SU1625333A3 - Способ получени 2-оксиметилпенемов - Google Patents

Способ получени 2-оксиметилпенемов Download PDF

Info

Publication number
SU1625333A3
SU1625333A3 SU874203495A SU4203495A SU1625333A3 SU 1625333 A3 SU1625333 A3 SU 1625333A3 SU 874203495 A SU874203495 A SU 874203495A SU 4203495 A SU4203495 A SU 4203495A SU 1625333 A3 SU1625333 A3 SU 1625333A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
allyl
mixture
reaction
product
carried out
Prior art date
Application number
SU874203495A
Other languages
English (en)
Inventor
Альтамура Мария
Чести Пьетро
Франкаланчи Франко
Марки Марчелло
Фоа Марко
Камбьяки Стефано
Даллатомазина Франко
Original Assignee
Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма) filed Critical Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1625333A3 publication Critical patent/SU1625333A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/883—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a substituted hydrocarbon radical attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/16—Yeasts; Culture media therefor
    • C12N1/18—Baker's yeast; Brewer's yeast
    • C12N1/185—Saccharomyces isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P37/00—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/85—Saccharomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к способам получени  2-оксиметшшенемов, используемых в синтезе пенемов, обладающих антибактериальным действием. Цель изобретени  - упрощение процесса. Предлагаетс  способ получени  2-окси- метилпенемов общей формулы I OBi /Н /VCH2OH СмД о соо . где R( - триалкилсшшл или пиранил, причем алкильный остаток имеет 1-4 атома углерода, путем ферментного гидролиза соединени  общей формулы II OEi |Н с ЈЈ CH2OCOR СОО с SS где R имеет указанные значени ; R - С С -алкил, посредством фермента, способного вызывать избирательный гидролиз группы сложного эфира 2-замести- тел  данного соединени , вз того   свободном или иммобилизованном виде, в водном растворе при концентрации исходного соединени  формулы II от 16 до 100 г/л, рН 7,0-7,5, температуре 20-40°С в течение 2-30 ч причем процесс ведут в присутствии ацетона или гексана. 1 з„п„ ф-лы. (Я Ф N9 СП со СО СО

