに緩衝されている、1〜100g/の式IIを有す
るエステルの水性懸濁液に酵素を添加する。前記懸濁液
に所要により少量の炭化水素を含有させてもよい。 反応混合物に存在する酵素の量,溶解状態若しくは固
定化状態の酵素の量の比率及び反応混合物中に存在する
基質の量に応じて、反応は10〜50℃(好ましくは20〜40
℃)で0.5〜48時間バッチ式若しくはカラム式で行われ
る。 反応混合物のpHは、アルカリ水酸化物の溶液を添加し
て所望の値に一定に維持される。 最適条件下で行なった反応の収率は90%以上にも達す
る。 反応終了時に、反応生成物を慣用の方法で回収する。 以下、非限定的実施例に基づいて本発明を更に説明す
る。 製造例A アリル(5R,6S)−2−ブチリルオキシメチル−6−
[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペネム
−3−カルボキシレート (3S,4R)−4−ブチリルオキシアセチルチオ−3
[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−2−ア
ゼチジノン4.27gを乾燥トルエン40mlに溶解させた。 この溶液に炭酸カルシウム700mg及びアリルオキシオ
キサリルクロライド2.2gを窒素雰囲気下、10℃で添加し
た。 同温度でこの混合物にトリエチルアミン2.1mlを30分
間に亘り滴加した。添加終了後、混合物を10℃で10′撹
拌した。 炭酸カルシウムを別し、溶液を水,5%NaHCO3,水で
洗浄した。Na2SO4で乾燥後溶液を20mlに濃縮し、トリエ
チルホスファイト47mlを添加し、6時間還流させた。 反応混合物を20℃に冷却し、水(3×10ml)で洗浄
し、Na2SO4で乾燥した。 溶媒を蒸発させると、粗な油状物が得られた。これを
シリカゲルクロマトグラフィー[エチルエーテル/ヘキ
サン3:7(v/v)]で処理して、純粋なアリル(5R,6S)
−2−ブチリルオキシメチル−6−[1(R)−トリメ
チルシリルオキシエチル]−ペネム−3−カルボキシレ
ート26g(50%)を得た。 NMR(300NHz,CDCl3)−δ(ppm) 0.13[9H,s,Si(CH3)3] 0.95(3H,t,OCOCH2CH2 CH 3) 1.25(3H,d,CH 3CH) 1.7(2H,m,OCOCH2 CH 2CH3) 2.3(2H,t,OCOCH 2CH2CH3) 3.7(1H,dd,H−6) 4.2(1H,m,H−8) 4.7(2H,m,CH 2−CH=CH2) 5.2−5.5(2H,m,CH=CH 2) 5.05−5.55(2H,m,CH 2OCO) 5.55(1H,d,H−5)− 5.9−6.0(1H,m,CH=CH2) 製造B アリル(5R,6S)−2−アセチルオキシメチル−6−
[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペネム
−3−カルボキシレート 上記Aと同様にして、(3S,4R)−4−アセトキシア
セチルチオ−3−[1(R)−トリメチルシリルオキシ
エチル]−2−アゼチジノンからアリル(5R,6S)−2
−アセチルオキシメチル−6−[1(R)−トリメチル
シリルオキシエチル]−ペネム−3−カルボキシレート
を純粋な生成物として得た(全体の収率48%)。 NMR(300NHz,CDCl3)−δ(ppm) 0.15[9H,s,Si(CH3)3] 1.28(3H,d,CH 3CH) 2.1(3H,s,COCH 3) 3.72(1H,dd,J=2Hz,6Hz,H−6) 4.21(1H,m,H−8) 4.65−4.80(2H,m,COOCH 2−CH=) 5.05−5.55(2H,m,CH 2OCO) 5.25−5.5(2H,m,CH=CH 2) 5.55(1H,d,J=2Hz,H−5) 5.85−5.60(1H,m,CH=CH2) 製造C アリル(5R,6S)−2−ブチリルオキシメチル−6−
[1(R)−テトラヒドロピラニルオキシエチル]−ペ
ネム−3−カルボキシレート 上記Aと同様にして、(3S,4R)−4−ブチリルオキ
シアセチルチオ−3−[1(R)−テトラヒドロピラニ
ルオキシエチル]−2−アゼチジノンからアリル(5R,6
S)−2−ブチリルオキシメチル−6−[1(R)−テ
トラヒドロピラニルオキシエチル]−ペネム−3−カル
ボキシレートを純粋な生成物として得た(全体の収率45
