KR950012694B1 - 펜엠의 제조방법 - Google Patents

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팜이탈리아 카를로 에르바 에스.피.에이.
지오르지오 오를란드
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Abstract

내용 없음.

Description

펜엠의 제조방법
본 발명은 항균활성이 있는 펜엠의 합성시 유용한 2-하이드록시메틸 펜엠의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물을 이의 2-치환체의 에스테르 그룹을 선택적으로 가수분해시킬 수 있는 효소를 사용하여 가수분해시킴을 포함하여, 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서, R1은 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 카복시 보호 그룹이며, R은 탄소수 1 내지 18의 알킬, 알케닐 또는 페닐알킬 그룹이다.
R1으로 나타낼 수 있는 하이드록시 보호 그룹의 예에는 p-니트로벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐, 트리메틸실릴, 벤질, p-브로모펜아실, 트리페닐메틸 및 피라닐 그룹이 있다. R1으로 나타낼 수 있는 바람직한 하이드록시 보호 그룹은 p-니트로벤질옥시카보닐, 트리메틸실릴 및 피라닐 그룹이다.
R2로 나타낼 수 있는 카복시 보호 그룹에는 a) 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 ; b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 그룹 ; c) 탄소수 2 내지 4의 알케닐 그룹 ; d) 임의 치환된 알릴 그룹 ; e) 알킬부위의 탄소수가 1 내지 6인, 임의 치환된 아르알킬 그룹 ; 및 f) 아릴옥시알킬 그룹이 있다. 이들 그룹의 예는 a) 메틸, 에틸 및 3급-부틸 그룹 ; b) 2,2,2-트리클로로에틸 그룹 ; c) 알릴 그룹 ; d) 페닐 및 p-니트로페닐그룹 ; e) 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메틸 및 디-(o-니트로페닐)-메틸 그룹 ; 및 f) 페녹시메틸 그룹이다.
대표적인 카복시 보호 그룹으로서 언급될 수 있는 기타의 그룹은 아세토닐 및 트리메틸실릴 그룹이다. 또한, 생체내에서 가수분해되며 양호한 약력학적 특성을 지닌 것으로 공지된 잔기, 예를 들면 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 및 프탈리딜 그룹도 포함된다.
바람직한 카복시 보호 그룹은 알릴, 벤질 및 p-니트로 벤질 그룹이다.
R로 나타낼 수 있는 바람직한 알킬그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다. 바람직한 알케닐 그룹은 알릴, 프로페닐 및 부테닐이다. 바람직한 알케닐 그룹은 벤질 또는 펜에틸이다.
상술한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은, 본 발명자의 공개된 영국 특허원 제 GB 2111496-A호 및 제 GB 2118181-A호에서 상세히 설명하고 주장한 바와 같이, 공지된 항균제로 전환시킬 수 있다. 펜엠으로 명명된 이들 공지의 항균제는, 예를 들면, 영국 특허 명세서 제 2043639-B호 및 제 2097786-B호 및 공개된 유럽 특허원 제 0167100-A호에 기재되어 있다.
상기 인용한 선행기술에 기재된 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 테트라알킬암모늄 플루오라이드를 사용하여, 하기 일반식(III)의 화합물을 화학적으로 선택적 가수분해시켜 제조한다.
Figure kpo00003
상기식에서 R2는 전술한 바와 같으며, X 및 Y는 2개의 상이한 실릴 유도체(예 : 각각 3급-부틸 디에틸 실릴 및 3급-부틸디페닐실릴 그룹)이다.
화합물(III)의 합성 및 상기 보호 그룹 Y의 선택적인 제거 공정은 펜엠의 산업적인 대규모 제조시 적합치 못한 고가의 시약 및 긴 반응시간을 필요로 한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반식(II)의 화합물을 선택적이고 값싸게 효소적 가수분해시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 제조하는 간단한 방법을 제공한다.
효소적 가수분해법을 사용하는 본 발명의 방법은 매우 온화한 조건하에 매우 고수율로서 및 바람직하지 못한 부산물없이 최종 생성물을 수득할 수 있게 한다.