Description

Изобретение касаетс  способа получени  2-оксиметилпенемов, используемых в синтезе пенемов, обладающих антибактериальным действием.
Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса.
Способ основан на применении м г- . кого ферментного гидролиза.
Гидролитические ферменты, пригодные дл  использовани  согласно предлагаемому способу представл ют собой, например, липазы или протеазы, которые избирательно гидролнзуют сложно- эфирную 2-оксиметиловую группу () соединени  формулы (II), не оказыва  вли ни  на другие функци-
04
онапъные группы, которые могут присутствовать с Процесс гидролиза может осуществл тьс  либо с использованием непосредственно свободных или иммо- билизированных микробных клеток, которые выдел ют подход щий фермент, либо путем выделени  специфических ферментов, которые могут использоватьс  в свободной форме, иммобилизиро- ванных согласно известным способам в смолу, стекло, целлюлозу или другие аналогичные вещества посредством ионных или ковалентных св зей,, или могут быть привиты к волокнам, проницаемым дл  субстрата, или могут быть переведены в нерастворимую форму путем образовани  поперечных св зей Иммобилизаци  или перевод в нерастворимую форму  вл етс  желательным, по- скольку один и тот же фермент может быть использован дл  многих циклов получени  продукта Кроме того, при использовании иммобилизованного фермента значительно облегчаетс  извлечение продукта реакции. Практически, когда продукт реакции адсорбируетс  на смо
Q Q
5
ле в конце реакции, его легко извлекать в чистой форме путем простой промывки смолы подход щим растворителем о
Использование выделенных и очищенных до желаемой степени ферментов более желательно, чем использование сырого клеточного экстракта, поскольку процесс экстракции или очистки обычно приводит к снижению или полному удалению загр зн ющих ферментов, которые могут понижать выходы продукта за счет образовани  нежелательных побочных продуктов
Ферментный препарат, получаемый путем экстракции из органов животных, таких как свина  поджелудочна  железа , способен вызывать гидролиз эфирных св зей (сложного эфира) карбонильной группы органической кислоты и ок- симетйльной группы 2-положени  пене- мового  дра,
Дл  данного гидролитического процесса могут использоватьс  выпускаемые промышленностью гидролитические ферменты
Ферменты могут вводитьс  в водну м суспензию в количестве от 1 до 100 г на 1 л сложного эфира формулы II, необ зательно содержащего небольшие количества углеводородов, и может быть образовал слабый буферный раствор с различной величиной рН, завис щей от используемого фермента в пределах примерно 7-7,Ьо
Реакци  может протекать при температуре в пределах 20-40°С в течение
от 2 до 30 ч с осуществлением процесса с периодическим дозированием или в колонке в зависимости от количества фермента, присутствующего в реакционной смеси, соотношени  между количеством фермента в растворе или в иммоби- лизированной форме и от количества субстрата. присутствующего в реакционной смеси
Величина рН реакционной смеси поддерживаетс  посто нной на желаемом
уровне за счет ввода раствора гидрата окиси щелочного металла„
Выход продукта реакции при протекании реакции в оптимальных услови х достигает более 90% „
По окончании реакции продукт реакции извлекаетс  общеприн тыми способами о