%)。 NMR(300MHz,CDCl3)−δ(ppm) 0.95(3H,t,J=6.7Hz,COCH2CH2 CH 3) 1.30−1.37(3H,m,CH 3−CH) 1.42−1.90(6H,m,テトラヒドロピラニル基のCH2CH2C H2) 1.67(2H,m,COCH2 CH 2CH3) 2.32(2H,t,COCH 2CH2CH3) 3.4−3.9(2H,m,テトラヒドロピラニル基のOCH2) 3.8(1H,m,H−6) 4.05−4.2(1H,m,H−8) 4.6−4.85(3H:テトラヒドロピラニルのCH及びCOOCH −CH=) 5.05−5.5(2H,m,CH 2OCO) 5.2−5.42(2H,m,CH=CH 2) 5.6(1H,m,H−5) 5.85−6.0(1H,m,CH=CH2) 実施例1 n−ヘキサン5ml中にアリル(5R,6S)−2−ブチリル
オキシメチル−6−[1(R)−トリメチルシリルオキ
シエチル]−ペネム−3−カルボキシレート5gを溶解さ
せた溶液を、0.05Nリン酸緩衝液(pH=7.5)300mlに添
加した。混合物にChromobacterium Viscosum由来のリパ
ーゼ25mgを添加し、30℃で4時間撹拌した。 1N水酸化ナトリウムを添加してpHを7.50に維持した。 反応終了時に反応混合物をCH2Cl2(3×100ml)で抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
て、純粋なアリル(5R,6S)−2−ヒドロキシメチル−
6−[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペ
ネム−3−カルボキシレート3.9g(93%)を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)−δ(ppm) 0.15(9H,s,Si(CH3)3) 1.32(3H,d,J=6.5Hz,CH 3−CH) 3.75(1H,dd,J=2Hz,6.5Hz;H−6) 3.85(1H,br,OH) 4.25(1H,m,H−8) 4.65(2H,s,CH 2OH) 4.65−4.95(2H,m,CH 2−CH=) 5.25−5.5(2H,m,CH=CH 2) 5.60(1H,d,J=2Hz,H−5) 5.95−6.05(1H,m,CH=CH2) 実施例2 酵素として10U/mg固体の活性を有するリポプロテイン
リパーゼ(東洋紡)を使用する以外は、実施例1と同様
にして反応を行なった。 混合物を30℃で2時間撹拌し、実施例1と同様にして
生成物を回収した(収率94%)。 実施例3 アリル(5R,6S)−2−アセチルオキシメチル−6−
[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペネム
−3−カルボキシレート4.5gを0.05Nリン酸緩衝液(pH
=7.0)300mlに添加した。 混合物にChromobacterium Viscosum由来のリパーゼ25
mgを添加し、30℃で5時間撹拌した。 1N水酸化ナトリウムを添加してpHを7.0に維持した。 反応終了時に反応混合物をCH2Cl2(3×100ml)で抽
出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
て、純粋なアリル(5R,6S)−2−ヒドロキシメチル−
6−[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペ
ネム−3−カルボキシレートを得た(95%)。 実施例4 酵素としてパンクレアチン(Unibios;3.5g)を使用す
る以外は、実施例1と同様にして反応を行なった。 混合物を30℃で20時間撹拌し(pH=7.5)、実施例1
と同様にして生成物を回収した(収率91%)。 実施例5 酵素としてパンクレアチン(3.5g)を使用する以外は
実施例1と同様にして反応を行なった。混合物を30℃で
22時間撹拌した(pH=8.0)。反応終了時に混合物をCH2
Cl2(3×100ml)で抽出した。 抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー[ヘキサン−エチルエーテル20:80(v/v)]
で処理した。溶媒を蒸発させて、アリル(5R,6S)−2
−ヒドロキシメチル−6−[1(R)−トリメチルシリ
ルオキシエチル]−ペネム−3−カルボキシレート1.67
g(40%)を得た。 実施例6 酵素として小麦麦芽由来のリパーゼ(3g)を使用した
以外は、実施例5と同様にして反応を行なった。 混合物を25℃で30時間撹拌し(pH=7.5)、クロマト
グラフィー処理して生成物3.4g(収率80%)を得た。 実施例7 酵素としてRhizopus Sp.由来のプロテアーゼ(3g)を
使用する以外は実施例5と同様にして、反応を行なっ
た。 混合物を30℃で20時間撹拌し(pH=7.5)、クロマト
グラフィー処理して生成物2.9g(収率70%)を得た。 実施例8 アリル(5R,6S)−2−ブチリルオキシメチル−6−