펜엠 핵의 바람직한 최종[5R, 6S,(1R)] 입체화학 구조를 수득하기 위한, 일반식(II) 및 (III)의 화합물의 배위는 [5R, 6S,(1R)]이다. 일반식(II)의 출발물질은 공지된 화합물이거나, 예를 들어, 공개된 영국 특허원 제 GB 2144743-A호에 기재된 바와 같은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 공정에 적합한 가수분해성 효소는, 예를 들면, 존재할 수 있는 다른 작용성 그룹에 영향을 미치지 않고서도 일반식(II) 화합물의 2-하이드록시메틸 잔기(-CH2OCOR)중의 카복실릭 에스테르를 선택적으로 가수분해시키는 리파아제 또는 프로테아제이다. 가수분해 공정은 적합한 효소를 분비하는 유리되거나 부동화된 미생물 세포를 직접 사용하거나 ; 유리 형태로 사용하거나, 공지된 기술에 따라 이온 결합 또는 공유결합에 의해 수지, 유리, 셀룰로오즈 또는 유사한 물질에 부동화시키거나, 기질을 통과시키는 섬유에 접지시키거나, 가교결합에 의해 불용성화시킬 수 있는 특정 효소를 분리시킴으로써 수행할 수 있다. 부동화 또는 불용성화는 동일한 효소를 많은 제조 주기에 사용할 수 있다는 점에서 유리하다. 더욱이, 부동화효소를 사용하는 경우, 반응 생성물의 회수가 더욱 용이하다. 사실, 반응의 마지막 단계에서 반응생성물이 수지상에 흡착되면, 이 수지를 적합한 용매로 간단히 세척하여 순수한 형태로서 용이하게 회수한다.
일반적으로 추출 또는 정제공정은 바람직하지 못한 부산물의 형성으로 인하여 수율을 더욱 낮출 수 있는 오염성 효소의 존재를 감소시키거나 제거시키기 때문에, 바람직한 정도로 분리 및 정제된 효소를 사용하는 것이 가공하지 않은 세포의 추출물보다 오히려 바람직하다. 또한 동물 기관(예 : 돼지의 췌장)을 추출하여 수득한 효소 제제는 유기산의 카보닐 그룹과 펜엠 핵 2위치의 하이드록시메틸 그룹 사이의 에스테르 결합의 가수분해를 유발시킬 수 있다.
예를 들어, 하기와 같은 시판되는 가수분해 효소를 가수 분해 공정에 사용할 수 있다 :
Figure kpo00004
효소는 임의로 소량의 탄화수소를 함유하는 일반식(II)의 에스테르 1 내지 100g/ℓ 수성 현탁액에 가한 다음, 사용된 효소에 따라 상이한 pH, 즉 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8의 범위에서 적합하고 온화하게 완충시킬 수 있다. 반응은 10 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 40℃에서 0.5 내지 48시간 동안 반응혼합물 중에 존재하는 효소의 양, 및 용해되거나 부동화된 형태의 효소의 양과 반응 혼합물 중에 존재하는 기질의 양 사이의 비율에 따라, 배취(batch) 또는 컬럼(column) 내에서 작업을 수행할 수 있다.
반응 혼합물의 pH는 알칼리 하이드록사이드의 용액을 가하여 원하는 값으로 일정하게 유지시킨다. 최적조건하에 수행한 반응의 수율은 90%이상에 달한다. 반응의 말기에, 통상적인 방법으로 반응 생성물을 회수한다.
이후에, 하기 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[제조실시예 A]
알릴 (5R, 6S) -2 -부티릴옥시메틸 -6 - [1(R) - 트리메틸실릴옥시에틸 - 펜엠 -3 - 카복실레이트
(3S,4R) -4-부티릴옥시아세틸티오-3-(1(R) -트리메틸실릴옥시에틸) -2-아제티디논 4.27g을 무수 톨루엔 40ml 중에 용해한다.
탄산칼슘 700mg 및 알릴 옥시 옥살릴클로라이드 2.2g을 질소대기하, 10℃의 온도에서 용액에 가한다.
동일한 온도에서, 30분에 걸쳐 트리에탈이민 2.1ml를 혼합물에 적가한다. 첨가 말기에, 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반한다.