Пример 1. Аллил-(5К,68)-2- бутирилоксиметил-6-Јl(R)-триметилси- лилоксиэтшЛ-пенем-З-карбоксилат „
4,27 г (3S, 4Н)-4-бутирилоксиаце- тилтио-3-1 (11)триметилсилилоксиэтилСпектр ЯМР (300 МГц, CDCl,) , ff 10 (ч/млн): 0,15 (9Н, с, Si(CH,)3); 1,28 (ЗН, д„, СН,СН); 2,1 (ЗН, с., СОСН3); 3,72 (1Н, д.д., J 2 Гц, 6 Гц, Н-6); 4,21 (1Н, м., Н-8); 4, 4,80 (2Н, м„, СООСН2-СН); 5,05-5,
2-азетидиона раствор ют в 40 мл сухо- 15 (2Н„ м0, СНаОСО); 5,25-5,5 (2Н, м„
го толуола В раствор ввод т 700 мг карбоната кальци  и 2,2 г окси-окса- лилхлорида в атмосфере азота при 10 С. В смесь ввод т по капл м 2,1 мл три- этиламина при той же температуре в течение 30 мин„ В конце этого ввода смесь перемешивают в течение 10 мин при 10°Со Карбонат кальци  отфильтровывают и раствор промывают водой, 5%-ным NaHCO-j и водой. После сушки над раствор выпаривают до объема 20 мл, в него ввод т 4,7 мл три- этилфосфита и эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6ч„
Реакционную смесь охлаждают при 20°С, промывают водой (3x10 мл) и высушивают над Na SOijo
CHsCHaJ); 5,55 (1Н, д„, J 2 Гц, Н 5,85-5,60 (1Н, м., СНгСН),,
Пример 30 Аллил-(5R, 6S)бутирилоксиметил-6-П (К)-тетрагидр
20 ранилоксиэтилТ-пенем-З-карбоксилаТ
Данный препарат получают как оп но в примере 1, использу  в качест исходного продукта (3S, 4Е)-4-бути оксиацетилтио-3- i )тетрагидропи
25 нилоксиэтил-2-азетидинон. Аллил-(5 б8)-2-бутирилоксиметил-6-Ј1(R)-Ter гидропиранилокскэтил -пенем-3-карб силат получают в виде чистого прод с общим выходом 45%о
30 Спектр ЯМР (300 МГц, CDC13), Q (ч/мтш): 0,95 (ЗН, т., J 6,7 Гц, СОС%СН,г.СНэ); 1,30-1,37 (ЗН, м„, СН3-СН); 1,42-1,90 (6Н, м., тетрагидропираниловой группы); 1,6 ( 2Н, м., ); 2,32 (2Н, т СОСН СНгСНд); 3,4-3,9 (2Н, м„ ОСН тетрагидропираниловой группы); 3,8 (1Н, MO, Н-6); 4,05-4,2 (1Н, м., Н 4,6-4,85 (ЗН, COOCH CHs и СН тет
После выпаривани  растворител  получают сырое масло, которое подверга- ,5 ют хроматографическому разделению на силикагеле (при элюировании смесью простой этиловый эфир/гексан в соотношении (об/об) 3:7), и в результате получают 2,6 г чистого аллил-(5Рч, 6S)- 4о гидропираниловой группы); 5,05-5,5
30 Спектр ЯМР (300 МГц, CDC13), Q (ч/мтш): 0,95 (ЗН, т., J 6,7 Гц, СОС%СН,г.СНэ); 1,30-1,37 (ЗН, м„, СН3-СН); 1,42-1,90 (6Н, м., тетрагидропираниловой группы); 1,6 ( 2Н, м., ); 2,32 (2Н, т СОСН СНгСНд); 3,4-3,9 (2Н, м„ ОСН тетрагидропираниловой группы); 3,8 (1Н, MO, Н-6); 4,05-4,2 (1Н, м., Н 4,6-4,85 (ЗН, COOCH CHs и СН тет
2-бутирилоксиметил-6- (R)-TpnMeTmi- силилоксиэтил) -пенем-3-карбоксилата (50%)„
Спектр ЯМР (300 МГц, CDClj), (ч/млн): 0,13 (9Н, с„, Si (СН3)з) 0,95 (ЗН, т„, ОСОСН СН СН,); 1,25 (ЗН, д„, СН3СН); 1,7 (2Н, м,, ОСОСН СН СНз); 2,3 (2Н, т.,ОСОСНСН2- -СН3); 3,7 (1Н, д.д., Н-6); 4,2 (1Н, м,, Н-8); 4,7 (2Н, м„, CH -CHsCH); 5,2-5,5 (2Н, Мо, ); 5,05-5,55 (2Н, м., СН4ОСО); 5, (1Н„д.,Н-5); 5,9-6,0 (СН, м„, ШгСН).
Пример 2. Aruinn-(5R, 6S)-2- ацетилоксиметил-6- i (Е)-триметилси- лилоксиэтилЗ-пенем-З-карбоксилатв
Получение данного препарата осу- 5ществл ют таким же образом, как описано в примере 1 при использовании в
(2Н, м„, ); 5,2-5,42 (2Н, м. ); 5,6 (1Н, MO, H-5); 5,85-6 ( 1Н, м„, CJ-CHz)o
Пример 4о Artroin-(5R, 6S)-2
5 пальмитоилоксиметил-6-fl (R)-тpeтбyт лиметилсилилоксиэтил-пенем 3-карбок лато Получение осуществл ют аналоги но примеру 1 из (3S, 4R)-4 -пальми илоксиацетилтио-3- 2 (Е)-третбутилди