[1(R)−テトラヒドロピラニルオキシエチル]−ペ
ネム−3−カルボキシレート5gを0.05Nリン酸緩衝液(p
H=7.0)300mlに添加した。混合物にChromobacterium v
iscosum由来のリパーゼ25mgを添加し、30℃で4時間撹
拌した。 1N水酸化ナトリウムを添加してpHを7.0に維持した。 反応終了時に反応混合物をCH2Cl2(3×100ml)で抽
出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、
アリル(5R,6S)−2−ヒドロキシエチル−6−[1
(R)−テトラヒドロピラニルオキシメチル]−ペネム
−3−カルボキシレートを得た(94%)。1 H−NMR(300MHz,CHCl3)−δ(ppm) 1.3−1.4(3H,m,CH 3CH) 1.45−1.9(6H,m,THP基のCH2CH2CH2) 3.42−3.92(2H,m,THP基のCH 2O) 3.6(1H,br,OH) 3.8(1H,m,H−6) 4.05−4.22(1H,m,H=8) 4.57−4.82(5H:COOCH 2=;CH 2OH;THP基のCH) 5.2−5.45(2H,m,=CH 2) 5.61(1H,m,H−5) 5.85−6.0(1H,m,CH=) 実施例9 0.01Nリン酸緩衝液(pH=7.5)100ml中にChromobacte
rium由来のリパーゼ100mgを含む溶液に、Amberlite XAD
−7 40gを添加した。 樹脂混合物を室温で一晩ゆっくり撹拌した。 次いで樹脂を過し、同じ緩衝液100mlで洗浄した。 ヘキサン20ml及び0.01Nリン酸緩衝液(pH=7.5)600m
l中にアリル(5R,6S)−2−ブチリルオキシメチル−6
−[1(R)−トリメチルシリルオキシエチル]−ペネ
ム−3−カルボキシレート20gを懸濁させた懸濁液に、
固定化酵素樹脂を添加した。 混合物を30℃で4時間撹拌した。 1N水酸化ナトリウムを添加してpHを7.50に維持した。
反応終了時に、真空下でガラスフィルターを介して過
して酵素含有樹脂と反応生成物を分離し、メチレンクロ
リド(3×300ml)で洗浄した。 有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて生成物15.2
g(91%)を得た。 リン酸緩衝液(3×200ml)で洗浄した固定化酵素樹
脂を6回の製造サイクル(production cycles)に使用
しても、有意な活性の低下は見られなかった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 フランコ・フランカランチ
イタリー国、28100・ノバラ・ビア・ガ
リレオ・フエラリス、7
(72)発明者 マルチエロ・マルキ
イタリー国、28100・ノバラ、ビアレ・
アレグラ、11
(72)発明者 マルコ・フオア
イタリー国、28100・ノバラ、ビア・デ
ル・サビオネ、19
(72)発明者 ステフアノ・カンビアギ
イタリー国、27100・パビア、ビア・エ
レデイ・フアリナ、16
(72)発明者 フランコ・グラトマジーナ
イタリー国、20090・セグラテ(ミラ
ン)、ビア・サン・フエリチエ・トレ、
4
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 1.式I: (式中、R1はヒドロキシ保護基であり、R2はカルボキシ
保護基である)を有する化合物の製造方法であって、式
II:(式中、R1及びR2は前記と同義であり、Rは炭素数1〜
15のアルキル基である) を有する化合物をその2−置換基のエステル基を選択的
に加水分解し得る、リパーゼ,プロテアーゼ,パンクレ
アチン又はステアプシンから選択される酵素を用いて加
水分解することからなる方法。 2.R1がp−ニトロベンジルオキシカルボニル,トリメ
チルシリル又はピラニル基であり、R2がアリル,ベンジ
ル又はp−ニトロベンジル基であり、Rがメチル,エチ
ル,プロピル又はブチルである特許請求の範囲第1項に
記載の方法。 3.酵素が不活性支持体上に固定化されているか、又は
架橋結合により不溶化されている特許請求の範囲第1又
は2項に記載の方法。 4.式Iを有する最終化合物を不活性支持体上に吸着さ
せ、支持体を適当な溶媒で洗浄することにより純粋な形
で回収する特許請求の範囲第1、2又は3項に記載の方
法。 5.酵素加水分解をpH5〜9に緩衝させ、所要により少
量の炭化水素を存在させた式IIの化合物濃度1〜100g/
の水溶液中で10〜50℃で0.5〜48時間行なう特許請求
の範囲第1項〜第4項のいずれかに記載の方法。
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