탄산칼슘을 여과 제거한 다음, 용액을 물, 5% NaHCO3, 물로 세척한다. Na2SO4위에서 건조시킨후, 용액을 20ml로 농축시키고, 트리에틸포스파이트 47ml를 가한 다음, 6시간 동안 환류시킨다.
이 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물(3×10ml)로 세척한 다음, Na2SO4위에서 건조시킨다.
용매를 증발시켜 수득한 조 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그라피(에틸 에테르/헥산 3 : 7 v/v)하여 순수한 알릴(5R, 6S)-2-부티릴옥시메틸-6-[1(R)-트리메틸실릴옥시에틸-펜엠-3-카복실레이트(50%) 2.6g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)-δ(ppm):0.13[9H,s,Si(CH3)3],0.95(3H,t,OCOCH2CH2CH3),1.25(3H,d,CH3CH),1.7(2H,m,OCOCH2CH3)2.3(2H,t,OCOCH2CH2CH3), 3.7(1H, dd, H -6), 4.2(1H, m, H -8), 4.7(2H, m, CH2-CH=CH2), 5.2 -5.5(2H, m, CH=CH2), 5.05 -5.55(2H, m, CH2OCO), 5.55(1H, d, H-5)-5.9-6.0(1H,m,CH=CH2).
[제조실시예 B]
알릴(5R,6S) -2-아세틸옥시메틸 -6-[1(R) -트리메틸실릴옥시에틸 -펜엠 -3-카복실레이트
(3S,4R)-4-아세톡시아세틸티오-3-[1-(R)-트러메틸실릴옥시에틸-2-아제티디논으로부터 출발하여, 제조실시예(A)에 기재된 바와 같이 제조한다. 알릴(5R,6S) -2-아세틸옥시메틸-6-[1(R) -트리메틸실릴옥시에틸-펜엠-3-카복실레이트를 총 수율 48%의 순수한 생성물로서 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)-δ(ppm):0.15(9H,s,Si(CH3)3),1.28(3H,d,CH3CH),2.1(3H,s,COCH3), 3.72(1H, dd, J=2Hz, 6Hz, H-6), 4.21(1H, m, H-8), 4.65-4.80(2H, m, COOCH2-CH=), 5.05-5.55(2H, m, CH2OCO), 5.25-5.5(2H, m, CH-CH2), 5.55(1H, d, J=2Hz, H -5), 5.85 -5.60(1H, m, CH=CH2
[제조실시예 C]
알릴(5R,6S) -2-부티릴옥시메틸 -6-[1(R) -테트라하이드로피라닐옥시에틸 -펜엠 -3-카복실레이트
(3S,4R) -4-부티릴옥시아세틸티오-3-[1(R)-테트라하이드로피라닐옥시에틸 -2-아제티디논으로부터 출발하여, 제조실시예(A)에 기재된 바와 같이 제조한다.
알릴(5R,6S) -2-부티릴옥시메틸 -6-[1(R) -테트라하이드로피라닐옥시에틸 : -펜엠 -3-카복실레이트를 총 수율 45%의 순수한 생성물로서 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)-δ(ppm) : 0.95(3H,t,J=6.7Hz,COCH2CH2CH3), 1.30-1.37(3H,m,CH3-CH), 1.42-1.90(6H,m,테트라하이드로피라닐 그룹의 CH2CH2CH2), 1.67(2H,m,COCH2CH2CH3), 2.32(2H,t,COCH2CH2CH3), 3.4-3.9(2H,m, 테트라하이드로피라닐 그룹의 OCH2),4.05-4.2(1H,m,H-8), 4.6-4.85(3H : 테트라하이드로피라닐 그룹의 COOCH2-CH= 및 CH), 5.05-5.5(2H,m,CH2OCO), 5.2 -5.42 (2H, m, CH -CH2), 5.6(1H, m, H -5), 5.85 -6.0(1H, m, CH=CH2)
[실시예 1]
n-헥산 5ml중에 용해된 알릴(5R,6S)-2-부티릴옥시메틸-6-[1(R)-트리메틸실릴옥시에틸-펜엠-3-카복실레이트 5g을 0.05N 인산염 완충액(pH=7.5) 300ml에 가한다. 이 혼합물을 크로모박테리움 비스코슘(Chromobacterium Viscosum)으로부터의 리파아제 25mg과 함께 가한 다음, 30℃에서 4시간 동안 교반한다.