50 тилсилилоксиэтил /2-азетидинонао Алл ( 5R, 6S)-2 -палью тоилоксиметил-6-р третбутилдиметилсилилоксиэтил 1-пене 3-карбоксилат получают в виде чисто продукта при полном выходе 48%. ЯМР (300 МГц, CDC1) дельта (млн доли): 0,08 R6H., с., Si(ClI,)z); 0 12H, м, Si C(CH5)3 + OCOCHaCH(CHg 12CAtCH V)1,25 12 7Н, м, - бЩ СН -Г -ЮСОСН(СН4). 12CHiCH,; 1,67 2Н, м
55
а
6253336
качестве исходного продукта (3S, 4R-)- 4-ацетоксиацетилтио-З-р(К)-триметил- силилоксиэтигГ -2-азетидинона, Получают аллил (5R, б5)-2-ацетилоксиметил-6- р(К)-триметилсилилолоксиэтил -пенем- 3-карбоксилат в виде чистого продукта с общим выходом 48%„
Спектр ЯМР (300 МГц, CDCl,) , ff 10 (ч/млн): 0,15 (9Н, с, Si(CH,)3); 1,28 (ЗН, д„, СН,СН); 2,1 (ЗН, с., СОСН3); 3,72 (1Н, д.д., J 2 Гц, 6 Гц, Н-6); 4,21 (1Н, м., Н-8); 4,65- 4,80 (2Н, м„, СООСН2-СН); 5,05-5,55
- 15 (2Н„ м0, СНаОСО); 5,25-5,5 (2Н, м„
(2Н„ м0, СНаОСО); 5,25-5,5 (2Н, м„
гидропираниловой группы); 5,05-5,5
CHsCHaJ); 5,55 (1Н, д„, J 2 Гц, Н-5); 5,85-5,60 (1Н, м., СНгСН),,
Пример 30 Аллил-(5R, 6S)2- бутирилоксиметил-6-П(К)-тетрагидропиранилоксиэтилТ-пенем-З-карбоксилаТо
Данный препарат получают как описано в примере 1, использу  в качестве исходного продукта (3S, 4Е)-4-бутирил- оксиацетилтио-3- i )тетрагидропиранилоксиэтил-2-азетидинон . Аллил-(5R, б8)-2-бутирилоксиметил-6-Ј1(R)-Terpa-v гидропиранилокскэтил -пенем-3-карбок- силат получают в виде чистого продукта с общим выходом 45%о
Спектр ЯМР (300 МГц, CDC13), Q (ч/мтш): 0,95 (ЗН, т., J 6,7 Гц, СОС%СН,г.СНэ); 1,30-1,37 (ЗН, м„, СН3-СН); 1,42-1,90 (6Н, м., тетрагидропираниловой группы); 1,67 (2Н, м., ); 2,32 (2Н, т., СОСН СНгСНд); 3,4-3,9 (2Н, м„ ОСН2 тетрагидропираниловой группы); 3,8 (1Н, MO, Н-6); 4,05-4,2 (1Н, м., Н-8); 4,6-4,85 (ЗН, COOCH CHs и СН тетра гидропираниловой группы); 5,05-5,5
(2Н, м„, ); 5,2-5,42 (2Н, м., ); 5,6 (1Н, MO, H-5); 5,85-6,0 (1Н, м„, CJ-CHz)o
Пример 4о Artroin-(5R, 6S)-2пальмитоилоксиметил-6-fl (R)-тpeтбyтил- иметилсилилоксиэтил-пенем 3-карбокси- ато Получение осуществл ют аналогично примеру 1 из (3S, 4R)-4 -пальмито- локсиацетилтио-3- 2 (Е)-третбутилдиметилсилилоксиэтил /2-азетидинонао Аллил- (5R, 6S)-2 -палью тоилоксиметил-6-р (R)- третбутилдиметилсилилоксиэтил 1-пенем- 3-карбоксилат получают в виде чистого продукта при полном выходе 48%. ЯМР (300 МГц, CDC1) дельта (млн. доли): 0,08 R6H., с., Si(ClI,)z); 0,88 12H, м, Si C(CH5)3 + OCOCHaCH(CHg) 12CAtCH V)1,25 12 7Н, м, - бЩ СН -Г -ЮСОСН(СН4). 12CHiCH,; 1,67 2Н, м./
OCOCHiCCH) , 2,35 Г2Н, т., ОСОСНг(СН2.) 12СН СН,3; 3,7 , д.д., H-6J; 4,23 Ј1Н, MC, 4,7 2Н,м., CHjjCHrCHi ; 5,07-5,5 2Н, м. CHjpCO ; 5,2-5,42 2Н, м„; 5,58 рН, д., H-5J; 5,86-6,0 flH, м„, СН-СНг „
Пример 5. Ь г аллил-(5К, 6S) 2-бутирилоксиметил-6-Јl-(R)-триметил- силилоксиэтил -пенем-3-карбоксилата, растворенного в 5 мл н.гексана, ввод  в 300 мл 0,05 нормального фосфатного буферного раствора (рН 7,5) В смесь ввод т 25 мл липазы активностью 1200 Ед/мг, полученной из Chromobac- terium viscosum и перемепивают при 30°С в течение 4ч. Величину рН поддерживают равной 7,50 за счет ввода 1 н. NaOH. По окончании реакции реакционную смесь экстрагируют . (Зх хЮО мл), органический слой высушивают над сульфатом натри  и выпаривают и в результате получают 3,9 г чистого аллил-(5К, 68)-2-оксиметил 6- 1(R)- триме тил силилоксиэтшЛ -пе нем-3-кар бок силата (93%).
« Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj), О(ч/млн.): 0,15 (9Н, се, Si(CH3)); 1,32 (ЗН, fl.,J 6,5 Гц, CJI3-CH); 3,75 (1Н, д.До, J 2 Гц, 6,5 Гц,-Н-6); 3,85 (1Н, широкий, ОН); 4,25 (1Н, м„, Н-8); 4,65 (2Н, с, ); 4,65-4,95 (2Н, м., СгЈ-СН 0; 5,25-5,5 (2Н, мс, ); 5,60 (1Н, д., J 2 Гц, Н-5) 5-95-6,05 (1Н, Мо,.).
Пример 6с Реакции осуществл ют таким же образом, как описано в примере 5, но с той разницей, что используемый фермент представл ет собой липопротеинлипазу (ТОЙОБО), имеющую активность 1100 Ед/мг твердого продукта с Смесь перемешивают при 30°С в течение 2 ч и продукт извлекают, как описано в примере 5 с выходом 94%«
Пример 7о 4,5 г аллил-(5Н, б8)-2-ацетоксиметил-бЈ1 (В.)-триметилсилилоксиэтил -пенем-3-карбоксилата ввод т в 300 мл фосфатного буферного раствора (0,05 нормального) (рН 7,0). В смесь ввод т 25 мг липазы активно- стью 1200 Ед/мг, полученной из Chro- mobacterium viscosura и перемешивают при 30°С в течение 5 ч
Величина рН поддерживаетс  равной 7,0 за счет ввода 1 н„ НаОН. Но окончании реакции реакционную смесь экстрагируют (3x100 мл). Экстракты высушивают над сульфатом натри  и выпаривают и в результате получают
аллил-(5К, б8)-2-оксиметил-6-Ј1(R)- триметилсилилоксиэтил |- пенем- 3- карбок силат с выходом 95%„
Пример 80 Осуществл ют таким же образом, как описано в примере 5, но с той разницей, что используемый фермент представл ет собой панкреатин с активностью 57 Ед/мг (Юнибиос, 3,5 г). Смесь перемешивают при 30 С в течение 20 ч (рН 7,5)„ Продукт извлекают также, как описано в примере 5, с выходом 91%о
Пример 9о Реакцию осуществл ют таким же образом, как описано в примере 5, с той разницей, что используемый фермент представл ет собой панкреатин с активностью 57 Ед/мг (3,5 г). Смесь перемешивают при 30 С в течение 22 ч (рН 8,0)„ По окончании реакции смесь экстрагируют (3x100 мл)о Экстракты выпаривают при пониженном давлении и подвергают хро- матографическому разделению в колонке с силикагелем с элюированием смешанным растворителем гексан-простой этиловый эфир (об/обо 20:80)„ После выпаривани  растворител  получают 1,67 г (40%) аллил-(5К, 68)-2-оксиме- тил-6 р (К.)-триметилсилилоксиэтил -пе- нем-3-карбоксилата о
Пример 100 Пример осуществл ют таким же образом, как и в примере 9, с той разницей, что используемый фермент представл ет собой липазу с активностью 7 Ед/мг, полученную из семени пшеницы (3 г)„ Смесь перемешивают при 25°С в течение 30 ч (рН 7,5) и после хроматографического разделени  получают 3,4 г (80%) продукта,
Пример 11 о Реакцию провод т аналогично примеру 9, но используемый фермент представл ет собой протеазу с активностью 0,6 Ед/мг (из Rhizopus sp 3 г)о Смесь перемешивают при 30°С в течение 20 ч (рН 7,5) и после хроматографического разделени  получают 2,9 г (70%) продукта
Пример 12„5г аллил-(5R,6S)- 2- бутирилоксиметил-6- Ј1 - )-тетрагид- ропиранилоксиэтшГ -пенем-3-карбокси- лата ввод т в 300 мл 0,05 н фосфатного буферного раствора (рН 7,0)« В смесь ввод т 25 мг липазы с активностью 1200 Ед/мг, полученной из Chro- mobacterium viscosum, и ее перемейи- вают при 30°С в течение 4 ч„ Величину рН поддерживают равной 7,0 за счет добавлени  1 н„ NaOH. По окончании
2