1N NaOH를 가하여 pH를 7.50으로 유지시킨다.
반응 말기에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(3×100ml)로 추출하고, 이 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 증발시켜 순수한 알릴(5R,6S)-2-하이드록시메틸-6-[1(R)-트리메틸실릴옥시에틸-펜엠-3-카복실레이트 3.9g(93%)을 수득한다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)-δ(ppm):0.15(9H,s,Si(CH3)3),1.32(3H,d,J=6.5Hz,CH3-CH), 3.75(1H,dd,J-2Hz,6.5Hz ; H-6),3.85(1H,br,OH),4.25(1H,m,H-8), 4.65(2H,s,CH2OH), 4.65-4.95(2H, m, CH2-CH=), 5.25-5.5(2H, m, CH=CH2, 5.60(1H, d, J=2Hz, H-5), 5.95-6.05(1H, m,CH-CH2)
[실시예 2]
효소로서 활성이 10U/mg고체인 리포프로테인 리파아제(Lipoprotein Lipase) [Toyobo 제조원]를 사용하는 것외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응을 수행한다.
상기 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실시예 1에 기재된 바와 같이 생성물을 회수한다(수율94%).
[실시예 3]
알릴(5R,6S)-2-아세톡시메틸 -6-[1(R) -트리메틸실릴옥시에틸 -펜엠 -3-카복실레이트 4.5g을 0.05N 인산염 완충액(pH=7.0) 300ml에 가한다.
이 혼합물을 크로모박테리움 비스코슘으로부터의 리파아제 25mg과 함께 가한 다음, 30℃에서 5시간 동안 교반한다.
1N NaOH를 가하여 pH를 7.0으로 유지시킨다.
반응의 말기에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(3×100ml)로 추출한다. 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음 증발시켜 알릴(5R,6S)-2-하이드록시메틸-6-[1(R)-트리메틸실릴옥시에틸-펜엠-3-카복실레이트를 95%의 수율로 수득한다.
[실시예 4]
판크레아틴(Pancreation(Unibios 제조원 ; 3.5g) 효소를 사용하는 것외에는, 실시예 1에서 기술한 바와같이 반응을 수행한다. 이 혼합물을 30℃에서 20시간 동안 교반한다(pH=7.5). 실시예 1에서 기술한 바와같이, 생성물을 91%의 수율로서 회수한다.
[실시예 5]
판크레아틴 효소(3.5g)를 사용하는 것외에는, 실시예 1에 기재한 바와 같이 반응을 수행한다. 이 혼합물을 30℃에서 22시간 동안 교반한다(pH=8.0). 반응의 말기에, 이 혼합물을 CH2Cl2(3×100ml)로 추출한다.
추출물을 감압하에 농축시킨 다음, 헥산-에틸 에테르(20 : 80v/v)의 혼합 용매로 용출시키는, 실리카겔의 컬럼 상에서 크로마토그라피한다. 용매를 증발시켜 알릴(5R,6S) -2-하이드록시메틸-6-[1(R) -트리메틸실릴옥시에틸-펜엠 -3-카복실레이트 1.67g(수율 40%) 을 수득한다.
[실시예 6]
밀 배아로부터의 리파아제 효소(3g)를 사용하는 것외에는, 실시예 5에 기재된 바와 같이 반응을 수행한다. 이 혼합물을 25℃에서 30시간 동안 교반한 다음(pH=7.5), 크로마토그라피하여 생성물 3.4g(수율80%)을 수득한다.
[실시예 7]
프로테아제[리조푸스 중(Rhizopus Sp.)으로부터 수득, 3g]이 효소를 사용하는 것 외에는 실시예 5에 기재된 바와 같이 반응을 수행한다. 이 혼합물을 30℃에서 20시간 동안 교반한 다음(pH=7.5), 크로마토그라피하여 생성물 2.9g(수율 70%)을 수득한다.