реакции реакционную смесь экстрагируют , (3x100 мл), органический слой высушивают над сульфатом натри , выпаривают и в результате получают аллил-(5К,б8)-2-оксиэтил-6-Ј1 (Ы)-тет- рагидропиранилоксиметил -пенем-3-кар- боксилат с выходом 94% „
Спектр Н-ЯМР (300 МГц, CHClj), (ч/млн); 1,3-1,4 (ЗН, м„, СН3СН); ш 1,45-1,9 (6Н, м„, CH-gCH CHi группы тетрагидропиранила); 3,42-3,92 (2Н, MO , CH-jO группы тетрагидропиранила); 3,6 (1Н, широкий, ОН); 3,8 (1Н, м., |Н-6); 4,,22 (111, м., Н-8); 4,57- , 4,82 (511, СООСНг, СНгОН, СИ группы тетрагидропиранила); 5,2-5,45 (2Н, MO, СН2); 5,01 (1Н, MO, H-5); 5,85- 6,0 (111, и, Clfc).
Пример 13„ 40 г Амберлита ХАД-7 ввод т в раствор 100 мг липазы с активностью 1200 Ед/мг (из Chro- mobaeterium в 100 мл 0,01 н„ фосфатного буферного раствора (рН 7,5) Эту смол ную смесь осторожно перемети- вают в течение ночи при комнатной температуре о Затем смолу фильтруют и про- мывают 100 мл того же буферного раствора о
Содержаща  иммобилизованный фермент смола вводитс  в суспензию 20 г аллил- (5R, б8)-2-бутирилоксиметил-6-Ј1-(Е.)- триметилсилилоксиэтилj-пенем-3-карбок- силата в 20 мл гексана и 600 мл 0,01 - нормального фосфатного буферного раствора (рН 7,5).
Смесь перемешивают при 30 С в течение 4 ч о
Величину рН поддерживают 7,50 за счет ввода 1 HO NaOHo По окончании реакции смола, содержаща  фермент, и продукт реакции, раздел етс  путем фильтрации в вакууме через стекл нный фильтр и промываетс  хлористым метиленом (3x300 мл)о Органические экстрак- ты высушивают над КалБО, выпаривают и в результате получают 15,2 г (91%) продукта о
Содержаща  иммобилизованный фермент смола промываетс  фосфатным буферным раствором (3x200 мл) и используетс  дл  шести циклов получени  продукта без заметной потери активности
Пример 14. Реакцию осуществл ют , как описано в примере 5, за исключением того, что в качестве субст- 5 рата используют аллил- (5R, 6S)-2- пальмитоилоксиметил-6-р(К)-третбу- тилдаметилсилилоксиэтш -пенем-3-карб-
0
з
Q
Q с
оксилат. Смесь перемешивают в течение 7 ч при 30°С и продукт восстанавливают аналогично примеру 5 с выходом 75%,
1 Н-ЯМР (300 МГц, CDC1,),Ј (млн.доли ): 0,1 6Н, с, Si(CH3) 0,88 Ј9Н, с., Si(CH,)3l; 1,32 ЗН, д., СИ 3,75 1Н, доДо, H-6J; 3,85 1Н, шир. с, 4,25 ill, м, 4,65 2Н, с, 4,65-4,95 2Н, м., СНг-СН ; 5,25-5,5 2Н, м., 5,60 Ј1Н, До, 5,95-6,05 111, м., СН«СНг о
Пример 15 10 г.аллил-(5Е,б8)- 2-бутирилоксиметил-6- 1-(РО-триметил- силилоксиэтил -пенем-3-карбоксилата, растворенного в 18,5 мл ацетона, прибавл ют к 95 мл фосфатного буфера (0,05 н), рН 7,5о Смесь пополн ют 200 мг сырой липазы от Chroraobacte- riura viscosura, имеющей активность 10 Ед/мг,ранее растворенной в 2 мл того же буфера Смесь перемешивают в течение 3 ч при 40°С„ рН смеси поддерживают при 7,50 путем прибавлени  1 н„ NaOIL В конце реакции смесь охладцают до температуры 25°С и экстрагируют (2x70 мл), органический слой суыат в присутствии сульфата натри  и упарив-ают с получением 8,1 г чистого аллил-(5R, 65)-2-гидроксиметил-6- П (РО -триметилсилилоксиэтшЛ -пенем-3- карбоксилата (97%)
Пример 16. Реакцию осуществл ют по примеру 15, за исключением того, что аллил-(5R,68)-2-бутирилок- симетил-6-U (К)-третбутилдиметилси- лилоксиэтил -пенем-3-карбоксилат используют в качестве субстрата, а ли- попротеиновую липазу от Pseudomonas (E.G.. 3.1.K34), имеющую активность 1100 Ед/мг (22 мг), в качестве фермента о

Claims (2)

1. Способ получени  2-оксиметил- пенемов общей формулы I
ORi , СН,ОН
п«Д
О
coo
где R| - триалкилсилил или пиранил,
причем алкильный остаток имеет 1-4 атома углерода,
путем гидролиза соединени  общей фор- ,
мулы II
ORi
$rCH,OCOR
 -S
COO
х
где R, имеет указанное значение; R - С i -С 5-аллил,
отлича юцийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, гидролиз осуществл ют с помощью липазы, панкреатина или протеазы в свободном виде или в форме биокатализатора, иммобилизованного на смоле Амберлит, в водном растворе при концентрации исходного соединени  общей формулы II от 16 до 100 г/л, рН 7,0-7,5, температуре 20-40°С в течение 2-30 ч„
2. Способ по По отличающийс  тем, что процесс ведут в присутствии ацетона или гексана
SU874203495A 1986-10-15 1987-10-13 Способ получени 2-оксиметилпенемов SU1625333A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868624686A GB8624686D0 (en) 1986-10-15 1986-10-15 Preparing penems

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1625333A3 true SU1625333A3 (ru) 1991-01-30

Family

ID=10605770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203495A SU1625333A3 (ru) 1986-10-15 1987-10-13 Способ получени 2-оксиметилпенемов

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0265166B1 (ru)
JP (1) JP2688053B2 (ru)
KR (1) KR950012694B1 (ru)
AT (1) ATE66961T1 (ru)
AU (1) AU590455B2 (ru)
CA (1) CA1300539C (ru)
DE (1) DE3772703D1 (ru)
ES (1) ES2026548T3 (ru)
FI (1) FI90994C (ru)
GB (1) GB8624686D0 (ru)
GR (1) GR3003059T3 (ru)
HU (1) HU198098B (ru)
IE (1) IE60493B1 (ru)
IL (1) IL84148A (ru)
NZ (1) NZ222141A (ru)
PT (1) PT85915B (ru)
SU (1) SU1625333A3 (ru)
ZA (1) ZA877682B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
GB2206578B (en) * 1987-07-07 1991-07-03 Erba Carlo Spa Process for the preparation of penems

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES436565A1 (es) * 1974-06-05 1977-04-01 Bristol Myers Co Un procedimiento para la preparacion de acidos acetamidope- nicilanicos.
US4414328A (en) * 1980-07-21 1983-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of deacetylcephalosporin C