[실시예 8]
알릴-(5R,6S) -2-부티릴옥시메틸-6-[1(R) -테트라하이드로피라닐옥시에틸 -펜엠 -3-카복실레이트 5g을 0.05N 인산염 완충액(pH-7.0) 300ml에 가한다. 이 혼합물을 크로모박테리움 비스코슘으로부터의 리파아제 25mg과 함께 가한 다음,30℃에서 4시간 동안 교반한다. 1N NaOH를 가하여 pH를 7.0으로 유지시킨다.
반응 말기에, 이 반응 혼합물을 CHClu(3100ml)로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 증발시켜 알릴-(5R,6S)-2-하이드록시에틸-6-[1(R)-테트라하이드로피라닐옥시에틸-펜엠-3-카복실레이트를 94%의 수율로 수득한다.
1H-NMR(300MHz, CHCl3)-δ(ppm), 1.3-1.4(3H,m,CH3CH), 1.45-1.9(6H,m,THP 그룹의 CH2-CHJ2CH2), 3.42-3.92(2H,m,THP 그룹의 CH2O), 3.6(1H,br,OH), 3.8(1H,m,H-6), 4.05-4.22(1H,m,H-8), 4.57-4.82(5H : COOCH2= ; CH2OH ; THP그룹의 CH), 5.2-5.45(2H,m,=CH2), 5.61(1H, m, H-5), 5.85-6.0(1H, m, CH=).
[실시예 9]
앰버라이트 XAD-7(Amberlite XAD-7) 40g을 0.01N 인산염 완충액(pH=7.5) 100ml중 리파아제(크로모박테리움으로부터 입수) 100mg의 용액에 가한다.
이 수지 혼합물을 실온에서 밤새 온화하게 교반한다. 이어서, 수지를 여과한 다음, 동일한 완충액 100ml로 세척한다.
부동화 효소 수지를 헥산 20ml 및 0.01N 인산염 완충액(pH=7.5) 600ml중 알릴(5R,6S)-2-부티릴옥시메틸-6-[1(R)-트리메틸실릴옥시에틸-펜엠-3-카복실레이트 20g의 현탁액에 가한다.
이 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반한다.
1N NaOH를 가하여 pH를 7.50으로 유지시킨다. 반응 말기에, 효소 및 반응 생성물을 함유하는 수지를 유리 필터를 통하여 진공중 여과시켜 분리한 다음, 메틸렌 클로라이드(3×300ml)로 세척한다.
이 유기 추출물을 Na2SO4위에서 건조시킨 다음, 증발시켜 생성물 15.2g(수율 91%)을 수득한다.
부동화 효소 수지를 인산염 완충액(3×200ml)로 세척한 다음, 인식할 정도의 손실함이 없이 6개의 제조주기에 사용한다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 이의 2-치환체의 에스테르 그룹을 선택적으로 가수분해시킬 수 있는 효소로 가수분해시킴으로 포함하여, 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서, R은 탄소수 1 내지 18의 알킬, 알케닐 또는 페닐알킬 그룹이고, R1은 하이드록시 보호 그룹이며, R2는 카복시 보호 그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 P-니트로벤질옥시카보닐, 트리메틸 실릴 또는 피라닐 그룹이고 ; R2가 알릴,벤질 또는 p-니트로 벤질 그룹이며 ; R이 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 그룹인 방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 효소적 가수분해를 리파아제, 프로테아제, 판크레아틴 또는 스테압신을 사용하여 수행하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 효소적 가수분해를 이 효소를 분비하는 미생물 세포의 존재하에서 또는 효소를 분리시킨 다음 분리된 효소를 사용하여 일반식(II)의 화합물 상에서 수행하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 미생물 세포 또는 분리된 효소를 불활성 기질상에 부동화시키거나, 가교결합에 의해 불용성화시키는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 일반식(l)의 최종 화합물을 불활성 기질상에 흡착시킨 다음, 적합한 용매로 기질을 단순세척하여 순수한 형태로 회수하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 효소적 가수분해를, 소량의 탄화수소 존재 또는 부재하에, pH 5 내지 9로 완충된, 일반식(II) 화합물의 농도가 1 내지 100g/ℓ인 수용액 중에서, 10° 내지 50℃의 온도에서 0.5 내지 48시간 동안 수행하는 방법.
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