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB К9 2144743, кл„ С 07 D 499/00, 1985. Опубликованна за вка GB № 2111496, кл, С 07 D 499/00, 1983. Опубликованна за вка GB № 2118181, кл. С 07 D 499/00, 1983с *

Also Published As

Publication number Publication date
PT85915A (en) 1987-11-01
HUT45262A (en) 1988-06-28
GR3003059T3 (en) 1993-02-17
DE3772703D1 (de) 1991-10-10
ES2026548T3 (es) 1992-05-01
GB8624686D0 (en) 1986-11-19
AU7957587A (en) 1988-04-21
HU198098B (en) 1989-07-28
EP0265166B1 (en) 1991-09-04
JPS63105696A (ja) 1988-05-10
AU590455B2 (en) 1989-11-02
IL84148A (en) 1992-05-25
EP0265166A1 (en) 1988-04-27
FI90994C (fi) 1994-04-25
JP2688053B2 (ja) 1997-12-08
IE60493B1 (en) 1994-07-27
ZA877682B (en) 1988-04-19
IL84148A0 (en) 1988-03-31
FI874469A0 (fi) 1987-10-12
IE872721L (en) 1988-04-15
KR950012694B1 (ko) 1995-10-20
FI874469A (fi) 1988-04-16
KR880005139A (ko) 1988-06-28
NZ222141A (en) 1989-03-29
ATE66961T1 (de) 1991-09-15
CA1300539C (en) 1992-05-12
PT85915B (pt) 1990-07-31
FI90994B (fi) 1994-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0501310B1 (en) Method for optical resolution of corey lactone diols
SU1625333A3 (ru) Способ получени 2-оксиметилпенемов
US6136591A (en) Bioresolution of N-acylazetidine-2-carboxylic acids
EP0582469A2 (en) Process for preparing taxol-type compound from beta-lactam precursors
CA2161849A1 (en) Production of optically active compounds
TAKAHASHI et al. Synthesis of cis-substituted β-lactams, potential intermediates for cis-carbapenems, from l-aspartic acid
US4865771A (en) Process for preparing L(-)-carnitine chloride from 3,4-epoxybutyric esters and novel intermediate compounds
US5102793A (en) Stereospecific keto reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms
EP0271432B1 (de) Racematspaltung von 3-Acyloxy-Bicyclo[3.3.0]octan-7-on-2-carbonsäureestern durch stereospezifische enzymatische oder mikrobiologische Acylat-Hydrolyse
EP0280232B1 (en) Monoacetylation of diols using a biocatalyst from corynebacterium oxydans
US5215891A (en) Process for preparing penems
JPS61227796A (ja) 光学活性インドリン−２−カルボン酸の製造方法
DE69818133T2 (de) Herstellung von einer optisch-aktiven Sphingoid-Verbindung
EP0209886B1 (en) Beta-n-substituted aminothiol ester and process for preparing the same
DE3620646A1 (de) Verfahren zur herstellung von (1r, 4s)-4-hydroxy-2-cyclopentenylestern
USH1679H (en) Process for preparing an optically pure intermediate for a phosphonosulfonate soualene synthetase inhibitor
JPH0829115B2 (ja) 光学活性１−ハロゲノ−２−アルカノ−ル誘導体の製造方法
JPH04279576A (ja) 光学活性４−ペンタノライド誘導体の製法
EP0901493A1 (en) Process for the preparation of an indacene compound
JPH06261788A (ja) 光学活性２−トリアルキルシリルエチニル−２−シクロアルケノールの製造方法
JPH10127299A (ja) 光学活性グリシド酸エステル及び光学活性グリセリン酸エステルの製造方法
ITMI950234A1 (it) Procedimento per la preparazione di penem
JPH09110849A (ja) ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン及びその製造法
JPH08259500A (ja) 新規光学活性不飽和カルボン酸誘導体及びその製造方法
JPS6349099A (ja) 光学活性な３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製造法